JP2003513093A - 複合ナノスフェアおよびそれらの生体分子との複合体 - Google Patents
複合ナノスフェアおよびそれらの生体分子との複合体Info
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Abstract
Description
粒子を生産するために使用される方法である。この方法は、有機ポリマーの層で
被覆された無機粉体を生産するために特に使用されている。そのようなシステム
は、個々の構成成分の特性の合計とは異なる特性、特により優れた機械的特性を
有すると想定される。マイクロカプセル化法は、顔料、インク、プラスチックお
よび塗料の調製の分野で特に使用されている。カプセル化粒子と顔料の最も重要
な応用の一つは、エマルション塗料の分野で見出される。しかしながら、カプセ
ル化によって得られた無機粒子が磁化できる場合、そのことは例えば、診断試験
における使用のためのカプセル化粒子を有するタンパク質または抗体の結合によ
って、生物学の分野で特定の路を開く。そのような粒子はまた、生化学的分離の
方法においても使用される。一般的にカプセル化粒子は、生物学的操作、診断お
よび医薬の分野における支持体、ベクターまたはビヒクルとして興味を有されて
いる。この効果のために、それらは生物学的マクロ分子のための固体の支持体と
して、医学的診断において使用されている。
パク質、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、核酸、核酸断片、酵素のような生物
学的分子、または触媒、医薬、ケージ分子若しくはキレーターのような化学的分
子といった他の分子と反応可能な官能基をその表面で導入するために容易に化学
的に修飾できるため、コロイド状粒子は、チューブまたはプレートのような従来
の固体の支持体に対していくつかの利点を示す。
けており、例えば抗原、抗体、生化学的分子、核酸等のような分析物を分離およ
び/または検出するための手段として使用される。
ーに分類される:50nm未満の直径を有する小粒子、2μmより大きい直径を有する
大粒子、および50から1000nmの間の直径を有する中間粒子。
ために、それらは特定の基準に適合しなければならない。形態学的な観点から、
それらは比較的球状であることが好ましく、磁性の負荷がポリマーマトリックス
において比較的均一に配置されることが好ましい。それらは磁場の作用の下で不
可逆的な態様で凝集してはならず、そのことはそれらが容易に、迅速に、且つ可
逆的に再分散できることを意味する。同様に、それらは沈降の現象を減少するた
めに、比較的低密度を有するべきである。有利にはそれらは、狭い粒子サイズ分
布を有するべきである。前記粒子は、単分散性(monodisperse)または等分散性(i
sodisperse)とも称される。
粒子は、迅速に沈降する傾向を有する。さらに、それらは永久に磁化されている
ようであるため、磁場にかけられた後に凝集を形成する傾向にある。残余磁化の
用語が使用される。それ故それらは良好な候補を構成しない。
にあり、特にもし適用された磁場が比較的弱いのであれば、磁石によって誘引す
るのが困難であるかまたは全く誘引されない。それ故それらは、前述の使用にあ
まり適していない。
1000nmの間で中間的サイズを有する、ポリマー状/磁性タイプの複合粒子を生産
することが明らかに有利である。しかしながら、本発明は、以下に記載されるよ
うな複合磁化可能粒子に制限されない。
鉄の多孔性コアからなるミクロスフェアであり、酸化鉄は、ポリスチレンと多孔
性ミクロスフェアの酸化鉄をカプセル化する別のポリマーからなるエンベロープ
の表面で利用可能な孔の中に浸透することによって沈着している。それらはそれ
ぞれ2.8μm(粒子M280)および4.5μm(粒子M450)の直径を有し、比較的均一な
サイズである。それ故それらは、等分散性粒子として考慮されるが、その大きな
サイズのため、特に沈降の現象という前述の欠点を示す。さらにそれらの比表面
積は小さい。
粒子からなる固体コアと、少なくとも一つのビニル芳香族モノマーと、ビニル芳
香族モノマーに可溶性で前記モノマーと架橋可能な少なくとも一つのポリエチレ
ン性不飽和乳化ポリマーとから由来する疎水性コポリマーからなる表面を含む、
