JP2003506349A - イソトレチノイン製造方法 - Google Patents
イソトレチノイン製造方法Info
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- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
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- C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
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Abstract
(57)【要約】
本発明は１ステップでイソトレチノインとして知られるビタミンＡ酸の１３-シスイソマーを製造する方法を開示する。
Description
発明の分野
本願発明は通常“イソトレチノイン(isotretinoin)”として知られるビタミン
ンＡ酸の１３-シスイソマー(13-cis isomer)の製造方法に関する。
ンＡ酸の１３-シスイソマー(13-cis isomer)の製造方法に関する。
【０００１】
発明の背景
イソトレチノイン(13-cis retinoic acid)はビタミンＡ（レチノール）関連化
合物に属する。イソトレチノインは皮脂腺機能(sebaceous gland function)と角
化を妨害し、ざそう（にきび）等の皮膚病の治療に使用される。この薬剤は非常
に重症なざそう治療に大変有効であり、傷跡を残さない。近年、イソトレチノイ
ンも特定の癌性状態に対して有効であると評価されている。
合物に属する。イソトレチノインは皮脂腺機能(sebaceous gland function)と角
化を妨害し、ざそう（にきび）等の皮膚病の治療に使用される。この薬剤は非常
に重症なざそう治療に大変有効であり、傷跡を残さない。近年、イソトレチノイ
ンも特定の癌性状態に対して有効であると評価されている。
【０００２】
構造的に、イソトレチノインは非常に共役的な(conjugated)分子であり、置換
シクロヘキセンモイエティと末端カルボキシ基を有した９-カーボンポリエン側
鎖で成る分子である。１つを除いた側鎖の二重結合（Ｃ-１３二重結合）の全て
はトランス(trans)状態であり、この３０年ばかり合成有機化学者を悩ましてき
たのはこのポリエン側鎖の立体特殊構造(stereospecific construction)である
。商業的に入手が容易なβ-イオノンはイソトレチノインのシクロヘキセン部分
の構成に便利に使用されてきた。ポリエン側鎖の構成のための従来合成技術は次
のようなものである。
シクロヘキセンモイエティと末端カルボキシ基を有した９-カーボンポリエン側
鎖で成る分子である。１つを除いた側鎖の二重結合（Ｃ-１３二重結合）の全て
はトランス(trans)状態であり、この３０年ばかり合成有機化学者を悩ましてき
たのはこのポリエン側鎖の立体特殊構造(stereospecific construction)である
。商業的に入手が容易なβ-イオノンはイソトレチノインのシクロヘキセン部分
の構成に便利に使用されてきた。ポリエン側鎖の構成のための従来合成技術は次
のようなものである。
【０００３】
一般的に、適当なＣ15シントン(synthon)（β-イオノンから合成）とＣ5シン
トンの立体特殊カップリングが関与する収束手法(convergent approach)が利用
されてきた。（しかし、β-イオノンから始る７段階を含んだ線状セクェンス(li
near sequence)も記述されている。J Org. Chem. 54, 2620-2628, 1989）。 例
えば、パターンデンとウィードンは、６６から７５％の産量で、１３-シスレチ
ノイック酸(13-cis retinoic acid)の（Ｃ-１１二重結合でのシスイソマーとト
ランスイソマーの）異性体混合物を製造するためにジエチレテール(diethylethe
r)でＣ15-トリアリルホスフォニウム塩（ウィッティグ塩）とＣ5-ブテノリドを
反応させることで１３-シスレチノイック酸を製造する方法を開示している（J.
