CZ2002370A3 - Způsob přípravy izotretinoinu - Google Patents

Abstract

Řešení se týká jednokrokového způsobu přípravy 13-cis izomeru kyseliny vitamínu A, obecně známého jako izotretinoin.

Description

Způsob přípravy izotretinoinu

Předmět vynálezu

Vynález se týká jednokrokového způsobu přípravy 13-cis izomeru kyseliny vitamínu A, obecně známého jako izotretinoin.

Dosavadní stav techniky

Izotretinoin (13-cis retinová kyselina) patří ke skupině odvozených sloučenin vitamínu A (retinol). Inhibuje funkci mazových žláz a keratinizaci a používá se k léčbě dermatologických onemocnění, jako například akné. Je velmi účinný u těžkých a nodulocystických akné a chrání před jizvami. Nedávno bylo u izotretinoidu zjištěno možné použití u některých případů rakoviny.

Strukturálně je izotretinoin vysoce konjugovaná molekula sestávající ze substituované skupiny cyklohexanu a devítiuhlíkového polyethylenového bočního řetězce obsahujícího koncovou karboxylovou skupinu. Až na jednu jsou dvojné vazby (dvojná vazba C-13) v bočním řetězci v poloze trans a stereospecifická konstrukce polyethylenového bočního řetězce je využívaná organiky syntetické chemie po téměř tři poslední desetiletí. Komerčně a snadno dostupný β-ionon byl konvenčně použit pro tvorbu cyklohexanové části izotretinoinu. Dosavadní stav techniky tvorby polyethylenového bočního řetězce je shrnut níže. Obecně, byl použit konvergentní přístup zahrnující stereospecifické vazby odpovídajícího C15 (syntetizovaného z β-iononu) a syntonu C5, (bylo však popsáno též sedm kroků zahrnujících lineární sekvenci, vycházející z β-iononu; J Org. Chem. 54, 2620-2628, 1989). Například, Patternden a Weedon, J. Chem. Soc.(C), 1984-97 (1968) uvedli postup přípravy 13-cis retinové kyseliny reakcí C15-triarylfosfoniové soli (Wittigova sůl) a C₅-butenolidu v diethyletheru za vzniku směsi izomerů (cis a trans izomerů na dvojné vazbě C-ll) 13-cis-retinové kyseliny s 66 až 75% výtěžkem; požadovaný 11-trans-13-cis obsah je pouze přibližně 36% a zbytek odpovídá 11,13-di cis izomeru. Selektivní izomerizaci 11-cis dvojné vazby v přítomnosti 13-cis dvojné vazby je velmi obtížné provést. Velké úsilí bylo věnováno provedení selektivní izomerizace 11-cis dvojné vazby (bez izomerizace 13-cis dvojné vazby) v 11,13-di-cis-retinové kyselině. Metoda zahrnuje fotoizomerizaci za použití jodu (J.Chem. Soc. (C) 1982, 1968), přechod kovového katalyzátoru (US patent, č. 4 556 518) nebo fotosenzitizérů, jako například erythrosinu B, Bengálské růže a podobně. (US patent č. 5 424 465). Tyto postupy mají mnohá omezení a z různých důvodů nejsou vhodné pro komerční výrobu izotretinoinu. Například, postup selektivní fotoizomerizace «· · ·· · ♦» ·· . . · . . ♦ ·» ♦ o · · · · · * · ί * 1 . * aaa aaa aaa aa a ·· » ·· ···· používající jod za rozptýleného světlaje velmi těžké provést bez dostižení 13-cis dvojné vazby. Tvorba všech trans retinových kyselin (tretinoin) je hlavním zdrojem nečistoty při tvorbě izotretinoinu tímto postupem. US patent e. 5 424 465 však popisuje použití fotosenzitizérů zvyšujících selektivitu fotoizomerizace Cn-cis dvojné vazby, nejsou však uvedeny žádné další údaje týkající se dalšího postupu tvorby tretinoinu.

Použití katalyzátorů na bázi paladia, jak je popsáno v US patentu č. 4 556 518, může případně vést ke kontaminaci požadovaného izotretinionu stopami přechodných kovů a může tak vést k problémům se stabilitou. Postup navíc zahrnuje vypracování extrakčního postupu dokončení přípravy.

