DE2360409A1 - Hexahydro-cyclopenta eckige klammer auf b eckige klammer zu furanderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Hexahydro-cyclopenta eckige klammer auf b eckige klammer zu furanderivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Classifications
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
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Description
PAT E N TA N W/. LT E
DR. ING. A. VAN DERWERTH DR. FR AN Z LE DE RE R
21 HAMBURG 90 8 MÜNCHEN 80
WILSTORFER STR 32 TEL. (040) 77 08 61 LUCILE-CRAHN-STR. 22 · TEL. 108 111 4729
München, 19. November 1973
EAN 4-505/5
F. Hoffmann-La Roche & Co, Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Hexahydro-cyclopentaf^furanderivate und Verfahren zu.ihrer
Herstellung
Die Erfindung "betrifft Hexahydro-cyclopenta£bj furanderivate
und ein Verfahren zu ihrer Herstellung, d. h. die wesentlichen Stufen und Zwischenprodukte "bei der Synthese von Prostaglandin
Ep und jLTp aus Dihydroresorcylsäure. ■
CZ £ ^^
Die Prostaglandine sind wohlbekannte, therapeutische Mittel.
So ist-z. B. Prostaglandin F~ ein. bekanntes Mittel für
künstliche Wehen bei Schwangeren und für die therapeutische Beendigung der Schwangerschaft.
In einem Aufsatz von Corey et aL. mit dem Titel "Stereo Controlled
Synthesis of Prostaglandin Έ^ und E2 (dl)" in Journal of
American Chemical Society, Vol. 91, S. 5675-5677 (1969) ist
die Synthese verschiedener Prostaglandine wie von Bp und Fp
als (dl)-5, 5a-beta-4-,5,6,6a-beta-Hexahydro-4-ß-(5-hydroxyll-trans-octenyl)-5fit-hydroxyl-2-oxo-2H-cyclopenta[b]-furan,
welches die folgende Formel besitzt: ·
409826/1083
DEUTSCHE BANK AG.. HARBURG 93/20 8 13 POSTSCHECK, HAMBURG 1173 50-2 06
TELEGRAMME: LEDERERPATtNT MÖNCHEN
CH=CH-CH-CH0-CHn-CH0-CH0-CH-
/ el. c. d. tL
OH '
beschrieben.
(D
Gemäß der Erfindung wird die Lösung einer Schlüsselstufe möglich
und ein Schlüssel^zwischenprodukt geschaffen, welche Teil einer
neuen Synthese für das Lacton der Formel I bilden, wobei von Dihydroresorcylsäure mit der folgenden Formel:
(II)
COOH .
über ein Zwischenprodukt der folgenden Formel:
X CHO
(IH)
worin R'.eine zu Hydroxyl hydro Iy si erbare Äther oder Estergruppe
ist, ausgegangen wird.
Die Erfindung betrifft daher Hexahydro-cyclopenta fbjfuranderivate
der folgenden allgemeinen Formel:
(XXII)
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worin E ein Hydroxylrest ist oder eine Äther- oder Estergruppe
darstellt, die -zum Hydroxy!rest hydrolysierbar ist, wobei die
Verbindungen als Eacemate. oder .als Enantiomere vorliegen können.
Die Verbindungen der Formel XXII werden erfindungsgeinäß durch
ein Verfahren hergestellt, das sich dadurch auszeichnet, daß die Verbindung der folgenden Formel XV:
(XV)
der Behandlung mit einer Persäure unter Bildung der entsprechenden
Verbindung der Formel XXII, worin E Acetoxy bedeutet, unterworfen
wird, und gegebenenfalls diese Verbindung der Hydrolyse zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel XXII, in
welcher E Hydroxy ist, unterworfen wird, und gegebenenfalls die
letztere Verbindung einer Verätherung oder Veresterung unter
Bildung einer Verbindung der Formel XXII, in welcher E eine •hydrolysierbare Äthergruppe oder eine von Acetoxy verschiedene,
hydrolysierbare Estergruppe ist, unterworfen wird.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird die Nitromethylgruppe
einer erhaltenen Verbindung der Formel XXII, in welcher E einen mit einer hydrolysierbaren Äther- oder Estergruppe
geschützten Hydroxylrest darstellt, in den Formylrest umgewandelt, indem diese Verbindung in ihr aci-iTitrosalz überführt
und dieses Salz der Oxidation unterworfen wird. Auf diese Weise werden die zuvor genannten Zwischenprodukte der Formel III erhalten.
Unter dem in der Beschreibung verwendeten Ausdruck "niederes Alkyl" sind sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige "
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Alkylreste rait 1 bis 7 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl
und Propyl, vorzugsweise Methyl zu verstehen. Unter dem hier verwendeten Ausdruck "niederes Alkoxy" sind Reste zu verstehen,
welche 1 bis 7 Kohlenstoffatome aufweisen wie Methoxy
und Äthoxy. Der verwendete Ausdruck "niedere Alkansäuren11 umfaßt Alkansäuren mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen wie Essigsäure
und Propionsäure. Unter dem verwendeten Ausdruck "Halogen" oder "Halo" sind - falls nichts anderes angegeben ist - Fluor,
Chlor, Brom und Jod zu verstehen.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können alle Verbindungen, welche ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen,
als racemische Gemische hergestellt werden. Diese racemischen Gemische, welche erhalten werden, können in den geeigneten Stufen
bei dem erfindungsgemäßen Verfahren mittels an sich bekannter Methoden, welche ausführlicher noch im folgenden erläutert
werden, gespalten werden, worauf die nachfolgenden Produkte als die entsprechenden, optisch reinen Enantiomere erhalten .
werden können.
Bei der bildlichen Darstellung der Verbindungen in der Beschreibung
bedeutet eine dicke, dreieckförmige Linie (f) einen Substituenten,
der in der ß-Orientierung (oberhalb der Molekülebene)
liegt, eine gestrichelte Linie ( ) zeigt einen Substituenten
an, der'in der ^-Orientierung (unterhalb der Molekülebene) vorliegt,
und eine wellenförmige Linie (r^) zeigt einen Substituenten
an, der entweder in der <*- oder ß-Orientierung vorliegt.
Es sei darauf hingewiesen, daß die bildlichen Darstellungen der Verbindungen, wie sie in der Beschreibung gegeben sind, lediglich
aus Gründen der Bequemlichkeit angegeben werden, und-daß sie
auch andere Formen einschließlich Enantiomeren und Racematen
einschließen sollen und keine Beschränkung der besonderen, gezeigten? Form darstellen sollen.
