JP2003517153A - ポリペプチドおよび抗原の安定化希釈液 - Google Patents
ポリペプチドおよび抗原の安定化希釈液Info
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Abstract
Description
する。安定化されたポリペプチドおよび抗原は、抗原特異的検出などの分析法の
ほか、水溶液中でかかる成分の安定化が望まれる他の薬学用途において有用であ
る。
る。しかし、本明細書中で考察される引例を先行技術であると認めるものではな
い。
、かかる溶液の長期間にわたる室温での貯蔵の結果として、水溶液中に含まれる
ポリペプチドおよび抗原が劣化する。特に、細菌、ウイルスおよび他の微生物の
抗原は、水性培地中に貯蔵すると不安定であることが明らかにされている。その
一例が、広範囲の貯蔵温度で時間の経過とともに分解する抗原を含むオルソミク
ソウイルス科のインフルエンザウイルスなどの、エンベロープを有するウイルス
である。当業者は、さまざまな細菌の抗原、例えばある種の毒素の溶液中の安定
化も困難であることを理解している。水溶液中での劣化を回避するために、当業
者はポリペプチドまたは抗原を保存するための方法として凍結乾燥および凍結を
用いている。実際には、凍結乾燥および凍結の広範な使用は、水溶液中でかかる
成分を保存する欠点および困難を示している。
よび同技術水準内でも固有な困難を開示している。例えば、米国特許第5,95
5,448号、第4,496,537号、およびPCT出願番号WO97/04
801はすべて凍結乾燥法における改善を開示している。しかし、タンパク質を
含有する溶液の凍結乾燥は、多大なコストや製造者および最終消費者に不便を課
すほか、再構成エラーや汚染のリスク増大をもたらす。また、溶液の凍結は特殊
な装置を必要とし、頻繁に繰り返すと最終的にタンパク質の分解につながりうる
。商業用途としては、水溶液中のポリペプチドおよび抗原の劣化は、かかる溶液
がわずかに短い貯蔵寿命後に交換を必要とするため損失が大きい。
増強する水性安定化試薬または希釈液に関する。炭水化物、タンパク質、リポタ
ンパク質、リポ多糖類、多糖類、核酸、核タンパク質のほか、タンパク質、脂質
、および他の成分と複合した炭水化物などの抗原は、本発明を用いて安定化され
うる種類の抗原の実例である。新規の試薬成分を用いることにより、本発明は現
在市販の希釈液または当業界において記載された希釈液におけるポリペプチドお
よび抗原の安定性を改善する。本発明は、かかる成分の安定な水溶液を必要とす
る診断的分析または他の用途における対照試薬として用いられる抗原およびポリ
ペプチドを安定化するために特に有用である。本発明の安定化希釈液は、長時間
にわたり約2°〜8℃、室温および約45℃の温度で貯蔵するためのポリペプチ
ドおよび抗原を安定化するために有用である。
V)抗原の安定化のための希釈液を開示している。このHCV希釈液は、HCV
抗原を還元型で維持する還元剤を含む。同出願は、希釈液中に還元剤を含めるこ
とにより7日間までHCV抗原の免疫反応性が維持されたことを報告している。
報告された希釈液は、pH6.5のリン酸ナトリウム(または他の緩衝剤)、E
DTA(または他のキレート剤)、DTT(または他の還元剤)、ゼラチン(ま
たは他のタンパク質ブロッキング源)、チオシアン酸アンモニウム(または他の
カオトロピック剤)、アジ化ナトリウム(または他の保存剤)およびSDS(ま
たは他の界面活性剤)をさらに含む。しかし、希釈液中の還元剤の包含は、他の
微生物由来の多くの抗原の安定性において無効であり、またはこれに対して有害
でありうる。
ガラクトシダーゼ由来のペプチド断片を安定化するための方法に関する。米国特
許第4,956,274号に開示された溶液は、イオン界面活性剤または糖残基
由来の界面活性剤を含み、β−ガラクトシダーゼペプチド断片の分解を遅延させ
た。しかし、これらの界面活性剤は酵素断片も変性させるため、除去または中和
して、酵素断片がその正確な高次構造に戻って酵素活性を回復することを可能と
する必要があった。このことは、溶液が未変性の形態のタンパク質を安定化しな
かったことを示す。これらの界面活性剤は、シクロデキストリンを用いることに
より分析の直前に中和される。あるいは、界面活性剤の作用は高濃度の血清でマ
スクされた。開示された試薬の別の成分にはキレート化剤、緩衝剤、殺菌剤、マ
グネシウムまたは他のイオン、還元剤、エチレングリコールのような溶媒などの
可溶化剤、および非イオン性界面活性剤が含まれていた。当業者には明らかであ
るように、タンパク質または酵素断片の変性および再生は一部の抗原エピト−プ
を損傷し、それらを不活性にすることがありうる。
溶液を開示している。この溶液は、N−ラウリルサルコシンまたは他の陰イオン
界面活性剤を含有することが報告された。この溶液は、ウイルス粒子、特に肝炎
ウイルスおよびヘルペスウイルスが疎水的誘引により凝集し感度を低下させると
いう仮定に基づき安定性を増強すると述べられた。この希釈液は抗原の触媒活性
または免疫原性を改善または保存することは報告されていないが、凝集を阻止す
ることが報告された。また、溶液が使用できる前に、15時間乃至10日間、2
〜35℃でインキュべートし、一貫した安定性を確保する必要があることが報告
されており、これは最終産物の製造可能性に対する重要な制限を付加する。
特異的抗体またはその一部(特にFab)を組み入れてタンパク質分解または酸
化を阻止することにより、抗原、具体的には変動性タンパク質抗原、特に酵素を
安定化する方法を開示している。血清または非特異的IgGの導入は、かかる希
