WO2007110917A1

WO2007110917A1 - ポリマー被覆強磁性粒子の製造方法及びポリマー被覆強磁性粒子

Info

Publication number: WO2007110917A1
Application number: PCT/JP2006/306197
Authority: WO
Inventors: Hiroshi Handa; Kosuke Nishio; Nobuyuki Gokon; Masanori Abe
Original assignee: Tokyo Institute Of Technology
Priority date: 2006-03-27
Filing date: 2006-03-27
Publication date: 2007-10-04
Also published as: EP2000484A1; EP2000484A4; US20180273790A1; US20170267891A1; EP2000484B1; US20100239864A1; US20160032130A1

Abstract

　　強磁性を有する微小粒子が凝集しやすいため、単分散に近い状態まで分散されポリマー被覆されたポリマー被覆強磁性得ることが難しいという問題点を解決し、ポリマー被覆強磁性得る。親水性の強磁性粒子に疎水化物質を吸着させて疎水化し、これに非イオン性の親水基を有する界面活性剤を用いることによりイオン強度を抑えて親水化し分散液を得る一方、モノマー液の乳化には非イオン性界面活性剤とイオン性界面活性剤とを用い、これらを混合し乳化重合を行なうことにより、よく分散された強磁性粒子に均一で安定なポリマー被覆がなされ、磁界に対する応答の良好なポリマー被覆強磁性粒子を得た。

Description

明細書

ポリマー被覆強磁性粒子の製造方法及びポリマー被覆強磁性粒子技術分野

[0001] 本発明は、ポリマーによる被覆が良好であるとともに、磁界に対する応答の良好なポリマー被覆強磁性粒子の製造方法、ポリマー被覆強磁性粒子、およびポリマー被覆強磁性粒子の用途に関する。

背景技術

[0002] フェライトなどバルタの状態で強磁性を示す物質では、その形状が粒子状である場合には、粒子サイズが極めて小さくなると超常磁性を示し強磁性を示さないが、粒子サイズがある大きさ以上になると強磁性を示し、磁気的な吸引力により凝集塊を形成しゃすくなる。凝集塊が形成されると、実効的な粒子の径が大きくなり、また流体中に分散した粒子の分散状態が不安定になるなど、粒子として使用する際にさまざまな不都合が生じることになる。そこで強磁性粒子が凝集塊を形成するのを避けるために、強磁性粒子にポリマーを被覆し、磁気的な吸引力に対し立体障害を与えたり、ポリマ一の有する官能基の間の静電反発を利用するなどの方法で、強磁性粒子間の凝集力を弱めた状態にした上で使用することが多く行われている。このようにポリマーで被覆された強磁性粒子は、例えば電子写真トナーの磁性キヤリャをはじめ、磁性コロイド、磁性インク、磁性塗料などへの応用例を挙げることができ、さらに成型されてブラスティック磁石として用いられるなど、多くの工業分野で幅広く利用されている。

[0003] しかし、これら既存のポリマー被覆強磁性粒子の多くはミクロンサイズであり、その粒度のばらつきも非常に大きいという問題があった。また、特に平均粒子径が 500nm 以下のものに関してはポリマー被覆の膜厚や粒子形状を制御する手法がほとんど存在せず、これを達成する技術が望まれていた。近年では生物科学や医療の分野において、ポリマー被覆のフェライト粒子など、ポリマーで被覆された磁性粒子がバイオセパレーシヨン用の担体や生体分子の磁気マーカーとして利用されており、この分野においても 500nm以下の粒子径で均一な粒子形状粒度分布を有するポリマー被覆強磁性粒子の新規合成法が望まれてきた。 [0004] 本発明者らは、これまでにポリマー粒子とフェライト微粒子とを結合し複合ィ匕した微粒子 (特許文献 1 :特開 2002— 090366公報)を開発し、さらに有機物質とフライトとを直接結合させたフェライト結合有機物質 (特許文献 2 : WO 03/066644 A1公報)を開発し、特定の薬物に対する受容体の精製 ·同定などの用途において、多くの望ま、性質が得られることを示してきた。

[0005] このような研究に関連した研究として、ポリマー微粒子にフェライトを結合させることによって磁性を付与したポリマー微粒子とその応用に関する研究力例えば Scientifi c andし limcal Applications of Magneticし arners, Plenum Press 1997、非特午文献 1) に記載されている。

[0006] またフェライト粒子などの無機物の微粒子をポリマーで被覆し、その被覆に生物学的分子または化学的分子と反応可能な官能基を導入し、この官能基に生物学的分子または化学的分子を結合させ、その分子の特異的相互作用を利用し、特定の生体物質の検出や分離精製などに用いることについて、例えば特許公表 2003— 513 093公報 (特許文献 3)に記載されて！、る。

[0007] ポリマー被覆強磁性粒子における強磁性粒子としてフェライト粒子が用いられる場合の粒子径は、液体中においてコロイド状に分散した状態を保つことができる程度の大きさであること、例えば数 lOOnm以下と微小であることが望まれる。他方で磁界を用いた操作によく応答する磁性を有して、ることが望まれ、このためには粒子の単位体積あたりの磁ィ匕が著しく小さくなつてしまうほどには微細でないこと、例えば 30nm 以上の平均粒径を有することが望まれる。ここにフェライト粒子の微細化に伴う磁ィ匕の減少は、フェライト粒子の表面には強磁性を持たない表面層が存在するので、粒子径が小さくなると、強磁性を持たない表面層の比率が増大し、単位体積あたりの磁化が急激に減少してしまうこと、および微小粒径では、磁気的に単磁区構造を示すようになるとともに、熱ゆらぎにより容易に磁ィ匕の方向が変動する超常磁性を示すようになることによる。

[0008] またポリマー被覆強磁性粒子の上記各用途においては、強磁性粒子の表面がポリマーで完全に被覆されていることが望まれる。またポリマーの被覆は、使用中に損なわれないようポリマーとフェライトとの結合が強固であることが望まれている。 [0009] 磁気的な操作に対する応答が良好なポリマー被覆強磁性粒子を得るには、コアとなる強磁性粒子が大きな磁ィ匕を有することが望まれる。しかしながら、強磁性粒子が大きな磁ィ匕を有している場合には、粒子間の強い磁気的な相互作用のため凝集傾向が強ぐ強磁性粒子をよく分散することが困難であり、このためよく分散された強磁性粒子をそれぞれポリマーで被覆した微細なポリマー被覆強磁性粒子を得ることが困難であると!/、う問題点があった。

[0010] 強磁性粒子がフェライト粒子である場合の例について述べると、フェライト粒子が十分な磁ィ匕を有するには、粒径が 20nm以上であり、より好ましくは 30nm以上であり、その一方で粒径が 30nm以上になると、粒子間の磁気的な凝集力が強くなり、これらのフェライト粒子の分散が困難となり、よく分散されたフェライト粒子がそれぞれポリマ一被覆された微細なポリマー被覆フェライト粒子を得ることは困難であった。このため、従来のポリマー被覆フェライト粒子は、粒子径が lOnm程度以下のフェライト粒子の凝集体をまとめてポリマー被覆した粒子サイズの比較的大きなポリマー被覆フェライト粒子と、ポリマー被覆フェライトとして微細ではあるものの、上記のような粒子径の微小さに伴、、磁化が小さく磁気的な凝集力の小さ、粒子をポリマー被覆して、るため、磁界に対する応答の小さいポリマー被覆フェライト粒子が知られているだけであつた。

特許文献 1 :特開 2002— 090366公報

特許文献 2 :WO 03/066644 A1公報

特許文献 3：特許公表 2003 - 513093公報

特干文献 1 : Scientinc and Clinical Applications of Magnetic Carriers, Plenum Pre ss 1997

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0011] 本発明は上記した粒子間に強ヽ磁気的な凝集力を示す強磁性粒子の分散とポリマー被覆にっ、ての従来技術の問題点を解決し、微細で磁界に対する応答性の良好なポリマー被覆強磁性粒子を得るポリマー被覆強磁性粒子の製造方法を提供し、またポリマー被覆を有し分散性が良好であり、磁界に対する応答性の良好な強磁性粒子を提供する。

