JP2012013687A - 磁性マーカー粒子およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】磁性粒子と該磁性粒子の表面に被着したポリマーとを有して成る磁性マーカー粒子であって、被着ポリマーが、カルボキシル基とポリエチレングリコール鎖との組合せまたはカルボキシル基とスルホ基との組合せを含んで成る。
【選択図】なし
Description
上記[式1]における「緩衝溶液」は、具体的にいえばリン酸バッファー生理食塩水(PBS)pH7.2のことを実質的に指している。下記の[式2]および[式3]における「緩衝溶液」も同様で、リン酸バッファー生理食塩水(PBS)pH7.2のことを実質的に指している。
一般に、緩衝溶液中のほうが分散安定性が悪くなるので、上記Rの値によって、水を基準にした緩衝溶液中での分散安定性の比較が可能となる。本発明では、水を基準にした緩衝溶液中での分散安定性を示すRの値は1〜18となっている。これは、1に近いため、本発明の磁性マーカー粒子は、緩衝溶液中でも水と変わらない分散安定性を有しているといえる。尚、ここでいう「水」は、イオン交換水、滅菌水または超純水等の水を指しているが、特には超純水のことを指している。
上記式1のVBは粒径に依存することになるが、粒径の2乗で除することで、粒径依存をなくせることがストークスの式より理解できる。そこで、式3においては、一次粒径の2乗で除しており、凝集度合いの影響は残した沈降速度V’が把握される。本発明では、式3で表される磁性マーカー粒子の沈降速度の値V’は1.0×10−6〜1.0×10−4の範囲となっており、高い分散安定性ないしは実用上十分な分散安定性を有しているといえる。ちなみに、「一次粒径」とは、緩衝溶液に分散させる前の状態における粒径サイズのことであり、粒子の透過型電子顕微鏡写真または光学顕微鏡写真に基づいて例えば300個の粒子のサイズを測定し、その数平均として算出した粒子サイズを実質的に意味している。
(i)鉄イオンを含んで成る水溶液とアルカリ水溶液とを混合し、得られる混合水溶液中で「鉄元素を含んで成る水酸化物」を析出させる工程、および
(ii)混合水溶液を加熱処理に付し、水酸化物から磁性粒子を形成する工程。
[式4]
)、高い分散安定性ないしは実用上十分な分散安定性を有している。さらに、本発明の緩衝溶液に含まれる磁性マーカー粒子の沈降速度VBが水中の磁性マーカー粒子の沈降速度の値VWで除されて得られる沈降速度比VB/VW(即ち、上記式2で表わされるRの値)は1.0〜18となっている。それゆえ、本発明の緩衝溶液の分散安定性(即ち、それに含まれる磁性マーカー粒子の分散安定性)は、水中における分散安定性と大きな差はない。
・カルボキシル基のみを表面に持つ磁性粒子が分散している場合では、電離したカルボキシル基の負電化による静電反発があるため、高い分散能力を持つものの、pH緩衝液中では、そこに含まれる塩によって、カルボキシル基の負電荷が中和され、静電反発が小さくなってしまう。それゆえ、カルボキシル基のみを有する粒子では、緩衝溶液中における分散性は低下してしまうことになる。これに対して、本発明のように、カルボキシル基だけでなくポリエチレングリコール鎖(PEG)をポリマー中に持つ場合、PEGはエーテル結合部の水和力が高く、中和可能な電荷を持つことがないので、塩による中和の影響を実質的に受けることがない。また、粒子がスルホ基を有する場合では、スルホ基は強酸を呈するものであり、溶液中ではほぼ完全に電離し得るため、緩衝溶液に含まれる塩の影響を受けにくい。
・本発明では、PEGの両末端に重合可能な基を有し得るので、アクリル鎖ポリマー間を架橋することになり、粒子の立体障害が大きくなっており、この立体的な効果が“分散安定性の向上”や“磁気捕集後の再分散性の向上”に有効に寄与し得る(後述で参照する図3を参照のこと)。
本発明の磁性マーカー粒子は、コアとなる磁性粒子または球形状磁性粒子(以下では「コア粒子」とも称す)とそのコア粒子表面に被着したポリマーを有して成り、被着しているポリマーが「カルボキシル基とポリエチレングリコール鎖との組合せ」または「カルボキシル基とスルホ基との組合せ」を含んで成る。
[式4]
〈カルボキシル基〉
―COOH
〈ポリエチレングリコール鎖〉
―[CH2CH2O]n―
〈スルホ基(スルホン酸基)〉
―SO3H
陰イオン系(アニオン性)としては、上記カルボキシル基、スルホ基(スルホン酸基)のほか、リン酸基を持つ化合物をあげることができる。また、スルホ基(スルホン酸基)は最末端が(−SO3 −)であればよく、硫酸エステル(―OSO3 −)、スルホコハク酸エステル(−O2CCH(CH2COO−)SO3 −、メチルタウリン(−CON(CH3)C2H4SO3 −)、イセチオン酸(−COOC2H4SO3 −)なども含まれる。
陽イオン系(カチオン性)としては、第4級アンモニウム塩(例えば、テトラアルキルアンモニウム塩)やピリジニウム塩、イミダゾリニウム塩などを含む化合物がある。
非イオン性(ノニオン性)としては、上述のポリエチレングリコール以外に、エステル(カルボン酸エステル―COO−、チオエステル(−CO−S−)、リン酸エステル(O=P(O−)3)、硫酸エステル(−O−SO2−O−)、炭酸エステル(−O−C(=O)−O−))、アミンオキシド(−N(CH3)2→O)、エーテル(−O−)、ヒドロキシル基(−OH基)を持つ化合物(例えば、アクリル酸2−ヒドロキシエチル(和光純薬工業製)、メタクリル酸2−ヒドロキシエチル(和光純薬工業製))をあげることができる。非イオン性の化合物はポリエチレングリコールと同様に中和可能な電荷を持つことがなく、緩衝溶液に含まれる塩による中和の影響を実質的に受けることがない。
両性(双性)としては、カルボキシベタイン(R(CH3)2N+CH2COO−)、ジメチルアミンオキシド(R(CH3)2NO)、スルホベタイン(−N(CH3)2C3H6SO3 −)、ヒドロキシスルホベタイン(−N(CH3)2CH2CH(OH)CH2SO3 −)、イミダゾリニウムベタイン、β―アミノプロピオン酸(−NHC2H4COO−)を含む化合物(たとえば、カルボキシメチルベタインモノマー(GLBT)(大阪有機化学工業製))をあげることができる。両性の化合物はモノマー分子内で電荷中和されているので、緩衝溶液に含まれる塩による中和の影響を実質的に受けることがない。しかし、単純にカルボキシベタイン、ジメチルアミンオキシドの量を増やすと後述のアビジンなどとの結合を行うことができず、最終的な磁性ビーズの性能が低下する原因となる。この量は使用方法に応じて適当な量があるので、使用目的に応じて変更する必要がある。