釈液の所望の保護または保護の特異性を提供することが期待されない。さらに、
安定化は希釈液中に抗原を配置する前に完了した。これに対し、本発明は希釈液
そのものにより安定化される。また、本発明は、この特許発明が示す段階ではな
く、最初から比較的希薄な溶液を安定化する。抗原を構造的に安定化する抗体の
使用は、1つまたはそれ以上の抗原性部位が免疫学的測定法の標的である場合は
特に問題となろう。また、当業者は、抗原を高次構造的に保存するが特異的酵素
活性を阻害しない、’978号特許に開示されたものなどの希釈液を一貫して製
造することは困難であろう。この発明は、本質的に、化学的固定液の代わりに、
固定試薬として抗体タンパク質を利用しているため、真に安定化希釈液を記載す
るものではない。
21−133)は、希釈溶液中へのTween−80の添加を報告し、ツベルク
リンPPDの安定性がこの添加により界面活性剤の抗吸着性のため増強されるこ
とを示した。Connaught Laboratories LTDにより製
造されたツベルクリン調製物は、ツベルクリンPPD、0.3%のフェノール(
保存剤として作用すると報告されている)、およびPBS中0.0005%のT
ween−80を含有する。フェノールは本発明においては容認できない有害物
質であり、一部のタンパク質を変性させる可能性がある。
蔵されたさまざまなポリペプチドおよび抗原、特に微生物由来の抗原の長期の安
定性を十分に改善する希釈液が依然として必要とされている。
試薬は分析法において用いられる対照または基準の抗原の安定化のために特に有
用である。炭水化物、タンパク質、ポリペプチド、ポリペプチド断片、リポタン
パク質、リポ多糖類、多糖類、核酸、核タンパク質のほか、ポリペプチド、脂質
、および他の化合物と複合した炭水化物などの抗原は、本発明を用いて安定化さ
れうる種類の抗原の実例である。
のための以前の調製物を凌ぐものである。ポリペプチドおよび抗原を可溶性型の
試薬中で長時間にわたり、約0.5℃乃至約50℃以上、好ましくは約2〜8℃
、約室温(一般的には約23℃乃至約28℃であり、25℃が特に好ましい)お
よび約42℃乃至約43℃、特に約45℃のさまざまな温度で貯蔵することがで
きる。45℃での安定性は抗原の長期安定性を提供する試薬の能力を予測的に示
している。また、開示された試薬は、ポリペプチドおよび抗原を安定化する目的
のための単一の水溶液である利点を有する。
性試薬組成物を特徴とする。ある好ましい実施態様において、試薬は1つまたは
それ以上の以下のものを含む:緩衝剤、ブロッキング剤、溶剤、塩、キレート剤
、界面活性剤、および保存剤。試薬はN−ドデカノイル−N−メチルグリシンま
たはデカノイル−N−メチルグルコンアミドを含まないことが好ましい。試薬は
組織培養培地または市販の希釈液などの成分をも含みうる。
に抑えるように作用する当業者には公知の組成物を指す。好ましい緩衝剤は7と
9の間のpHで有効な緩衝を提供するpKaを有する。好ましい緩衝剤は、AC
ES、ADE、BES、ビシン、ビス−トリス、CAPS、CHES、マロン酸
ジエチル、グリシルグリシン、グリシンアミドHCl、HEPES、HEPPS
、イミダゾール、MES、MOPS、PIPES、POPSO、TAPSO、T
ES、トリシン、トリス、炭酸水素塩、およびホウ酸塩である。特に好ましいも
のはリン酸緩衝剤である。好ましい緩衝剤濃度は2M未満であり、最も好ましい
濃度は0.2M、0.1M、0.05M、0.05M、0.02M、0.01M
、0.005、0.001、および0.0001Mであり、7、7.25、7.
5、7.75、8、8.25、8.5、8.75、および9のpHを有する。
/またはポリペプチドの混合物を含有し、脂質、炭水化物、塩、およびヘムなど
の補助因子などの1つまたはそれ以上の追加の成分を含みうるタンパク質豊富源
を指す。「タンパク質豊富」という用語は本明細書中で定義されている。かかる
ブロッキング剤を用いて、本明細書中に記載された組成物および方法において、
1つまたはそれ以上のタンパク質、ポリペプチド、および/または抗原を安定化
することができる。好ましいブロッキング剤は、約6.5と約8.5の間のpH
、および/または約250と約350mOsm/Kg H2Oの間の重量オスモ
ル濃度を有する。特に好ましいブロッキング剤は、ウマ血清、ウシ新生児血清、
子ウシ血清、成体ウシ血清、ヒト血清、ウサギ血清、ヒツジ血清等などの血清、
および当業者には周知の血清代替物である。ブロッキング剤として最も好ましい
のは、ウシ胎児血清である。
/またはポリペプチドの混合物を含有し、約1g%と約50g%の間、最も好ま
しくは約3g%と約10g%の間の総タンパク質濃度を有する溶液を指す。例え
ば、ウシ胎児血清は約3g%と約4.5g%の間の総タンパク質含量を有するが
、成体ウシ血清は約4.5g%と約8.5g%の間の総タンパク質含量を有する
。
他の成分を分散することが可能な液体物質を指す。好ましい溶剤は水、グリセロ
ール、DMSO、エタノール、メタノール等などのアルコール、アセトン、ジメ
チルスルホキシド、アセトニトリル、およびジメチルホルムアミドである。
する要素による酸の一部または全部の酸性水素の置換から生じる1つまたはそれ
以上の化合物を指す。好ましい塩は、KCl、NaCl、MgCl2、MgSO4 、およびCaCl2である。好ましい塩濃度は4Mと0.1mMの間であり、好
ましくは2Mと50mMの間である。
たはそれ以上の錯形成基に結合することにより金属イオンを結合する分子を指す
。キレート剤は当業界において公知であり、一部のタンパク質およびポリペプチ
ドのほか、エチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)およびエチレングリコール