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Unter dem in der Beschreibung verwendeten Ausdruck "Aryl" sind einringige , aromatische Kohlenwasserstoffgruppen wie
Phenyl, Tolyl usw. zu verstehen, welche unsubstituiert sein
können, oder in einer oder mehreren Stellungen mit einem niederen Alkylendioxy-, einem. Halogen-, einem Nitro-, einem niederen
Alkyl- oder einem niederen Alkoxysubstituenten substituiert sein können, sowie mehrringige Arylreste wie der Naphthyl-,
Anthryl-, Phenanthryl-, Azulylrest usw., welche ebenfalls mit einem oder mehreren der zuvor genannten Eeste substituiert sein
können. Bevorzugte Arylreste sind die substituierten und unsubstituierten, einringigen Arylreste, insbesondere der Phenylrest.
Der Ausdruck "Aryl-niederes-alkyl" umfaßt Eeste, in xvelchen die
Aryl- und niederen Alkylreste der oben angegebenen Definition entsprechen, insbesondere den Benzylrest. Der Ausdruck "Arylniedere-alkansäure"
umfaßt Säuren, in welchen der "Arylrest" und die "niedere-Alkansäure" den oben gegebenen Definitionen
entsprechen, insbesondere Benzoesäure.
Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck "hydroIysierbare
Ester- oder Äthergruppe" bedeutet einen beliebigen Ester oder Äther, der unter Bildung des Hydroxylrestes hydrolysiert
werden kann. Beispiele von für diesen Zweck vorteilhaften Estergruppen sind solche, in denen die Acyleinheit von einer niederen
Alkansäure, einer Aryl-niederen-alkansäure oder einer niederen
Alkandicarbonsäure abstammt. Zu den Säuren, welche zur Bildung solcher Estergruppen verwendet werden können, gehören die
Säureanhydride und die Säurehalogenide, vorzugsweise die Chloride oder Bromide, wobei die niederen Alkansäureanhydride, z. B.
Essigsäureanhydrid und Capronsäureanhydrid, die Aryl-niederenalkansäureanhydride,
z. B. Benzoesäureanhydrid, die niederen-' Alkandicarbonsäureanhydride,.z. B. Bernsteinsäureanhydrid ,
und die Chlorformiate, z. B. Trichloräthylchlorformiat, bevorzugt
sind. Eine vorteilhafte Ätherschutζgruppe ist z. B. der Tetrahydropyranyläther
oder der 4-Methoxy-556-dihydro-2H-pyranyläther.
Andere sind die Arylmethyläther wie Benzyl-, Benzhydryl-
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oder Trityläther oder öi-niederer-Alkoxy-niederer-alkyläther,
ζ. B. Methoxymethyl- oder Allylather, oder Alkyl-silyläther
wie Trimethyl-silyläther.
Die Synthese, bei welcher die zuvor genannten Reaktionsstufen
und Zwischenprodukte eine Schlüsselrolle spielen, v/erden durch das folgende Keaktionsschema erläutert:
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COOH
(ID
OCH2CII=CH2
C-OCHpCH=CHp
0 (IV)
CO-CH2CH=CH2 0 ()
CH2-CH=CH2
(VI)
CH2-CH=CH2
(β)
0
Il
(VII)
Cf) X
2-CH=CH2
(VIII)
ί?
CH2-CH=CH2 (IX)
πττ
.CH2NO2
"CH2COOH
(X)
(XI-A)
■ OH
H4OQ
R4OQ1
(i)
CH2COOH
OH
409828/1083 (XII)
(XII)
(k)
XC
O-
(XIV)
Cw)
H2NO2
(ZVI)
CH NO,
(XVII)
C.
III
worin IL Wasserstoff oder niederes Alkyl, E^ niederes Alkanoyl,
E^ niederes Alkyl und X Halogen bedeutet, und E1die zuvor angegebenö
Bedeutung besitzt.
In der ersten Stufe, d. h. der Eeaktion.sstufe (a), wird die
Verbindung der Formel II mit Allylalkohol umgesetzt. Die Verbindung der Formel IV wird durch Eeaktion der Verbindung der Formel
II mit Allylalkohol dargestellt. Bei der.Durchführung diesei"
Umsetzung kann eine beliebige Veresterungsmethode angewandt werden. In diesem Falle werden jedoch wenigstens zwei KqI Allylalkohol
pro Mol der Verbindung der Formel II verwendet. Im allgemeinen wird es bevorzugt, etwa 2 bis 20 KoI Allylalkohol pro
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Mol der Verbindung der Formel II einzusetzen» Gegebenenfalls
können jedoch auch, größere molare Mengen an Allylalkohol pro
Mol der Verbindung der !Formel II ohne irgendeinen nachteiligen Einfluß verwendet werden« Bei der Durchführung dieser
Reaktion können beliebige der bei der Veresterung von Säuren mit Alkoholen üblichen Bedingungen angewandt werden. Unter den
bevorzugten Reaktionsbedingungen zur Durchführung der Reaktion der Stufe (a) in Anwesenheit eines Säurekatalysators kann ein
beliebiger, üblicher Säurekatalysator,wie p-Toluolsulfonsäure,
verwendet werden. Darüber hinaus kann ein beliebiges der inerten, organischen Lösungsmittel, welche bei Veresterungsarb eitsweisen üblich sind, bei der Durchführung dieser Reaktion
angewandt werden. Zu den bevorzugten Lösungsmitteln gehören die aromatischen Lösungsmitteln wie Benzol und Toluol. Bei der
Durchführung der Reaktion sind die Temperaturen und Drücke nicht kritisch,· und die Reaktion kann bei Zimmertemperatur,
d*h. 20 G5 durchgeführt werden» Im allgemeinen wird es jedoch
bevorzugt, die Reaktion bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums durchzuführen.
Die Verbindung der Formel IV wird in die Verbindung der Formel V
umgewandelt, indem die Verbindung der Formel IV mit einem Anhydrid einer niederen-Alkansäure behandelt wird. Bei der Durchführung
dieser Reaktion kann das Anhydrid der niederen-Alkansäure als Reaktionsmedium dienen. Daher ist es im allgemeinen vorteilhaft,·
einen "Überschuß von Anhydriden niederer-Alkansäuren bei dieser Reaktion zu verwenden. Ein beliebiges, übliches Anhydrid einer
niederen Alkansäure kann bei der Durchführung der Reaktion der Stufe (b) verwendet werden. Zu den bevorzugten Anhydriden niederer-Alkansäuren
gehören Essigsäureanhydrid und Propionsäureanhydrid. Im allgemeinen wird diese Reaktion bei der Rückflußtemperatur
des Reaktionsmediums durchgeführt.