次に本発明の磁性マーカー粒子の特徴である「pH緩衝溶液中における優れた分散性および分散安定性」について詳述する。
分散安定性の指標として液体中に含まれる粒子の沈降速度がある。これは粒子を含むサンプル液を静置し、一定時間経過後の粒子の沈降状態から沈降速度を求めるものである。かかる沈降速度の値が小さいほど分散安定性が高いと判断できる。通常は重力を用いた方法であり、測定に時間がかかるが、時間短縮するために、遠心力を用いて沈降速度を増して測定を行うことができる。この方法を用いる測定装置として日本ルフト製のLUMiSizer、LUMiFugeがあり、そのような装置によって沈降速度Vsを求めることができる。かかる装置は最大2300Gの遠心力を与えることができるので、理論上、自然沈降の場合よりも測定時間を2300倍短縮でき、沈降速度を測定する際には非常に有効である。また、上記装置では、5G〜2300Gの範囲で遠心力を任意で設定できるため、速く沈みすぎて測定できない、逆に沈降速度が極めて遅く測定に長時間を要するといった問題点を遠心力の変更により、測定しやすい条件を設定することができる。尚、粒子の沈降速度を求める際に留意すべき点は、遠心力により沈降速度が変化することである。これは、「小さな粒子が流体中を沈降する際の速度を求めるために用いる計算式であるストークスの式」からも理解できる。つまり、遠心力が異なる場合、沈降速度を直接比較することはできないといえる。従って、以下の式1では、遠心力の影響が除かれるように考慮して分散安定性を評価している。
式1を用いることで遠心力に依存しない値が得られ、緩衝溶液中における磁性マーカー粒子の分散安定性を直接比較することができる。
このように本発明の磁性マーカー粒子は、緩衝溶液中でも水中とほとんど変わらない分散安定性を有している。よって、生体物質を用いる実際の使用に際しては緩衝溶液を用いなければいけない場合が多いところ、この際でも水中と同様の感覚で使うことができるため、好ましい。
本発明の磁性マーカー粒子では上記V’の値が約1.0×10−6〜約1.0×10−4の範囲となっている。かかるV’の値に照らしてみたとしても、本発明の磁性マーカー粒子の分散安定性が高いといえ、上記式1の場合と同様、従来の磁性粒子における分散安定度よりも少なくとも10倍程度高い。
“沈降速度”のみならず、“ゼータ電位”からも分散安定性を評価できる。かかるゼータ電位は、一般的に粒子表面の性質を評価する上で重要な値であり、特に粒子の分散・凝集性、相互作用、表面改質を評価する際の指標である。磁性粒子は表面積をなるべく小さくした方が安定する。これは磁性粒子に凝集しようとする傾向を与える。一方、磁性粒子は帯電しており、粒子間には静電的な反発が働く。これは磁性粒子に分散しようとする傾向を与える。ゼータ電位はこの静電的な反発の大きさに対応しているため、磁性粒子の安定性の指標とすることができる。ゼータ電位がゼロに近づくと粒子の凝集しようとする傾向が静電的反発に打ち勝つため、粒子の凝集が引き起こされる。逆にゼータ電位の絶対値を大きくするようなポリマー処理を磁性粒子表面に実施することで、磁性粒子の分散安定性を増すことが可能となる(一般にゼータ電位は20mV以上が好ましいとされている)。ここで、本発明の磁性マーカー粒子は、緩衝溶液(pH3〜11)に分散させた際のゼータ電位の絶対値が20〜65mVとなっており、より好適な態様では30〜65mVとなっている。よって、本発明の磁性マーカー粒子は、優れた分散安定性を有しているといえる。尚、本明細書におけるゼータ電位の値は、日本ベル製ZetaProbeを用いた測定で得られる値である(かかる装置では、ゼータ電位を各種のpHごとに決定することが可能である)。
分散性の指標としては“分散粒径”がある。この分散粒径は、動的光散乱法(DLS法)により求められる粒子径であって、電子顕微鏡から求められる粒径(一次粒径)とは異なり、緩衝溶液中での見掛けの粒子径を示している。従って、分散粒径は、緩衝溶液中での粒子の凝集状態(即ち、粒子の凝集程度)を間接的に示している。換言すれば、一次粒径と分散粒径との差が小さいほど、凝集の程度は小さく分散性が高いといえる一方(一次粒径と分散粒径とが同じであれば粒子が1つ1つ独立して溶液中に存在する単分散状態にあるといえる一方)、一次粒径と分散粒径との差が大きいほど、凝集状態が大きくて分散性が低いといえる。ここで、本発明の磁性マーカー粒子は、緩衝溶液(pH3〜11)に分散させた際に測定される分散粒径Dpは、一次粒径Dの1.1〜6倍程度の値を有している。従来の磁性粒子を含んで成る緩衝溶液で測定される分散粒径Dpが一次粒径Dの6〜40倍程度の値を有していることに鑑みると、本発明の磁性マーカー粒子は、従来よりも優れた分散性を呈するといえる。
次に本発明の磁性マーカー粒子の特徴である「pH緩衝溶液中における優れた磁気捕集性」について詳述する。
上述したように、“分散安定性”および“磁気捕集性”という2つの特性は相反する関係を有し得る。この点、本発明の磁性マーカー粒子の好適な態様では、実用上十分な“分散安定性”と“磁気捕集性”とを兼ね備えている。具体的には、本発明の磁性粒子は、緩衝溶液中での分散粒径が約200nm〜約700nmとなっており、上述の式1で表される沈降速度VBの値が約2.3×10−2〜約6.0程度となっているとともに(球形状の磁性マーカー粒子に限っていうと、沈降速度VBの値が約6.0×10−3〜約4.0または場合によっては約4.0×10−3〜約4.0もしくは約2.3×10−2〜約3.5程度となっているとともに)、磁性マーカー粒子を含んで成る緩衝溶液(磁性マーカー粒子の分散粒径:約200nm〜約700nm、磁性マーカー粒子の濃度:約0.1〜0.3mg/mL)について0.36Tの磁場の影響下にて緩衝溶液中の磁性マーカー粒子を磁気捕集すると、緩衝溶液の相対吸光度が約0.1〜0.2(磁気捕集操作前の初期値は1)になるまでの時間が約60秒以内となっている(尚、緩衝溶液中の磁性マーカー粒子の分散粒径の値は、例えば、濃厚系粒径アナライザー FPAR−1000(大塚電子製)を用いて測定して得られる値である)。
本発明の磁性マーカー粒子は、磁気捕集後の再分散性も優れている。つまり、緩衝溶液中にて磁気捕集により磁性マーカー粒子を凝集させた後(即ち、磁性マーカー粒子に着磁石処理をした後)で分散処理を施した場合、粒子の良好な分散状態を再度得ることができる。