−ビス(β−アミノエチルエーテル)−N,N,N’,N’−テトラ酢酸(EG
TA)などの小分子を含む。好ましいキレート剤濃度は100mMと0.01m
Mの間であり、20mMと1mMの間であることが最も好ましい。
能であり、湿潤剤として作用する当業界において公知の化合物を指す。好ましい
界面活性剤としては、CHAPS、コール酸、デオキシコール酸、ジギトニン、
n−ドデシル−β−D−マルトシド、グリコデオキシコール酸、n−ラウロイル
サルコシン、硫酸ラウリル、サポニン、Tween20、およびトリトンX−1
00が挙げられる。好ましい界面活性剤濃度は、約0.001%と約5%の間で
ある。最も好ましいのは、組成物が約0.01%、0.02%、0.03%、0
.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0
.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、1.0%、および2%を含
むことである。
物の成長を阻止する化合物を指す。好ましい保存剤としては、チメロサール、ソ
ルビン酸、BHA、BHT、ミクロサイドII(臭化トリメチルテトラデシルア
ンモニウム)、およびゲンタマイシン、ペニシリン、ストレプトマイシン等の抗
生物質が挙げられる。好ましい保存剤濃度は10%と0.001mMの間であり
、1%と0.1%の間であることが最も好ましい。
物の特異的長さを指すものではない。したがって、ペプチド、オリゴペプチド、
タンパク質、およびその断片はこの定義内に含まれる。「ポリペプチド」という
用語は、例えばグリコシル化、アセチル化、リン酸化などの、ポリペプチドの翻
訳後修飾を除外しない。
チド、リポタンパク質、リポ多糖類、多糖類、核酸のほか、ポリペプチド、脂質
、および他の化合物と複合した炭水化物が挙げられる。抗原は機能的免疫系を有
する動物における免疫応答を誘発する能力がありうる。好ましい実施態様におい
て、安定化される抗原はポリペプチド抗原である。これらのポリペプチド抗原は
単独でまたは他の分子と結合して見出しうる。特に好ましい実施態様において、
安定化されるポリペプチドは核タンパク質抗原である。核タンパク質抗原は任意
の数の源に由来するものであることができ、単独でまたは他の分子と結合して見
出しうる。
ポリペプチドを意味する。
ンザ由来の核タンパク質である。
測定法または分析法、特に診断的測定法または免疫測定法において、1つの試薬
により発生される一貫した信号を維持する能力を意味する。典型的な貯蔵温度は
約2°〜30℃である。抗原の安定性は高温で短時間、抗原の劣化を測定するこ
とによっても評価することができる。加速安定性試験の一般的な温度は約30°
乃至60℃である。
は他の感染性粒子を意味する。
を意味する。分析法としては、すべての検出形式の免疫測定法および核酸ハイブ
リダイゼーションが挙げられ、その多くの例が当業界において周知である。特に
好ましい光学的免疫測定法が米国特許第5,550,063号;第5,955,
377号;および第5,541,057号に記載されている。
チドの安定性を増強する水性試薬組成物を特徴とする。好ましい実施態様におい
て、微生物はウイルスおよび/または細菌を含む。本発明はウイルス分析物とと
もに使用するために特に好ましい。最も特に好ましい実施態様において、本発明
はインフルエンザ由来の抗原およびポリペプチド、特にインフルエンザB由来の
ポリペプチドおよび抗原を安定化するための試薬組成物を特徴とする。
インフルエンザB由来の核タンパク質を安定化するための試薬組成物を特徴とす
る。
用される抗原調製物を安定化するための水性試薬組成物を特徴とする。
キレート剤、可溶化剤、非イオン性界面活性剤、および保存剤を含む。試薬はN
−ドデカノイル−N−メチルグリシンまたはデカノイル−N−メチルグルコンア
ミドを含まないことが最も好ましい。
oat(登録商標)緩衝剤(BSI,Inc.)、およびホルマリン不活性化ウ
イルス含有細胞培養培地をも含みうる。
シ胎児血清、グリセロール、塩化ナトリウム、EDTA、Tween−20(登
録商標)界面活性剤(モノラウリル酸ポリオキシエチレンソルビタン)、ミクロ
サイドII(登録商標)保存剤(四級アンモニウム化合物;Amresco、E
423)、硫酸ゲンタマイシンを含み、ショ糖、組織培養培地およびStabi
lcoat(登録商標)緩衝剤(BSI,Inc.)を含みうる。溶液のpHは
約7と約9の間であり、7.5と8.5の間であることが最も好ましい。当業者
は、同様の試薬が上記の試薬の代替となりうることを理解している。例えば、E
DTAの代わりにEGTAを用いることができ、ミクロサイドII(登録商標)
またはゲンタマイシンの代わりに他の抗菌剤を用いることができる。上記試薬の
好ましい濃度は以下の通りである:リン酸ナトリウムについては、0.1mM乃
至1000mM、さらに好ましくは1mM乃至200mM、最も好ましくは50
mM乃至100mMであり;ウシ胎児血清については、0.1%乃至40%v/
v、最も好ましくは2%乃至20%v/vであり;グリセロールについては、0
.1%乃至30%v/v、最も好ましくは2.5%乃至10%v/vであり;塩
化ナトリウムについては、0.1mM乃至4M、最も好ましくは50mM乃至2
Mであり;EDTAについては、0.01mM乃至100mM、さらに好ましく
は1mM乃至20mM、最も好ましくは10mM乃至15mMであり;Twee
n−20については、0.001%乃至1%、さらに好ましくは0.01%乃至
0.1%、最も好ましくは0.5%であり;ミクロサイドIIについては、0.