Die Verbindung der Formel V wird in die Verbindung der Formel
VI durch. Behandlung der Verbindung der Formel V mit einem
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Alkalimetallalkoxid, vorzugsweise einem Alkalimetallmethoxid, umgewandelt. Bei der Durchführung dieser Reaktion kann ein
beliebiges Alkalimetallalkoxid verwendet werdeno Zu den bevorzugten
Alkalimetallalkoxiden gehören Lithiummethoxid, Matriummethoxid und Kaliummethoxid. Bei der Durchführung dieser
Reaktion wird ein niederes Alkanol als Lösungsmittel verwendet. Ein beliebiges, übliches, niederes Alkanol wie Methanols Äthanol,
Isopropanol usw. kann als organisches Lösungsmittelmedium verxirendet
werden. Bei der Durchführung dieser Reaktion sind die Temperatur und der Druck nicht kritisch, und diese Reaktion kann bei
Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck durchgeführt werden. Andererseits können auch höhere oder niedrigere Temperaturen
verwendet werden* Im allgemeinen wird es bevorzugt, diese Reaktion
bei einer Temperatur von -25 °G bis JO 0C durchzuführen.
Die Verbindung der Formel VI wird in die Verbindung der Formel VII durch Halogenierung der Verbindung der.Formel VI umgewandelt.
Ein beliebiges, übliches Halogenierungsmittel kann zur Durchführung dieser Umwandlung angewandt werden«, Im allgemeinen
wird es bevorzugt, Chlorierungs- oder Bromierungsmittel bei der
Durchführung dieser Umwandlung anzuwenden Zu den bevorzugten Chlorierungsmitteln gehören in einem chlorierten Kohlenwasserstoff
aufgelöstes Chlor, terto-Butylhypochlorit und N-Chlorsuccinimid,
wobei tert.-Butylhypochlorit besonders bevorzugt ist. Zu.den bevorzugten Bromierungsmitteln gehören in einem
halogenierten Kohlenwasserstoff aufgelöstes Brom oder N-Bromsuccinimid.
Diese Reaktion kann in einem inerten, organischen Lösungsmittel durchgeführt xirerden«, Bei der Durchführung dieser
Reaktion kann ein beliebiges, übliches, inertes, organisches
Lösungsmittel verwendet werden itfie die halogenierten Kohlenwasserstoffe,
die niederen Alkanole, die Äthyläther und Tetrahydrofuran. Bei der Durchführung dieser Reaktion sind Temperatur
und Druck nicht kritisch, und im allgemeinen kann die Reaktion bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck
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durchgeführt werden«, Bei der Durchführung dieser Reaktion werden
im allgemeinen Temperaturen von etwa -50 C bis etwa 100 0G angewandt, wobei Temperaturen von 40 0C bis 60 0C
besonders bevorzugt sindo
Die Cyclopentenylverbindung der Formel VIII kann durch Ringverkleinerung
der Verbindung der Formel VII erhalten werden. Bei der Durchführung dieser Ringverkleinerung wird die Verbindung
der Formel VII vorzugsweise auf eine erhöhte Temperatur in Anwesenheit einer nichthydroxylhaltigen Base erhitzte. Bei
der Durchführung dieser Reaktion kann eine beliebige, übliche, nichthydroxylhaltige Base verwendet werden,, Im allgemeinen
sind wasserfreie Alkalimetallcarbonate, Natrium-bis-trimethylsilylamid,
Lithiumdiisopropylamid und gepulvertes Glas die bevorzugten, nichthydroxylhaltigen Basen, wobei wasserfreies
Natriumcarbonat besonders bevorzugt ist» Diese Reaktion kann in einem inerten, organischen, hochsiedenden Lösungsmittel,
vorzugsweise unter einer Inertgasatmosphäre wie Stickstoff oder Argon durchgeführt werden« Bei der Durchführung dieser Reaktion
kann ein beliebiges, übliches, inertes, organisches, hochsiedendes
Lösungsmittel verwendet werden, wobei aromatische Kohlen- -wasserstoffe bevorzugt sind, insbesondere Xylol und Mesitylen,
Bei der Durchführung dieser Reaktion kann eine erhöhte Temperatur von etwa 100 0C bis etwa 200 0C angewandt werden» Im allgemeinen
ist es bevorzugt, diese Reaktion bei der Rückflußtemperatur
des Reaktionsgemisches durchzuführen, wobei eine Temperatur von etwa 140 0C bis etwa 170 0C besonders bevorzugt
ist»
Die Verbindung der Formel IX kann durch Behandlung der Verbindung der Formel VIII mit Nitromethan in Anwesenheit einer Base
erhalten werden» Bei der Durchführung dieser Reaktion kann eine
beliebige, übliche Base verwendet werden» Zu den bevorzugten Basen gehören die niederen Alkoxide, insbesondere die niederen
Alkoxide von Alkalimetallen, sowie die Amine, insbesondere tertiäre und quaternäre Amine, und Pyridin. Benzyltrimethylammoniumhydroxid
ist als Base besonders bevorzugt. Diese Reaktion kann in einem inerten, organischen Lösungsmittel
durchgeführt werden. Bei dieser Reaktion kann ein beliebiges, übliches, inertes, organisches Lösungsmittel verwendet werden,
z. B. ein niederes Alkenol, ein niederer Alkyläther, Tetrahydrofuran,
Dioxan oder Diäthylenglykoldimethyläther (Diglyme). Bei der Durchführung dieser Reaktion wird die Verwendung eines
Überschusses von Nitromethan als Lösungsmittel bevorzugt. Bei der Durchführung dieser Reaktion sind Temperatur und Druck
nicht kritisch, und im allgemeinen kann die Reaktion bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck durchgeführt werden.
Bei der Durchführung dieser Reaktion wird es bevorzugt, eine Temperatur von etwa -30 0C bis zur Rückflußtemperatur des
Reaktionsgemisches zu verwenden, wobei eine Temperatur von etwa 100 0C besonders bevorzugt ist.
Bei der Bildung der Verbindung der Formel IX aus der Verbindung der Formel VIII haben die Substituenten R,. OC- und -CH^-CH=CH0
dieselbe planare Orientierung zu dem Cyclopentylrest, d. h. entweder liegen sie beide oberhalb oder beide unterhalb der
Ebene des Cyclopentylrestes. Andererseits ist der Mtromethansubstituent
an das Molekül auf der entgegengesetzten Seite der
Ebene der Substituenten R^OC- und -CH^-CH=CHp gebunden. Diese
Orientierung wird während des restlichen Verfahrens, durch welches eine Verbindung der Formel IX zu einer Verbindung der
Formel III umgewandelt wird, beibehalten.