● 緩衝溶液:媒体(リン酸緩衝生理食塩水PBS),粒子濃度(10mg/ml)
● 磁気捕集操作:0.24Tの磁場を緩衝溶液全体に2分間作用させる操作(東洋紡績(株)製磁性ビーズ分離用スタンド「Magical Trapper」使用、磁場測定装置:マイテック(株)製の「ハンディテスラメータ エルル DTM6100」)
● 超音波照射操作(再分散操作):アズワン(株)製超音波洗浄器(VS−150、周波数50kHz、出力150W)を用いて“凝集した磁性マーカー粒子領域”に2分間印加させる操作。
* 尚、分散粒径自体の値は、例えば、レーザ回折/散乱式粒度分布測定装置 LA−920(堀場製作所製)を用いて測定して得られる値である。
次に、本発明の製造方法について説明を行う。本発明の製造方法においては、以下では「磁性粒子(即ち、コア粒子)を調製した後、その調製した磁性粒子を用いて磁性マーカー粒子を製造する方法」について詳述する。図1にかかる本発明の製造方法の工程フローを示す。まず、工程(i)では、鉄イオンを含んで成る水溶液とアルカリ水溶液とを混合し、得られる混合水溶液中で鉄元素を含んで成る水酸化物を析出させる。例えば、鉄イオンを含んで成る水溶液に対してアルカリ水溶液を加える。これにより、鉄イオンとアルカリイオンとが相互に反応し、鉄元素を含んで成る水酸化物が混合水溶液中に析出してくる(析出物は「沈殿物」または「共沈物」とも称すことができる)。
本発明の磁性マーカー粒子の用途について付言しておく。本発明の磁性マーカー粒子は、上述したように、体外診断などの検査薬用、医療、研究分野でのDNAやタンパクなど生体物質の回収や検査、また、ドラッグデリバリーシステム(DDS)等の用途に用いられる磁性を有する粒子である。従って、例えば、ある特定の生体物質と特異的に結合する物質を粒子表面につけ、サンプル溶液と混合、粒子だけを回収することで、必要な生体物質だけを取り出すことができる。この手法は、体外診断やDNA,タンパク質などの回収、検査に用いることができる。また、粒子に治療薬をつけた上で体内に入れ、必要部位に粒子を移動させることで、DDS用途にも用いることが可能となる。体外診断での検体が血液をはじめとする体液であったり、DDS用途に用いる場合は、血液は塩が多量に存在する一種の緩衝液といえるため、この粒子の特徴はきわめて重要となる。
第1態様:磁性粒子と該磁性粒子の表面に被着したポリマーとを有して成る磁性マーカー粒子であって、
該ポリマーが、カルボキシル基とポリエチレングリコール鎖との組合せまたはカルボキシル基とスルホ基との組合せを含んで成り、
該磁性マーカー粒子を含んで成る緩衝溶液について式1で表される該磁性マーカー粒子の沈降速度の値VBが5.0×10−3〜6.0の範囲となることを特徴とする、磁性マーカー粒子。
第2態様:上記第1態様において、前記磁性マーカー粒子の前記緩衝溶液中の前記沈降速度の値VBを前記磁性マーカー粒子の水中の沈降速度の値VWで除して得られる沈降速度比Rが1.0〜18の範囲となることを特徴とする磁性マーカー粒子。
第3態様:上記第1態様または第2態様において、前記磁性マーカー粒子を含んで成る緩衝溶液について式3で表される該磁性マーカー粒子の沈降速度の値V’が1.0×10−6〜1.0×10−4の範囲となることを特徴とする磁性マーカー粒子。
第4態様:上記第1態様〜第3態様のいずれかにおいて、前記磁性マーカー粒子に含まれるポリマー量が、該磁性マーカー粒子の重量基準で1〜20重量%であることを特徴とする磁性マーカー粒子。
第5態様:上記第1態様〜第4態様のいずれかにおいて、前記磁性マーカー粒子が強磁性粒子であることを特徴とする磁性マーカー粒子。
第6態様:上記第1態様〜第5態様のいずれかにおいて、前記ポリマーが、カルボキシル基とポリエチレングリコール鎖とスルホ基とを含んで成ることを特徴とする磁性マーカー粒子。
第7態様:上記第1態様〜第6態様のいずれかにおいて、前記磁性粒子がフェライトを含んで成ることを特徴とする磁性マーカー粒子。
第8態様:上記第1態様〜第7態様のいずれかにおいて、前記磁性粒子および/または前記ポリマーに生体物質結合性物質または生体物質結合性官能基が固定化されていることを特徴とする磁性マーカー粒子。
第9態様:上記第1態様〜第8態様のいずれかにおいて、前記磁性マーカー粒子の一次粒径が20nm〜500nmであることを特徴とする磁性マーカー粒子。
第10態様:上記第1態様〜第8態様のいずれかにおいて、前記磁性マーカー粒子を含んで成る緩衝溶液(該磁性マーカー粒子の分散粒径:200nm〜700nm、該磁性マーカー粒子の濃度:0.1〜0.3mg/mL)について0.36Tの磁場下において該緩衝溶液中の該磁性マーカー粒子を磁気捕集すると、該緩衝溶液の相対吸光度が0.1〜0.2(磁気捕集の操作前の初期値は1)になるまでの時間が60秒以内となることを特徴とする磁性マーカー粒子。
第11態様:上記第1態様〜第9態様のいずれかにおいて、前記磁性マーカー粒子を含んで成る緩衝溶液について、該緩衝溶液中の該磁性マーカー粒子を磁気捕集した後で超音波照射により分散させる処理を10回繰り返した場合、該処理前の状態を基準にした「該磁性マーカー粒子の分散粒径の増加率」が5%以下となることを特徴とする磁性マーカー粒子。
第12態様:上記第6態様の磁性マーカー粒子を製造する方法であって、
ポリマー原料を用いて磁性粒子にポリマーを被着させる工程を含んで成り、
該ポリマー原料が「重合可能な部位とカルボキシル基とを有する化合物」、「少なくとも2つの重合可能な部位を有するポリエチレングリコール鎖の化合物」および「重合可能な部位とスルホ基とを有する化合物」を含んで成ることを特徴とする磁性マーカー粒子の製造方法。
第13態様:上記第12態様において、「重合可能な部位とカルボキシル基とを有する化合物」がアクリル酸であり、「重合可能な部位とスルホ基とを有する化合物」がスチレンスルホン酸または2−アクリルアミド−2−メチルプロパンスルホン酸であることを特徴とする磁性マーカー粒子の製造方法。
第14態様:上記第12態様または第13態様において、前記磁性粒子を、
(i)鉄イオンを含んで成る水溶液とアルカリ水溶液とを混合し、得られる混合水溶液中で鉄元素を含んで成る水酸化物を析出させる工程、および
(ii)該混合水溶液を加熱処理に付し、該水酸化物から磁性粒子を形成する工程
によって調製することを特徴とする磁性マーカー粒子の製造方法。
第15態様:磁性粒子と該磁性粒子の表面に被着したポリマーとを有して成る磁性マーカー粒子であって、その一次粒子の長短半径比が1.0〜1.3の範囲となった球形状を有していることを特徴とする磁性マーカー粒子。