001%乃至1%w/v、最も好ましくは0.002%乃至0.1%w/vであ
り;硫酸ゲンタマイシンについては、0.01%乃至10%w/v;さらに好ま
しくは0.%乃至2.5%、最も好ましくは0.25%乃至1%であり;ショ糖
については、0.01%乃至5%w/v、最も好ましくは0.1%乃至0.5%
である。
リウム;約2%v/v以上の量のウシ胎児血清;約10%v/v以上の量のグリ
セロール;約50mM以上の量の塩化ナトリウム;約10mM以上の量のEDT
A;約0.05%w/v以上の量のTween−20界面活性剤;約0.01%
w/v以上の量のミクロサイドII保存剤;および約0.5%w/v以上の量の
硫酸ゲンタマイシンを含む。試薬は0.5%までのショ糖、15%までのSta
bilcoat(登録商標)緩衝剤および抗原調製物からのまたは個別添加によ
り20%までの組織培養培地をも含みうる。溶液の好ましいpHは約7.5乃至
約8.5の間である。緩衝剤および/または塩の代わりにある濃度の予備調製組
織培養培地(例えば、Bio Whittaker社製のイーグル最小必須培地
またはダルベッコ改変イーグル培地)を用いることも可能でありうる。
するための方法を特徴とする。好ましい実施態様において、前記方法は分析法に
関連する対照または基準試薬としての使用のために、または医薬製剤における使
用のために、微生物由来の抗原調製物を安定化するために用いられる。
抗原の安定化について、試薬組成物の開発を記載する。しかし、試薬組成物を安
定化する一般的な有用性は、同様の実験を行うことにより他の抗原またはポリペ
プチドで示すことができる。
定が必要である。最初は、実時間の測定が完了する前に試薬の有効期間を評価す
るために加速安定性の確認を完了する。加速安定性試験は直ちに行うことができ
、安定性を予測するために当業者により用いられる場合が多い。これを行う1つ
の手段は高温で試薬をインキュべートし、比較的短時間の間隔で分析することで
ある。例えば、37℃、45℃、および他の高温での3乃至7日間のインキュべ
ーションをアレニウス式を用いて分析して、試薬が約2°〜8℃で長時間にわた
り安定のままであるかどうか予測する。この方法は現在、試薬の欠陥の予測にお
いて最も正確であると考えられている。試薬が高温の負荷に耐えることができな
い場合は、通常の貯蔵条件下で長期にわたり安定である可能性は低い。高温の安
定性は、減衰率を正確に予測することがないため、長期の安定性の予測はあまり
良くないが、試薬の欠陥の予想点を識別することにより安定性の指標を示す。高
温での安定性の喪失が減少するにつれて、実環境の欠陥の可能性も減少する。
価するために実時間の長期試験も必要である。実時間試験の条件は当業者には周
知である。例えば、実時間評価の条件として、試薬の欠陥点に達するまで約2°
〜8℃の通常の貯蔵温度下または室温(18°〜30℃)下に試薬を貯蔵するこ
とが挙げられる。
A型とB型のホルマリン不活性化インフルエンザウイルスを、タンパク質ベース
の希釈液における安定性について評価した。免疫測定法において検出されたエピ
ト−プがウイルスの核タンパク質由来である場合、不活性化インフルエンザAは
単純希釈液および市販の安定化希釈液において不活性化インフルエンザBよりも
有意に安定である。インフルエンザAとBの検出のための新しい生成物の商業的
な実行可能性を保証するには、不活性化インフルエンザBを安定化する手段が必
要であった。両方の型の不活性化インフルエンザウイルスの懸濁液に対して安定
性を与える希釈液が調製された。この希釈液は、溶液中において、以前の希釈液
調製液よりも長時間にわたり、不活性化インフルエンザBの安定性を改善する能
力を示した。
示されている。かかる希釈液はPBTとも称され、リン酸緩衝食塩水(PBS)
中のウシ血清アルブミン(BSA)およびTween−20(登録商標)界面活
性剤を含む。第2の調製物は市販の製品、Stabilcoat(登録商標)緩
衝剤(BSI,Inc.)であり、インフルエンザAを安定化することも示され
ている。しかし、これらの溶液のうちいずれもインフルエンザBを安定化するこ
とはできなかった。実施した測定法において異なる株を検出するモノクローナル
抗体は2つの核タンパク質上の異なるエピトープを認識する可能性がある。これ
らのエピトープは不活性化および貯蔵条件により異なるように影響されうる。ま
た、測定法において用いられるモノクローナル抗体の最初の調製において用いら
れる免疫原が異なるように調製され、異なるように確認されたエピトープを認識
するモノクローナルの製造に有利であったとみられる。われわれは、本明細書中
に記載された希釈液組成物が、不活性化インフルエンザAの核タンパク質に対し
て、不活性化インフルエンザBの核タンパク質に対するのと同様の安定化効果を
有すると考えている。また、他のウイルスおよび細菌のタンパク質も安定化され
ると考えられる。
ウイルス不活性化および希釈の過程に固有であることに注意すべきである。不活
性化ウイルス保存懸濁液の成分は、50%のホルマリン不活性化ウイルス含有細
胞培養培地(ICC)および50%のStabilcoat(登録商標)緩衝剤
から構成されている。試験したそれぞれの陽性対照組成物は若干量のこの保存懸
濁液を含む。
単純タンパク質希釈液であるPBTから開始した。不活性化インフルエンザAウ
イルスの安定性を維持または増強すると同時に不活性化インフルエンザBウイル
スを安定化するその能力についてそれぞれの成分を評価した。抗原調製物の安定
性の増大を以下のようにして評価した。その対照試薬を市販する予定の分析試験
法のために、信号強度が所望の強さになるよう不活性化ウイルス物質を希釈した
。一般に、対照試薬については、対応する分析法において低位乃至中位の信号強
さが選択される。選択した抗原希釈でのさまざまな試薬組成物を適切な分析法で
直ちに試験する。さまざまな試薬組成物(抗原含有)をさまざまな貯蔵条件で配
置し、次に分析法で定期的に再試験する。最初の信号を保持し、または貯蔵条件
の範囲にわたり最初の信号強さの最小の劣化のみを有する試薬組成物は、安定性
の増強を提供すると判定される。信号強さは定性的に、定量的に、視覚的に、ま
たは計測手段により評価しうる。成分の選択過程中、PBT希釈液にはいくつか
の変更が行われた。まず、ウシ胎児血清などの異なるブロッキング剤をBSAの
代わりに用いた。次に、グリセロールなどの可溶化剤およびEDTAまたはEG
TAなどのキレート剤を添加して安定性を増強した。さらに、Tween−20
(登録商標)界面活性剤などの非イオン性界面活性剤を包含することは安定性に
は必須であると判定された。ミクロサイドIIと硫酸ゲンタマイシンの併用など
の保存剤を抗菌剤として包含した。