Die Verbindung der Formel X wird aus der Verbindung der Formel
IX durch Umwandlung der Allylgruppe in eine Carboxymethylgruppe erhaltenv Diese Umwandlung kann in konventioneller Weise durchgeführt
werden, z. B. durch oxidativen Abbau der Verbindung der
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Formel IX. Bei der Durchführung dieses oxidativen Abbaues der Verbindung der Formel IX kann ein beliebiges, übliches Oxidationsmittel,
welches eine 2-Propenylgruppe unter Bildung einer CarboxymethyIgruppe selektiv oxidiert, verwendet werden.
Im allgemeinen sind die Alkalimetallpermanganate, Osmiumtertoxid/perjodat
und Ozon die bevorzugten Oxidationsmittel, wobei Kaliumpermanganat besonders bevorzugt ist. Dieser oxidative
Abbau kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Bei der Durchführung dieser Reaktion kann ein beliebiges,
übliches, inertes Lösungsmittel wie Wasser und die zuvor genann-. ten organischen Lösungsmittel verwendet werden, wobei Aceton
bevorzugt ist. Bei der Durchführung dieser Reaktion sind Temperatur und Druck nicht kritisch, und im allgemeinen kann eine
Temperatur von etwa -70 0C bis zur Rückflußtemperatur des
Reaktionsgemisches angewandt werden, wobei der Bereich von etwa -40 0C bis. etwa +20 0C besonders bevorzugt ist und eine
Temperatur von 0 0C ganz besonders bevorzugt wird.
Gegebenenfalls wird die Säure der Formel X in ihre optisch
aktive, isomere Form durch ein beliebiges, übliches Mittel zur Spaltung einer Säure umgewandelt. Bei der Durchführung
der optischen Spaltung kann ein beliebiges, konventionelles, basisches, optisch aktives Spaltungshilfsmittel mit der Säure
der Formel X zur Spaltung der optischen Enantiomefen umgesetzt
werden. .Die bevorzugten, basischen Spaltungshilfsmittel sind
die Amine, insbesondere a-Phenäthylamin. Bei der Durchführung
dieser Reaktion kann jedes Enantiomere der basischen, optisch aktiven "Verbindung zur Trennung der dl-Carboxyverbindung der
Formel X verwendet werden. Diese Spaltung kann in einem inerten, organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Bei dieser
Reaktion kann ein beliebiges, übliches, inertes, organisches Lösungsmittel, wie die zuvor genannten Lösungsmittel,und vorzugsweise
Tetrahydrofuran, verwendet werden. Bei dieser Reaktion
sind die Temperatur und der Druck nicht kritisch, und die
Reaktion kann bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann jedes optisch aktive
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Enantiomere der Formel X durch das erfindungsgemäße Verfahren zu einer gewünschten, optisch aktiven Form der Verbindung der
Formel I umgewandelt werden. Andererseits kann ein Racemat der Verbindung der Formel X durch das erfindungsgemäße Verfahren
zu dem Racemat der Formel I umgewandelt werden.
Die Verbindung der Formel XI kann durch selektive Reduktion der Verbindung der Formel X erhalten werden. Bei der Durchführung
dieser Reaktion kann die Verbindung der Formel X mit einem Reduktionsmittel behandelt werden«, Im allgemeinen wird
es bevorzugt, die Verbindung der Formel X in das entsprechende Alkalimetallcarboxylat vor ihrer Reduktion umzuwandeln»
Die Umwandlung der Verbindung der Formel X in ihr Alkalimetallcarboxylat
kann vorteilhafterweise durch Behandlung der Verbindung der Formel X mit einem niederen Alkoxid eines Alkalimetalle
durchgeführt werden, wobei ITatriummethoxid bevorzugt ist. Bei
der Durchführung dieser Reaktion können die konventionellen · Methoden zur Umwandlung einer Carbonsäure oder einer Dicarbonsäure
in ein Alkalimetallsalz hiervon angewandt werden.
Bei der Durchführung der selektiven Reduktion der Verbindung der Formel X zur Bildung der Verbindung der Formel XI kann
ein beliebiges, übliches Reduktionsmittel verwendet werden, welches'die 4-Ketogruppe selektiv zu einer 4-Hydroxygruppe
ohne Angriff einer Carboxylgruppe reduziert. Im allgemeinen wird ein Hydridreduktionsmittel bevorzugt, z. B. ein
Alkalimetallhydrid oder Borhydrid. Ein besonders bevorzugtes Reduktionsmittel ist Lithiumperhydro-^-boraphenalylhydrid.
Bei der Durchführung dieser Reaktion sind die Temperatur und der Druck nicht kritisch, und die Reaktion kann bei Zimmertemperatur
und atmosphärischem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen wird die Reaktion vorzugsweise bei einer Temperatur
von etwa -100 0C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches
durchgeführt, wobei weniger als etwa 0 0C die besonders bevorzugte
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Temperatur und etwa -78 0C eine ganz besonders "bevorzugte
Temperatur sind. Diese Reaktion kann in Anwesenheit eines inerten, organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Bei
der Durchführung dieser Reaktion kann ein beliebiges, übliches, inertes, organisches Lösungsmittel, wie z. B. die zuvor genannten
Lösungsmittel, verwendet werden.
Die Verbindung der Formel XI kann in die Verbindung der Formel
XII durch Erhitzen der Verbindung der Formel XI in einem inerten, organischen Lösungsmittel umgewandelt werden. Bei der
Durchfiohrung dieser Umwandlung sind Temperatur und Druck nicht
kritisch, und im allgemeinen kann die Reaktion bei einer Temperatur
von etwa 50 °C bis etwa 100 0C und atmosphärischem Druck
durchgeführt werden, wobei Rückflußtemperatur bevorzugt ist. Diese Reaktion kann in einem konventionellen, inerten, organischen
Lösungsmittel, wie z. B. den zuvor genannten Lösungsmitteln und vorzugsweise in Tetrahydrofuran, durchgeführt werden.