Chem. Soc.(C), 1984-97 (1968)）。望む１１-トランス-１３-シス内容物は３６
％程度であり、残りは対応する１１，１３-ジシスイソマーである。１３-シス二
重結合の存在下で１１-シス二重結合の選択的異性化は達成が非常に困難であっ
た。１１，１３-ジシスレチノイック酸で（１３-シスに重結合を異性化せずに）
１１-シス二重結合の選択的異性化に影響を及ぼすために相当な努力が払われて
きた。その方法にはイオジン(iodine)（J. Chem. Soc.(C) 1982, 1968, 転移金
属触媒(米国特許第４５５６５１８号)）またはエリトロシンＢ、ローズベンガル
等々のごとき蛍光物質（米国特許第５４２４４６５号）を使用した光異性化(pho
toisomerisation)が含まれている。これらの方法は次の弱点を有しており、様々
な理由でイソトレチノインの商業ベースでの製造には向かない。例えば、拡散光
でイオジンを使用した選択光異性化方法は１３-シス二重結合に影響を及ぼさず
に達成することが非常に困難である。この結果、この方法で製造されたイソトレ
チノイン内に主たる不純物として全トランスレチノイック酸（トレチノイン）が
発生する。米国特許第５４２４４６５号は蛍光物質の使用がＣ11-シス二重結合
の光異性化の選択性を増強させることを記述するが、この方法でのトレチノイン
製造の程度を表すデータは存在しない。
トンの立体特殊カップリングが関与する収束手法(convergent approach)が利用
されてきた。（しかし、β-イオノンから始る７段階を含んだ線状セクェンス(li
near sequence)も記述されている。J Org. Chem. 54, 2620-2628, 1989）。 例
えば、パターンデンとウィードンは、６６から７５％の産量で、１３-シスレチ
ノイック酸(13-cis retinoic acid)の（Ｃ-１１二重結合でのシスイソマーとト
ランスイソマーの）異性体混合物を製造するためにジエチレテール(diethylethe
r)でＣ15-トリアリルホスフォニウム塩（ウィッティグ塩）とＣ5-ブテノリドを
反応させることで１３-シスレチノイック酸を製造する方法を開示している（J.
Chem. Soc.(C), 1984-97 (1968)）。望む１１-トランス-１３-シス内容物は３６
％程度であり、残りは対応する１１，１３-ジシスイソマーである。１３-シス二
重結合の存在下で１１-シス二重結合の選択的異性化は達成が非常に困難であっ
た。１１，１３-ジシスレチノイック酸で（１３-シスに重結合を異性化せずに）
１１-シス二重結合の選択的異性化に影響を及ぼすために相当な努力が払われて
きた。その方法にはイオジン(iodine)（J. Chem. Soc.(C) 1982, 1968, 転移金
属触媒(米国特許第４５５６５１８号)）またはエリトロシンＢ、ローズベンガル
等々のごとき蛍光物質（米国特許第５４２４４６５号）を使用した光異性化(pho
toisomerisation)が含まれている。これらの方法は次の弱点を有しており、様々
な理由でイソトレチノインの商業ベースでの製造には向かない。例えば、拡散光
でイオジンを使用した選択光異性化方法は１３-シス二重結合に影響を及ぼさず
に達成することが非常に困難である。この結果、この方法で製造されたイソトレ
チノイン内に主たる不純物として全トランスレチノイック酸（トレチノイン）が
発生する。米国特許第５４２４４６５号は蛍光物質の使用がＣ11-シス二重結合
の光異性化の選択性を増強させることを記述するが、この方法でのトレチノイン
製造の程度を表すデータは存在しない。
【０００４】
米国特許第４５５６５１８号にて解説されているようにパラジウム結晶の使用
は少量の転移金属による望むイソトレチノインの汚染に導き、安定性に問題を発
生させるであろう。さらに、このプロセスは後処理が大変である。
は少量の転移金属による望むイソトレチノインの汚染に導き、安定性に問題を発
生させるであろう。さらに、このプロセスは後処理が大変である。
【０００５】