酸ナトリウム、2%v/v以上の量のウシ胎児血清、1%v/v以上の量のグリ
セロール、50mM以上の量の塩化ナトリウム、5mM以上の量のEDTA、0
.05%w/v以上の量のTween−20界面活性剤、0.01%w/v以上
の量の四級アンモニウム化合物、および0.5%w/v以上の量の硫酸ゲンタマ
イシンを含む。試薬は15%までのStabilcoat緩衝剤および抗原調製
物からのまたは個別添加により20%までの組織培養培地をも含みうる。溶液の
好ましいpHは約7.5乃至約8.5の間である。緩衝剤および/または塩の代
わりに、ある濃度の予備調製組織培養培地(例えば、Bio Whittake
r社製のイーグル最小必須培地またはダルベッコ改変イーグル培地)を用いるこ
とも可能でありうる。
機序によりポリペプチドまたは抗原の安定性を増強しうる。ウシ胎児血清は、そ
れが精製タンパク質ではなく総血清生成物であるため、BSAよりも豊富なタン
パク質源を提供しうる。これは他の安定化物質を含みうる。グリセロールは水素
結合により抗原の水和を増加させうる。キレート剤は陽イオンを除去することに
より安定性を増大しうるが、これはポリペプチドまたは抗原そのものに負に影響
するかもしれず、または抗原やポリペプチドを損傷し、または抗原上の触媒部位
を阻害しうるある種の分解酵素の活性に必要であるかもしれない。界面活性剤は
抗原またはポリペプチドの重要な二次構造および支持結合を維持するかもしれな
いが、重要でないまたは分解性の構造/相互作用を崩壊させるかもしれない。
抗原の安定性を基準とすることにより評価した。典型的には、試薬の開発におい
て、45℃で約3日までの陽性の保持が低温における長期の安定性を評価するの
に十分である。当業者は、高温での約14日までの安定性が十分に安定化した抗
原を示すと考えている。さらに、試薬が45℃で活性を保持する時間が長いほど
、約2°〜8℃下および室温などの低温で安定である時間が長くなる可能性が高
い。まず、ホルマリン不活性化インフルエンザ懸濁液の保存液を、当業界におい
て一般に周知であり、以下の実施例1に記載された方法で作成した。次に、イン
フルエンザAとインフルエンザBの不活性化保存液をそれぞれ、1:2と1:4
の希釈で単純タンパク質希釈液に加えた。これらの希釈では、試験希釈液は、そ
の全体において、それぞれ50%の希釈液、25%のICC、および25%のS
tabilcoat緩衝剤、または75%の希釈液、12.5%のICC、およ
び12.5%のSatbilcoat(登録商標)緩衝剤を含んでいた。これら
の抗原希釈液は、反応試験器具の目視検査で中等度の陽性信号を供給するために
選択した。結果として生じる2つの溶液の陽性について、FLU OIA(登録
商標)試験キット(Biostar,Inc.)により0日目、4℃で3日目、
および45℃で3日目に試験した。試験は添付文書のとおり行った。不活性化イ
ンフルエンザBは45℃で3日目にすべての陽性を失い、不活性化インフルエン
ザAはその陽性の一部を失った。試験は試薬の欠陥のためその後の時点では行わ
れなかった。PBTタンパク質希釈液は所望の程度まで抗原の安定性を維持しな
かった。
であるStabilcoat(登録商標)緩衝剤(BSI,Inc.)を、上記
の抗原希釈を用いて試験した。Stabilcoat(登録商標)由来の対照試
薬の安定性は、試験点が0日目および4日目(4℃および45℃の貯蔵条件)で
あったことを除き上記のとおり評価した。これらの条件下で、希釈液の完全な組
成は、75%のStabilcoat(登録商標)緩衝剤および25%のICC
であった。組織培養培地の存在下でも、Stabilcoat(登録商標)は4
日を超えて不活性化インフルエンザB抗原の安定性を維持することができず、そ
の長期貯蔵能力の欠如を示した。
場合には、希釈液の完全な組成は、不活性化インフルエンザA溶液については5
0%の希釈液、25%のICC、および25%のStablicoat(登録商
標)緩衝剤を含み、不活性化インフルエンザB溶液については75%の希釈液、
12.5%のICC、および12.5%のStabilcoat(登録商標)緩
衝剤を含んでいた。45℃での3日目に、不活性化インフルエンザAとBは一部
の陽性を失ったが、依然として明らかに陽性であった。不活性化インフルエンザ
B試薬を7日目、14日目、および21日目に評価した。最終的に、45℃での
21日後に、不活性化インフルエンザBはすべての陽性を失った。以前の試験で
も、不活性化インフルエンザAはその陽性の大部分を21日までに失うことが示
された。これらの特定の分析条件下における不活性化インフルエンザAの増強は
、欠陥まで試験されなかったためデータには示されていない。しかし、これらの
条件下の不活性化インフルエンザAの安定性はきわめて高い可能性があり、試験
した時点を超えて拡張しうる。これらのまたは他の分析条件下に欠陥まで試験す
れば、本発明の希釈液はインフルエンザA抗原の安定性も増強するはずである。
したがって、単純PBTタンパク質希釈液およびStabilcoat(登録商
標)に比べ、本発明の組成物は貯蔵用の溶液中において抗原をはるかに良く安定
化することができる。
学的分析法を行った。この方法に対する陽性対照では、ホルマリン不活性化イン
フルエンザAおよびホルマリン不活性化インフルエンザBのいずれについても1
:10の希釈に希釈した抗原を用いて、かかる対照溶液に必要な中等度の信号を
達成する。この評価において用いられる抗体は、用いられる表面の種類に対する
最適な分析性能に基づき選択された。分析表面での反応性部位は、それぞれの分
析表面が1つのインフルエンザA反応性部位と1つのインフルエンザB反応性部
位を含むように、モノクローナル抗インフルエンザA抗体またはモノクローナル
抗インフルエンザB抗体を表面上にストリッピングすることにより好ましい方法
で作成した。それぞれの表面を乾燥させ、室温下に保存剤でオーバーコーティン
グした。抗体表面は熱ステーキング装置を用いて、多孔性表面の中または周りを
溶液が流れることを可能にするポリスチレンリングに熱シールした。プラスチッ
クリングは、取り扱いを容易にする支持および多孔性表面を真空源に取り付ける
手段を供給し、多孔性表面からの流体の除去および多孔性表面の乾燥を補助する
。この実験の目的のために、貫流様式で分析を行った。貫流とは、試料が分析表
面に接触し、分析処置時に分析表面の中、上、または周りを流れたことを示す。
細胞培養培地(EMEM、Bio Whittaker,Cat.#12 13
6Q)の能力を試験した。4つの試験溶液を作成した:(A)75%の本発明の
希釈液、12.5%のEMEMおよび12.5%のStabilcoat緩衝剤
、(B)EMEMが追加的に2%のFCS、1%のL−グルタミン、および0.