Bei der Durchführung der Lactonisierung bildet lediglich das Isomere der Formel.XI, bei welchem der Hydroxyrest auf dersel-.
ben Seite der Molekülebene wie der Carboxymethylsubstituent
liegt, das Lacton unter Bildung der Verbindungen der Formel XII. ■ Daher wird bei der Umwandlung der Verbindung der Formel XI zur
Verbindung der Formel XII die Verbindung der Formel XI-A als Nebenprodukt gebildet. Die Verbindung der Formel XI-A kann von
der Verbindung der Formel XII durch Bildung des wasserlöslichen
Säuresalzes der Verbindung der Formel XI-A abgetrennt werden. Eine übliche Base wie ein Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat
kann zur Bildung des wasserlöslichen Alkalimetallsalzes der Verbindung der Formel XI-A verwendet werden» Nach der Abtrennung
der Verbindung der Formel XI-A von der Verbindung der Formel XII über ihr wasserlösliches Säuresalz kann die Verbindung
der Formel XI-A wieder in die Verbindung der Formel X durch
Oxidation unter Verwendung eines Oxidationsmittels wie z.„ B. von
Jones-Reagens oder Chromtrioxid oder Kaliumpermanganat umgewandelt
werden. Alle bei der Oxidation mit diesen Oxidationsmitteln üblichen Bedingungen können bei der Oxidation der
Verbindung der Formel XI-A zur Verbindung der Formel X angewandt werden.
Die Verbindung der Formel XII wird in die Verbindung der Formel XIII durch Hydrolyse umgewandelt. Jede übliche Methode
zur Esterhydrolyse kann zur Umwandlung der Verbindung der Formel XII in die Verbindung der Formel XIII angewandt werden.
Die Verbindung der Formel XIII kann in die Verbindung der Formel XIV über eine Reaktionsstufe (k) umgewandelt werden. Die
Reaktion der Stufe (k) wird nach einer beliebigen der konventionellen Methoden zur Bildung eines Säurehalogenides aus der
entsprechenden Säure durchgeführt. Jede übliche Methode zur Halogenierung von Säuren kann bei der Durchführung der Reaktion,
der Stufe (k) angewandt werden. Zu den bevorzugten Methoden zur Halogenierung der Verbindung der Formel XIII gehört die
Behandlung dieser Verbindung mit einem Iialogehierungsmittel, vorzugsweise einem Chlorierungsmittel wie Oxalylchlorid,
Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid usw. Jedes übliche HaIogenierungsmittel
kann bei der Durchführung dieser Reaktion angewandt werden. Jede der bei der Verwendung dieser Halogenierungs-
oder Chlorierungsmittel üblichen Bedingungen können bei der Durchführung der Reaktion der Stufe (k) angewandt werden.
Die Verbindung der Formel XIV wird in die Verbindung der Formel XV über eine Reaktionsstufe (l) durch Behandlung der Verbindung
der Formel XIV mit einem Methylierungsmittel umgewandelt. Jedes
übliche Methylierungsmittel kann bei der Durchführung dieser Reaktion angewandt werden. Zu den bevorzugten Methylierungsmitteln
gehören Dimethylzink, Methyllithium, Dimethylkupfer und Dimethylcadmium. Bei der Durchführung dieser Reaktion kann
jedes übliches, inerte, organische Lösungsmittel als Reaktionsmedium verwendet werden. Zu den bevorzugten, inerten, organischen
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Lösungsmitteln gehören Kohlenwasserstofflösungsmittel wie
Benzol, Toluol, Xylol usw. und chlorierte Kohlenwasserstoffe
wie Kohlenstofftetrachlorid, Methylenchlorid usw. Bei der Durchführung dieser Reaktion sind Temperatur und Druck nicht
kritisch, und die Reaktion kann bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck durchgeführt werden. Gegebenenfalls
können höhere oder niedrigere Temperaturen sowie Drücke angewandt werden.
Gemäß der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Ve'rbindung der Formel XV in die Verbindung der Formel XVI
über eine Reaktionsstufe (m) durch Behandlung der Verbindung der Formel XV mit einer Persäure umgewandelt. Jede konventionelle
Persäure, vorzugsweise eine organische Persäure, wie Perbenzoesäure,m-Chlorperbenzoesäure,
Peressigsäure, Pertrifluoressigsäure
usw., kann bei der Durchführung dieser Reaktion verwendet werden. Im allgemeinen wird diese Reaktion in Anwesenheit eines
inerten, organischen Lösungsmittels durchgeführt. Jedes übliche, inerte, organische Lösungsmittel kann bei der Durchführung dieser
Reaktion verwendet werden. Zu den bevorzugten, inerten, organischen Lösungsmitteln gehören die'halogenierten Kohlen-Wasserstofflösungsmittel
wie Methylenchlorid, Chloroform, Äthylenchlorid usw.. Bei der Durchführung dieser Reaktion
sind Temperatur und Druck nicht kritisch, und die Reaktion kann bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck durchgeführt
werden. Im allgemeinen wird es bevorzugt, diese Reaktion bei einer Temperatur von etwa -20 0C bis +60 0C durchzuführen.
Bei der Durchführung dieser Reaktion kann jede übliche organische
Persäure verwendet werden, wie z. B. die organischen, aromatischen Persäuren wie p-Nitroperbenzoesäure, Perbenzoesäure,
m-Chlorperbenzoesäure, sowie die organischen, aliphatischen Persäuren wie Peressigsäure, Trifluorperessigsäure usw..
Gemäß einer weiteren Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung der Formel XVI in die Verbindung der
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!Formel XVII über die Reaktionsstufe (n) durch Hydrolyse der
Verbindung der Formel XVI umgewandelt. Jede übliche Methode zur Esterhydrolyse kann zur Umwandlung der Verbindung der
Formel XVI in die Verbindung der Formel XVII angewandt werden.
Gemäß einer weiteren Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung der Formel XVII in die Verbindung der Formel
XVIII entweder durch Veresterung oder Verätherung des freien Hydroxylrestes unter Bildung einer schützenden Äther- oder
Estergruppe, welche zum Hydroxylrest hydrolysierbar ist, umgewandelt.
Die Veresterung oder Verätherung kann nach den konventionellen Arbeitsweisen zur Veresterung oder Verätherung
durchgeführt werden. Zu den bevorzugten, hydrolysierbaren Estergruppen gehören niedere Alkanoyloxyreste und der p-Phenylbenzoyloxyrest,
wobei der p-Phenylbenzoyloxyrest besonders bevorzugt ist. Es besteht keine Notwendigkeit zur Herstellung
einer Verbindung der Formel XVIII, in welcher R'der Acetoxyrest ist, da eine solche Verbindung mit der Verbindung der Formel
XVI identisch wäre. Zu den bevorzugten, hydrolysierbaren Äthergruppen gehört der Tetrahydropyranyloxyrest.
Gemäß einer weiteren Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird die Verbindung der Formel XVIII in die Verbindung der Formel III durch Oxidation der Verbindung der Formel XVIII
mit einem Oxidationsmittel, welches eine Nitromethylgruppe selektiv zu einem Aldehyd oxidiert, umgewandelt. Die bevorzugten
Oxidationsmittel sind Permanganat-Oxidationsmittel, wobei
Alkalimetallpermanganat wie Natriumpermanganat besonders bevorzugt sind. Bei der Durchführung dieser Reaktion wird die
Verbindung der Formel XVIII in ihr aci-Nitrosalz vor der Behandlung mit dem Permanganat umgewandelt.