米国特許第４９１６２５０号は、β-イオノンで始る複数の段階でまず発生さ
れるホスフォネートエステル（Ｃ15シントン）の使用が関与する方法を解説する
。このホスフォネートエステルは次に５-ヒドロキシ-４-メチル-２-（５Ｈ）-フ
ラノン（Ｃ5シントン）と反応され、イソトレチノインを提供する。この方法は
面倒な光異性化ステップが関与しないが、処理数が多いので商業ベースでの製造
には向かない。
れるホスフォネートエステル（Ｃ15シントン）の使用が関与する方法を解説する
。このホスフォネートエステルは次に５-ヒドロキシ-４-メチル-２-（５Ｈ）-フ
ラノン（Ｃ5シントン）と反応され、イソトレチノインを提供する。この方法は
面倒な光異性化ステップが関与しないが、処理数が多いので商業ベースでの製造
には向かない。
【０００６】
カイネリ他は、ヒドロキシ酸中間生成物を提供するための−７８℃での１２時
間にわたるβ-イオニルイデンアセトアルデヒド（Ｃ1シントン）とのソジウム３
，３-ジメチルアクリレート（Ｃ5-シントン）のジエノレートの反応によるイソ
トレチノインの合成を報告した（Gazz. Chim. Ital, 103, 117-125 (1973)）。
このヒドロキシ酸中間生成物は中間ラクトンへの変換と塩基での処理でイソトレ
チノインを提供した。このアプローチは次の弱点を有しており、２種の塩基（ソ
ジウムヒドリドとリチウムジイソプロピルアミン）が必要であり、ジエノレート
の発生には低温（−７０℃）を長時間保たなければならない。これには非常に高
いエネルギーコストを要する。さらに、推奨されている高性能液体クロマトグラ
フィによる中間ラクトンの純化は商業的には無理である。
間にわたるβ-イオニルイデンアセトアルデヒド（Ｃ1シントン）とのソジウム３
，３-ジメチルアクリレート（Ｃ5-シントン）のジエノレートの反応によるイソ
トレチノインの合成を報告した（Gazz. Chim. Ital, 103, 117-125 (1973)）。
このヒドロキシ酸中間生成物は中間ラクトンへの変換と塩基での処理でイソトレ
チノインを提供した。このアプローチは次の弱点を有しており、２種の塩基（ソ
ジウムヒドリドとリチウムジイソプロピルアミン）が必要であり、ジエノレート
の発生には低温（−７０℃）を長時間保たなければならない。これには非常に高
いエネルギーコストを要する。さらに、推奨されている高性能液体クロマトグラ
フィによる中間ラクトンの純化は商業的には無理である。
【０００７】
発明の概要
本願発明の１目的は従来技術の問題を解消し、商業スケールで可能な条件を使
用して１ステップ（Ｃ15シントンとＣ5シントンの立体特殊(stereospecific)カ
ップリング）での高純度イソトレチノインの効率的な合成法を提供することであ
る。
用して１ステップ（Ｃ15シントンとＣ5シントンの立体特殊(stereospecific)カ
ップリング）での高純度イソトレチノインの効率的な合成法を提供することであ
る。
【０００８】
本願発明の別目的は、トレチノインレベルを０.１％以内に制御しながらイソ
トレチノインを提供する方法の提供である。様々な薬局方はイソトレチノインで
の不純物の１から２％限界を指示している。
トレチノインを提供する方法の提供である。様々な薬局方はイソトレチノインで
の不純物の１から２％限界を指示している。
【０００９】
本願発明はイソトレチノインの製造法に関する。この方法は、適当な溶剤内で
、(i)−６０℃から−８０℃にて１から２時間及び(ii)２５℃から４５℃にて１
から２５時間での化学構造式Ｉのメチル-３，３-ジメチルアクリレートの化学構
造式ＩＩのジエノレートのβ-イオニルイデンアセトアルデヒドでの縮合と、続
く水性酸処理(aqueous acid work up)を含んでおり、１ステップでイソトレチノ
インを提供する。 構造式Ｉ 構造式ＩＩ 縮合反応は化学構造式ＩＩＩの中間ラクトンの生成を介して進行する。これは
単離されない。 構造式ＩＩＩ ラクトン化(lactonization)はメトキシドイオンを放出する。これはラクトン