5%のペニシリン/ストレプトマイシン/フンギゾン(抗菌溶液、Bio Wh
ittaker,Cat.#17−745H)を含有する溶液A、(C)75%
の本発明の希釈液および25%のStabilcoat希釈液、および(D)本
発明の希釈液のみ。4つの希釈液のそれぞれについて、それぞれの試験希釈液で
最初に1:4の希釈を作成し、その後に1:2.5の希釈を作成することにより
不活性化インフルエンザB保存懸濁液の1:10の希釈を作成した。各溶液を4
℃で3日目および45℃で3日目に試験した。溶液Aは45℃で3日目に最良の
安定性を示し、溶液B、DおよびCがそれに続いた。それぞれの結果は、抗原の
希釈を増加させる条件下で細胞培養培地/Stabilcoat(登録商標)を
希釈液の中に組み込むことにより抗原の安定性が増強(溶液Aの安定性を溶液D
の安定性と比較)することを示す。唯一の他の成分として高濃度のStabil
coat(登録商標)緩衝剤を利用すること(溶液C)は、(溶液Aに比べて)
抗原の安定性に対して有害であることがわかった。
においてタンパク質抗原を安定化する能力がその種類の他の希釈液を大きく凌ぐ
ことを明らかに示している。
な態様および実施態様をさらに説明するためのものである。実施例により特許請
求の範囲の限定が意図されるものではない。
BSA、0.01%のミクロサイドII保存剤、および0.5%の硫酸ゲンタマ
イシンを含む単純タンパク質希釈液(PBT)中の抗原の安定性を評価した。ま
ず、不活性化インフルエンザウイルス懸濁保存液を以下のとおり調製した。コン
フルエントのMDCK p83細胞をインフルエンザA(フラスコ当りA/香港
68の1:10,000希釈)またはインフルエンザB(フラスコ当りB/パナ
マ45/90の1:1000希釈)に感染させ、90〜100%のCPE(細胞
変性効果)が確認されるまでイーグルMEM維持培地(2%の熱不活性化FCS
、1%のL−グルタミン、および0.5%のペニシリン/ストレプトマイシン/
フンギゾンを含有)中で増殖させた。細胞懸濁液をボルテックスで攪拌して遠心
分離することによりウイルスを収集した。得られた上清を、37%のホルムアル
デヒド溶液(Sigma Chemical、F−1268)を総量の0.2%
まで(2μl/ml)添加し、室温で1時間インキュべートすることにより不活
性化した。次に、ウイルス含有溶液を同量のStabilcoat(登録商標)
緩衝剤(BSI,Inc.)と混合し、分割し、使用するかまたは直ちに凍結し
た。
の容器中で0.5mlの不活性化インフルエンザB保存液を1.5mlの単純希
釈液に添加することにより、不活性化インフルエンザAおよびインフルエンザB
のウイルス懸濁保存液をそれぞれ1:2および1:4で単純BSA希釈液に加え
た。これらの希釈では、試験希釈液は、その全体において、それぞれ50%の希
釈液、25%のICC、および25%のStabilcoat緩衝剤、または7
5%の希釈液、12.5%のICC、および12.5%のSatbilcoat
(登録商標)緩衝剤を含んでいた。次に、それぞれ得られた溶液の陽性について
、FLU OIA(登録商標)試験キット(Biostar,Inc.)を用い
て0日目に試験した。試験は添付文書のとおり行い、反応したFLU OIA試
験装置の視覚解釈により信号の質または陽性を以下のとおり評価した:(0)負
;(1)陰;(2)きわめて弱い陽性;(3)きわめて弱いと弱いの間の陽性;
(4)弱い陽性;(5)弱いと中等度の間の陽性;(6)中等度の陽性;(7)
中等度と強いの間の陽性;(8)強い陽性の結果。2〜8に評価された場合は信
号を陽性と判断した。
日間貯蔵した。4つの溶液をすべて3日目に0日目と同じ方法で再試験した。0
日目と4℃の対照は予想された中等度の陽性信号を示した。不活性化インフルエ
ンザBは45℃で3日目にすべての陽性を失い、不活性化インフルエンザAはそ
の陽性の一部を失った。試薬の欠陥のため、これ以降の時点での試験は行わなか
った。典型的には、試薬の開発において、45℃で3日までの陽性の保持が低温
での長期の安定性を評価するのに十分である。試薬が45℃で活性を保持する時
間が長いほど、約2°〜8℃および室温などの低温での安定性と相関する。した
がって、この単純PBT調製物は所望の程度まで抗原の安定性を維持することが
できなかった。
tabilcoat(登録商標)緩衝剤(BSI,Inc.)について、試薬を
0日目および4日目(4℃および45℃の貯蔵条件)に試験したことを除き、実
施例1に記載したとおりに試験した。希釈液の完全な組成は、75%のStab
ilcoat緩衝剤および25%のICCであったことに注意されたい。Sta
bilcoatも4日を超えて不活性化インフルエンザB抗原の安定性を維持す
ることができず、その長期貯蔵能力の欠如を示した。
験した。希釈液を以下のとおり20mlの量で作成した。円錐形の管に、2ml
の1Mリン酸ナトリム緩衝剤および8mlのdH2Oを添加し(100mM)、
混合し、pHを7.5に調節した。次に、0.175gのNaCl(150mM
)を添加し混合した。次に、0.1mlの10%Tween−20溶液(0.0
5%)を添加し混合した。次に、ミクロサイド(登録商標)II保存剤の1%保
存液0.2ml(0.01%)および0.1mlの硫酸ゲンタマイシン(0.5
%)を管に添加し混合した。次に、2mlのグリセロール(10%)および1m
lのウシ胎児血清(5%)を添加し混合した。次に、EDTAの500mM保存
液0.4ml/dH2O(10mm)の混合物を添加し混合し、pHを7.5に
調節した。dH2Oで総量を20mlとした。
希釈)に、または7.5mlの希釈液を2.5mlの不活性化インフルエンザB
