CZ2002370A3 - Způsob přípravy izotretinoinu - Google Patents
Způsob přípravy izotretinoinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2002370A3 CZ2002370A3 CZ2002370A CZ2002370A CZ2002370A3 CZ 2002370 A3 CZ2002370 A3 CZ 2002370A3 CZ 2002370 A CZ2002370 A CZ 2002370A CZ 2002370 A CZ2002370 A CZ 2002370A CZ 2002370 A3 CZ2002370 A3 CZ 2002370A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- isotretinoin
- formula
- solvent
- hours
- organic solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OPSSCPNCFKJCFR-ANKZSMJWSA-N (2e,4e)-3-methyl-5-(2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)penta-2,4-dienal Chemical compound O=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OPSSCPNCFKJCFR-ANKZSMJWSA-N 0.000 claims description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JHLHKCWPDVKWNS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)benzoic acid Chemical compound CC1=NOC(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=N1 JHLHKCWPDVKWNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 2
- JYUXDXWXTPSAEL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.C1COCCO1 JYUXDXWXTPSAEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002266 vitamin A derivatives Chemical class 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- PSQYTAPXSHCGMF-BQYQJAHWSA-N β-ionone Chemical compound CC(=O)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C PSQYTAPXSHCGMF-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 polyethylene side chain Polymers 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- SFEOKXHPFMOVRM-UHFFFAOYSA-N (+)-(S)-gamma-ionone Natural products CC(=O)C=CC1C(=C)CCCC1(C)C SFEOKXHPFMOVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000007699 photoisomerization reaction Methods 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YYPNJNDODFVZLE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enoic acid Chemical compound CC(C)=CC(O)=O YYPNJNDODFVZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 2
- JBYXPOFIGCOSSB-UQGDGPGGSA-N rumenic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/C=C/CCCCCCCC(O)=O JBYXPOFIGCOSSB-UQGDGPGGSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-SMMNRBFNSA-N (2z,4z,6e,8e)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\C)/C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-SMMNRBFNSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRNPHZPFAWLRNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-methyl-2h-furan-5-one Chemical compound CC1=CC(=O)OC1O XRNPHZPFAWLRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-CDMOMSTLSA-N 9,13-cis-Retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-CDMOMSTLSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000000664 Rosa chinensis Nutrition 0.000 description 1
- 240000008254 Rosa chinensis Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- RAGZEDHHTPQLAI-UHFFFAOYSA-L disodium;2',4',5',7'-tetraiodo-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3',6'-diolate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(I)=C([O-])C(I)=C1OC1=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 RAGZEDHHTPQLAI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004508 retinoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 1
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Řešení se týká jednokrokového způsobu přípravy 13-cis
izomeru kyseliny vitamínu A, obecně známého jako
izotretinoin.
Description
Způsob přípravy izotretinoinu
Předmět vynálezu
Vynález se týká jednokrokového způsobu přípravy 13-cis izomeru kyseliny vitamínu A, obecně známého jako izotretinoin.
Dosavadní stav techniky
Izotretinoin (13-cis retinová kyselina) patří ke skupině odvozených sloučenin vitamínu A (retinol). Inhibuje funkci mazových žláz a keratinizaci a používá se k léčbě dermatologických onemocnění, jako například akné. Je velmi účinný u těžkých a nodulocystických akné a chrání před jizvami. Nedávno bylo u izotretinoidu zjištěno možné použití u některých případů rakoviny.