課題を解決するための手段

[0012] 本発明のポリマー被覆強磁性粒子の製造方法は、平均粒径が 20〜300nmの疎水性強磁性粒子に非イオン性の親水基を有する界面活性剤およびモノマーを有するモノマー液を水とともに混合し、乳化して乳化液を得る乳化工程と、前記乳化液に開始剤を添加しラジカル付加重合により乳化重合を行なう乳化重合工程とを備えたことを特徴とする。本発明のポリマー被覆強磁性粒子の製造方法では、上記平均粒径が 20〜300nmの疎水性強磁性粒子を得るための疎水化工程として、強磁性粒子に親水基と疎水基とを有し親水性を有する粒子を疎水化する疎水化物質の親水基を吸着させて疎水化する疎水化工程をさらに備えることができる。

[0013] 本発明者らは鋭意研究を進めた結果、強磁性粒子を界面活性物質などの疎水化物質を吸着させて疎水化した後、この疎水化された強磁性粒子とモノマー液とを、非イオン性の親水基を有する界面活性剤とともに水中にて混合して乳化して乳化液を形成し、この乳化液を乳化重合することにより、強磁性粒子の平均粒径が 20nm以上で強磁性を示し、磁気的な凝集力を有するものであっても、強磁性粒子がよく分散されてポリマー被覆されたポリマー被覆強磁性粒子を得ることができることを見出し、本発明に到達することができた。この方法によれば、例えば親水性の強磁性粒子がフエライト粒子の場合、フェライト粒子の平均粒径が 30nm以上であっても、よく分散されたフェライト粒子がポリマー被覆されたポリマー被覆フェライト粒子が形成できることがわかった。他方、強磁性粒子の平均粒径が 300nmを超えると、乳化の際の強磁性粒子の性質が著しく変化することから、本発明の製造方法は、 300nm以下の強磁性粒子のポリマー被覆に適していることがわ力つた。なお、上記モノマー液は、モノマ一自体が液状のものであってもよいし、モノマーを有機溶剤に溶解して液状にしたものであってもよ!/ヽ。また開始剤などをカ卩えたモノマーミックスであってもよ!/ヽ。

[0014] 本発明におヽては、上記界面活性剤には、非イオン性界面活性剤を用いることができるが、非イオン性界面活性剤とイオン性界面活性剤とを組み合せて用いることにより、特に優れた結果を得ることができることがわ力つた。

[0015] 本発明のポリマー被覆強磁性粒子は、上記した製造工程により製造されたことを特徴とするポリマー被覆強磁性粒子である。また本発明のポリマー被覆強磁性粒子は

、平均粒径 20〜300nmの強磁性で親水性のフェライト粒子と、親水基と疎水基とを有しこの親水基がこのフェライト粒子に吸着しこのフェライト粒子を疎水化している疎水化物質と、この疎水化物質に吸着し疎水化されたフライト粒子を被覆して、るポリマーとを備え、平均粒径が 25〜400nmであることを特徴とするものであってもよい

[0016] 本発明の有機溶剤中使用のポリマー被覆強磁性粒子は、上記ポリマー被覆強磁性粒子で構成され、耐有機溶剤性を備えていることを特徴とする。また本発明のコンピナトリアルケミストリ用磁性固相担体、たんぱく質、ペプチド、核酸および薬剤からなる化学物質の群の少なくともいずれかのァフィ二ティークロマトグラフィー用磁性担体、およびペプチドまたは核酸の化学合成用磁性固相担体は、こうした有機溶剤中使用のポリマー被覆強磁性粒子を担体として用いることを特徴とする。

[0017] こうした構成のコンビナトリアルケミストリ用磁性固相担体、ァフィユティークロマトダラフィー用磁性担体およびィ匕学合成用磁性固相担体は、微小サイズでありながら、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、酢酸ェチル、ジォキサン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシド、アセトン、ジェチルエーテル、トルエン、ジクロロメタン、クロ口ホルムおよびへキサンなどの有機溶剤に浸漬しても、ポリマー被覆層が有機溶剤に溶解せず、またポリマー被覆層が強磁性粒子力脱離しない耐有機溶剤性を持ち、ポリマー被覆の状態が安定に保たれると V、う顕著な性質を有することができる。こうした耐有機溶剤性を有し磁性を有することにより、有機溶剤中での磁気分離が可能であるという利点を有することができる。このため、これら担体を用い、コンビナトリアルケミストリやァフィユティークロマトグラフィー、化学合成などにおいて分離操作を安定かつ迅速に行なうことができる。

発明の効果

[0018] 本発明により、粒子サイズの比較的大き!/、強磁性粒子が強ヽ凝集力を示し凝集し易いため分散が困難であるという問題点が解決され、フェライト粒子などの強磁性粒子を単分散またはこれに近い状態にまで十分に分散し、これに均一で安定したポリマー被覆を行なうことができるようになった。本発明によって得られるポリマー被覆強磁性粒子は、粒径が非常に小さぐ安定なポリマー被覆を有し、しかも磁界に対する応答が良好であることから、生物科学および医療分野においてのバイオセパレーションに利用できるほか、この特徴を生力したさまざまな応用が可能である。

また各種工業分野にぉ、ては、磁気応答性が良好でし力も安定性の高、と、う特徴により、例えば磁性コロイド、磁性インクおよび磁性塗料などにおける著しい特性向上を得ることができる。

図面の簡単な説明

[0019] [図 1]図 1は、本発明のポリマー被覆強磁性粒子の製造方法の一実施形態における工程を示した流れ図である。

[図 2]図 2は、図 1に示した乳化工程の一実施形態を示した流れ図である。

[図 3]図 3は、図 2に示した親水化工程の一実施形態を示した流れ図である。

[図 4(a)]図 4 (a)は、図 1に示した乳化工程の他の一実施形態を示した流れ図である

[図 4(b)]図 4 (b)は、図 1に示した乳化工程のさらに他の一実施形態を示した流れ図である。

[図 5]図 5は、強磁性粒子のポリマー被覆工程の一実施形態についてその一部を模式的に示した図である。

[図 6]図 6は、強磁性粒子のポリマー被覆工程の一実施形態についてその一部を模式的に示した図である。

[図 7]図 7は、本発明のポリマー被覆粒子の一実施形態を模式的に示した図である。

[図 8]図 8は、本発明のポリマー被覆粒子の一実施例の電子顕微鏡写真である。符号の説明

[0020] 100· · ·疎水ィ匕工程、 110· · ·強磁性粒子、 120· · ·疎水化物質、 130· · ·疎水化強磁性粒子、 200…乳化工程、 202…第 1の親水化強磁性粒子、 203…第 1の親水化工程、 204…第 2の親水化強磁性粒子、 205…第 2の親水化工程、 210…親水化工程、 211…非イオン性及びイオン性界面活性剤、 212…親水化強磁性粒子、 213…非イオン性界面活性剤、 214· · ·イオン性界面活性剤、 220…モノマー添加混合工程、 221 · · ·モノマー液、 222· · ·モノマー孚 Lィ匕工程、 223· · ·モノマーの孚 Lィ匕液、 224· · ·混合工程、 230…疎水性開始剤、 240…超音波振動、 250· ··水、 260…乳化液、 300 …乳化重合工程、 310· ··水、 320…超音波振動、 330…加熱、 340…親水性開始剤、 350· ··洗浄工程、 360· ··ポリマー被覆フェライト粒子、 360a…ポリマー被覆、 71 0· ··エポキシ基、 720· ··アミノ基、 730· ··エチレングリコールジグリシジルエーテル（E GDE) ₀

発明を実施するための最良の形態

[0021] 次に本発明の実施の形態について、図を参照しながら具体的に説明する。なお、以下の記載は本発明の具体的な実施の形態を例示するものであって、本発明を規定するものではない。