疎水性架橋化ビニル芳香族ポリマーの磁化可能複合ミクロスフェアを記載する。
しかしながら、それらはサイズの条件に適合できるが、コアの内部に配置される
磁性の負荷の均一な分布を有しないという欠点を有する。さらに、この特許にお
いて添付された図面から明らかなように、前記粒子はサイズが不均一である。そ
れ故、それらは、予測されたサイズの粒子のみを選択するように、分画化されな
ければならない多分散性粒子のセットである。最後に、固体のコアの内部の磁化
可能な粒子は、その配向においてランダムで不自然な態様で得られるため、それ
故複合ミクロスフェアから生ずる磁性モーメントは、結果として、固体のコアの
内部の粒子のランダムな分布と結びついた生成するモーメントの減少を伴う、磁
化可能粒子のモーメントの代数的な合計に対応する。
が磁性である場合、必須に液体であるコアの内部に分散されたナノ粒子が、生成
した磁性モーメントに対して十分に移動可能であり、弱い磁場であっても磁場の
作用の下で分離を容易にし、そのことが特許出願EP 0 390 634に記載されたタイ
プの固体のコアを有する磁性粒子と比較して明白な利点を有する。これは特に、
磁性ナノ粒子の含量が低い場合に有利である。
る。
散された無機材料の搭載を含む;それらはサイズにおいて等分散性であり、特に
診断のためのといった生物学の分野、並びに塗料、インク等の調製の分野で多様
に使用されることが可能である。
好ましくは約100から500nmプラスまたはマイナス5%の間、有利には100から200nm
プラスまたはマイナス5%の間の直径を有し、 − 有機相と、有機相の内部に均質に配置された無機ナノ粒子とからなる必須に
液体であるコア、および − 特にN-アルキルアクリルアミド、N,N-ジアルキルアクリルアミド、とりわけ
N-イソプロピルアクリルアミド(NIPAM)、N-メチルアクリルアミド、N-エチルメ
タクリルアミド、N-n-プロピルアクリルアミド、N-n-プロピルメタクリルアミド
、N-イソプロピルメタクリルアミド、N-シクロプロピルアクリルアミド、N,N-ジ
エチルアクリルアミド、N-メチル-N-イソプロピルアクリルアミド、N-メチル-N-
n-プロピルアクリルアミドである、少なくとも一つの水溶性モノマーの重合から
由来する少なくとも一つの親水性ポリマーからなるエンベロープ を含む。
内に定義されることを意味する。サイズは、光散乱によって測定される。
それらの異性体、およびそれらの混合物。好ましくは前記炭化水素は、ペンタン
、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、およびドデカ
ンから選択され、選択肢の関数としての生産の方法、または選択された炭化水素
の重合条件を合わせることは、当業者の能力の範囲内にあると解される。特に重
合が高温で実施される場合、反応の段階は、ペンタンのような揮発性炭化水素、
および選択された重合開示剤の性質に合わされるべきである; (ii)鉄、チタン、コバルト、亜鉛、銅、マンガン、ニッケルの金属酸化物;マグ
ネタイト;ヘマタイト、マンガン、ニッケルおよびマンガン−亜鉛フェライトの
ようなフェライト;コバルト、ニッケルの合金;ゼオライト;タルク;ベントナ
イトおよびカオリンのようなクレー;アルミナ;シリカ;グラファイト;カーボ
ンブラックまたは他の無機材料から選択される無機ナノ粒子。好ましくは無機材
料は、鉄、チタン、コバルト、亜鉛、銅、マンガン、ニッケルの金属酸化物;マ
グネタイト;ヘマタイト;マンガン、ニッケル、マンガン−亜鉛のフェライトの
ようなフェライト;コバルト、ニッケルの合金から選択される。
ーカーをさらに含んでも良く、前記マーカーは、以下の実施例1に記載されたよ
うなエマルションの調製の間で導入されると解される。
から90%、より好ましくは20から80%、有利には50から80%の重量を占める。
層を構成する前述の親水性ポリマーと、エンベロープの外層と必須に液体である
コアとの間の界面に配置される前記エンベロープの内層を構成する疎水性ポリマ
ーとを含む。
ルスチレン、ビニルトルエンのような水中で不溶性であるビニル芳香族モノマー
のホモポリマー、並びにこれらのモノマーと、互いのおよび/またはアルキル基
が3から10の炭素原子を含むアルキルアクリラートおよびアルキルメタクリラー