Strukturálně je izotretinoin vysoce konjugovaná molekula sestávající ze substituované skupiny cyklohexanu a devítiuhlíkového polyethylenového bočního řetězce obsahujícího koncovou karboxylovou skupinu. Až na jednu jsou dvojné vazby (dvojná vazba C-13) v bočním řetězci v poloze trans a stereospecifická konstrukce polyethylenového bočního řetězce je využívaná organiky syntetické chemie po téměř tři poslední desetiletí. Komerčně a snadno dostupný β-ionon byl konvenčně použit pro tvorbu cyklohexanové části izotretinoinu. Dosavadní stav techniky tvorby polyethylenového bočního řetězce je shrnut níže. Obecně, byl použit konvergentní přístup zahrnující stereospecifické vazby odpovídajícího C15 (syntetizovaného z β-iononu) a syntonu C5, (bylo však popsáno též sedm kroků zahrnujících lineární sekvenci, vycházející z β-iononu; J Org. Chem. 54, 2620-2628, 1989). Například, Patternden a Weedon, J. Chem. Soc.(C), 1984-97 (1968) uvedli postup přípravy 13-cis retinové kyseliny reakcí C15-triarylfosfoniové soli (Wittigova sůl) a C5-butenolidu v diethyletheru za vzniku směsi izomerů (cis a trans izomerů na dvojné vazbě C-ll) 13-cis-retinové kyseliny s 66 až 75% výtěžkem; požadovaný 11-trans-13-cis obsah je pouze přibližně 36% a zbytek odpovídá 11,13-di cis izomeru. Selektivní izomerizaci 11-cis dvojné vazby v přítomnosti 13-cis dvojné vazby je velmi obtížné provést. Velké úsilí bylo věnováno provedení selektivní izomerizace 11-cis dvojné vazby (bez izomerizace 13-cis dvojné vazby) v 11,13-di-cis-retinové kyselině. Metoda zahrnuje fotoizomerizaci za použití jodu (J.Chem. Soc. (C) 1982, 1968), přechod kovového katalyzátoru (US patent, č. 4 556 518) nebo fotosenzitizérů, jako například erythrosinu B, Bengálské růže a podobně. (US patent č. 5 424 465). Tyto postupy mají mnohá omezení a z různých důvodů nejsou vhodné pro komerční výrobu izotretinoinu. Například, postup selektivní fotoizomerizace «· · ·· · ♦» ·· . . · . . ♦ ·» ♦ o · · · · · * · ί * 1 . * aaa aaa aaa aa a ·· » ·· ···· používající jod za rozptýleného světlaje velmi těžké provést bez dostižení 13-cis dvojné vazby. Tvorba všech trans retinových kyselin (tretinoin) je hlavním zdrojem nečistoty při tvorbě izotretinoinu tímto postupem. US patent e. 5 424 465 však popisuje použití fotosenzitizérů zvyšujících selektivitu fotoizomerizace Cn-cis dvojné vazby, nejsou však uvedeny žádné další údaje týkající se dalšího postupu tvorby tretinoinu.
Použití katalyzátorů na bázi paladia, jak je popsáno v US patentu č. 4 556 518, může případně vést ke kontaminaci požadovaného izotretinionu stopami přechodných kovů a může tak vést k problémům se stabilitou. Postup navíc zahrnuje vypracování extrakčního postupu dokončení přípravy.
US patent č. 4 916 250 popisuje postup zahrnující použití fosfonátového esteru (jako Ci5-synthonu), který se tvoří jako první v několika krocích z výchozího β-iononu. Fosfonátový ester pak reaguje s 5-hydroxy-4-methyl-2-(5H)-furanonem C5-syntonem za vzniku izotretinoinu. Ačkoli tento postup nezahrnuje nešikovný krok fotoizomerizace, není ekonomický pro komerční výrobu kvůli velkému počtu kroků.
Caienelli a kol, Gazz. Chim. Ital, 103, 117-125 (1973) uvádějí syntézu izotretinoinu reakcí dienolátu akrylátu 3,3-dimethylsodného (C5-synton) s β-ionylidenacetátaldehydem (Ci5-syntonu) při -78 °C po dobu dvanácti hodin za vzniku meziproduktu hydroxykyseliny. Konverzí meziproduktu hydroxykyseliny na meziprodukt laktonu a následnou reakcí s bází vznikne izotretinoin. Tento postup má předchozí omezení dvou různých bází (hydridu sodného a diizopropylamidu lithného) a navíc tvorba dienolátu vyžaduje udržování nižších teplot (-78 °C) po delší dobu, což v komerčním měřítku vyžaduje velmi vysoké nároky na energii. Navíc, přečištění meziproduktu laktonu preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, jak je doporučováno, není komerčně vhodné.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je řešení problému spojeného s dosavadním stavem techniky a poskytnutí jednokrokového účinného způsobu syntézy izotretinonu o vysoké čistotě (stereospecifcká vazba C15 a C5 synthonů) za použití podmínek vhodných pro komerční měřítko.
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby izotretinoinu za kontroly hladiny tretinoinu do <0,1%. Různé lékopisy mají předepsán 1 až 2% limit znečistění izotretinoinu.
Podstatou vynálezu je způsob přípravy izotretinoinu, který zahrnuje sloučení dienolátu-(methyl-3,3-dimethylakrylátu) vzorce I:
·· · • ·
I s β-ionylidenacetaldehydem vzorce II:
ve vhodném rozpouštědle při (I) -60 °C až -80 °C po dobu 1 až 2 hodin a (ii) 25 °C až 45 °C po dobu 1 až 24 hodin, a následně se provede zpracování vodným roztokem kyseliny za vzniku izotretinoninu v jednom kroku.
Kondenzační reakce probíhá přes tvorbu meziproduktu laktonu vzorce III:
který se neizoluje. Výsledkem laktonizace je tvorba methoxidového iontu, který následně otevře lakton za vzniku izotretinoinu (ve formě karboxylátové soli); reakce methoxidu a laktonu se provádí při vyšších teplotách (25 °C až 45 °C) a reakce probíhá po dlouhou dobu. Po zpracování vodou kyselinou vznikne v jednom kroku izotretinoin z výchozího β-ionylidenacetaldehydu.