Die Verbindung der Formel XVIII kann in ihr aci-Nitrosalz durch Behandlung mit einem niederen Alkoxid eines Alkalimetalls,
vorzugsweise Lithiummethoxid, umgewandelt werden. Bei der
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Durchführung dieser Reaktion sind Temperatur und Druck nicht
kritisch, und im allgemeinen kann die Reaktion bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck durchgeführt werden. Diese Reaktion
kann in einem inerten, organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Bei dieser Reaktion kann ein beliebiges,
übliches, inerten, organisches Lösungsmittel angewandt werden. Zu den bevorzugten Lösungsmitteln gehören alle der zuvor
genannten Lösungsmittel, wobei Methanol besonders bevorzugt ist.
Die Oxidation des aci-Nitrosalzes der Verbindung der Formel
XVIII kann in Anwesenheit eines inerten, organischen Lösungsmittels oder von V/asser durchgeführt werden. Bei dieser Reaktion
kann ein beliebiges, übliches, inertes, organisches Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Diäthylenglykoldimethyläther
(Diglyme) oder ein niederer Alkyläther verwendet werden. Bei der Durchführung dieser Reaktion sind Temperatur und Druck
nicht kritisch, und die Reaktion kann bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck durchgeführt werden. Im-allgemeinen ist
es bevorzugt, diese Reaktion bei einer Temperatur von etwa -10 0C bis etwa 75 0C durchzuführen, wobei eine Temperatur
von etwa 10 0C besonders bevorzugt ist.
Die Verbindung der Formel III wird in die Verbindung der folgenden
Formel XIX:
CH=CH-C-CH0-CH0-CH0-CH0-Ch^
d d d d 0
worin R' die oben angegebene Bedeutung besitzt,, durch Behandlung
der Verbindung der Formel III mit entweder einem Phosphoran der folgenden Formel XX:
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P It C- C- C. CL J
worin E1-, E^ und E„ Arylreste sind, oder eines Phosphonates
der folgenden Formel XX-A:
?9 ' 2
B8 - 'P - CH2 - C - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH, (XX-A)
B8 - 'P - CH2 - C - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH, (XX-A)
worin Eg und Eq Aryloxy- oder niedere Alkoxyreste sind, umgewandelt.
Die Eeaktion eines Phosphorans der Formel XX mit der Verbindung
der Formel III kann gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten, organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Bei der Durchführung
dieser Eeaktion kann jedes übliche, inerte, organische Lösungsmittel verwendet werden. Zu den konventionellen, inerten,
organischen Lösungsmitteln, die verwendet werden können, gehören Benzol, Toluol, ^^-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan
und Dioxan, Bei der Durchführung dieser Eeaktion sind Temperatur und Druck nicht kritisch und diese Eeaktion kann bei
einer Temperatur von etwa 50 °C bis etwa 150 0C und atmosphärischem
Druck durchgeführt werden.
Die Phosphorane der oben angegebenen Formel XX können nach an sich bekannten Arbeitsweisen aus den entsprechenden Phosphoniumsalzen
hergestellt werden. E1- , E^ und E7 können beliebige,
übliche Arylgruppen sein. Die Arylgruppen, welche die durch
E(-, E^- und Er7 bezeichneten Substituenten bilden können, umfassen
einringige Arylgruppen wie den Phenylrest oder substituierte
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Phenylreste wie den Tolyl-, XyIyI-, Mesityl-, 4-Ilethoxyphenylrest
usw.. Der Arylsubstituent kann auch ein niehrringiger
Arylrest sein wie der Naphthyl-, Anthryl-, Phenanthryl-,
Azulylrest usw..
Bei Reaktion zwischen dem Phosphonat der Formel XX-A und der
Verbindung der Formel III kann so durchgeführt werden, daß zuerst eine Lösung einer Alkalimetallbase und des Phosphonates
der Formel XX-A in einem inerten, organischen Lösungsmittel gebildet wird,· und dann die Verbindung der Formel III zu diesem
Reaktionsgemisch hinzugegeben wird. Bei der Durchführung dieser Reaktion kann jede übliche Alkalimetallbase verwendet
werden, z. B. die Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid und Alkyllithium, niedere Alkoxide von Alkalimetallen wie Watriummethoxid
und Natriumäthoxid sowie Alkaliamidbasen wie Fatriumamid,
Kaliumamid wie .auch andere niedere Alkylamide "von Alkalimetallen.
Bei der Durchführung dieser Reaktion kann jedes übliche, inerte, organische Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, ΕΓ,Ν-Dimethylformamid,
Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan, verwendet werden. Bei der Durchführung dieser Reaktion kann eine Temperatur
von O 0C bis zur Rückflußtemperatur angewandt werden.
Das Phosphonat der Formel XX-A kann durch Alkoxy- oder Aryloxygruppen
substituiert sein. Wie bei den Resten E1-, R^ und Rr7 in
dem Phosphoran der Formel XX können die durch Rg und Rq in dem
Phsophonat der Formel XX-A bezeichneten Aryloxygruppen einringige oder mehrringige Arylreste, welche substituiert oder unsubstituiert
sein können, enthalten. Wenn die Verbindung der Formel XX-A durch Alkoxygruppen substituiert ist, wird im allgemeinen die
Anwendung von Alkoxygruppen mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen wie Methoxy-, Äthoxy- und Isopropoxfgruppen, bevorzugt. Unter den
Aryloxygruppen sind Phenoxygruppen, welche einfach oder mehrfach
mit einem niederen Alkyl-, Nitro-, = Halogen-, niederen
Alkoxy- oder Dialkylaminorest substituiert sind, im allgemeinen
bevorzugt.
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Die Verbindung der Formel XIX wird als nächstes in eine Verbindung
der folgenden Formel XXI:
OH
,CH=CH-CH-CH0-Ch0-CH0-CH0-CH-,
,CH=CH-CH-CH0-Ch0-CH0-CH0-CH-,
c. d. d. d. 2
(XXI)
ό L0
worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, umgewandelt.