[0022] (1)強磁性粒子のポリマー被覆工程

図 1は本発明に係るポリマー被覆強磁性粒子の製造方法の一実施形態を示した流れ図である。図 1の疎水化工程 100において、まず強磁性粒子 110に対し、例えば脂肪酸などの疎水化物質 120を添加し吸着させて疎水性強磁性粒子 130を得る。次の乳化工程 200において、この疎水性強磁性粒子 130に、親水基として例えばポリエチレンォキシド (PEO)鎖などの非イオン性の親水基を有する非イオン性界面活性剤と、例えば第 1級ァミンなどの陽イオン性親水基またはカルボキシル基などの陰イオン性親水基を有するイオン性界面活性剤を有する界面活性剤 211を混合し、これに例えばスチレンゃグリシジルメタタリレート（GMA)など、ラジカル付加重合可能な官能基を有するモノマーに必要に応じて有機溶剤を加えて液状にしたモノマー液 221を添加し、水 250を必要量添加して、乳化重合によりポリマー被覆強磁性粒子が形成されるように調整することによって特に良好な結果が得られる。モノマー液には必要に応じ例えばァゾビスイソブチ口-トリル (AIBN)などの疎水性開始剤 230を添加する。またこのモノマー液 221には、必要に応じ例えばジビュルベンゼンなどの架橋剤を添加する。またこれらの混合物には必要に応じ適量の水 250を添加する。これらの混合物を混合し乳化することにより、モノマー液と強磁性粒子とを含有する乳化液 260を得る。この乳化工程 200における乳化には、液に超音波振動 240を与えるソ-ケーシヨンが有用である。

[0023] 次の乳化重合工程 300において、乳化液 260にソ-ケーシヨンを行った後、 100°C 以下、好ましくは 50〜90°C、より好ましくは 60〜80°Cに加熱し、続いて親水性の開始剤を添加し、乳化重合によりモノマーを重合させる。この乳化重合工程では、乳化粒子の内部のモノマー、外部のモノマーおよび異なる乳化粒子のモノマー間でさまざまに相互作用を生じながら、モノマーの重合が進行するものと推察される。この際の重合時間は任意に設定でき、例えば 24時間程度の時間をかけて重合を行なわせることがでさる。

[0024] 重合を終えた乳化粒子は、界面活性剤を洗浄して除去することにより、ポリマー被覆強磁性粒子を得る。

[0025] 上記した図 1における乳化工程 200は、図 2に示したように、親水化工程 210とモノマー添加混合工程 220の 2工程に分けて順次行なうことができる。

[0026] すなわち、まず図 2の親水化工程 210において、疎水性強磁性粒子 130に非ィォン性界面活性剤とイオン性界面活性剤とを有する界面活性剤 211を添加して吸着させ、必要に応じて適量の水 250を加えて分散することにより、親水化強磁性粒子 212 の分散液を得る。次にモノマー添加混合工程 220にて、この親水化強磁性粒子 212 の分散液に、上記モノマー液 221を添加混合し、乳化して乳化液 260を得る構成とすることができる。これらの各工程には、液に超音波振動 240を与えるソ-ケーシヨンを用いることができる。

[0027] このようにして乳化した乳化液 260を、乳化重合工程にて乳化重合を行うことにより、疎水性強磁性粒子 130の個々の粒子に対し、良好なポリマー被覆を有するポリマ一被覆強磁性粒子が得られる。

[0028] また図 2に示された親水化工程 210は、さらに図 3に示したように、疎水性強磁性粒子 130に非イオン性界面活性剤 213を添加し吸着させて第 1の親水化強磁性粒子 2 02を得る第 1の親水化工程 203と、この第 1の親水化強磁性粒子 202にイオン性界面活性剤 214を添加し吸着させて第 2の親水化強磁性粒子 204を得る第 2の親水化工程 205の 2段階にて親水化を行なうことがさらに好ましい。

[0029] このようにすることによって、親水化強磁性粒子の分散を高めることができ、またその分散状態の安定性を得ることができる。このようにして得た親水化強磁性粒子を用いた乳化液 260を乳化重合することにより、強磁性粒子の分散がさらに良好であるとともに、被覆が良好であり、粒径分布のシャープなポリマー被覆強磁性粒子を得ることがでさる。

[0030] また図 1に示した乳化工程 200は、図 4の（a)に示したような構成とすることができる。図 4 (a)の乳化工程 200では、親水化工程 210にて、疎水性強磁性粒子 130に非イオン性の親水基を有する界面活性剤 213の水溶液を加えて親水化することにより、親水化強磁性粒子の分散液 212を得る。他方、モノマー乳化工程 222にて、上記モノマー液 221に非イオン性界面活性剤とイオン性界面活性剤の水溶液 211を加え、必要に応じさらに水 250をカ卩えて混合して乳化し、モノマー乳化液 223を得る。次に混合工程 224にて、これら親水化強磁性粒子の分散液 212とモノマー液の乳化液 2 23とを混合し乳化液 260を得る構成とすることができる。これらの各工程には、液に超音波振動 240を与えるソ-ケーシヨンを用いることができる。

[0031] このようにして乳化した乳化液 260を乳化重合することにより、疎水性強磁性粒子 1 30の各々の粒子に対するポリマー被覆が良好で、かつ分散の良好なポリマー被覆強磁性粒子を得ることができる。

[0032] また図 4 (b)に示したように、乳化工程 200における疎水性強磁性粒子 130の親水ィ匕工程 210〖こは、図 4 (a)の場合と同様に非イオン性界面活性剤 213を用いる一方で、モノマー液 221の乳化に用いる界面活性剤にはイオン性界面活性剤 214のみを用いることができる。このようにして乳化した乳化液 260を乳化重合することにより、疎水性強磁性粒子 130の各々の粒子に対するポリマー被覆および分散が良好なポリマー被覆強磁性粒子を得ることができる。

[0033] 図 5および図 6は、上述した強磁性粒子のポリマー被覆の一実施形態の過程を模式的に示した図である。

[0034] まず、図 5 (a)に示した親水性の強磁性粒子 110を、同図 (b)に示したように脂肪酸のような疎水化物質 120で処理し、親水性の強磁性粒子 110に疎水化物質 120の親水基を吸着させることにより、粒子表面が疎水化物質 120によって疎水化された疎水性強磁性粒子 130を得る。

[0035] この疎水性強磁性粒子 130を、非イオン性界面活性剤の水溶液 213に浸漬し分散することにより、図 5 (c)〖こ模式的に示したような親水化された親水化強磁性粒子 202 が水中に分散した分散液を得る。

[0036] 次に図 5 (c)に示したように、親水化された親水化強磁性粒子 202を分散した親水化強磁性粒子の分散液と、同図 (d)に示した乳化液、すなわち非イオン性界面活性剤 213とイオン性の界面活性剤 214を用い、水を連続相とするモノマー液 221の乳化液とを混合し、これに超音波振動を与えてソ-ケーシヨンをして乳化液を得た後、この乳化液を加熱し温度を 50〜90°C、より好ましくは 60〜80°Cに昇温し、開始剤を添加混合して乳化重合を行うことにより、同図（e)に示した乳化重合粒子 300aを得る。こうして乳化重合を行った乳化重合粒子 300aから、非イオン性界面活性剤 213およびイオン性界面活性剤 214を洗浄により除去し、図 5 (f)に模式的に示したポリマー被覆 360aによって被覆されたポリマー被覆強磁性粒子 360を得る。こうすること〖こよつて、強磁性粒子の分散が良好であるとともに、ポリマー被覆が良好であり、粒径分布のシャープなポリマー被覆強磁性粒子を得ることができる。

[0037] また図 6 (a)に示したように疎水性強磁性粒子 130の親水化に非イオン性界面活性剤の水溶液 213を用いる一方で、モノマー液 221の乳化には図 6 (b)に示したようにイオン性の親水基を有する界面活性剤 214のみを用いてモノマー液の乳化液を得て、この乳化液を加熱し開始剤を添加混合することにより乳化重合を行うことができる。こうすることによって、強磁性粒子の分散およびポリマー被覆 360aが良好であり、粒径分布のシャープなポリマー被覆強磁性粒子 360を得ることができる。

[0038] (2)強磁性粒子

本発明における強磁性粒子には、マグネタイト（Fe O )、マグへマイト（γ—Fe O

3 4 2 3

)およびこれらの中間体を用いることができる。このほか、これらの Feを一部置換して、 Li、 Mg、 Mn、 Co、 Ni、 Cuおよび Znなどの各種元素を含有させることにより、その特性を目的に応じて適正に制御したフェライト粒子を用いることができる。例えばマグネタイトなどのフェライトの Feの一部を Mnや Znで置換することにより、より高い飽和磁ィ匕を得ることができる。またフェライトの代わりに、強磁性を有する Fe, Coおよび Ni などの金属や FePtなどの金属合金、金属間化合物の微粒子を用いることができる。金属や金属合金、金属間化合物を用いる場合には、体積あたりの飽和磁化の大きくすることができる。また強磁性を有する無機化合物を用い、その特徴を生かすことができる。これらの微粒子を用いる場合には、磁性粒子の耐食性を確保することが重要である。例えば、 Fe金属の微粒子を用いる場合には、表面がマグネタイトのような安定な酸ィ匕物で完全に被覆されて、る Fe微粒子が好ま U、。このような Fe微粒子はマグネタイトと同様にしてポリマー被覆を行なうことができる。