ト、および4または5の炭素原子を有するエチレン性酸と1から8の炭素原子を有す
るアルキルとのエステル、メタクリル酸、スチレン誘導体、ジエン化合物のよう
な他のコモノマーとのコポリマーから選択される。
用が見出され、それらが官能化されている場合、特に生物学的または生化学的分
子の分離のために、診断試験のために、治療用、予防用、または化粧品組成物の
調製のために、生物学の各種の分野での応用が見出される。
的分子といった分子と相互作用できる官能基をエンベロープの表面で示し、前記
官能基は、(i)例えば加水分解または官能基のグラフト化のような化学的処理と
いった、エンベロープの表面処理、(ii)またはメタクリル酸、アクリル酸、イタ
コン酸、アミノエチルメタクリラート、アミノプロピルメタクリラートのような
、少なくとも一つの官能性モノマーの付加、(iii)またはジメチル2,2'-アゾビス
(2-メチルプロピオナート)、4,4'-アゾビス(4-シアノ吉草酸)および2,2'-アゾビ
ス(2-シアノプロパノール)のような、官能性開始剤の付加のいずれかによって提
供される。
たプロトコールに従って核酸の濃縮のため、または特許出願WO 99/35500に記載
されたプロトコールに従ってタンパク質の濃縮のために使用されても良い。
表面で、少なくとも一つのリガンドと反応可能である、カルボキシル、アミン、
チオール、ヒドロキシル、トシル、またはヒドラジン基のような反応性官能基を
示しても良い。
パク質、ポリペプチド、酵素、ポリヌクレオチド、プローブ、プライマー、核酸
断片のような生物学的分子;化学的ポリマー、医薬物質、ケージ分子、キレート
剤、触媒、ビオチンのような化学的分子といったリガンドを固定可能であろう。
複合ナノスフェアから由来する複合体と、その使用である。
出および/または定量のための免疫学的試験において、または生物学的サンプル
中の核酸若しくは核酸断片の検出および/または定量のためのプローブ法を使用
する試験において使用される。サンプル中の核酸の検出および/または定量のた
めのプローブの使用は、当業者に周知であり、例としてサンドイッチハイブリダ
イゼーション法が挙げられる。同様に、本発明の複合体は、例えばPCR(ポリメ
ラーゼ連鎖反応)またはいずれかの他の適切な増幅法によって、サンプル中の核
酸増幅反応のための「プライマー運搬試薬」("primer-carrying agents")として
使用されても良く、かくして生物学的サンプル中の核酸の検出および/または定
量が可能である。
を含む、診断試薬および診断用組成物、並びに例えばタンパク質または核酸の濃
縮のための分析試験における、または別法として診断試験における、前記試薬の
使用である。
復試薬、治療におけるアンチセンスプローブのような、遺伝子の発現をブロック
または阻害可能な薬剤、またはタンパク質の活性をブロックまたは阻害可能な薬
剤として、治療または予防の分野での応用が見出され、それによって治療用また
は予防用組成物において使用できる。
よび/または希釈液および/または賦形剤と組み合わせて前記複合体を含む、治
療用または予防用組成物において医薬物質を運搬可能であり、前記医薬物質は、
in vivoで放出可能である。製薬学的に許容可能な賦形剤およびアジュバントの
定義は、例えばRemingtons's Pharmaceutical Science 第16版, Mack Publishin
g Co編に記載されている。
タンパク質の断片をコードする治療上興味ある遺伝子を運搬することが可能であ
り、用語、タンパク質は、最も一般的に使用される定義におけるタンパク質と抗
体の両者を意味するように解される。もちろん、そのような複合体は、前記治療
上興味ある遺伝子の発現のために必要な構成成分も含む治療用または予防用組成
物内に取り込まれる。
ンチセンスオリゴヌクレオチドまたはプローブのin vivoトランスファーのため
に使用できる。アンチセンス分子は、標的中のmRNAの位置に従ってポリソームの
形成および/または機能を阻害することによって、興味ある標的タンパク質の合
成を特異的に妨げることが可能である。それ故、アンチセンスオリゴヌクレオチ
ドによる阻害のための標的として翻訳のための開始コドンを取り囲む配列の通常
の選択は、開始複合体の形成を妨げるようにデザインされる。アンチセンスオリ