第16態様:上記第15態様において、前記ポリマーが、カルボキシル基とともに、ポリエチレングリコール鎖またはスルホ基を含んで成ることを特徴とする磁性マーカー粒子。
第17態様:上記第15態様または第16態様において、前記球形状の磁性マーカー粒子につき、粒径分布を示すCV値が18%以下であることを特徴とする磁性マーカー粒子。
第18態様:上記第15態様〜第17態様のいずれかにおいて、前記球形状の磁性マーカー粒子を含んで成る緩衝溶液について、式1で表される該磁性マーカー粒子の沈降速度の値VBが6.0×10−3〜4.0の範囲となることを特徴とする磁性マーカー粒子。
第19態様:上記第15態様〜第17態様のいずれかにおいて、前記磁性マーカー粒子を含んで成る緩衝溶液について式3で表される該磁性マーカー粒子の沈降速度の値V’が1.0×10−6〜1.0×10−4の範囲となることを特徴とする磁性マーカー粒子。
第20態様:上記第15態様〜第19態様のいずれかにおいて、前記球形状の磁性マーカー粒子を含んで成る緩衝溶液について、該磁性マーカー粒子に着磁処理と再分散処理とを行った際、該磁性マーカー粒子の分散粒径の増加率が2%以内になることを特徴とする磁性マーカー粒子。
第21態様:上記第15態様〜第20態様のいずれかにおいて、前記球形状の磁性マーカー粒子の飽和磁化量が2〜100A・m2/kg(emu/g)であることを特徴とする磁性マーカー粒子。
第22態様:上記第15態様〜第21態様のいずれかにおいて、前記球形状の磁性マーカー粒子の保磁力が0.3kA/m〜6.5kA/mであることを特徴とする磁性マーカー粒子。
第23態様:上記第15態様〜第22態様のいずれかにおいて、前記被着しているポリマー量が、前記磁性マーカー粒子の重量基準で1〜20重量%であることを特徴とする磁性マーカー粒子。
第24態様:上記第15態様〜第23態様のいずれかにおいて、前記球形状の磁性マーカー粒子の一次粒径が20nm〜600nmであることを特徴とする磁性マーカー粒子。
第25態様:上記第15態様〜第24態様のいずれかにおいて、前記磁性粒子がフェライトまたはマグネタイトを含んで成ることを特徴とする磁性マーカー粒子。
第26態様:上記第15態様〜第25態様のいずれかにおいて、前記磁性粒子および/または前記ポリマーに生体物質結合性物質または生体物質結合性官能基が固定化されていることを特徴とする磁性マーカー粒子。
第27態様:上記第15態様〜第26態様のいずれかにおいて、前記ポリマーが、カルボキシル基とポリエチレングリコール鎖とスルホ基とを含んで成ることを特徴とする磁性マーカー粒子。
第28態様:上記第27態様の磁性マーカー粒子を製造する方法であって、
ポリマー原料を用いて磁性粒子にポリマーを被着させる工程を含んで成り、
前記ポリマー原料が「重合可能な部位とカルボキシル基とを有する化合物」、「少なくとも2つの重合可能な部位を有するポリエチレングリコール鎖の化合物」および「重合可能な部位とスルホ基とを有する化合物」を含んで成ることを特徴とする磁性マーカー粒子の製造方法。
第29態様:上記第28態様において、「重合可能な部位とカルボキシル基とを有する化合物」がアクリル酸であり、「重合可能な部位とスルホ基とを有する化合物」がスチレンスルホン酸または2−アクリルアミド−2−メチルプロパンスルホン酸であることを特徴とする磁性マーカー粒子の製造方法。
第30態様:上記第28態様または第29態様において、前記磁性粒子を、
(i)鉄イオンを含んで成る溶液とアルカリ溶液とを混合し、得られる混合溶液中で鉄元素を含んで成る水酸化物を析出させる工程、および
(ii)前記混合溶液を加熱処理に付し、前記水酸化物から磁性粒子を形成する工程
によって調製することを特徴とする磁性マーカー粒子の製造方法。
第31態様:上記第30態様において、前記工程(ii)では、水とグリセリンとを含んで成る前記混合溶液中で前記水酸化物をソルボサーマル反応に付すことを特徴とする磁性マーカー粒子の製造方法。
第32態様:上記第30態様または第31態様において、前記工程(ii)の前記加熱処理に際して、マイクロ波を前記混合溶液に照射することを特徴とする磁性マーカー粒子の製造方法。
第33態様:上記第28態様〜第32態様のいずれかにおいて、前記磁性粒子および/または前記ポリマーに生体物質結合性物質または生体物質結合性官能基を固定化することを特徴とする磁性マーカー粒子の製造方法。
実施例1〜20および比較例1〜5において粒子を以下のように調製した。
<マグネタイト粒子の合成>
コア粒子となるマグネタイト粒子を、以下の方法により合成した。まず、100gの硫酸第一鉄(FeSO4・7H2O)を1000ccの純水に溶解させ、硫酸第一鉄水溶液を調製した。この硫酸第一鉄と等倍モルになるように、28.8gの水酸化ナトリウムを500ccの純水に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液を調製した。次いで、硫酸第一鉄水溶液を攪拌しながら、1時間かけて水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、水酸化第一鉄の沈殿物を生成させた。滴下終了後、攪拌しながら、水酸化第一鉄の沈殿物を含む懸濁液の温度を85℃まで昇温した。懸濁液の温度が85℃に達した後、200L/hrの速度で、エアーポンプを使用して空気を吹き込みながら、8時間酸化して、マグネタイト粒子を生成させた。このマグネタイト粒子は、ほぼ球形で、一次粒径が24nmであった(マグネタイト粒子の一次粒径は、透過型電子顕微鏡写真上、300個の粒子サイズを測定し、その数平均として求めた)。
マグネタイト2gをメタノール600ml中に分散させた。この溶液に、3−メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン(LS−3360、信越化学製)20mlを加えて、40℃で4時間撹拌した。次いで、遠心分離に付して洗浄を行った後、溶媒を水に置換して、シランカップリング剤の被着した磁性粒子を得た。
シランカップリング剤が被着した磁性粒子200mgを水60mlに分散させた。得られた溶液を撹拌しながら、窒素ガスを流し、窒素雰囲気下にした。その後、アクリル酸(和光純薬製)0.68g、ライトアクリレート9EG−A(共栄社化学製)(以下、PEG)74μl、2−アクリルアミド−2−メチルプロパンスルホン酸(和光純薬製)(以下AMPS)70mgを加えた。しばらく撹拌した後、1.2mgの2,2'−アゾビス(2−メチルプロピオンアミジン)二塩酸塩(和光純薬製)を加え、70℃の窒素雰囲気下で5時間反応させた。その後、遠心分離法により、洗浄を行った。これにより、ポリマー被覆された磁性マーカー粒子を得た。かかる粒子の粒径を電子顕微鏡から算出して“一次粒径”として求めた。その結果“一次粒径”は24nmであった。