US patent č. 4 916 250 popisuje postup zahrnující použití fosfonátového esteru (jako Ci₅-synthonu), který se tvoří jako první v několika krocích z výchozího β-iononu. Fosfonátový ester pak reaguje s 5-hydroxy-4-methyl-2-(5H)-furanonem C₅-syntonem za vzniku izotretinoinu. Ačkoli tento postup nezahrnuje nešikovný krok fotoizomerizace, není ekonomický pro komerční výrobu kvůli velkému počtu kroků.

Caienelli a kol, Gazz. Chim. Ital, 103, 117-125 (1973) uvádějí syntézu izotretinoinu reakcí dienolátu akrylátu 3,3-dimethylsodného (C₅-synton) s β-ionylidenacetátaldehydem (Ci₅-syntonu) při -78 °C po dobu dvanácti hodin za vzniku meziproduktu hydroxykyseliny. Konverzí meziproduktu hydroxykyseliny na meziprodukt laktonu a následnou reakcí s bází vznikne izotretinoin. Tento postup má předchozí omezení dvou různých bází (hydridu sodného a diizopropylamidu lithného) a navíc tvorba dienolátu vyžaduje udržování nižších teplot (-78 °C) po delší dobu, což v komerčním měřítku vyžaduje velmi vysoké nároky na energii. Navíc, přečištění meziproduktu laktonu preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, jak je doporučováno, není komerčně vhodné.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je řešení problému spojeného s dosavadním stavem techniky a poskytnutí jednokrokového účinného způsobu syntézy izotretinonu o vysoké čistotě (stereospecifcká vazba C15 a C₅ synthonů) za použití podmínek vhodných pro komerční měřítko.

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby izotretinoinu za kontroly hladiny tretinoinu do <0,1%. Různé lékopisy mají předepsán 1 až 2% limit znečistění izotretinoinu.

Podstatou vynálezu je způsob přípravy izotretinoinu, který zahrnuje sloučení dienolátu-(methyl-3,3-dimethylakrylátu) vzorce I:

·· · • ·

I s β-ionylidenacetaldehydem vzorce II:

ve vhodném rozpouštědle při (I) -60 °C až -80 °C po dobu 1 až 2 hodin a (ii) 25 °C až 45 °C po dobu 1 až 24 hodin, a následně se provede zpracování vodným roztokem kyseliny za vzniku izotretinoninu v jednom kroku.

Kondenzační reakce probíhá přes tvorbu meziproduktu laktonu vzorce III:

který se neizoluje. Výsledkem laktonizace je tvorba methoxidového iontu, který následně otevře lakton za vzniku izotretinoinu (ve formě karboxylátové soli); reakce methoxidu a laktonu se provádí při vyšších teplotách (25 °C až 45 °C) a reakce probíhá po dlouhou dobu. Po zpracování vodou kyselinou vznikne v jednom kroku izotretinoin z výchozího β-ionylidenacetaldehydu.

Obecně, výchozí kondenzace dienolátu-(methyl-3,3-dimethylakrylátu) vzorce I uvedená výše, s β-ionylidenacetaldehydem vzorce II výše se provádí při -60 °C až -80 °C po dobu 1 až 2 hodin. Výhodně se reakce provádí při -65 °C až -75 °C. Teplota se později zvýší na 25 °C až 45 °C, výhodně na 30 °C až 40 °C a takto se udržuje po dobu 1 až 24 hodin a reakce se sleduje.

Vhodná rozpouštědla zahrnují tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, hexan, diizopropylether, • · ··· • · · ·<

♦ ?

• ···« « ·« · • « · • ««i · ··· * * ···· hexamethylfosforamid, tetramethylmočovinu a jejich směsi. Výhodným rozpouštědlem je tetrahydrofuran.

Zpracování vodným roztokem kyseliny vyžaduje úpravu pH anorganickými kyselinami a extrakci organickými rozpouštědly. Kyseliny mohou zahrnovat kyselinu chlorovodíkovou, sírovou a orthofosforečnou. Vhodnou kyselinou je kyselina sírová. Pro extrakci je možné použít jakékoli organické rozpouštědlo, tato rozpouštědla jsou známa odborníkům v tomto oboru, zahrnující s vodou nemísitelná rozpouštědla, jako například chloroform, dichlormethan, 1,2dichlorethan, hexan, toluen, ethylacetát a podobně.