を開いて（カルボキシレート塩として）イソトレチノインを提供する。メトキシ
ドとラクトンとの反応は高い温度（２５から４５℃）での長い時間で実行される
。水性酸処理はβ-イオニルイデン-アセトアルデヒドから始る１ステップでイソ
トレチノインを生成する。
、(i)−６０℃から−８０℃にて１から２時間及び(ii)２５℃から４５℃にて１
から２５時間での化学構造式Ｉのメチル-３，３-ジメチルアクリレートの化学構
造式ＩＩのジエノレートのβ-イオニルイデンアセトアルデヒドでの縮合と、続
く水性酸処理(aqueous acid work up)を含んでおり、１ステップでイソトレチノ
インを提供する。 構造式Ｉ 構造式ＩＩ 縮合反応は化学構造式ＩＩＩの中間ラクトンの生成を介して進行する。これは
単離されない。 構造式ＩＩＩ ラクトン化(lactonization)はメトキシドイオンを放出する。これはラクトン
を開いて（カルボキシレート塩として）イソトレチノインを提供する。メトキシ
ドとラクトンとの反応は高い温度（２５から４５℃）での長い時間で実行される
。水性酸処理はβ-イオニルイデン-アセトアルデヒドから始る１ステップでイソ
トレチノインを生成する。
【００１０】
一般的に、前述の構造式ＩＩのβ-イオニルイデン-アセトアルデヒドとの構造
式Ｉのメチル-３，３-ジメチルアクリレートのジエノレートの当初縮合は−６０
℃から−８０℃で１から２時間かけて行われる。好適には、−６５℃から−７５
℃で行われる。温度は後で約２５℃から４５℃、好適には３０℃から４０℃に引
き上げられ、１から２時間維持され、反応の進行はモニターされる。適当な溶剤
にはテトラヒドロフラン、１，４-ジオキサン、ヘキサン、ジイソプロピルエー
テル、ヘキサメチル-ホスフォルアミド、テトラメチルウリア及びそれらの混合
物が含まれる。テトラヒドロフランは好適な溶剤である。
式Ｉのメチル-３，３-ジメチルアクリレートのジエノレートの当初縮合は−６０
℃から−８０℃で１から２時間かけて行われる。好適には、−６５℃から−７５
℃で行われる。温度は後で約２５℃から４５℃、好適には３０℃から４０℃に引
き上げられ、１から２時間維持され、反応の進行はモニターされる。適当な溶剤
にはテトラヒドロフラン、１，４-ジオキサン、ヘキサン、ジイソプロピルエー
テル、ヘキサメチル-ホスフォルアミド、テトラメチルウリア及びそれらの混合
物が含まれる。テトラヒドロフランは好適な溶剤である。
【００１１】
水性酸処理は鉱物酸でのｐＨ調整と有機溶剤での抽出が関与する。酸には塩酸
、硫酸、及び燐酸が含まれる。硫酸は好適な酸である。どのような有機溶剤でも
抽出に利用でき、そのような溶剤は知られており、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、１，２-ジクロロエタン、ヘキサン、トルエン、エチル、アセテート等々の
水不溶性溶剤が含まれる。
、硫酸、及び燐酸が含まれる。硫酸は好適な酸である。どのような有機溶剤でも
抽出に利用でき、そのような溶剤は知られており、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、１，２-ジクロロエタン、ヘキサン、トルエン、エチル、アセテート等々の
水不溶性溶剤が含まれる。
【００１２】
本願発明の他の特徴は実施例を利用した以下の説明で明らかとなろう。
【００１３】
発明の詳細な説明
実施例１
窒素雰囲気中でヘキサン内のｎ-ブチルリチウムの溶液（３２１ｍｌ、１５％
）がテトラヒドロフラン（１０００ｍｌ）内のジイソプロピルアミン（４８.６
ｇ、０.４８モル）の溶液に−３０℃で加えられ、その混合物は１時間攪拌され
た。反応混合物は−７２℃に冷却され、メチル３，３-ジメチルアクリレート（
５５ｇ、０.４８モル）が加えられた。攪拌は−６５から−７５℃で３０分間継
続された。得られた混合物にβ-イオニルイデン-アセトアルデヒド（１００ｇ、
０.４５８モル、９-トランス含有量：８０％）が加えられ、反応混合物は−６５