ゴヌクレオチドによる阻害における他のメカニズムは、アンチセンスオリゴヌク
レオチド/mRNAハイブリッドを切断するリボヌクレアーゼHの活性化、またはmRN
Aスプライシング部位を標的に有するアンチセンスオリゴヌクレオチドによるス
プライシング部位での妨害を含む。アンチセンスオリゴヌクレオチドはまた、相
補的DNA配列をも有し、それ故三本鎖の形成を通じて転写を妨げることができ、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、DNA二本鎖の大きな溝におけるHoogste
en水素結合と称されるものを介して結合する。この特定の場合、抗原性オリゴヌ
クレオチドに対してより正確に参照がなされる。アンチセンスオリゴヌクレオチ
ドは、それらがハイブリダイズするDNAまたはRNA標的に対して厳格に相補的であ
っても良いが、それらが標的にハイブリダイズすることを条件に、厳格に相補的
でなくても良い。同様に、これは、ヌクレオチド内結合において修飾されないま
たは修飾されたアンチセンスオリゴヌクレオチドを含んでも良い。全てのこれら
の概念は、当業者の一般的知見の一部である。
めのベクター複合体を含む治療用組成物に関する。
レート化分子タイプの複合体を形成すること、あるいは化学的応用における触媒
のためのビヒクルとして機能することが可能である。
コールに従って、エマルションの重合を介するカプセル化の方法によって得られ
、本発明はまた、そのような調製の方法にも関する。
エマルションが入手可能であり、疎水性A相は、界面活性剤を含む有機相に均一
に分散した無機ナノ粒子を含む小滴からなり、前記A相は、親水性B相に分散して
おり、(ii)少なくとも一つの水溶性モノマー、少なくとも一つの水溶性架橋剤、
および少なくとも一つの水溶性重合開始剤を、親水性B相に導入し、並びに(iii)
水溶性モノマーを、架橋剤と開始剤の存在下で重合させる。
ノマーと第一の水溶性重合開始剤を親水性相内に導入し、次いで少なくとも水溶
性モノマーと、架橋剤と、任意にもし必要であれば、第一の開始剤と同一でもこ
となっても良い第二の水溶性重合開始剤への添加を実施し、第二の重合開始剤の
添加は、もし第一の重合開始剤の量が、組成物に対する完全な重合を達成するの
に制限されるまたは不十分である場合にのみ有用であると解される。開始剤の全
体の量は、全体のモノマー濃度に対して、1から10mol%の間、好ましくは1から5m
ol%の間である。
ムのような、過硫酸塩と称されるパーオキシジスルファート塩;ヒドロ過酸化ク
メンのようなヒドロ過酸化物;過酸化水素;塩酸2,2'-アゾビスアミジノプロパ
ン、ジメチル2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオナート)、4,4'-アゾビス(4-シア
ノ吉草酸)、および2,2'-アゾビス(2-シアノプロパノール)から選択される。これ
らの中で、ジメチル2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオナート)、4,4'-アゾビス(4
-シアノ吉草酸)、および2,2'-アゾビス(2-シアノプロパノール)が官能性開始剤
である。過硫酸塩は水溶性開始剤である。熱の作用の下での分解は、ナノスフェ
アの荷電に向けて寄与する硫酸基を有するアニオンを生産する。過酸化水素は水
中で分解し、荷電しないヒドロキシル基を形成する。ヒドロ過酸化物は、特にモ
ノマーからなる水相の両者で可溶性である。ヒドロ過酸化物の分解は、ヒドロキ
シル基と、使用される過酸化物のタイプに従って相の一方で分布するようになる
別の酸素化基を生産する。ヒドロ過酸化クメンは、スチレンの重合の場合、モノ
マーの粒子と水の間の界面で分解するように想定され、ヒドロキシル基が水相中
に侵入し、非極性基が粒子に向けて分散する。本発明の複合ナノスフェアの、ま
たは生成した複合体のカチオン特性またはアニオン特性は、開始剤のカチオン性
またはアニオン性に依存するであろう。
としてそれらの導入に引き続きのいずれかで、親水性相内に導入される。
コールジメタクリラートから選択される。
は環状炭化水素、それらの異性体、およびそれらの混合物を含む相である。特に