Obecně, výchozí kondenzace dienolátu-(methyl-3,3-dimethylakrylátu) vzorce I uvedená výše, s β-ionylidenacetaldehydem vzorce II výše se provádí při -60 °C až -80 °C po dobu 1 až 2 hodin. Výhodně se reakce provádí při -65 °C až -75 °C. Teplota se později zvýší na 25 °C až 45 °C, výhodně na 30 °C až 40 °C a takto se udržuje po dobu 1 až 24 hodin a reakce se sleduje.
Vhodná rozpouštědla zahrnují tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, hexan, diizopropylether, • · ··· • · · ·<
♦ ?
• ···« « ·« · • « · • ««i · ··· * * ···· hexamethylfosforamid, tetramethylmočovinu a jejich směsi. Výhodným rozpouštědlem je tetrahydrofuran.
Zpracování vodným roztokem kyseliny vyžaduje úpravu pH anorganickými kyselinami a extrakci organickými rozpouštědly. Kyseliny mohou zahrnovat kyselinu chlorovodíkovou, sírovou a orthofosforečnou. Vhodnou kyselinou je kyselina sírová. Pro extrakci je možné použít jakékoli organické rozpouštědlo, tato rozpouštědla jsou známa odborníkům v tomto oboru, zahrnující s vodou nemísitelná rozpouštědla, jako například chloroform, dichlormethan, 1,2dichlorethan, hexan, toluen, ethylacetát a podobně.
Další možnosti vynálezu budou zřejmé z následujícího popisu příkladných provedení, která jsou uvedena pro nastínění vynálezu a nejsou míněna jako omezující.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok n-butyllithia v hexanu (321 ml, 15%) se v atmosféře dusíku přidal k roztoku diizopropylaminu (48,6 g, 0,48 mol) v tetrahydrofuranu (1000 ml) při -30 °C a směs se míchala jednu hodinu. Reakční směs se pak zchladila na -72 °C a přidal se 3,3-dimethylakrylát (55 g, 0,48 mol). Míchání pokračovalo 30 minut při - 65 °C až - 75 °C. K výsledné směsi se přidal roztok β-ionylidenacetaldehydu (100 g, 0,458 mol, 9-trans obsah: 80%) a reakční směs se míchala jednu hodinu při - 65 °C až - 75 °C. Reakční směs se pak zahřála na 40 °C a míchala se tři hodiny při této teplotě. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a směs se zředila vodou (700 ml) a methanolem (300 ml). Pak se přidalo aktivní uhlí (4 g) a směs se refluxovala 30 minut. Heterogenní směs se přefiltrovala přes hyflo a hyflo lože se promyla methynolem (300 ml) a vodou (150 ml). Vodná methanolová vrstva s pak extrahovala hexanem (2 x 500 ml) a okyselila 10% kyselinou sírovou na pH 2,8 ± 0,5. Požadovaný produkt se extrahoval dichlomethanem (2 x 500 ml). Smíchaná dichlormethanová vrstva se promyla vodou (2 x 300 ml) a zakoncentrováním za vakua se získal požadovaný izotretinoin. Rekrystalizací z methanolu (200 ml) se získal izotretinoin (44 g) s více než 99% HPLC čistotou; obsah tretinoinu byl menší než 0,1% podle HPLC.
♦··« ·«♦· «· · • · .··· · · · ··«· « · · • * , ·♦, ·,· ·« * »* ·, ·· ···»
Příklad 2
Roztok n-butyllithia v hexanu (20 ml, 15%) se v atmosféře dusíku přidal k roztoku diizopropylaminu (2,7 g, 0,027 ml) v diizopropyletheru (10 ml) při -74 °C a směs se míchala půl hodiny. K této směsi se přidal při -74 °C 3,3-dimethylakrylát (2,51 g, 0,022 mol). Míchání pokračovalo 30 minut při - 65 °C až -74 °C. Míchání pokračovalo při -70 °C ± 2 °C po dobu 30 minut a reakční směs se pak přidala k roztoku β-ionylidenacetaldehydu (5 g, 0,022 mol, 9-trans obsah: 80%) v diizopropyletheru (20 ml) při -74 °C. Reakční směs se pak míchala jednu hodinu při -72 °C ± 2 °C a pak se pomalu zahřála na laboratorní teplotu. Reakční směs se míchala při laboratorní teplotě přes noc a zpracovala se jako v postupu uvedeném v příkladu 1 a získalo se 1,03 g čistého izotretinoinu.