ウイルス保存液(1:4希釈)に添加し十分に混合することによりウイルス試験
試薬を作成した。この場合には、希釈液の完全な組成は、不活性化インフルエン
ザA溶液については50%の希釈液、25%のICC、および25%のStab
licoat(登録商標)緩衝剤を含み、不活性化インフルエンザB溶液につい
ては75%の希釈液、12.5%のICC、および12.5%のStabilc
oat(登録商標)緩衝剤を含んでいた。それぞれ実験の全体を通じて各試験試
薬についてFLU OIA試験を添付文書のとおり行った。この実験は抗原の安
定性の増強のため21日まで行った。45℃での3日目に、不活性化インフルエ
ンザAとBはいずれも若干の陽性を失ったが依然として明らかに陽性であった。
7日目、14日目、および21日目に不活性化インフルエンザB試薬を評価した
。最終的に、45℃での21日目に、不活性化インフルエンザBはすべての陽性
を失った。不活性化インフルエンザAも他の試験においてこの時間後にその活性
の大部分を失うことが示されている。0〜8の主観的尺度に基づき、分析結果を
以下のとおり視覚的に解釈した:(0)負;(1)陰;(2)きわめて弱い陽性
;(3)きわめて弱いと弱いの間の陽性;(4)弱い陽性;(5)弱いと中等度
の間の陽性;(6)中等度の陽性;(7)中等度と強いの間の陽性;(8)強い
陽性の結果。2〜8に評価された場合は信号を陽性と判断した。本発明の希釈液
におけるインフルエンザBの増強された安定性が図1に示されている。
ザAおよびホルマリン不活性化インフルエンザBの1:10の希釈に希釈した抗
原を用いて、かかる対照溶液に必要な中等度の信号を達成した異なる分析におい
て安定化希釈液を用いた。不活性化ウイルス懸濁保存液を実施例1におけるよう
に調製し、安定化希釈液を実施例3に記載したとおり調製した。表面が反射性を
与えるシリコンの光学層、Si3N4の抗反射層、および国際特許公開番号WO
/98/18962によるダイヤモンド状の炭素の付着層で被覆されたトラック
エッチングしたポリカーボネート膜である、光学的に調製された多孔性表面を被
覆するように抗体を選択した。この評価において用いた抗体は、用いられる表面
の種類に対する最適な分析性能に基づき選択された。分析表面の反応性部位は、
それぞれの分析表面が1つのインフルエンザA反応性部位と1つのインフルエン
ザB反応性部位を含むように、モノクローナル抗インフルエンザA抗体(0.1
M HEPES、pH8.0、1%ショ糖中40μg/ml)またはモノクロー
ナル抗インフルエンザB抗体(0.1M HEPES、pH8.0、1%ショ糖
、150mMのNaCl中40μg/ml)を表面上にストリッピングすること
により好ましい方法で作成した。表面はBioJet(登録商標)器具でストリ
ッピングし、乾燥させ、室温下に保存溶液でオーバーコーティングした。抗体表
面は熱ステーキング装置を用いて、多孔性表面の中または周りを溶液が流れるこ
とを可能にするポリカーボネートリングに熱シールした。プラスチックリングは
、取り扱いを容易にする支持および多孔性表面を真空源に取り付ける手段を供給
し、多孔性表面からの流体の除去および多孔性表面の乾燥を補助する。被覆表面
を使用前に2〜8℃で貯蔵した。この実験の目的のために、貫流様式で分析を行
った。貫流とは、試料が分析表面に接触し、分析処置時に分析表面の中、上、ま
たは周りを流れたことを示す。
て抗原の安定性を増強する能力を試験した。4つの試験溶液を作成した:(A)
75%の本発明の希釈液、12.5%のEMEMおよび12.5%のStabi
lcoat緩衝剤、(B)EMEMが追加的に2%のFCS、1%のL−グルタ
ミン、および0.5%のペニシリン/ストレプトマイシン/フンギゾンを含有す
る溶液A、(C)75%の本発明の希釈液および25%のStabilcoat
希釈液、および(D)本発明の希釈液のみ。4つの希釈液のそれぞれについて、
それぞれの試験希釈液で最初に1:4の希釈を作成し、その後に1:2.5の希
釈を作成することにより不活性化インフルエンザB保存懸濁液の1:10の希釈
を作成した。4つの溶液のそれぞれ(30μl)を165μlの抽出試薬を含有
する個別の管に添加し、1分間インキュべートした。各試料の全体を上記の表面
上に移し、3分間インキュべートした。次に、100μlのコンジュゲート(H
RPにコンジュゲートさせた抗インフルエンザA抗体とHRPにコンジュゲート
させた抗インフルエンザB抗体を混合)をさらに3分間、表面上に配置した。次
に、表面の下部に減圧をかけ、表面から試料/コンジュゲートの混合物を除去し
た。表面上に水性洗浄溶液を配置し、減圧下で表面が乾燥するまで溶液が表面を
通って流れるようにすることにより、表面を3回洗浄した。減圧を止め、75μ
lの沈殿TMB基質を分析表面上に配置し、6分間インキュべートした。基質を
表面から剥がし、表面を1回洗浄し、上記のとおり乾燥させた。次に分析信号を
実施例3におけるように解釈した。
日目に最良の安定性を示し、続いて溶液B、DおよびCであった。それぞれの結
果は、抗原の希釈を強める条件下に細胞培養培地/Stabilcoat(登録
商標)を希釈液の中に組み込むと抗原の安定性が増強(溶液Aの安定性を溶液D
の安定性と比較)することを示す。唯一の他の成分として高濃度のStabil
coat(登録商標)緩衝剤を利用すること(溶液C)は、抗原の安定性に対し
て有害であることがわかった。図2は前述の実験について得られた結果を示す。
タンパク質抗原を安定化するその能力において他の希釈液を大きく凌ぐことを明
らかに示している。上記の各文献、特許、または特許出願はその全体が本明細書
中において参考として援用される。