前記炭化水素は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、
ウンデカン、およびドデカンから選択され、重合が温度を上昇させることによっ
て実施された場合、当業者はペンタンのような揮発性構成成分、および選択され
る重合開始剤の性質に反応工程を合わせるべきである。B相は、水のような水性
相である。
は約70℃まで温度を上昇させることによって実施され、重合条件は、選択された
開始剤の性質に従って当業者により決定されるであろう;またはUV光線若しくは
レーザービームまたは他のエネルギー源のような光線を使用して光化学的に実施
される。
ールのそれそれに従って調製した。
、オクタン中に45重量%の酸化鉄からなる分散相を、水中に50重量%の濃度
でドデシル硫酸ナトリウムからなる連続相中に、80重量%の鉄流体を含む分画
が得られるまで段階的に取り込ませることによって、乳化法を使用して調製した
。かくして規定された混合物を、事前に決定された剪断速度でPG398-type Couet
teで分画した。かくして調製された一次エマルションは、小滴の直径の広範囲の
分布によって特徴付けされる多分散性エマルションであり、それをサイズにおい
て等分散性である開始エマルションの生産のために連続的磁性ソーティングによ
って処理する。
ールまたはポリグリセロールポリリシノールアートタイプの脂溶性界面活性剤(
1から10重量%)からなる分散相を、テルギトールNP10-typeの界面活性剤(
31重量%)からなる連続相に、へらを使用して迅速に添加することによって、
乳化法を使用して調製した。かくして規定された混合物を、事前に決定された剪
断速度でPG398-type Couetteで分画した。かくして調製された一次エマルション
は、小滴の直径の低分布によって特徴付けされる比較的等分散性のエマルション
であり、それをサイズにおいて等分散性である開始エマルションの生産のために
連続的磁性ソーティングによって処理する。
(SDS)と水中に分散された1重量%)を、重合のため25ml丸底フラスコ内に注ぐ
。9時間空気を排出させるために、窒素下でバブリングによって溶液を脱気する
。0.4mlの水中の24μlのスチレンモノマーと4.3mgの可溶化過硫酸カリウム開始
剤を導入し、混合物を2時間攪拌し続ける。次いで20分攪拌しながら、温度を70
℃に上昇させる。混合物(1mlの水中に可溶化した280mgのN-イソプロピルアクリ
ルアミド、0.4mlの水中に可溶化した11mgのメチレンビスアクリルアミド、30μl
のメタクリル酸)を、30分に亘り導入する。重合を窒素雰囲気下で70℃の温度で1
2時間実施する。官能基の存在を、メタクリル酸によって確認する。
る直径は、192nmプラスまたはマイナス5nmである。酸化鉄レベルは約70%であ
る。
合反応器に注ぐ。溶液を、3時間30分窒素下でのバブリングによって脱気する
。7μlのスチレンモノマーと2μlのメタクリル酸を導入し、混合物を20分間攪拌
し続ける。0.1mlの水中に可溶化した開始剤(過硫酸カリウム、2mg)を導入し、
溶液を10分間ホモジェナイズする。次いで25分攪拌しながら、温度を70℃に上昇
させる。以下の混合物(0.5mlの水中に可溶化した80mgのN-イソプロピルアクリ
ルアミド、6μlのメタクリル酸、4μlのスチレン)を、以下のように導入する:
ェナイゼーション、および30分のホモジェナイゼーションの後に混合物の他の構
成成分の導入。窒素雰囲気下で70℃の温度で、16時間300rpmで攪拌しながら重合
反応を実施する。官能基の存在を、メタクリル酸によって確認する。
℃で187nmプラスまたはマイナス5nmの直径、および約70%の酸化鉄レベル。pH10
で-50mVおよびpH4.5で0mVのゼータ電位。
)を、重合のため50mlの丸底フラスコ内に導入する。このエマルションを、5時
間窒素下でのバブリングによって事前に脱気する。0.2mlの水中に可溶化した7μ
lのスチレンモノマーと2mgのN-(3-アミノプロピル)メタクリルアミドを導入する
。混合物を25分ホモジェナイズし、その後0.2mlの水中に可溶化した開始剤であ
る2mgの塩酸2,2'-アゾビスアミジノプロパンを導入する。20分のホモジェナイズ
の後、温度を25分70℃に上昇し、以下の混合物(0.5mlの水中に可溶化した80mg