[0039] ポリマー被覆された強磁性粒子は、磁石により吸引するなどの磁気的な操作が容易であるためには、被覆される粒子が使用される温度で強磁性を示すことが望ましい。例えば強磁性粒子がフェライト粒子である場合には、フェライト粒子の平均粒径が 3 Onm以上であることが好ま、。他方でポリマー被覆されたフェライト粒子の分散液が分散安定性を確保する上からは、フェライト粒子の平均粒径は 300nm以下であることが好ましぐ lOOnm以下であることがさらに好ましい。ここに本発明において、フエライト粒子の平均粒径は、フェライト粒子の透過型電子顕微鏡像から、 500個の粒子を無作為に選んで粒子径を計測し、これを算術平均して得た値である。

[0040] (3)疎水化物質

本発明において、親水性の強磁性粒子を疎水化する疎水化物質には、強磁性の表面によく吸着して強磁性粒子を疎水化するとともに、水などで簡単に脱離すること力く吸着状態が安定に保たれる物質を用いることが好ましい。そのような物質として、例えば脂肪酸やリン脂質のように、親水基にカルボキシル基やリン酸基のような強い吸着を示す物質が好ましい。脂肪酸の場合は、アルカリ溶液に溶解した脂肪酸の水溶液を強磁性粒子に接触させながら pHを調整することにより、強磁性粒子に脂肪酸を吸着させることができる。

[0041] また上記の疎水化物質は、ラジカル重合可能な官能基を有して、ることが好ま、。疎水化物質力ラジカル重合可能な官能基を有していることにより、疎水化物質とラジカル重合性モノマーとの共重合が得られるので、強磁性粒子の表面および表面近傍でモノマーが重合することにより、強磁性粒子をよく被覆した安定なポリマー被覆が形成される。このようなラジカル重合の可能な官能基として、末端に炭素間の二重結合を持つ基、例えばビュル基 (CH =CH— )、メタクリル基 (CH =C (CH )— CO

2 2 3

-)などを挙げることができる。

[0042] 疎水性強磁性粒子を得るための疎水化物質として、疎水基の末端に炭素間の二重結合を有し、このほかに炭素間の二重結合を持たない脂肪酸を用いる場合には、脂肪酸の炭素数が 6から 18の範囲であることが好ましぐまた炭素数が 8から 15の範囲であることがより好ましぐ炭素数が 10から 15の範囲であることがさらに好ましい。これらの中で 10—ゥンデセン酸は本発明に用いる疎水化物質として好まし、ものの一つである。他方、疎水性強磁性粒子を得るための疎水化物質として、脂肪酸が疎水基の末端に炭素間の二重結合を有するほかに、さらに炭素間の二重結合を有する脂肪酸を用いる場合には、炭素数は 6から 20の範囲であることが好ましぐ炭素数が 10から 20の範囲であることがより好ましぐ炭素数が 12から 18の範囲であることがさらに好ましい。

[0043] 本発明に用いる疎水化物質は、強磁性粒子表面の水酸基と結合する基を持った化合物が好ましぐそのような物質として、上記のほかにアルミニウムカップリング剤、シランカップリング剤、チタンカップリング剤等の金属アルコキシド、酸塩化物、無水力ルボン酸、また官能基としてイソシァネート基を含む有機化合物等を挙げることができる。

[0044] これらの疎水化物質についても、ラジカル重合性モノマーと共重合可能な基を有していることが好ましい。すでに述べたように、疎水化物質力ラジカル重合可能な官能基を有していることにより、強磁性粒子をよく被覆した安定なポリマー被覆を形成することができる。

[0045] 近年では、例えば Sun S et al. J. Am. Chem. Soc.;2004;126(l);273- 279、あるいは Jongnam P et al. Nature Mater. ;2004;3;891—895に記載されているように、ポリオ一ル還元法ゃ逆ミセル法に代表されるようにフライト粒子合成反応を有機溶媒中で行なう手法が一般的になっている。このような手法により合成されるフェライト粒子は合成反応後すでにフライト粒子表面に反応物が吸着し疎水性を帯びて、る。当然これらの手法により合成されたフェライト粒子も本発明で用いる疎水性強磁性粒子として利用可能である。

[0046] (4)界面活性剤

本発明にお、ては、疎水化物質によって疎水化された疎水性強磁性粒子に被着させて強磁性粒子を親水化し、さらにモノマー液を加えて乳化し、乳化重合を行わせる際に用いる界面活性剤として、非イオン性界面活性剤とイオン性界面活性剤とが用いられる。このような界面活性剤として、非イオン性界面活性剤とイオン性界面活性剤とを適切に組み合せて用いることができる。なお、非イオン性界面活性剤とイオン性界面活性剤とを適切に組み合せて用いる代わりに、界面活性剤分子の 1分子中に非イオン性の親水基とイオン性の親水基とを共に有するものを用い、乳化重合によりポリマー被覆強磁性粒子が形成されるようにしてもょ、。

[0047] 本発明にお、て、非イオン性の親水基を有する界面活性剤としては、ポリエチレンォキシド（PEO)鎖や、 PEO鎖のォキシエチレン鎖の一部をォキシプロピレン鎖、ォキシブチレン鎖で置き換えた各種の界面活性剤を好ましく用いることもできる。このような非イオン性親水基を有する界面活性剤として、ポリオキシエチレンアルキルエーテル (例えば花王 (株）商品名 Emulgen)やノ-ルフエノールポリエトキシレートである TrintonX- 405などを用いることができる。

[0048] これらの非イオン性の界面活性剤は、例えば濃度 70%の水溶液としたものを用いることができる。これら非イオン性の界面活性剤の添加量は、モノマー lgに対し、 0. 012g以上を用いることが好ましぐ 0. 047g以上を用いることがさらに好ましい。他方で非イオン性の界面活性剤の添加量が多すぎるとポリマー被覆粒子の形成が困難になることから、その添加量は 0. 23g以下であることが好ましぐ 0. lg以下であること力 Sさらに好ましい。

[0049] イオン性の界面活性剤のうち、陰イオン性の親水基を有する界面活性剤としては、脂肪酸などカルボキシル基を有する界面活性剤のほか、スルホン酸基、硫酸基、リン酸基、あるいはポリリン酸基を有する各種の界面活性剤を用いることができる。カルボキシル基を有する界面活性剤としては、例えば炭素 Cの数として 11〜15の直鎖のァルキル基を有する脂肪酸を好ましく用いることができる。また陽イオン性の親水基を有する界面活性剤としては、長鎖の第 1級ァミン、第 2級ァミン、第 3級ァミンなどアミノ基のほか、第 4級アンモ-ゥムイオンを有する各種の界面活性剤を用いることができる。これらのイオン性界面活性剤のアルキル鎖中に不飽和結合が存在するものもまだ同様に好ましく用いることができる。またこれらを用いた乳化重合の過程において、ミセルを安定に維持するために、イオン性の界面活性剤の疎水性基力ある長さ以上の長鎖を有することが好ましい。例えば直鎖状の第 1級ァミン C H NHの場合

n 2n+ l 2 には、 nが 10以上の長鎖であることが好ましぐ 11以上であることがさらに好ましい。他方で nが大きすぎると乳化剤としての作用が十分でなくなるため、 nが 17以下であることが好ましぐまた例えばアミノウンデカンのように nが 15以下であることがさらに好ましい。

[0050] これらのイオン性の界面活性剤の添加量は、界面活性剤の分子量や目的とするポリマー被覆強磁性粒子のサイズに依存する量であることから、その好ましヽ添加量を特定することは困難であるものの、その概略だけを述べると、モノマー lgに対し、 1. 5 μ mol以上とすることが好ましぐ 6 μ mol以上とすることがさらに好ましい。またこれらイオン性の界面活性剤の添力卩量は 50 mol以下とすることが好ましぐ 16. 5 /z mol 以下であることがさらに好ましい。