ポリマー被着量を測定すると共に、磁性マーカー粒子を緩衝溶液に分散させてDLS法により分散粒径を測定した。ポリマー被着量の測定は、磁性マーカー粒子を乾燥させた後、熱重量分析により行った。具体的には、熱重量分析装置(マックサイエンス製、TG−DTA2000S)により有機物(ポリマー)の燃焼に起因した粒子の重量減少分からポリマー被着量を間接的に求めた。その結果、被着ポリマー量は15.4重量%であって、分散粒径は154.3nmであることが分かった。
被着ポリマー化処理を以下の表1に示す条件で行ったこと以外は実施例1と同様に行った。
ライトアクリレート9EG−A(共栄社化学製)の代わりにポリエチレングリコール鎖の長さの異なるライトアクリレート3EG−A(共栄社化学製)を用いた。この化合物は水への溶解性が低いため、水とメタノールの混合溶媒系で実施した。これ以外は実施例1と同様に行った。実施した条件を以下の表1に示す。
ライトアクリレート9EG−A(共栄社化学製)の代わりにポリエチレングリコール鎖の長さの異なるライトアクリレート14EG−A(共栄社化学製)を用いた。これ以外は実施例1と同様に行った。実施した条件を以下の表1に示す。
ライトアクリレート9EG−A(共栄社化学製)を用いなかった以外は実施例1と同様に行った。実施した条件を以下の表1に示す。
コア粒子を戸田工業製マグネタイトTM−023(一次粒径:230nm)とし、モノマー量などは表1に記載したように変更したこと以外は、実施例1と同様に行った。
被着ポリマー化処理をアクリル酸1.6gのみで行い、ライトアクリレート9EG−A、2−アクリルアミド−2−メチルプロパンスルホン酸を用いなかったこと以外は実施例1と同様に行った。
被着ポリマー化処理を表1に示す条件で行ったこと以外は実施例1と同様に行った。尚、比較例2は被着ポリマー量が多すぎ、比較例3は逆に少なすぎて、分散安定性が悪化した。
実施例1のうち、シランカップリング剤処理、被着ポリマー化処理を行わなかった。つまり、磁性粒子そのものを用いた例である。この場合では、分散安定性は非常に悪く、数分でほぼすべての粒子が沈降してしまい、DLS法による測定を行うことができなかった。
実施例17のうち、シランカップリング剤処理、被着ポリマー化処理を行わなかった。つまり、磁性粒子そのものを用いた例である。この場合では、分散安定性は非常に悪く、数分でほぼすべての粒子が沈降してしまい、DLS法による測定を行うことができなかった。
(目視確認による安定性評価)
実施例1,5および比較例1を用いて分散安定性の評価を行った。溶媒として水およびPBS緩衝液を用いた。磁性マーカー粒子の濃度は1mg/mlに調整した。これを1ヶ月放置し、その沈降度合いから、分散安定性を評価した。水を用いた場合の結果を図2(a)に示し、PBS緩衝液を用いた場合の結果を図2(b)に示す。水を用いた場合は、実施例1,5、比較例1ともに分散安定性にほとんど大差はない。しかしながら、PBS緩衝液中での安定性は、実施例1>実施例5>>>比較例1となっている。これにより、被着ポリマーがスルホ基やポリエチレングリコールを含むことで、カルボキシル基のみを含む場合と比べて、分散安定性が向上することが理解できるであろう。
分散安定性は、両末端が縮合可能なポリエチレングリコールが入ることにより、ポリマー鎖が架橋され、粒子の立体障害が増大したということと、スルホ基導入によりゼータ電位が増大したことに起因するものと推測できる。
実施例1、3、7、9、12、13、17、19および20ならびに比較例4、5を用いてリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中と水中とで沈降速度の測定を行った。測定装置として、日本ルフト製LUMiFuge110を用いた。測定条件として、実施例17、19、20でのPBSを用いた測定は遠心速度2000rpm、遠心力は525xgとした。また水中の場合、遠心速度500rpm、遠心力は35xgである。比較例4、5でのPBSを用いた測定は遠心速度200rpm、遠心力は5xgとした。また水中の場合、遠心速度200rpm、遠心力は5xgである。そのほかの実施例と比較例は、PBS、水ともに遠心速度4000rpmとした。遠心力は2300xgである。測定試料を装置に仕込み、透過率を測定した。このように、必要に応じて、遠心速度と遠心力は任意に設定できる。測定後、サンプルをセットした際の初期透過率と測定終了時の透過率の中央となる透過率で、試料セル中での位置変化を元に沈降速度Vsを算出した(このような算出に関連する生データ例については図6を参照のこと。図6の生データはLUM社のLUMiFugeを使用した取得したものである)。その後、遠心力の作用を除くためにVsを遠心力で除して本発明における沈降速度値を算出した。即ち、上述の式1に基づいて沈降速度VBを算出した。また、水中とPBS中での沈降速度Vの比をとり、沈降速度比VB/VWを求めた。さらに、沈降速度VBを1次粒径の2乗で除し沈降速度V’を得た。これらの結果を表2に示す。
実施例17ならびに比較例としてInvirogen社製ダイナビーズ(MyOne Carboxylic acid)を用いてリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中と水中とで磁気捕集速度の測定を行った。測定装置としては日立ハイテクノロジー社製バイオ光度計U−0080Dを用いた。具体的には0.2mg/mLの磁性ビーズ分散液を1cm角の分光セルに仕込んで分光光度計にセットし、ピペッティングにより十分分散させた後、二六製作所製ネオジム磁石NK037(大きさ:40mm×20mm×1mm、表面磁束密度:134mT)をセル外部に近接させ、550nmの光の吸光度の時間変化を測定した。この際のセル内部の磁場は前述した方法で測定すると0.36Tであった。
“磁気捕集後の再分散性”の効果を確かめるために、評価試験を実施した。具体的には、まず、“実施例17”と“実施例17の原料粉(原料磁性粉、比較例5)”、“実施例17の原料粉にシランカップリング剤処理までを済ませたもの(Si処理品)”をそれぞれリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中に分散させた(10mg/ml)。これにより得られる緩衝液分散体について、以下の条件にて“磁気捕集による粒子凝集”および”超音波で再分散”といった操作を10回繰り返した。