のN-イソプロピルアクリルアミド、0.1mlの水中に可溶化した2mgのメチレンビス
アクリルアミド、0.1mlの水中に可溶化した6mgのN-(3-アミノプロピル)メタクリ
ルアミド)を、以下の態様で導入する:
、30分のホモジェナイゼーション、混合物の残りの導入。
る。アミン基の存在を、N-(3-アミノプロピル)メタクリルアミドによって確認す
る。
℃で187nmプラスまたはマイナス5nmの直径、および70%のオーダーの酸化鉄レベ
ル。pH4で+50mVおよびpH10で-50mVのゼータ電位。
塩酸N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(25mg/ml)、156μ
lのN-ヒドロキシスルホスクシンイミド(25mg/ml)、およびストレプタビジン(1mg
/mlで48μl)を、前述のように得られた240μlの3%での磁性ラテックスに連続
的に添加する。
粒子を濃縮し、次いで界面活性剤を含むバッファー中に再分散する(10mMリン酸
、pH6.9+0.05% Tween 20)。
オリゴヌクレオチド(ODN)を、ポジティブコントロールを構成するために、事前
に合成された400μlのストレプタビジン被覆化粒子に加える。20μlの17マーの
非ビオチン化且つ非アミノ化オリゴヌクレオチド(重量:167nmol/mlの濃度で64
52g/mol)を、ネガティブコントロールを構成するために、事前に合成された400
μlのストレプタビジン被膜化粒子に加える。
目に塩基性バッファーで(10mMリン酸、pH9.9+SDS、5倍の臨界ミセル濃度)、二
度目に中性pHでのバッファーで(10mMリン酸、pH6.9+0.05% Tween 20)、および
三度目にサケ精子DNAを含む280μlのPEG中に再分散する。
ントロールのODNに相補的な20μlのODN(17マー、9nmol/mlの濃度)を加える。
サケ精子DNAを含む400μlのPEG中に再び分散した。
5分間実施し、50μlの硫酸(1M)の添加によって停止する。
oMerieux)装置での比色法によってアッセイする。
ブコントロールは、1000OD単位の密度を提供する。
現象の組み合わせに寄与する:a)有機相の部分の考え得る蒸発、およびb)一つの
例から別のものへの重合の変換。重合の後の酸化鉄レベルは、重合の前に使用さ
れたエマルションにおける大きさと実質的に同じオーダーを有する。
Claims (27)
- 【請求項1】 約50から1000nmプラスまたはマイナス5%の間、好ましくは約
100から500nmプラスまたはマイナス5%の間、有利には100から200nmプラスまたは
マイナス5%の間の直径を有し、 − 有機相と、有機相の内部に配置された無機ナノ粒子とからなる必須に液体で
あるコア、および − 特にN-アルキルアクリルアミド、またはN,N-ジアルキルアクリルアミドであ
る、少なくとも一つの水溶性モノマーの重合から由来する少なくとも一つの親水
性ポリマーからなるエンベロープ を含むことを特徴とする複合ナノスフェア。 - 【請求項2】 前記水溶性モノマーが、N-イソプロピルアクリルアミド、N-
メチルアクリルアミド、N-エチルメタクリルアミド、N-n-プロピルアクリルアミ
ド、N-n-プロピルメタクリルアミド、N-イソプロピルメタクリルアミド、N-シク
ロプロピルアクリルアミド、N,N-ジエチルアクリルアミド、N-メチル-N-イソプ
ロピルアクリルアミド、N-メチル-N-n-プロピルアクリルアミドから選択される
ことを特徴とする、請求項1記載の複合ナノ粒子。 - 【請求項3】 必須に液体であるコアが、以下のもの: (i)5から12の炭素原子を含む化合物から選択される脂肪族または環状炭化水素、
それらの異性体、およびそれらの混合物; (ii)鉄、チタン、コバルト、亜鉛、銅、マンガン、ニッケルの金属酸化物;マグ
ネタイト;ヘマタイト、マンガン、ニッケルおよびマンガン−亜鉛フェライトの
ようなフェライト;コバルト、ニッケルの合金;ゼオライト;タルク;ベントナ
イトおよびカオリンのようなクレー;アルミナ;シリカ;グラファイト;カーボ
ンブラックまたは他の無機材料から選択される無機ナノ粒子 を含むことを特徴とする、請求項1記載の複合ナノスフェア。 - 【請求項4】 前記ナノ粒子が、鉄、チタン、コバルト、亜鉛、銅、マンガ