[0051] (5)モノマーおよびモノマーの溶液を得るための有機溶剤

本発明に用いる上記モノマーとしては、ラジカル重合可能な官能基を有する各種のモノマーから、目的に応じ、最適のものを選択し使用することができる。このようなラジカル重合可能な官能基を有するモノマーとしては、スチレン、 α—メチルスチレン、 ο—ビュルトルエン、 m—ビュルトルエン、 p—ビュルトルエン、ジビュルベンゼン等の芳香族ビ-ルイ匕合物；（メタ）アクリル酸、クロトン酸等の不飽和カルボン酸類;メチル（メタ）アタリレート、ェチル (メタ）アタリレート、 n—プロピル (メタ）アタリレート、 i—プロピル (メタ）アタリレート、 n—ブチル (メタ）アタリレート、 t—ブチル (メタ）アタリレート、 n- へキシル (メタ）アタリレート、 2—ェチルへキシル (メタ）アタリレート、（ポリ）エチレングリコールジ (メタ）アタリレート、（ポリ）プロピレングリコールジ (メタ）アタリレート、トリメチロールプロパントリ（メタ）アタリレート、グリシジル (メタ）アタリレートなどの（メタ）アタリレート類；（メタ）アクリロニトリル、シアンィ匕ビュルデン等のシアン化ビ-ルイ匕合物；塩ィ匕ビュル、塩化ビ-リデン、ふつ化ビュル、ふつ化ビ-リデン、テトラフルォロエチレン等のハロゲン化ビュル化合物；などを挙げることができる。これらのモノマーのうち、芳香族ビニル化合物、（メタ)アタリレート類が特に好ましい。またこれらモノマーは、単独でまたは 2種以上を混合して使用することができる。これらモノマーの少なくとも 1種には、ポリマー形成後のポリマー被覆の表面に他の物質を結合することができる官能基を存在させることができるものが好ましい。例えばスチレンとグリシジルメタタリレート（

GMA)とを組み合わせたものを用いた場合には、形成されたポリマー被覆の表面に GMAが有するグリシジル基 (エポキシ基)を存在させることができ、この基を介して生理活性を有する化合物などのさまざまな物質をこの粒子に結合させることができる。

[0052] これらのモノマーを溶解してモノマーの溶液とするための有機溶剤には、各種の有機溶剤を用いることができる。例えば炭素数 10〜20のアルカンや、ジェチルエーテルなどを用いることができる。ジェチルエーテルは、親水性のエーテル結合を有しているが、 2個のェチル基により疎水性を有し、界面活性剤を添加することにより、水中で乳化粒子を形成することができ、本発明に用いるモノマー液の有機溶剤として好ましく用いることができる溶剤である。モノマーは、所定の混合比率でこうした有機溶剤に溶解し、これに必要に応じて次に述べる疎水性の開始剤をカ卩えて混合したモノマ一ミックスの形で用いることができる。このモノマーミックスに対しては、乳化重合により良好なポリマー被覆強磁性粒子が形成されるように、組成の調整を行う。

[0053] (6)開始剤および架橋剤

上記のモノマーをラジカル重合させるために、これらのモノマーミックスを乳化した乳化液を加熱し、連続相である水の相に親水性の開始剤を添加混合する。またモノマーに疎水性の開始剤を添加混合することもできる。

[0054] 水溶性の開始剤としては、過酸化べンゾィル、ペルォキソ二硫酸カリウム (KPS)、およびペルォキソ二硫酸アンモ-ゥム (APS)などの過酸ィ匕物、および和光純薬工業 (株）製の製品名 V— 50 (2 , 2 '-Azobis(2-methylpropionamidine) dihydrochloride, (2, 2 ' -Azobis(2-amidinopropane) dihydrochloride))などの水溶性のァゾ化合物を用いることができる。また疎水性の開始剤としては、各種のァゾ化合物例えばァゾビスイソブチ口-トリル (AIBN)などを用いることができる。

[0055] このほかの開始剤として、ァゾィ匕合物である和光純薬工業 (株)製の製品名 VA—0 80 (2,2— Azobis{2— methyl— N— [1,丄— bis(hydroxymethyl)— 2— hydroxyethyl] propionamid e)、同 VA— 085 (2,2し Azobis{2— methy N— [2— (1— hydroxybuthyl)]— propionamide})、同 VA— 086 (2 , 2 '-Azobis{2-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-propionamide])、同 VA— 057 (2,2'-Azobis (N— (2— carboxyethyl)— 2— methy卜 propionamidine, (2,2'-Azobis{2-[ N— (2— carboxyethyl) amidino]propane})、同 V— 501 (4,4，— Azobis(4— cyanovaleric acid

), (4,4し Azobis(4- cyanopentanoic acid)),同 VPE— 0201、および同 VPE— 0601などを用いることができる。

[0056] さらに架橋剤としてジビュルベンゼン、トリアリルアミン、 1, 3, 5 トリアタリロイル一へキサヒドロ一 s トリァジン、トリメシン酸トリアリル、およびエチレングリコールジメタクリレートなどの各種架橋剤を用いることができる。

[0057] (7)ポリマー被覆強磁性粒子

次にこのようにして得られる本発明のポリマー被覆強磁性粒子について、少々の具体例を示しておく。

[0058] 図 7は本発明に係るポリマー被覆粒子の一実施形態を模式的に示した図である。

図 7の（a)は、フェライト粒子などの親水性の強磁性粒子 110に吸着した疎水化物質を介してモノマーがこの粒子を被覆し重合してポリマー被覆 360aを形成して強磁性粒子 110を被覆し、ポリマー被覆強磁性粒子 360を形成したものである。

[0059] 図 7の (b)は、親水性粒子である強磁性粒子 110に吸着した疎水化物質である 10 ゥンデセン酸力、スチレンおよびグリシジルメタタリレートと共重合し強磁性粒子 11 0を被覆したもので、その表面にエポキシ基 710を存在させたものである。なお実際には粒子表面にエポキシ基 710が多数存在している力この図では、図を簡単にするために 1個だけを模式的に示している。また同図の（c)は、この（b)に示した粒子をアンモニアで処理し、グリシジル基 (エポキシ基）を開環して、水酸基とアミノ基 720を形成したものである。さらに同図の（d)は、この（c)のァミノ基 720にモノエチレンダリコールジグリシジルエーテル（EGDE)やポリエチレングリコールジグリシジルエーテル分子を結合させてスぺーサ 730を形成したもので、ァフィユティークロマトグラフィ一担体として用いることができるものである。こうすることによってスぺーサ 730の先端にエポキシ基 710を存在させることにより、これに生体物質などの物質を結合することができるので、立体的な障害を避けることができ、さまざまな物質を容易に結合することがでさる。

[0060] このようなポリマー被覆強磁性粒子は、強磁性粒子がフェライト粒子の場合、その粒子サイズを 25〜400nmとすることにより、磁気的な操作に適した磁性を確保でき、さまざまな用途に用いることができる。例えばフェライト粒子がポリマーによって被覆されたポリマー被覆フェライト粒子を生体物質の磁気分離に用いる場合には、フェライト粒子の平均粒子径を 30〜100nmであり、ポリマー被覆粒子の直径が 35〜 150η mであり、磁性粒子とポリマーの重量比が 1Z10以上、より好ましくは 1Z4以上としたものが、ポリマー被覆粒子の磁気的な吸引力を確保する上力も特に好ましい。また、このようなポリマー被覆強磁性粒子は、粒子サイズがよく揃って！/、ることが好ま、。粒子サイズがよく揃っていないと、例えばクロマトグラフィーの担体として用いる場合など、測定データの再現性が乏しくなる。こうした理由から、粒度分布における標準偏差力平均粒径の 50%以下であることが好ましぐ 10%以下であることがさらに好ましい。なお、本発明において平均粒径は個数算術平均粒子径である。

[0061] また、このポリマー被覆強磁性粒子のポリマー被覆は、架橋剤を用いて架橋することにより、耐有機溶剤性を高めることができる。またポリマー被覆に上記 EGDE修飾をすることによって、さらに耐有機溶剤性を高めることができる。

[0062] 本発明に係るこれらのポリマー被覆強磁性粒子は、粒子サイズがよく揃、、互いに独立した粒子であり、ポリマー被覆が安定であり、し力も磁界に対する応答性が良好であることから、こうした特徴を生かし、生物科学および医療の分野において磁気的に操作可能な担体などとして広く用いることができるほか、工業分野においても例えば磁性コロイドとして用いた場合に従来に比べ安定性に優れ、し力も磁界応答性が良好であるなど、従来のポリマー被覆強磁性粒子では得られなカゝつた優れた特性が得られることから、その特徴を生力した数多くの用途が期待できる。