● 磁気捕集操作:0.24Tの磁場を緩衝溶液全体に2分間作用させる操作(東洋紡績(株)製磁性ビーズ分離用スタンド「Magical Trapper」使用、磁場測定装置:マイテック(株)製の「ハンディテスラメータ エルル DTM6100」)
● 超音波照射操作(再分散操作):アズワン(株)製超音波洗浄器(VS−150、周波数50kHz、出力150W)を用いて“凝集した磁性マーカー粒子領域”に2分間印加させる操作。
(表3)
実施例1、9、比較例1の磁性マーカー粒子についてアビジンを固定化した。具体的には、まず、実施例1、9、比較例1で得られたポリマー被覆磁性粒子(それぞれ2mg)を25mM MES緩衝液1mlに溶かしてポリマー被覆磁性粒子液1mlを得た。次いで、かかるポリマー被覆磁性粒子液に対して「5mgのEDCを0.5mlの25mM MES緩衝液pH6.0に溶かした溶液0.5ml」と「5mgのSulfo−NHSを0.5mlの25mM MES緩衝液pH6.0に溶かした溶液0.5ml」を加え、2mlとし、15分撹拌した。スピンカラムで濾過し、さらに25mM MES緩衝液pH6.0を1ml加え、濾過洗浄した後、10mM リン酸緩衝液pH8.3にポリマー被覆磁性粒子を再溶解させ、1mlの体積となるように調製した。
ストレプトアビジン化ポリマー被覆磁性粒子とビオチンとの特異結合能を評価するため、ビオチン−フルオレセイン(PIERCE製)を用いて、ストレプトアビジン化ポリマー被覆磁性粒子のビオチン結合量を評価した。
ビオチン−フルオレセインとストレプトアビジン化ポリマー被覆磁性粒子の結合が非特異結合の可能性があるため、ビオチン−フルオレセインの蛍光団部位に相当するウラニン(和光純薬製)を用いて、非特異結合性を評価した。
《粒子の調製》
球形状の磁性マーカー粒子に関連した実施例および比較例として以下のような粒子を調製した。
<マグネタイト粒子の合成>
反応系として嫌気下条件を用いた。使用する溶媒である水とグリセリンは、窒素ガスを用い脱気したものを用いた。また、反応中も容器内を窒素ガスで置換し、酸素を含まない条件にした。窒素ガスの純度は99.998%のものを用いた。
コア粒子となるマグネタイト粒子を、以下の方法により合成した。まず、1.1gの硫酸第一鉄(FeSO4・7H2O)を4ccの純水に溶解させ、硫酸第一鉄水溶液を調製した。この硫酸第一鉄をグリセリン120ccと混合し均一な溶液とした。また、これとは別に、112gの水酸化ナトリウムを100ccの純水に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液を調製した。次いで、硫酸第一鉄溶液を攪拌しながら、水酸化ナトリウム水溶液14.7ccを滴下し、水酸化第一鉄の沈殿物を生成させた。最終的な液量が145ccになるように水を滴下した。滴下終了後、攪拌しながら、30分撹拌した。この溶液を、耐圧容器に入れ、乾燥機で180℃、20時間反応させた。得られた粒子を洗浄し、乾燥させないまま、次の反応に用いた。このマグネタイト粒子は、長短半径比が1.14の球形で、一次粒径が250nmであった(マグネタイト粒子の長短半径比と一次粒径は、透過型電子顕微鏡写真上で、画像解析ソフトImage−Pro Plus(日本ローパー製)を用いて、300個の粒子サイズを測定し、その数平均として求めた)。また、飽和磁化量は77.6A・m2/kg(emu/g)、保磁力は3.10kA/m(38.9エルステッド)であった。
マグネタイト粒子合成を表6に示す条件で行ったこと以外は実施例1’と同様に行った。得られた粒子の粒径測定や磁気測定の結果を表7にまとめた。
マグネタイト粒子合成時の加熱方法として、マイクロ波の照射を採用し、そのほかの条件を表6に示す条件で行ったこと以外は実施例1’と同様に行った。得られた粒子の粒径測定や磁気測定の結果を表7にまとめた。マイクロ波照射による加熱装置としては、マイルストーンゼネラル社製MicroSYNTHを用いた。
嫌気下でなく、好気下条件で行った以外は実施例1’と同様におこなった。得られた粒子の粒径測定や磁気測定の結果を表7にまとめた。
マグネタイト粒子合成を表6に示す条件で行ったこと以外は実施例1’と同様に行った。得られた粒子の粒径測定や磁気測定の結果を表7にまとめた。尚、比較例1’〜4’は、上記実施例1’〜7’に対し、アルカリ量、もしくは反応時間を変更することで球状でない粒子を得ることを意図して行われたものである。反応時間が同じでもアルカリ量違う、またはアルカリ量が同じでも反応時間が違うと、球状粒子が得られないことが分かる。
市販のマグネタイト粒子TM−023(戸田工業製)である。1次粒径は230nm、CVは22.0、長短半径比は1.46であり、形状は角の取れた立方体や不定形粒子の混合物である。
<シランカップリング剤処理>
先の反応で得られたマグネタイト粒子200mgをメタノール50ml中に分散させた。この溶液に、3−メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン(LS−3360、信越化学製)3mlを加えて、40℃で4時間撹拌した。次いで、遠心分離に付して洗浄を行った後、溶媒を水に置換して、シランカップリング剤の被着した磁性粒子を得た。
シランカップリング剤が被着した磁性粒子200mgを水50mlに分散させた。得られた溶液を撹拌しながら、窒素ガスを流し、窒素雰囲気下にした。その後、アクリル酸(和光純薬製)0.68g、ライトアクリレート9EG−A(共栄社化学製)(以下、PEG)35μl、2−アクリルアミド−2−メチルプロパンスルホン酸(和光純薬製)(以下AMPS)35mgを加えた。しばらく撹拌した後、1.4mgの2,2'−アゾビス(2−メチルプロピオンアミジン)二塩酸塩(和光純薬製)を加え、70℃の窒素雰囲気下で4時間反応させた。その後、遠心分離法により、洗浄を行った。これにより、ポリマー被覆された磁性マーカー粒子を得た。かかる粒子の粒径を電子顕微鏡から算出して“長短半径比”と“一次粒径”として求めた。その結果“長短半径比”は1.14、“一次粒径”は250nm*であった。これにより、コア粒子が球形状であるだけでなく、それにポリマーを被覆した粒子であっても球形状を有することが理解できた。