Die Verbindung der Formel XXI kann durch Behandlung der Verbindung
der Formel XIX mit einem Reduktionsmittel erhalten werden. Bei der Durchführung dieser Reaktion kann jedes übliche Reduktionsmittel,
welches eine Ketogruppe selektiv zu einer Hydroxygruppe reduziert, verwendet werden. Bevorzugte Reduktionsmittel sind
die Hydride, insbesondere die Aluminiumhydride wie die Alkalimetallaluminiumhydride
und die Borhydride wie Alkalimetallborhydride und Zinkborhydrid. Bei der Durchführung dieser Reaktion
sind Temperatur und Druck nicht kritisch, und die Reaktion kann bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck oder bei erhöhten
oder reduzierten Temperaturen und Drücken durchgeführt werden. Im allgemeinen wird es bevorzugt, diese Reaktion bei einer
Temperatur von -10 0C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchzuführen. Diese Reduktionsreaktion kann in Anwesenheit
eines inerten, organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Jedes übliche, inerte, organische Lösungsmittel oder
Wasser kann bei der Durchführung dieser Reaktion verwendet werden, z. B. die konventionellen, inerten, organischen Lösungsmittel,
welche zuvor genannt wurden. Zu den bevorzugten Lösungsmitteln gehören Dimethoxyäthylenglykol und Äther wie Tetrahydrofuran,
Diäthyläther und Dioxan.
Gegebenenfalls kann die Verbindung der Formel XXI unter Bildung der Verbindung der Formel I hydrolysiert werden. Jede konventionelle
Methode zur Hydrolyse eines Äthers oder Esters, kann angewandt werden.
409826/1083
Die Verbindung der Formeln I oder XXI kann in ihre zwei isomere
I'ormen mit konventionellen rütteln gespalten werden, um eine
Verbindung der folgenden Formel XXI-A:
OH
R ^ ^CH=CH-CH-CH0-CH0-CH0-CH0-Ch,
d d d d O
(XXI-A)
worin E1 ein Hydroxyrest oder eine Äther- oder Estergruppe,
die zum Hydroxyrest hydrolysierbar ist, bedeutet, und eine Verbindung der folgenden Formel XXI-B:
OH
,CH=CH-CH-CH0-CIi0-CH0-CH0-CH-
d d d d.
(XXI-B)
worin E die oben angegebene Bedeutung\besitzt, herzustellen.
Jedes konventionelle Mittel zur Auftrennung wie Säulenchromatographie,
Dampfphasenchromatographie usw. kann zur Durchführung dieser Eeaktion angewandt werden.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Der hierbei verwendete Äther war Diäthylather.
Beispiel Λ
5~l2-Frop_en23P^y_c^xl^r^l^^
5~l2-Frop_en23P^y_c^xl^r^l^^
Zu einer Lösung von 156 g Dihydroresorcylsäure in 2 1 Benzol
und 580 ml Allylalkohol wurden 6 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
hinzugegeben. Die Lösung wurde 18 Stunden unter Eückfluß gekocht, und das während der Eeaktion gebildete Wasser wurde
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mit Hilfe einer Wasserfalle entfernt. Die Lösung wurde dann mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, und
die organische Schicht über WgSO^ getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde· dann unter vermindertem Druck entfernt, wobei 5-(2-Propenyloxycarbonyl )-3-(2-propenyloxy)-2-cyclohexen-1-on
erhalten wurde.
Ein Gemisch von 200 g 5-(2-Propenyloxycarbonyl)-3-(2-propenyloxy)-2-cyclohexen-1-on
und 500 g Essigsäureanhydrid wurde unter
Argon 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das überschüssige Essigsäureanhydrid wurde dann unter vermindertem Druck entfernt,
und der Rückstand destilliert, wobei 3-Acetoxy-2-(2-propenyl)-5-(2-propenyl
oxycarbonyl)-2-cyclohexen-1-on mit Kp » 150/0,1 mm Hg
erhalten wurde.
Methyl-4~(2-progenyl)-3A5-cyclohexandioncarboxylat
Zu einer Lösung von 139 g 3-Acetoxy-2-(2-propenyl)-5-(2-propenyloxycarbonyl
)-2-cyclohexen-1-on in 1 1 trockenem Methanol wurden tropfenweise bei 0 0C 420 ml einer 2,4 molaren Lösung von
LithiunimettLoxid in Methanol hinzugegeben. Die Reaktion wurde
unter Argon durchgeführt. Nach 1 Stunde bei 0 0C wurde langsam
4N wäßrige Schwefelsäure bis zu einem pH-Wert von 3 hinzugegeben,
und das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde dann mit Äthylacetat extrahiert, und die organische
Lösung wurde über MgSO^ getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde aus Ithylacetat-Petroläther umkristallisiert, wobei
Methyl-4-(2-propenyl)-3,5-cyclohexandioncarboxylat mit
130 - 132'0G erhalten wurde.
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38,75 S Methyl-^-(2-propenyl)-3,5-cyclohexandioncarboxylat
wurden in 300 ml tert.-Butanol aufgelöst, und es wurden 20 g
tert.-Butylhypochlorit in 50 ml tert.-Butanol hinzugegeben.
Das Gemisch wurde auf 50 °C erwärmt und bei dieser Temperatur 3,5 Stunden gerührt. Abdampfen und Trocknen im Vakuum ergab
Methyl-4- chlor-4- (2-propenyl)-3,5-cyclohexändioncarboxylat
in Form eines viskosen Öles mit Kp = 95 ~ 1°0 °C/G,01 mm Hg.
Beispi-'el 5 " . ·
1-Methoxycarbonyl-3-£2-propenyl2-4-oxo-cyclopent-2-en
In einen Dreihalskolben der mit einer De.an-Stark-Falle, einem
Vibromischer und einem Gaseinlaßrohr ausgerüstet war, wurden 600 ml trockenes Mesitylen und 75 g wasserfreies Natriumcarbonat
gegeben. Durch das Reaktionsgemisch wurde Argon in langsamem Strom während des gesamten Arbeitsvorganges durchgeleitet. Die
Suspension wurde dann unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt, bevor
eine Lösung von 45 g Methyl-4-chlor-4-(2-propenyl)-3,5-cy.clohexandioncarboxylat
in 25 ml trockenem Mesitylen tropfenweise während Ί5 Minuten zu dem siedendem Gemisch hinzugegeben wurde.
Das Kochen unter Rückfluß und das heftige Rühren wurden 16 Stunden fortgeführt. Filtration nach dem Abkühlen, Abdampfen des
Lösungsmittels und Reinigung durch Destillation ergaben 20,15 g 1-Methoxycarbony.l-3-(2-propenyl)-4-oxo-cyclopent-2-en mit
Kp « 106 - 111 °C/0,75 mm Hg.