[0063] また本発明のポリマー被覆強磁性粒子にぉヽては、微細な粒子でありながら、耐有機溶剤性が非常に優れており、有機溶剤に浸漬してもポリマー被覆は溶解せず、その形状が維持されることがわ力つた。これは特に架橋剤を用いて被覆ポリマーを架橋すること〖こより得られるものである。他方、ポリマー被覆強磁性粒子の表面修飾として、例えば EGDEなどのスぺーサを設けることにより、さらに耐有機溶剤性の向上が得られることがわかった。

[0064] このため、このような構成のポリマー被覆強磁性粒子は、水溶液中での使用だけでなぐ有機溶剤中での使用も可能なポリマー被覆強磁性粒子として、有機溶剤中で使用されるさまざまな用途、例えば、たんぱく質、ペプチド、核酸および薬剤などの化学物質のァフィユティークロマトグラフィー用磁性担体や、コンビナトリアルケミストリ用の磁性固相担体、核酸またはペプチドの化学合成用の磁性固相担体としての使用など、多くの用途に用いることができる。例えば、ァフィユティークロマトグラフィー用磁性担体としての使用の際、ポリマー被覆強磁性粒子が有機溶剤中で使用可能であることにより、水に不溶な化合物をリガンドとして有機溶剤中でポリマー被覆強磁性粒子に定量的に結合させることができる。

[0065] 核酸 ·タンパク質をはじめとする生体分子間相互作用を検出する手法として磁気センサーを利用することが知られている。具体的には巨大磁気抵抗素子 (GMR)、トンネル磁気抵抗素子 (TMR)ホールセンサー、スクイッド磁束計などがあげられる。素子上に生体分子を固定ィ匕し、磁性ビーズ上にも生体分子を固定ィ匕し、双方に相互作用が存在する場合のみ素子上に磁性ビーズがリクルートされ磁気信号が得られるというものである。本発明によるポリマー被覆強磁性粒子は球状粒子であり粒度分布も非常に狭い、また、各粒子における強磁性粒子含有数が均質であることから、これら磁気センサーにおける生体分子の優れた磁気マーカーとして利用可能である。

実施例 1

[0066] 水溶液中から析出させた平均粒径が 40nmの強磁性粒子 150mgの懸濁液に 10 —ゥンデセン酸を 100 1添加することにより、強磁性粒子にゥンデセン酸を飽和吸着させ、残った 10—ゥンデセン酸を洗浄して除去することによって疎水性強磁性粒子を得た。

[0067] この疎水性強磁性粒子に、下記の [ィ匕 1]の化学式を有し PEO鎖を有する非イオン性界面活性剤 Emulgen 1150S— 70 (花王株式会社製) 0. 3gを溶解した水溶液をカロえてソ-ケーシヨンすることにより、この非イオン性界面活性剤を疎水性強磁性粒子の表面に吸着させて粒子を親水化し水に分散させた親水化フライト粒子のコ Pイド溶液を得た。

[化 1]

[0068] この親水化フェライト粒子のコロイド溶液に、イオン性界面活性剤であるアミノウンデカン 10 μ 1を 1Mの HC1水溶液 56 μ 1に溶解した水溶液を添加し、親水化フェライトのコロイド粒子の表面に非イオン性の界面活性剤とイオン性の界面活性剤を混在させた状態を構築した。

[0069] 次に、このコロイド溶液に、スチレン（モノマー） 2. 7g、 GMA (グリシジルメタクリレート、モノマー） 0. 3g、 AIBN (ァゾビスイソブチ口-トリル、開始剤） 0. 025g、 DVB (ジビュルベンゼン、架橋剤） 0. 08g、およびジェチルエーテル 2. 5gを有するモノマーミックスを添加し、ソ-ケーシヨンを行って乳化液を得た。

[0070] このあと、この乳化液を全量が 125gになるように水を添カ卩し、ソ-ケーシヨンを行なつた後、 350rpmで攪拌を続けながら加熱し、 20〜30分後に 70°Cに達したところで水溶性開始剤 V— 50 (和光純薬工業 (株)製） 50mgを純水 5mlに溶カゝした水溶液を添加し、重合反応を 12時間行なった。

[0071] こうして得られた乳化重合粒子を洗浄してポリマー被覆フェライト粒子を得た。透過型電子顕微鏡を用い、得られたポリマー被覆フライト粒子を電子顕微鏡観察した結果、粒子は平均粒径が 163nm、粒径の標準偏差が 20nmの単分散粒子であり、粒子内部にフェライト粒子を 1〜3個有していることがわ力つた。

[0072] 図 8は、このような方法で調製したポリマー被覆フェライト粒子電子顕微鏡写真の一例を示したものである。

[0073] このポリマー被覆フェライト粒子は強い磁性を示し、磁石などにより磁界勾配を与えることによって容易に吸引できることがわ力つた。

実施例 2

[0074] 非イオン性界面活性剤を、 0. 3gの下記 [化 2]の化学式を有し、 PEO鎖を有する T ritonX—405に変え、またイオン性界面活性剤を 1Mの NaOH水溶液 56 1に溶かした 10—ゥンデセン酸 10 1に変え、さらに水溶性開始剤を 25mgの KPSに変えたほかは、実施例 1と同じ組成とプロセスにて、ポリマー被覆フライト粒子を得た。

[化 2]

Triton X— 405

[0075] 得られたポリマー被覆フェライト粒子にっヽて透過型電子顕微鏡を用いて観察した結果、粒子は平均粒径 125nmの単分散粒子であり、粒子内部にフェライト粒子を 1 〜3個有して!/、ることがわかった。

実施例 3

[0076] V50の添加量を lOOmg〖こ変えたほ力は、実施例 1と同じ組成とプロセス条件にて、ポリマー被覆フェライト粒子を得た。得られたポリマー被覆フェライト粒子にっ、て透過型電子顕微鏡を用いて観察した結果、粒子は平均粒径 153nm、粒径の標準偏差 22nmの単分散粒子であり、粒子内部にフェライト粒子を 1〜5個有していることがわかった。

実施例 4

[0077] 非イオン性界面活性剤である Emulgen 11503— 70の使用量を0. 5gに変えたほかは、実施例 3と同じ組成とプロセス条件にて、ポリマー被覆フェライト粒子を得た。透過型電子顕微鏡を用い、得られたポリマー被覆フェライト粒子を観察した結果、粒子は平均粒径 90nm、粒径の標準偏差 22nmの単分散粒子であり、粒子内部にフエライト粒子を 1〜4個有して、ることがわかった。

実施例 5

[0078] フェライト粒子を平均粒径 70nmの粒子に変えたほかは、実施例 1と同じ組成とプロセス条件にて、ポリマー被覆フェライト粒子を得た。透過型電子顕微鏡を用い、得られたポリマー被覆フェライト粒子を観察した結果、得られた粒子は平均粒径 200nm 、粒径の標準偏差 30nmの単分散粒子であり、粒子内部にフェライト粒子を 1〜3個有していることがわかった。実施例 6

[0079] 乳化工程として、疎水化フェライト粒子に 0. 2gの非イオン性界面活性剤 Emulgen

1150S- 70を用いて水中に分散してフェライト粒子分散液を形成し、他方でモノマー、有機溶剤、開始剤および架橋剤のモノマーミックスに界面活性剤として 10 1 のアミノウンデカンを 1Mの HC156 μ 1に溶力したものに 0. lgの非イオン性界面活性剤 Emulgen 1150S— 70をカ卩えたものを水と混合しソ-ケーシヨンを行なってモノマー液の乳化液とし、次に上記フェライト粒子分散液と上記モノマー液の乳化液とを混合し、水が連続相の乳化液を形成する工程を用いたほかは、実施例 1と同じ組成とプロセス条件にてポリマー被覆フェライト粒子を得た。

[0080] 透過型電子顕微鏡を用い、得られたポリマー被覆フェライト粒子を観察した結果、得られた粒子は平均粒径 175nm、粒径の標準偏差 12nmの単分散粒子であり、粒子内部にフェライト粒子を 1〜5個有していることがわ力つた。