℃から−７５℃で１時間攪拌された。反応混合物は４０℃に暖められ、この温度
で３時間攪拌された。溶剤は真空下で取り出され、反応混合物は水（７００ｍｌ
）とメタノール（３００ｍｌ）で希釈された。活性炭（４ｇ）が加えられ、混合
物は３０分間還流された。均質な混合物はヒフロ(hyflo)で濾過され、ヒフロベ
ッドはメタノール（３００ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）で洗浄された。水性メタノ
ール層はヘキサン（２ｘ５００ｍｌ）で抽出され、１０％の硫酸でｐＨ２.８±
０.５に調整された。組み合わされたジクロロメタン層は水（２ｘ３００ｍｌ）
で洗浄され、真空内で縮合されて望むイソトレチノインが提供される。メタノー
ル（２００ｍｌ）からの結晶化は９９％ＨＰＬＣ純度以上のイソトレチノイン（
４４ｇ）を提供した。トレチノイン含有量は０.１％ＨＰＬＣ以内であった。
）がテトラヒドロフラン（１０００ｍｌ）内のジイソプロピルアミン（４８.６
ｇ、０.４８モル）の溶液に−３０℃で加えられ、その混合物は１時間攪拌され
た。反応混合物は−７２℃に冷却され、メチル３，３-ジメチルアクリレート（
５５ｇ、０.４８モル）が加えられた。攪拌は−６５から−７５℃で３０分間継
続された。得られた混合物にβ-イオニルイデン-アセトアルデヒド（１００ｇ、
０.４５８モル、９-トランス含有量：８０％）が加えられ、反応混合物は−６５
℃から−７５℃で１時間攪拌された。反応混合物は４０℃に暖められ、この温度
で３時間攪拌された。溶剤は真空下で取り出され、反応混合物は水（７００ｍｌ
）とメタノール（３００ｍｌ）で希釈された。活性炭（４ｇ）が加えられ、混合
物は３０分間還流された。均質な混合物はヒフロ(hyflo)で濾過され、ヒフロベ
ッドはメタノール（３００ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）で洗浄された。水性メタノ
ール層はヘキサン（２ｘ５００ｍｌ）で抽出され、１０％の硫酸でｐＨ２.８±
０.５に調整された。組み合わされたジクロロメタン層は水（２ｘ３００ｍｌ）
で洗浄され、真空内で縮合されて望むイソトレチノインが提供される。メタノー
ル（２００ｍｌ）からの結晶化は９９％ＨＰＬＣ純度以上のイソトレチノイン（
４４ｇ）を提供した。トレチノイン含有量は０.１％ＨＰＬＣ以内であった。
【００１４】
実施例２
窒素雰囲気中でヘキサン（２０ｍｌ、１５％）内のｎ-ブチルリチウムの溶液
がジイソプロピルエーテル（１０ｍｌ）内のジイソプロピルアミン（２.７ｇ、
０.０２７モル）の溶液に−７４℃で加えられ、反応混合物は０.５時間攪拌され
た。この混合物にメチル３，３-ジメチルアクリレート（２.５１ｇ、０.０２２
モル）が−７４℃で加えられた。攪拌は−７０℃±２℃で３０分間継続され、反
応混合物はジイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）内のβ-イオニルイデンアセト
アルデヒド（５ｇ、０.０２２モル、９-トランス含有量：８０％）に−７４℃で
加えられた。反応混合物は−７２℃±２℃で１時間攪拌され、ゆっくりと室温に
まで暖められた。反応混合物は一晩攪拌され、実施例１のように処理されて１.
０３ｇの純粋イソトレチノインが生成された。
がジイソプロピルエーテル（１０ｍｌ）内のジイソプロピルアミン（２.７ｇ、
０.０２７モル）の溶液に−７４℃で加えられ、反応混合物は０.５時間攪拌され
た。この混合物にメチル３，３-ジメチルアクリレート（２.５１ｇ、０.０２２
モル）が−７４℃で加えられた。攪拌は−７０℃±２℃で３０分間継続され、反
応混合物はジイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）内のβ-イオニルイデンアセト
アルデヒド（５ｇ、０.０２２モル、９-トランス含有量：８０％）に−７４℃で
加えられた。反応混合物は−７２℃±２℃で１時間攪拌され、ゆっくりと室温に
まで暖められた。反応混合物は一晩攪拌され、実施例１のように処理されて１.