* ポリマー被覆前後で粒径変化を観測できなかったが、これは観察に用いた電子顕微鏡の性能に起因しているものと考えられる。具体的には、透過型電子顕微鏡(TEM)で観察を行ったが、TEMの電子線は軽元素(炭素、窒素など)を透過しやすいため、ポリマー層自体が見えない状態にあったということが要因の1つとして推測される。
ポリマー被着量を測定すると共に、磁性マーカー粒子を緩衝溶液に分散させてDLS法により分散粒径を測定した。ポリマー被着量の測定は、磁性マーカー粒子を乾燥させた後、熱重量分析により行った。具体的には、熱重量分析装置(リガク製、Thermo plus EVO/TG−DTA)により有機物(ポリマー)の燃焼に起因した粒子の重量減少分からポリマー被着量を間接的に求めた。その結果、被着ポリマー量は2.5重量%であって、分散粒径は297nmであることが分かった。
被着ポリマー化処理を以下の表8に示す条件で行ったこと以外は実施例1’〜7’と同様に行った。
ライトアクリレート9EG−A(共栄社化学製)の代わりにポリエチレングリコール鎖の長さの異なるライトアクリレート4EG−A(共栄社化学製)を用いた。この化合物は水への溶解性が低いため、水とメタノールの混合溶媒系で実施した。これ以外は実施例1’〜7’と同様に行った。実施した条件を以下の表8に示す。
ライトアクリレート9EG−A(共栄社化学製)の代わりにポリエチレングリコール鎖の長さの異なるライトアクリレート14EG−A(共栄社化学製)を用いた。これ以外は実施例1’〜7’と同様に行った。実施した条件を以下の表8に示す。
ライトアクリレート9EG−A(共栄社化学製)を用いなかった以外は実施例1’〜7’と同様に行った。実施した条件を以下の表8に示す。
モノマーの種類をヒドロキシル基を持つアクリル酸2−ヒドロキシエチル(HEA)(和光純薬工業製)、カルボキシル基を持つHOA−MS(共栄社化学製)、PEGを持つライトアクリレート9EG−A(共栄社化学製)に変更した以外は実施例1’〜7’と同様に行った。実施した条件を以下の表9に示す。
実施例20’の条件に、さらにスルホン基を持つモノマーとして2−アクリルアミド−2−メチルプロパンスルホン酸(和光純薬製)を加えた以外は同様に行った。実施した条件を以下の表9に示す。
被着ポリマー化処理をアクリル酸1.6gのみで行い、ライトアクリレート9EG−A、2−アクリルアミド−2−メチルプロパンスルホン酸を用いなかったこと以外は実施例1’と同様に行った。実施した条件を以下の表8に示す。
被着ポリマー化処理を表8に示す条件で行ったこと以外は実施例1’と同様に行った。実施した条件を以下の表8に示す。尚、比較例2’は被着ポリマー量が多すぎ、比較例3’は逆に少なすぎて、分散安定性が悪化した。
実施例1’のうち、シランカップリング剤処理、被着ポリマー化処理を行わなかった。つまり、磁性粒子そのものを用いた例である。実施した条件を以下の表8に示す。この場合では、分散安定性は非常に悪く、数分でほぼすべての粒子が沈降してしまい、DLS法による測定を行うことができなかった。
コア粒子を戸田工業製マグネタイトTM−023(一次粒径:230nm)とし、モノマー量などは表8に記載したように変更したこと以外は、実施例1’と同様に行った。実施した条件を以下の表8に示す。
(目視確認による安定性評価)
実施例1’,13’および比較例5’を用いて分散安定性の評価を行った。溶媒として水およびPBS緩衝液を用いた。磁性マーカー粒子の濃度は1mg/mlに調整した。これを10分放置し、その沈降度合いから、分散安定性を評価した。水を用いた場合は、実施例1’,11’、比較例5’ともに分散安定性は実施例1’≒実施例13’>比較例5’となった。しかしながら、PBS緩衝液中での安定性は、実施例1’>実施例13’>>>比較例5’となり、水の場合よりも差が拡大した。これにより、被着ポリマーがスルホ基やポリエチレングリコールを含むことで、カルボキシル基のみを含む場合と比べて、分散安定性が向上することが分かった。
実施例1’、5’、8’、12’、22’、および26’ならびに比較例5’、9’を用いてリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中と水中とで沈降速度の測定を行った。測定装置として、日本ルフト製LUMiFuge110を用いた。測定条件として、PBS中の測定は遠心速度500rpm、遠心力35×g、水中の測定は遠心速度1000rpm、遠心力525×gであった。測定試料を装置に仕込み、セル中各位置での透過率変化を測定した。その後、測定開始時と終了時の透過率中間となる値での、試料セル中位置変化を求めた。さらに、これを元に沈降速度Vsを算出した。その後、遠心力の作用を除くためにVsを遠心力で除して本発明における沈降速度値を算出した。即ち、上述の式1に基づいて沈降速度VBを算出した。結果を表10に示す。
実施例1’ならびに比較例9’と、Invirogen社製ダイナビーズ(MyOne Carboxylic acid)を用いて水中で磁気捕集速度の測定を行った。測定装置としては日立ハイテクノロジー社製バイオ光度計U−0080Dを用いた。具体的には0.2mg/mLの磁性ビーズ分散液を1cm角の分光セルに仕込んで分光光度計にセットし、ピペッティングにより十分分散させた後、二六製作所製ネオジム磁石NK037(大きさ:40mm×20mm×1mm、表面磁束密度:134mT)をセル外部に近接させ、550nmの光の吸光度の時間変化を測定した。この際のセル内部の磁場は前述した方法で測定すると0.36Tであった。
“磁気捕集後の再分散性”の効果を確かめるために、評価試験を実施した。具体的には、まず、「実施例1’」と「実施例1’の原料粉(原料磁性粉−1’)」、「実施例1’の原料粉にシランカップリング剤処理までを済ませたもの(Si処理品−1’)」、「比較例9’」 と「実施例5’の原料粉(原料磁性粉−9’)」、「実施例5’の原料粉にシランカップリング剤処理までを済ませたもの(Si処理品−9’)」をそれぞれリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中に分散させた(10mg/ml)。これにより得られる緩衝液分散体について、以下の条件にて“磁気捕集による粒子凝集”および”超音波で再分散”といった操作を10回繰り返した。
● 磁気捕集操作:0.24Tの磁場を緩衝溶液全体に2分間作用させる操作(東洋紡績(株)製磁性ビーズ分離用スタンド「Magical Trapper」使用、磁場測定装置:マイテック(株)製の「ハンディテスラメータ エルル DTM6100」)