実施例 7

[0081] 乳化工程として、疎水化フェライト粒子に 0. 3gの非イオン性界面活性剤 Emulgen

1150S- 70を用いて水中に分散してフェライト粒子分散液を形成し、他方でポリマ一、有機溶剤、開始剤および架橋剤のポリマーミックスに界面活性剤として 10 1のアミノウンデカンを 1Mの HC156 μ 1に溶かし水と混合しソ-ケーシヨンを行なってモノマー液の乳化液とし、次に上記フェライト粒子分散液と上記モノマー液の乳化液とを混合し、水が連続相の乳化液を形成する工程を用いたほかは、実施例 1と同じ組成とプロセス条件にてポリマー被覆フェライト粒子を得た。

[0082] 透過型電子顕微鏡を用い、得られたポリマー被覆フェライト粒子を観察した結果、得られた粒子は平均粒径 120nm、粒径の標準偏差 12nmの単分散粒子であり、粒子内部にフェライト粒子を 1〜3個有していることがわ力つた。

[0083] 上記実施例 1〜 7の条件および結果を表 1および 2にまとめて示した。

[表 1]

実施例 8

[0084] 実施例 1に記載の条件で製作したポリマー被覆フェライト粒子にっ、て、耐有機溶剤性を試験した。試験条件は各有機溶剤に 12時間浸潰した後の粒子の状況を調べた。その結果、有機溶剤カ^タノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、酢酸ェチル、ジォキサン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシド、アセトン、ジェチルエーテル、トルエン、ジクロロメタン、クロ口ホルムおよびへキサンの、ずれの有機溶剤に浸漬してもポリマー被覆が保たれており、これらの有機溶剤に対し、耐有機溶剤性を有してヽることがわかった。

実施例 9

[0085] 実施例 1に記載の条件で製作したポリマー被覆フェライト粒子に対し、スぺーサとして EGDEを結合させる修飾を行った。

[0086] まず、このポリマー被覆フェライト粒子にアミノ基を導入するために、 ΝΗ ΟΗ水溶

4 液を加え、 HC1水溶液で ρΗを調整し、反応させることにより、 GMAのエポキシ基を開環した。

[0087] 次にこのポリマー被覆フェライト粒子に、開環したァミノ基に対し過剰量の EGDEを仕込み、 NaOH水溶液で ρΗを調整し攪拌を行なって、ポリマー被覆フェライト粒子のァミノ基と EGDEのエポキシ基とを結合させた。ここではァミノ基の量に対し過剰量の EGDEを仕込むことによって、 EGDEの 1分子が有する両端のエポキシ基が共にポリマー被覆フェライト粒子のァミノ基と結合することを防いだ。反応後、磁気分離操作を利用して水洗浄を行な、、 EGDEで修飾されたポリマー被覆フェライト粒子を得た。

[0088] この EGDEで修飾されたポリマー被覆フェライト粒子に対し、耐有機溶剤性を試験し

た。試験条件は実施例 7の場合と同じ条件とし、各有機溶剤に 12時間浸潰した後の粒子の状況を調べた。その結果、実施例 7の場合と同様に、有機溶剤がメタノール、ジォキサン、 DMF (ジメチルホルムアミド）および DMSO (ジメチルスルフォキシド）に浸漬してもポリマー被覆が保たれており、これらの有機溶剤に対し、耐有機溶剤性を有していることがわかった。 [0089] さらにこの EGDEで修飾されたポリマー被覆フェライト粒子に対し、同じ条件で、有機溶剤がジェチルエーテル、アセトン、トルエン、クロ口ホルムおよびへキサンの各場合について、耐有機溶剤性を試験した。その結果、これらのいずれの有機溶剤に浸漬してもポリマー被覆が保たれており、これらの有機溶剤に対し、耐有機溶剤性を有していることがわかった。

[0090] (比較例 1)

界面活性剤として、非イオン性界面活性剤 Emulgen 1150S— 70 (花王株式会社製) 0. 3gを溶解した水溶液だけを加え、イオン性の界面活性剤を加えな力つたほかは、実施例 6と同じ組成とプロセス条件にて、ポリマー被覆フェライト粒子の作製を試みた。しかし、得られたポリマー被覆フェライト粒子は、均一さに欠けた多分散粒子であった。界面活性剤として非イオン性の界面活性剤だけを用いたこの比較例 1の条件では、乳化重合によって均一性のよ!、単分散ポリマー被覆フェライト粒子を形成する条件が整ってヽなヽことが示された。

[0091] (比較例 2)

界面活性剤として、非イオン性界面活性剤を用いず、イオン性界面活性剤であるドデシル硫酸ナトリウムを 20ml (1%)を添加したほかは、実施例 6と同じ組成とプロセス条件にて、ポリマー被覆フェライト粒子の作製を試みた。

しかし、この場合にもポリマー被覆フェライト粒子は形成されな力た。非イオン性界面活性剤を用いず、イオン性界面活性剤であるドデシル硫酸ナトリウムだけを用いたこの比較例 2では、乳化重合によってポリマー被覆フェライト粒子を形成する条件が整ってヽな、ことがわかった。

[0092] (比較例 3)

疎水化フェライト粒子の代わりに、疎水化処理を行わな!/、フェライト粒子を用いたほかは、実施例 6と同じ組成とプロセス条件にて、ポリマー被覆フェライト粒子の作製を試みた。しかし、この場合にはポリマー被覆が全くなされな力つた。疎水化処理を行わないフェライト粒子を用いたこの比較例 3の場合には、フェライト粒子に対しポリマ一が被覆されて乳化重合がなされる条件が整わないことが示された。

産業上の利用可能性本発明によれば、粒径が非常に小さぐポリマー被覆が良好であり、し力も磁気的な操作に十分な大きさの磁ィ匕を有するポリマー被覆強磁性粒子を得ることができる。このような特徴により、本発明のポリマー被覆強磁性粒子は、生体物質を磁気分離する用途、薬物などをポリマー被覆フェライト粒子に固定し搬送担体として用いる用途、あるいは磁気マーカーとして用いられるほ力、工業分野にぉ、てもこの特徴を生かした幅広い用途が期待される。

Claims

請求の範囲

[1] 平均粒径が 20〜300nmの疎水性強磁性粒子に非イオン性の親水基を有する界面活性剤およびモノマーを有するモノマー液を水とともに混合し、乳化して乳化液を得る乳化工程と、

前記乳化液に開始剤を添加しラジカル付加重合により乳化重合を行なう乳化重合工程と

を備えたことを特徴とするポリマー被覆強磁性粒子の製造方法。

[2] 強磁性粒子に、親水基と疎水基とを有し親水性を有する粒子を疎水化する疎水化物質の親水基を吸着させて疎水化し、前記平均粒径が 20〜300nmの疎水性強磁性粒子を得る疎水化工程をさらに備えたことを特徴とする請求項 1記載のポリマー被覆強磁性粒子の製造方法。

[3] 前記疎水化物質が、疎水基にラジカル付加重合可能な官能基を有することを特徴とする請求項 2記載のポリマー被覆強磁性粒子の製造方法。

[4] 前記疎水化物質が、脂肪酸であることを特徴とする請求項 3記載のポリマー被覆強磁性粒子の製造方法。

[5] 前記脂肪酸が、 10—ゥンデセン酸であることを特徴とする請求項 4記載のポリマー被覆強磁性粒子の製造方法。

[6] 前記非イオン性の親水基を有する界面活性剤にイオン性の親水基を有する界面活性剤を含有させていることを特徴とする請求項 1記載のポリマー被覆強磁性粒子の製造方法。

[7] 前記モノマーがラジカル付加重合可能な官能基を有するモノマーであることを特徴とする請求項 1記載のポリマー被覆強磁性粒子の製造方法。

[8] 前記モノマーがグリシジルメタタリレートおよびスチレン力も選ばれる少なくとも 1種を有することを特徴とする請求項 7記載のポリマー被覆強磁性粒子の製造方法。

[9] 前記疎水性強磁性粒子はフェライト粒子を疎水化したものであることを特徴とする請求項 1記載のポリマー被覆強磁性粒子の製造方法。

[10] 前記フェライト粒子の平均粒径が 30〜： LOOnmであることを特徴とする請求項 9記載のポリマー被覆強磁性粒子の製造方法。

[11] 前記強磁性粒子が親水性の金属粒子および無機化合物粒子力なる群の、ずれかを疎水化したものであることを特徴とする請求項 1記載のポリマー被覆強磁性粒子の製造方法。