０３ｇの純粋イソトレチノインが生成された。
【００１５】
本願発明を実施例を用いて説明したが、当業技術者であれば本願発明の範囲内
でのそれら実施例の変更は可能であろう。
でのそれら実施例の変更は可能であろう。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年９月１７日（２００２．９．１７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
本願発明はイソトレチノインの製造法に関する。この方法は、適当な溶剤内で
、(i)−６０℃から−８０℃にて１から２時間及び(ii)２５℃から４５℃にて１
から２５時間での化学構造式Ｉのメチル-３，３-ジメチルアクリレートの化学構
造式ＩＩのジエノレートのβ-イオニルイデンアセトアルデヒドでの縮合と、続
く水性酸処理(aqueous acid work up)を含んでおり、１ステップでイソトレチノ
インを提供する。 構造式Ｉ 構造式ＩＩ 縮合反応は化学構造式ＩＩＩの中間ラクトンの生成を介して進行する。これは
単離されない。 構造式ＩＩＩ ラクトン化(lactonization)はメトキシドイオンを放出する。これはラクトン
を開いて（カルボキシレート塩として）イソトレチノインを提供する。メトキシ
ドとラクトンとの反応は高い温度（２５から４５℃）での長い時間で実行される
。水性酸処理はβ-イオニルイデン-アセトアルデヒドから始る１ステップでイソ
トレチノインを生成する。
、(i)−６０℃から−８０℃にて１から２時間及び(ii)２５℃から４５℃にて１
から２５時間での化学構造式Ｉのメチル-３，３-ジメチルアクリレートの化学構
造式ＩＩのジエノレートのβ-イオニルイデンアセトアルデヒドでの縮合と、続
く水性酸処理(aqueous acid work up)を含んでおり、１ステップでイソトレチノ
インを提供する。 構造式Ｉ 構造式ＩＩ 縮合反応は化学構造式ＩＩＩの中間ラクトンの生成を介して進行する。これは
単離されない。 構造式ＩＩＩ ラクトン化(lactonization)はメトキシドイオンを放出する。これはラクトン
を開いて（カルボキシレート塩として）イソトレチノインを提供する。メトキシ
ドとラクトンとの反応は高い温度（２５から４５℃）での長い時間で実行される
。水性酸処理はβ-イオニルイデン-アセトアルデヒドから始る１ステップでイソ
トレチノインを生成する。
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ
Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ
，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，
ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ
Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ
，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ
，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，
ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 バブ，ジェイ．，スレッシュ
インド国 ハイヤーナ，グルガオン 122
001，ディエルエフ クタブ エンクレ
ーベ，フェーズーＩＩ，キュウー１／18．
(72)発明者 クマール，ナレッシュ
インド国 ハイヤーナ，グルガオン 122
001，ディエルエフ クタブ エンクレ
ーベ，フェーズーＩＩＩ，ユーー27／７．
Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC25 AD16 BA28 BA35
BA36 BA39 BB11 BB12 BB15
BB17 BB18 BB25 BB26 UC12
Claims (10)
- 【請求項１】イソトレチノインの製造方法であって、適当な溶剤中で(i)−６
０℃から−８０℃で１から２時間及び(ii)２５℃から４５℃で１から２４時間、
化学構造式Ｉのメチル３，３-ジメチルアクリレートのジエノレートを化学構造
式ＩＩのβ-イオニルイデン-アセトアルデヒドと縮合させ、水性酸で処理して化
学構造式ＩＶのイソトレチノインを１ステップで提供することを特徴とする製造
法： 構造式Ｉ 構造式ＩＩ 構造式ＩＶ - 【請求項２】溶剤はテトラヒドロフラン、１，４-ジオキサン、ヘキサン、ジ
イソプロピルエーテル、ヘキサメチル-ホスフォルアミン、テトラメチルウリア
、及びそれらの混合物で成る溶剤群から選択されることを特徴とする請求項１記
載の製造法 - 【請求項３】溶剤はテトラヒドロフランであることを特徴とする請求項２記載
の製造法。 - 【請求項４】水性酸処理は水と鉱物酸の存在下で実施されることを特徴とする
請求項１記載の製造法。 - 【請求項５】鉱物酸は塩酸、硫酸及び燐酸で成る群から選択されることを特徴
とする請求項４記載の製造法。 - 【請求項６】水性酸処理は有機溶剤での抽出を含んでいることを特徴とする請
求項１記載の製造法。 - 【請求項７】有機溶剤は水不溶性であることを特徴とする請求項６記載の製造
法。 - 【請求項８】有機溶剤はクロロホルム、ジクロロメタン、１，２-ジクロロエ
タン、ヘキサン、トルエン、及びエチルアセテートで成る溶剤群から選択される
ことを特徴とする請求項７記載の製造法。 - 【請求項９】その場で化学構造式ＩＩＩの中間ラクトンが生成されることを特
徴とする請求項１記載の製造法。 構造式ＩＩ - 【請求項１０】化学構造式ＩＶのイソトレチノインは化学構造式Ｖのトレチノイ
ン不純物を０.１％以内で含有して製造されることを特徴とする請求項１記載の
製造法： 構造式ＩＶ 構造式Ｖ
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