Další možnosti vynálezu budou zřejmé z následujícího popisu příkladných provedení, která jsou uvedena pro nastínění vynálezu a nejsou míněna jako omezující.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Roztok n-butyllithia v hexanu (321 ml, 15%) se v atmosféře dusíku přidal k roztoku diizopropylaminu (48,6 g, 0,48 mol) v tetrahydrofuranu (1000 ml) při -30 °C a směs se míchala jednu hodinu. Reakční směs se pak zchladila na -72 °C a přidal se 3,3-dimethylakrylát (55 g, 0,48 mol). Míchání pokračovalo 30 minut při - 65 °C až - 75 °C. K výsledné směsi se přidal roztok β-ionylidenacetaldehydu (100 g, 0,458 mol, 9-trans obsah: 80%) a reakční směs se míchala jednu hodinu při - 65 °C až - 75 °C. Reakční směs se pak zahřála na 40 °C a míchala se tři hodiny při této teplotě. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a směs se zředila vodou (700 ml) a methanolem (300 ml). Pak se přidalo aktivní uhlí (4 g) a směs se refluxovala 30 minut. Heterogenní směs se přefiltrovala přes hyflo a hyflo lože se promyla methynolem (300 ml) a vodou (150 ml). Vodná methanolová vrstva s pak extrahovala hexanem (2 x 500 ml) a okyselila 10% kyselinou sírovou na pH 2,8 ± 0,5. Požadovaný produkt se extrahoval dichlomethanem (2 x 500 ml). Smíchaná dichlormethanová vrstva se promyla vodou (2 x 300 ml) a zakoncentrováním za vakua se získal požadovaný izotretinoin. Rekrystalizací z methanolu (200 ml) se získal izotretinoin (44 g) s více než 99% HPLC čistotou; obsah tretinoinu byl menší než 0,1% podle HPLC.

♦··« ·«♦· «· · • · .··· · · · ··«· « · · • * , ·♦, ·,· ·« * »* ·, ·· ···»

Příklad 2

Roztok n-butyllithia v hexanu (20 ml, 15%) se v atmosféře dusíku přidal k roztoku diizopropylaminu (2,7 g, 0,027 ml) v diizopropyletheru (10 ml) při -74 °C a směs se míchala půl hodiny. K této směsi se přidal při -74 °C 3,3-dimethylakrylát (2,51 g, 0,022 mol). Míchání pokračovalo 30 minut při - 65 °C až -74 °C. Míchání pokračovalo při -70 °C ± 2 °C po dobu 30 minut a reakční směs se pak přidala k roztoku β-ionylidenacetaldehydu (5 g, 0,022 mol, 9-trans obsah: 80%) v diizopropyletheru (20 ml) při -74 °C. Reakční směs se pak míchala jednu hodinu při -72 °C ± 2 °C a pak se pomalu zahřála na laboratorní teplotu. Reakční směs se míchala při laboratorní teplotě přes noc a zpracovala se jako v postupu uvedeném v příkladu 1 a získalo se 1,03 g čistého izotretinoinu.

Ačkoli byl vynález popsán podle specifických provedení, určité modifikace a ekvivalenty budou zřejmé odborníkům v tomto oboru a jsou v rozsahu tohoto vynálezu.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob přípravy izotretinoinu, vyznačující se tím, že se sloučí dienolát-(methyl-3,3-dimethylakrylátu) vzorce I:

   s β-ionylidenacetaldehydem vzorce II:

   CHO ve vhodném rozpouštědle při (I) -60 °C až -80 °C po dobu 1 až 2 hodin a (ii) 25 °C až 45 °C po dobu 1 až 24 hodin;

   a provede se následně zpracování vodnou kyselinou za vzniku izotretinoninu vzorce IV:

   v jednom kroku.

   «fa · • ·
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je vybráno ze skupiny sestávající z tetrahydrofuranu 1,4-dioxanu, hexanů, diizopropyletheru, hexamethylfosformamidu, tetramethylmočoviny ajejich směsi.
3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je tetrahydrofuran.
4. 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zpracování vodným roztolem kyseliny se provede za přítomnosti vody a anorganické kyseliny.
5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že anorganická kyselina je vybrána ze skupiny sestávající z kyseliny chlorovodíkové, sírové a orthofosforečné.
6. 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zpracování vodným roztolem kyseliny zahrnuje extrakci organickým rozpouštědlem.
7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo je s vodou nemísitelné.
8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo zahrnuje chloroform, dichlormetan, 1,2-dichloretan, hexan, toluen a etylacetát.
9. 9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že meziprodukt lakton vzorce III:

   se tvoří in šitu.
10. 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se vytvoří ízotretinoin vzorce IV;

    s obsahem méně než 0,1% nečistot tretinoinu vzorce V;

    COOH