ン、ニッケルの金属酸化物;マグネタイト;ヘマタイト;マンガン、ニッケル、
マンガン−亜鉛のフェライトのようなフェライト;コバルト、ニッケルの合金か
ら選択されることを特徴とする、請求項3記載の複合ナノスフェア。 - 【請求項5】 前記コアが、蛍光性、発光性または放射性マーカーのような
マーカーをさらに含むことを特徴とする、請求項3記載の複合ナノスフェア。 - 【請求項6】 前記炭化水素が、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン
、ノナン、デカン、ウンデカン、およびドデカンから選択されることを特徴とす
る、請求項3記載の複合ナノスフェア。 - 【請求項7】 前記無機ナノ粒子が、複合ナノスフェアの全重量に対して5
から95%、好ましくは10から90%、より好ましくは20から80%、有利には50から80%
の重量を占めることを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項記載の複合ナ
ノスフェア。 - 【請求項8】 前記エンベロープが、前記エンベロープの外層を構成する請
求項1または2記載の親水性ポリマーと、エンベロープの外層と必須に液体であ
るコアとの間の界面に配置される前記エンベロープの内層を構成する疎水性ポリ
マーとを含むことを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項記載の複合ナノ
スフェア。 - 【請求項9】 前記疎水性ポリマーが、スチレン、メチルスチレン、エチル
スチレン、tert-ブチルスチレン、ビニルトルエンのような水中で不溶性である
ビニル芳香族モノマーのホモポリマー、並びにこれらのモノマーと、互いのおよ
び/またはアルキル基が3から10の炭素原子を含むアルキルアクリラートおよび
アルキルメタクリラート、および4または5の炭素原子を有するエチレン性酸と1
から8の炭素原子を有するアルキルとのエステル、メタクリル酸、スチレン誘導
体、ジエン化合物のような他のコモノマーとのコポリマーから選択されることを
特徴とする、請求項8記載の複合ナノスフェア。 - 【請求項10】 前記エンベロープの表面で、少なくとも一つのリガンドと
反応可能である、カルボキシル、アミン、チオール、アルデヒド、ヒドロキシル
、トシル、またはヒドラジン基のような反応性官能基をさらに示すことを特徴と
する、請求項1から9のいずれか一項記載の複合ナノ粒子。 - 【請求項11】 抗体、抗体断片、タンパク質、ポリペプチド、酵素、ポリ
ヌクレオチド、プローブ、プライマー、核酸断片 およびビオチンから選択され
る少なくとも一つのリガンドに結合されていることを特徴とする、請求項10記
載の複合ナノ粒子から由来する複合体。 - 【請求項12】 とりわけ請求項1から10のいずれか一項記載の少なくと
も一つのナノスフェア、または請求項11記載の複合体を含む試薬。 - 【請求項13】 とりわけ請求項11記載の試薬を含む診断用組成物。
- 【請求項14】 診断試験における、請求項11記載の試薬または請求項1
2記載の組成物の使用。 - 【請求項15】 医薬物質、アンチセンスプローブ、遺伝子修復試薬、また
は治療上興味ある遺伝子、タンパク質の活性をブロックまたは阻害する薬剤から
選択される少なくとも一つのリガンドに結合されていることを特徴とする、請求
項1から9のいずれか一項記載の複合ナノスフェアから由来する複合体。 - 【請求項16】 とりわけ請求項15記載の複合体を含むことを特徴とする
、治療用または予防用組成物。 - 【請求項17】 治療用または予防用組成物の調製のための、請求項15記
載の複合体の使用。 - 【請求項18】 ケージ分子、キレート剤、および触媒から選択される少な
くとも一つのリガンドに結合されていることを特徴とする、請求項1から8のい
ずれか一項記載の複合ナノスフェアから由来する複合体。 - 【請求項19】 (i)二つの混和しない相からなる安定な等分散性開始エマ
ルションを入手し、ここで疎水性A相は、界面活性剤を含む有機相に均一に分散
した無機ナノ粒子を含む小滴からなり、前記A相は、親水性B相に分散しており、
(ii)少なくとも一つの水溶性モノマー、少なくとも一つの水溶性架橋剤、および