Ačkoli byl vynález popsán podle specifických provedení, určité modifikace a ekvivalenty budou zřejmé odborníkům v tomto oboru a jsou v rozsahu tohoto vynálezu.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy izotretinoinu, vyznačující se tím, že se sloučí dienolát-(methyl-3,3-dimethylakrylátu) vzorce I:s β-ionylidenacetaldehydem vzorce II:CHO ve vhodném rozpouštědle při (I) -60 °C až -80 °C po dobu 1 až 2 hodin a (ii) 25 °C až 45 °C po dobu 1 až 24 hodin;a provede se následně zpracování vodnou kyselinou za vzniku izotretinoninu vzorce IV:v jednom kroku.«fa · • ·
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je vybráno ze skupiny sestávající z tetrahydrofuranu 1,4-dioxanu, hexanů, diizopropyletheru, hexamethylfosformamidu, tetramethylmočoviny ajejich směsi.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je tetrahydrofuran.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zpracování vodným roztolem kyseliny se provede za přítomnosti vody a anorganické kyseliny.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že anorganická kyselina je vybrána ze skupiny sestávající z kyseliny chlorovodíkové, sírové a orthofosforečné.
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zpracování vodným roztolem kyseliny zahrnuje extrakci organickým rozpouštědlem.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo je s vodou nemísitelné.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo zahrnuje chloroform, dichlormetan, 1,2-dichloretan, hexan, toluen a etylacetát.
- 9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že meziprodukt lakton vzorce III:se tvoří in šitu.
- 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se vytvoří ízotretinoin vzorce IV;s obsahem méně než 0,1% nečistot tretinoinu vzorce V;COOH
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN1037CH1999 | 1999-07-30 | ||
| US09/467,201 US6441226B1 (en) | 1999-07-30 | 1999-12-20 | Process for the preparation of isotretinoin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2002370A3 true CZ2002370A3 (cs) | 2002-07-17 |
Family
ID=26324477
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2002370A CZ2002370A3 (cs) | 1999-07-30 | 2000-07-24 | Způsob přípravy izotretinoinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2002370A3 (cs) |
-
2000
- 2000-07-24 CZ CZ2002370A patent/CZ2002370A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Mussatto et al. | New routes to cis-jasmone and dihydrojasmone via 1, 4-diketones exploiting the mobile activating sulfonyl group | |
| Pohmakotr et al. | α, α-Difluoro-α-phenylsulfanylmethyl carbanion equivalent: a novel gem-difluoromethylenation of carbonyl compounds | |
| CN107406375B (zh) | 制备不饱和酮化合物的方法 | |
| EP0850925B1 (en) | Process for preparation of 13-cis-retinoic acid | |
| JPH054962A (ja) | コレカルシフエロール誘導体の製造に用いる新規化合物およびその製法 | |
| CZ2002370A3 (cs) | Způsob přípravy izotretinoinu | |
| Yamamoto et al. | Chemistry of cyclic phosphorus compounds. 3. Synthesis of pheromones having an. gamma.,. delta.-unsaturated ketone system from 1, 1-diphenylphospholanium perchlorate | |
| AU778584B2 (en) | Process for the preparation of isotretinoin | |
| US6441226B1 (en) | Process for the preparation of isotretinoin | |
| Posner et al. | Three-different-component [1+ 2+ n]-annulation reactions: ionic and radical cyclizations | |
| EP0742204A1 (en) | Photochemical method for the preparation of 13-cis-retinoic acid | |
| Damin et al. | Synthesis of chlorolactones by reaction of unsaturated acids with chloramine T | |
| CA2272439C (en) | A process for the preparation of 13-cis-retinoic acid | |
| JP3579970B2 (ja) | アリールシクロプロピルケトン類の製造方法 | |
| Davalian et al. | Synthesis of 7, 8-epoxy-7, 8-dihydroretinoids | |
| Tanimori et al. | Efficient chemical conversion of (±)-chokol G to (±)-chokols A, B, C, F, and K, chokolic acid B, and chokolal A | |
| JPH037245A (ja) | ２―オキソ―３―芳香族カルボン酸誘導体の製造方法 | |
| Baker et al. | The Conversion of Ethyl Dienol Ether and Dienyl Pivalate Derivatives of Hagemanns Ester Into Bicyclic Enones | |
| JP2542503B2 (ja) | シクロヘキサノン誘導体の合成法 | |
| Vlad et al. | Substituted glutaconic acids and their esters in organic synthesis. A review | |
| Kraus et al. | DIHALOMETHYL CARBINOL INTERMEDIATES IN | |
| JPH05213823A (ja) | 光学活性２−イソプロペニル−シクロブタンカルボン酸エステル類の製造法 | |
| AU2017401930A1 (en) | Efficient scalable syntheses of abscisic acid, 8'-acetylene abscisic acid and 8'-cyclopropyl abscisic acid | |
| DE2360409A1 (de) | Hexahydro-cyclopenta eckige klammer auf b eckige klammer zu furanderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| JP2003311156A (ja) | 触媒、及びそれを用いたアリル化合物の製法 |