● 超音波照射操作(再分散操作):アズワン(株)製超音波洗浄器(VS−150、周波数50kHz、出力150W)を用いて“凝集した磁性マーカー粒子領域”に2分間印加させる操作。
実施例1’、12’、比較例9’の磁性マーカー粒子についてストレプトアビジンを固定化した。具体的には、まず、実施例1’、10’、比較例9’で得られたポリマー被覆磁性粒子(それぞれ2mg)を10mM リン酸緩衝液(pH7.2)1mLに溶かしてポリマー被覆磁性粒子液1mlを得た。次いで、かかるポリマー被覆磁性粒子液に対して5mgのDMT−MM(カップリング剤)を1mlの10mM リン酸緩衝液(pH7.2)に溶かした溶液1mLを加え、2mLとし、超音波を5分加えた後、さらに25分、1000rpmで撹拌した。磁気分離後、上澄みを除き、10mM リン酸緩衝液(pH7.2)1mL加えてピペッティング後、1分間超音波洗浄し、磁気分離で上澄みを除いた、この超音波洗浄、磁気分離をもう一度繰り返した後、10mM リン酸緩衝液(pH7.2)を加えて、1mLに調製し、カルボキシル基活性化ポリマー被覆磁性粒子液を得た。
ストレプトアビジン化ポリマー被覆磁性粒子とビオチンとの特異結合能を評価するため、ビオチン化HRPを用いて、ストレプトアビジン化ポリマー被覆磁性粒子のビオチン結合量を評価した。
20 磁石
30 磁場測定センサー
Claims (22)
- 磁性粒子と該磁性粒子の表面に被着したポリマーとを有して成る磁性マーカー粒子であって、
前記ポリマーが、カルボキシル基とポリエチレングリコール鎖との組合せまたはカルボキシル基とスルホ基との組合せを含んで成ることを特徴とする磁性マーカー粒子。 - 前記磁性マーカー粒子を含んで成る緩衝溶液について式1で表される該磁性マーカー粒子の沈降速度の値VBが5.0×10−3〜6.0の範囲となることを特徴とする、磁性マーカー粒子。
- 前記磁性粒子の一次粒子の長短半径比が1.0〜1.3の範囲となった球形状を有していることを特徴とする、請求項1に記載の磁性マーカー粒子。
- 前記球形状の磁性マーカー粒子につき、粒径分布を示すCV値が18%以下であることを特徴とする、請求項3に記載の磁性マーカー粒子。
- 前記磁性マーカー粒子の前記緩衝溶液中の前記沈降速度の値VBを前記磁性マーカー粒子の水中の沈降速度の値VWで除して得られる沈降速度比Rが1.0〜18の範囲となることを特徴とする、請求項2に記載の磁性マーカー粒子。
- 前記磁性マーカー粒子を含んで成る緩衝溶液について式3で表される該磁性マーカー粒子の沈降速度の値V’が1.0×10−6〜1.0×10−4の範囲となることを特徴とする、請求項1に記載の磁性マーカー粒子。
- 前記ポリマーが、カルボキシル基とポリエチレングリコール鎖とスルホ基とを含んで成ることを特徴とする、請求項1に記載の磁性マーカー粒子。
- 前記ポリマーの量が、前記磁性マーカー粒子の重量基準で1〜20重量%であることを特徴とする、請求項1に記載の磁性マーカー粒子。
- 前記磁性マーカー粒子が強磁性粒子であることを特徴とする、請求項1に記載の磁性マーカー粒子。
- 前記磁性粒子がフェライトまたはマグネタイトを含んで成ることを特徴とする、請求項1に記載の磁性マーカー粒子。
- 前記磁性粒子および/または前記ポリマーに生体物質結合性物質または生体物質結合性官能基が固定化されていることを特徴とする、請求項1に記載の磁性マーカー粒子。
- 前記磁性マーカー粒子の一次粒径が20nm〜600nmであることを特徴とする、請求項1に記載の磁性マーカー粒子。
- 前記磁性マーカー粒子の飽和磁化量が2〜100A・m2/kg(emu/g)であることを特徴とする、請求項3に記載の磁性マーカー粒子。
- 前記磁性マーカー粒子の保磁力が0.3kA/m〜6.5kA/mであることを特徴とする、請求項3に記載の磁性マーカー粒子。
- 前記磁性マーカー粒子を含んで成る緩衝溶液(該磁性マーカー粒子の分散粒径:200nm〜700nm、該磁性マーカー粒子の濃度:0.1〜0.3mg/mL)について0.36Tの磁場下において該緩衝溶液中の該磁性マーカー粒子を磁気捕集すると、該緩衝溶液の相対吸光度が0.1〜0.2(磁気捕集の操作前の初期値は1)になるまでの時間が60秒以内となることを特徴とする、請求項1に記載の磁性マーカー粒子。
- 前記磁性マーカー粒子を含んで成る緩衝溶液について、該緩衝溶液中の該磁性マーカー粒子を磁気捕集した後で超音波照射により分散させる処理を10回繰り返した場合、該処理前の状態を基準にした「該磁性マーカー粒子の分散粒径の増加率」が5%以下となることを特徴とする、請求項1に記載の磁性マーカー粒子。
- 請求項7に記載の磁性マーカー粒子を製造する方法であって、
ポリマー原料を用いて磁性粒子にポリマーを被着させる工程を含んで成り、
前記ポリマー原料が「重合可能な部位とカルボキシル基とを有する化合物」、「少なくとも2つの重合可能な部位を有するポリエチレングリコール鎖の化合物」および「重合可能な部位とスルホ基とを有する化合物」を含んで成ることを特徴とする磁性マーカー粒子の製造方法。 - 「重合可能な部位とカルボキシル基とを有する化合物」がアクリル酸であり、「重合可能な部位とスルホ基とを有する化合物」がスチレンスルホン酸または2−アクリルアミド−2−メチルプロパンスルホン酸であることを特徴とする、請求項17に記載の磁性マーカー粒子の製造方法。
- 前記磁性粒子および/または前記ポリマーに生体物質結合性物質または生体物質結合性官能基を固定化することを特徴とする、請求項17に記載の磁性マーカー粒子の製造方法。
- 請求項1に記載の磁性マーカー粒子を製造する方法であって、
前記磁性マーカー粒子のコアとなる磁性粒子を、
(i)鉄イオンを含んで成る溶液とアルカリ溶液とを混合し、得られる混合溶液中で鉄元素を含んで成る水酸化物を析出させる工程、および
(ii)前記混合溶液を加熱処理に付し、前記水酸化物から磁性粒子を形成する工程
によって調製することを特徴とする磁性マーカー粒子の製造方法。 - 前記工程(ii)では、水とグリセリンとを含んで成る前記混合溶液中で前記水酸化物をソルボサーマル反応に付すことを特徴とする、請求項20に記載の磁性マーカー粒子の製造方法。
- 前記工程(ii)の前記加熱処理に際して、マイクロ波を前記混合溶液に照射することを特徴とする、請求項20に記載の磁性マーカー粒子の製造方法。
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