少なくとも一つの水溶性重合開始剤を、親水性B相に導入し、水溶性モノマーを
、架橋剤と開始剤の存在下で重合させる、複合ナノスフェアの調製方法。 - 【請求項20】 工程(ii)の前に、少なくとも一つの疎水性モノマーと第一
の重合開始剤を親水性相内に導入し、もし必要であれば、第二の重合開始剤を工
程(ii)で導入する、請求項19記載の方法。 - 【請求項21】 前記第一の水溶性重合開始剤、および任意に第二の重合開
始剤が、水溶性および疎水性モノマーのそれぞれの添加と同時に、または水溶性
および疎水性モノマーのそれぞれの添加の前または後にのいずれかで、親水性相
内に導入される、請求項19または20記載の方法。 - 【請求項22】 前記水溶性開始剤が、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム
および過硫酸アンモニウムのような、過硫酸塩と称されるパーオキシジスルファ
ート塩;ヒドロ過酸化クメンのようなヒドロ過酸化物;過酸化水素;塩酸2,2'-
アゾビスアミジノプロパン、ジメチル2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオナート)
、4,4'-アゾビス(4-シアノ吉草酸)、および2,2'-アゾビス(2-シアノプロパノー
ル)から選択される、請求項19から21のいずれか一項記載の方法。 - 【請求項23】 前記水溶性モノマーが、特にN-イソプロピルアクリルアミ
ド、N-メチルアクリルアミド、N-エチルメタクリルアミド、N-n-プロピルアクリ
ルアミド、N-n-プロピルメタクリルアミド、N-イソプロピルメタクリルアミド、
N-シクロプロピルアクリルアミド、N,N-ジエチルアクリルアミド、N-メチル-N-
イソプロピルアクリルアミド、N-メチル-N-n-プロピルアクリルアミドといったN
-アルキルアクリルアミドおよびN-N-ジアルキルアクリルアミドから選択され、
前記疎水性モノマーが、スチレン、メチルスチレン、エチルスチレン、tert-ブ
チルスチレン、ビニルトルエンのような水中で不溶性であるビニル芳香族モノマ
ー、並びにこれらのモノマーと、互いのおよび/またはアルキル基が3から10の
炭素原子を含むアルキルアクリラートおよびアルキルメタクリラート、および4
または5の炭素原子を有するエチレン性酸と1から8の炭素原子を有するアルキル
とのエステル、メタクリル酸、スチレン誘導体、ジエン化合物のような他のコモ
ノマーとのコポリマーから選択されることを特徴とする、請求項19から21の
いずれか一項記載の方法。 - 【請求項24】 前記疎水性モノマーが、スチレン、メチルスチレン、エチ
ルスチレン、tert-ブチルスチレン、ビニルトルエンのような水中で不溶性であ
るビニル芳香族モノマー、並びにこれらのモノマーと、互いのおよび/またはア
ルキル基が3から10の炭素原子を含むアルキルアクリラートおよびアルキルメタ
クリラート、および4または5の炭素原子を有するエチレン性酸と1から8の炭素原
子を有するアルキルとのエステル、メタクリル酸、スチレン誘導体、ジエン化合
物のような他のコモノマーとのコポリマーから選択されることを特徴とする、請
求項20記載の方法。 - 【請求項25】 前記水溶性架橋剤が、N,N'-メチレンビスアクリルアミド(
MBA)およびエチレングリコールジメタクリラートから選択される、請求項19か
ら24のいずれか一項記載の方法。 - 【請求項26】 前記疎水性有機A相が、5から12の炭素原子を含む化合物か
ら選択される脂肪族または環状炭化水素、それらの異性体、およびそれらの混合
物を含む相であり、特にペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デ
カン、ウンデカン、ドデカンから選択され、B相が、水性相、特に水である、請
求項19から26のいずれか一項記載の方法。 - 【請求項27】 前記重合が、重合開始剤の存在下で、約60℃から約90℃ま
で、好ましくは約70℃まで温度を上昇させることによって、またはUV光線若しく
はレーザービームのような光線を使用して光化学的に実施されることを特徴とす
る、請求項19から26のいずれか一項記載の方法。
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