よび添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、さまざまな変更、改変および
改造がなされうることを理解するであろう。
点を示す図である。
力を示す図である。
Claims (42)
- 【請求項1】 緩衝剤と、ブロッキング剤と、可溶化剤と、塩と、キレート
化剤と、界面活性剤と、保存剤とを7.5乃至8.5の最終pHで含む水性試薬
。 - 【請求項2】 前記ブロッキング剤が血清である請求項1の水性試薬。
- 【請求項3】 前記ブロッキング剤がウシ胎児血清である請求項2の水性試
薬。 - 【請求項4】 前記可溶化剤がグリセロールである請求項1の水性試薬。
- 【請求項5】 前記塩が塩化ナトリウムである請求項1の水性試薬。
- 【請求項6】 前記キレート化剤がEDTAである請求項1の水性試薬。
- 【請求項7】 前記界面活性剤がTween20である請求項1の水性試薬
。 - 【請求項8】 前記保存剤が臭化トリメチルテトラデシルアンモニウムおよ
びゲンタマイシンである請求項1の水性試薬。 - 【請求項9】 前記緩衝剤がリン酸ナトリウムである請求項1の水性試薬。
- 【請求項10】 前記緩衝剤がリン酸ナトリウムであり、前記ブロッキング
剤がウシ胎児血清であり、前記可溶化剤がグリセロールであり、前記塩が塩化ナ
トリウムであり、前記キレート剤がEDTAであり、前記界面活性剤がTwee
n−20であり、前記保存剤が臭化トリメチルテトラデシルアンモニウムおよび
ゲンタマイシンである請求項1の水性試薬。 - 【請求項11】 組織培養培地およびStabilcoat(登録商標)緩
衝剤をさらに含む請求項1の水性試薬。 - 【請求項12】 前記組織培養培地がイーグル最小必須培地である請求項1
0の水性試薬。 - 【請求項13】 水性試薬が50mMと100mMの間のリン酸ナトリウム
と、2%と20%v/vの間のウシ胎児血清と、2.5%と10%v/vの間の
グリセロールと、50mMと2Mの間の塩化ナトリウムと、10mMと15mM
の間のEDTAと、0.05%と0.1%v/vの間のTween−20界面活
性剤と、0.01%w/vの臭化トリメチルテトラデシルアンモニウムと、0.
5%w/vの硫酸ゲンタマイシンとを7.5乃至8.5の最終pHで含む請求項
1の水性試薬。 - 【請求項14】 溶液中の抗原またはポリペプチドを安定化する方法であっ
て、緩衝剤と、ブロッキング剤と、塩と、キレート化剤と、界面活性剤と、保存
剤とを7.5乃至8.5の最終pHで含む水性試薬に抗原またはポリペプチドを
配置することを含む方法。 - 【請求項15】 前記ブロッキング剤が血清である請求項14の方法。
- 【請求項16】 前記ブロッキング剤がウシ胎児血清である請求項15の方
法。 - 【請求項17】 前記抗原またはポリペプチドが微生物由来である請求項1
4の方法。 - 【請求項18】 前記微生物がウイルスである請求項17の方法。
- 【請求項19】 前記微生物が細菌である請求項17の方法。
- 【請求項20】 前記ウイルスがインフルエンザである請求項18の方法。
- 【請求項21】 前記インフルエンザがインフルエンザBである請求項20
の方法。 - 【請求項22】 前記抗原がポリペプチドである請求項14の方法。
- 【請求項23】 前記ポリペプチドが核タンパク質である請求項22の方法
。 - 【請求項24】 前記水性試薬が組織培養培地をさらに含む請求項14の方
法。 - 【請求項25】 前記組織培養培地が最小必須培地である請求項24の方法
。 - 【請求項26】 水溶液中の安定化した抗原またはポリペプチドを検出する
方法であって、 a)緩衝剤と、ブロッキング剤と、可溶化剤と、塩と、キレート化剤と、界面活
性剤と、保存剤とを7.5乃至8.5の最終pHで含む水性試薬に抗原またはポ
リペプチドを配置し、 b)分析法を用いて前記抗原またはポリペプチドを検出する、 ことを含む方法。 - 【請求項27】 前記ブロッキング剤が血清である請求項26の方法。
- 【請求項28】 前記ブロッキング剤がウシ胎児血清である請求項27の方
法。 - 【請求項29】 分析法が免疫測定法である請求項26の方法。
- 【請求項30】 免疫測定法が酵素免疫測定法である請求項29の方法。
- 【請求項31】 免疫測定法が光学的免疫測定法である請求項26の方法。
- 【請求項32】 分析法が核酸ハイブリダイゼーション法である請求項26
の方法。 - 【請求項33】 その中で抗原またはポリペプチドを安定化するための水性
試薬組成物であって、緩衝剤と、ブロッキング剤と、可溶化剤と、塩と、キレー
ト化剤と、界面活性剤と、保存剤とを7.5乃至8.5の最終pHで含み、前記
抗原またはポリペプチドが分析法により検出される水性試薬。 - 【請求項34】 前記ブロッキング剤が血清である請求項33の水性試薬。
- 【請求項35】 前記ブロッキング剤がウシ胎児血清である請求項34の水
性試薬。 - 【請求項36】 前記抗原またはポリペプチドをさらに含む請求項33の水
性試薬。 - 【請求項37】 抗原またはポリペプチドが微生物由来である請求項36の
水性試薬。 - 【請求項38】 前記微生物がウイルスである請求項37の水性試薬。
- 【請求項39】 前記微生物が細菌である請求項37の水性試薬。
- 【請求項40】 前記ウイルスがインフルエンザである請求項38の水性試
薬。 - 【請求項41】 前記インフルエンザがインフルエンザBである請求項40
の水性試薬。 - 【請求項42】 前記抗原が核タンパク質である請求項36の水性試薬。
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