[12] 前記乳化工程が、前記疎水性強磁性粒子に前記非イオン性界面活性剤とイオン性界面活性剤を添加し吸着させて水に分散させることにより、親水化強磁性粒子の分散液を得る親水化工程と、前記親水化強磁性粒子の分散液に前記モノマー液を添加し混合して乳化液を得るモノマー添加混合工程とを備えていることを特徴とする請求項 1記載のポリマー被覆強磁性粒子の製造方法。

[13] 前記親水化工程が、前記疎水性強磁性粒子に非イオン性界面活性剤を吸着させ水に分散させて第 1の親水化強磁性粒子の分散液を得る第 1の親水化工程と、前記第 1の親水化強磁性粒子の分散液にイオン性界面活性剤を吸着させ水に分散させて第 2の親水化強磁性粒子の分散液を得る第 2の親水化工程とを備えていることを特徴とする請求項 12記載のポリマー被覆強磁性粒子の製造方法。

[14] 前記乳化工程が、前記疎水性強磁性粒子に非イオン性界面活性剤を添加し吸着させ水に分散させることにより親水化強磁性粒子の分散液を得る親水化工程と、ラジカル付加重合可能な官能基を有するモノマーのモノマー液を非イオン性界面活性剤とイオン性界面活性剤とともに水と混合しモノマーの乳化液を得るモノマー乳化工程と、前記親水化磁性粒子の分散液と前記モノマーの乳化液とを混合する混合工程とを備えていることを特徴とする請求項 1記載のポリマー被覆磁性粒子の製造方法。

[15] 前記乳化工程が、前記疎水性強磁性粒子に非イオン性界面活性剤を添加し吸着させ水に分散させることにより親水化強磁性粒子の分散液を得る親水化工程と、ラジカル付加重合可能な官能基を有するモノマーのモノマー液をイオン性界面活性剤と水とを混合しモノマーの乳化液を得るモノマー乳化工程と、前記親水化強磁性粒子の分散液と前記モノマーの乳化液とを混合する混合工程とを備えていることを特徴とする請求項 1記載のポリマー被覆強磁性粒子の製造方法。

[16] 前記モノマー液が、ジェチルエーテルを有することを特徴とする請求項 1記載のポリマー被覆強磁性粒子の製造方法。

[17] 前記非イオン性界面活性剤が、親水基として、ポリオキシエチレン鎖またはポリオキシエチレン鎖の一部がォキシプロピレン鎖およびォキシブチレン鎖の少なくともいずれかによつて置換された基を有することを特徴とする請求項 1記載のポリマー被覆強磁性粒子の製造方法。

[18] 前記イオン性界面活性剤が、親水基としてカルボキシル基を有する界面活性剤であることを特徴とする請求項 1記載のポリマー被覆強磁性粒子の製造方法。

[19] 前記カルボキシル基を有する界面活性剤が、炭素数 11〜15の直鎖の炭素鎖を有することを特徴とする請求項 18記載のポリマー被覆強磁性粒子の製造方法。

[20] 前記イオン性界面活性剤が、親水基として第 1級ァミンを有することを特徴とする請求項 1記載のポリマー被覆強磁性粒子の製造方法。

[21] 前記第 1級ァミンを有する界面活性剤が、炭素数 11〜15の直鎖の炭素鎖を有することを特徴とする請求項 20記載のポリマー被覆強磁性粒子の製造方法。

[22] 前記モノマー液に架橋剤を含有させ、前記モノマーの乳化重合のほかに架橋を行なわせることを特徴とする請求項 1記載のポリマー被覆強磁性粒子の製造方法。

[23] 前記架橋剤が、ジビュルベンゼン、トリアリルアミン、 1, 3, 5 トリアタリロイル—へキサヒドロ s トリァジン、トリメシン酸トリアリル、およびエチレングリコールジメタタリレートからなる群力も選ばれる少なくとも 1種であることを特徴とする請求項 22記載のポリマー被覆強磁性粒子の製造方法。

[24] 平均粒径が 20〜300nmの疎水性強磁性粒子に非イオン性の親水基を有する界面活性剤およびモノマーを有するモノマー液を水とともに混合し、乳化して乳化液を得る乳化工程と、前記乳化液に開始剤を添加しラジカル付加重合により乳化重合を行なう乳化重合工程とを備えたポリマー被覆強磁性粒子の製造方法により製造されたことを特徴とするポリマー被覆強磁性粒子。

[25] 生体分子間反応を検出するバイオ磁気センサーに使用される生体分子の磁気マ一力一として利用されることを特徴とする請求項 24記載のポリマー被覆強磁性粒子。

[26] 平均粒径 20〜300nmの疎水性強磁性粒子と、前記疎水性強磁性粒子を被覆して!、るポリマーとを備え、平均粒径が 25〜400nmであることを特徴とするポリマー被覆強磁性粒子。

[27] 前記疎水性のフェライト粒子の平均粒径が 30〜： LOOnmであることを特徴とする請求項 26記載のポリマー被覆強磁性粒子。

[28] 前記疎水化物質が、疎水基に前記モノマーと重合可能な官能基を有し、この官能基により前記モノマーと共重合しポリマーの一部を構成していることを特徴とする請求項 26記載のポリマー被覆強磁性粒子。

[29] 前記強磁性粒子がフェライト粒子であり、その主成分が、 Fe O、 γ—Fe Oおよ

3 4 2 3 び Fe Oと γ— Fe Oの中間体からなる群から選ばれる少なくともいずれかであるこ

3 4 2 3

とを特徴とする請求項 26記載のポリマー被覆強磁性粒子。

[30] 前記強磁性粒子が 1個ずつポリマーで被覆され、ポリマー被覆フェライト粒子が形成されていることを特徴とする請求項 26記載のポリマー被覆強磁性粒子。

[31] 前記ポリマー被覆強磁性粒子の粒度分布における標準偏差が平均粒子径の 50% 以下であることを特徴とする請求項 26記載のポリマー被覆強磁性粒子。

[32] 前記ポリマー被覆強磁性粒子の粒度分布における標準偏差が平均粒子径の 10% 以下であることを特徴とする請求項 26記載のポリマー被覆強磁性粒子。

[33] 平均粒径 20〜300nmの疎水性強磁性粒子と、前記疎水性強磁性粒子を被覆して!、るポリマーとを備え、平均粒径が 25〜400nmのポリマー被覆強磁性粒子で構成され、耐有機溶剤性を備えてヽることを特徴とするポリマー被覆強磁性粒子。

[34] 架橋により耐有機溶剤性を高めたことを特徴とする有機溶剤中で使用される請求項 33記載のポリマー被覆強磁性粒子。

[35] 前記有機溶剤として、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、酢酸ェチル、ジォキサン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシド、アセトン、ジェチルエーテル、トルエン、ジクロロメタン、クロ口ホルムおよびへキサン力なる群力選ばれる少なくともいずれ力 1種を用いることを特徴とする有機溶剤中で使用される請求項 33記載のポリマー被覆強磁性粒子。

[36] 表面修飾により耐有機溶剤性を高めたことを特徴とする有機溶剤中で使用される請求項 33記載のポリマー被覆強磁性粒子。

[37] 平均粒径 20〜300nmの疎水性強磁性粒子と、前記疎水性強磁性粒子を被覆して!、るポリマーとを備え、平均粒径が 25〜400nmのポリマー被覆強磁性粒子で構成され、耐有機溶剤性を備えたポリマー被覆強磁性粒子を用いたことを特徴とするコンビナトリアルケミストリ用磁性固相担体。

[38] 平均粒径 20〜300nmの疎水性強磁性粒子と、前記疎水性強磁性粒子を被覆して!、るポリマーとを備え、平均粒径が 25〜400nmのポリマー被覆強磁性粒子で構成され、耐有機溶剤性を備えた有機溶剤中使用のポリマー被覆強磁性粒子を用いたことを特徴とするァフィ二ティークロマトグラフィー用磁性固相担体。

[39] 平均粒径 20〜300nmの疎水性強磁性粒子と、前記疎水性強磁性粒子を被覆して!、るポリマーとを備え、平均粒径が 25〜400nmのポリマー被覆強磁性粒子で構成され、耐有機溶剤性を備えたポリマー被覆強磁性粒子を用いたことを特徴とするペプチドまたは核酸の化学合成用磁性固相担体