Beispiel 6
^-Methoxycarbonyl-^ß-nitromethyl-^-^-progenyl^-cjclogentanon
^-Methoxycarbonyl-^ß-nitromethyl-^-^-progenyl^-cjclogentanon
20,15 g· 1-Methoxycarbonyl-3-(2-propenyl)-4-oxo-cyclopent-2-en
wurden in 200 ml Fitromethan aufgelöst, und es wurden 3 ml einer
40 Gew.-%igen methanolischen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxid
hinzugegeben. Das Gemisch wurde dann auf einem Dampfbad 3 Stunden erhitzt, abgekühlt und mit kalter, wäßriger 2N
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Schwefelsäure angesäuert. Das Gemisch wurde dann mit 300 ml
Diäthyläther extrahiert. Die Ätherlösung wurde über MgSO^
getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Die Destillation des Rückstandes lieferte
4oi-Methoxycarbonyl-3ß-nitromethyl-2(X-(2-propenyl)-cyclopentanon
mit Kp - 125 - 130 °C/0,15 mm Hg.
Beispiel 7
2^-Carbox2ms;bh_2l-3ß-nitrome
2^-Carbox2ms;bh_2l-3ß-nitrome
Zu einer mit Eis gekühlten Lösung von 9,4-2 g 4&-Ilethoxycarbonyl-3ß-nit'romethyl-2i*-(2-propenyl)-cyclopentanon
in 75 ml Aceton wurde eine eisgekühlte Lösung von 5,8 g konzentrierter Schwefelsäure
in 7^> ml Wasser hinzugegeben. Unter Kühlen und heftigem
Rühren wurde eine Lösung von 21,6 g Kaliumpermanganat in 400 ml Wasser tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch während 10 Minuten
hinzugegeben. Der gesamte Arbeitsvorgang wurde unter einer Atmosphäre von Argon durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde
5 Minuten gerührt. Dann wurde Schwefeldioxid durch das Gemisch
hindurchgeleitet, bis eine klare Lösung erhalten war. Die Extraktion mit Methylenchlorid, welche 20 Gew.-% Aceton enthielt,
und das Abdampfen des mit Magnesiumsulfat getrockneten, organischen
Lösungsmittels lieferte 4oc-Methoxycarbonyl-3ß-nitromethyl-2<*-carboxymethylcyclopentanon.
Das rohe Produkt wurde mit Diäthyläther verrieben und filtriert. Fp = 148 - 150 °C.
518 ng 2-Carboxymethyl-3-nitromethyl-4-methoxycarbonyl-cyclopentanon
wurden in 25 ml Tetrahydrofuran aufgelöst, und es wurden 242 mg (-)-Wr-Phenäthylamin hinzugegeben. Die Zugabe einer geringen
Menge von Petrolätherund das Abkühlen ergab Nadeln des Salzes von (-)-e(-Fhenäthylamin und (-)-2-Carboxymethyl-3-nitromethyl-4-methoxycarbonyl-cyclopentanon,
welches nach zweimaligem Umkristallisieren einen konstanten Schmelzpunkt von 124 - 125 °c
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aufwies. BQ^ = -52,46 (C. = 1,04, H2O). Das Ansäuern mit
einem stark sauren Kationentauscherharz in der H+-iOrm
(Warenbezeichnung Dowex 5OW-X8) ergäbe das feste, linksdrehende
(-)-2-Carboxymethyl-3-nitromethyl-4-methoxycarbonylcyclopentanon mit Fp » 111 - 112 0C; KJD = -79,9, (C. = 1,0, MeOH).'
Unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 8 ergab (+)-«-
Phenäthylamin das Salz von (+)-(X-Pnenäthylamin und (+)-2-Carboxy
methyl'-J-nitrometliyl—^l—metlioxycarbonyl-cyclopentanon mit Fp =
122 - 123 °C,ßc]D = +58,02 (C. = 1,0, H2O). Eine Ansäuerung
ergab das rechtsdrehende (+)-2-Carboxymethyl-3-nitromethyl-
^-metnoxycarbonyl-cyclopentanon mit Fp = 112 - 113 0C
= +84,28 (C.=1,0, MeOH).
Beispiel 10
' _ ■.
pentaCb3furan-5w.-carbonsäuremeth2lester
Zu einer eisgekühlten Lösung von 4,66 g 2ot-Carboxymethyl-3ßnitromethyl-4t\-methoxycarbonyl-cyclopentanon
in 250 ml Methanol wurden 0,94 g Natriummethoxid hinzugegeben, hieran schloß
sich die Zugabe von 0,5 g Natriu::iborhydrid an. Das Gemisch
wurde eine Stunde bei 0 C gerührt und dann mit einer wäßrigen 1N Schwefelsäure angesäuert. Das Abdampfen des Methanols ergab ·
2<λ-Carboxymethyl-3ß-Ilitromethyl-4Ä-methoxycarbonyl-cyclopentanol
als flüssigem Rückstand, der mit einer Lösung von 20 Vol.-%
Aceton in 80 % Äthylacetat extrahiert wurde. Die Lösung wurde getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck entfernt. Der Rückstand wurde dann in Tetrahydrofuran aufgelöst und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel
wurde dann entfernt, und der Rückstand wurde mit 15 ml
Wasser, welche 2g Kaliumbicarbonat enthielten, behandelt.
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Der Feststoff wurde filtriert, wobei 3,3a-beta-4,5,6,6a-beta-Hexahydro-4ß-nitromethyl-2-oxo-2H-cyclopenta[b7furan-5<\-carbonsäuremethylester
mit Fp ■ 100 - 101,5 °C erhalten wurde. Die
Umkristallisation aus Äthylacetat/Petroläther erhöhte den Schmelzpunkt auf 102 - 103 0C.
Die Bicarbonatlösung wurde angesäuert und mit einer Lösung
von 2 : 1 Vol.-Teilen von Methylenchlorid-Aceton extrahiert.
Die organische Lösung wurde über MgSO^ getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand
wurde dann aus Äthylacetat-Petroläther kristallisiert, wobei 2Ä-Carboxymethyl-3ß-nitromethyl—iMX-methoxycarbonyl-cyclopentan-1ß-ol
mit Fp = 98 - 100 0C erhalten wurde.
3j_3a-beta-4;:L5i§i6a-beta-Hexahydro-4ß-nitroDiethyl-2-oxo-2H-cjclogentaCb^furan-^-carbonsäure
Zu einer Lösung von 472 ml Tetrahydrofuran und 95 nil einer
wäßrigen, 20 Gew.-% Schwefelsäure enthaltenden Lösung wurden 25 S 3»3a-heta-4,5,6,6a-beta-Hexahydro-4ß-nitromethyl-2-oxo-2H-cyclopenta[bJfuran-5/X.-carbonsäuremethylester
hinzugegeben. Nach einem Rückflußkochen während 48 Stunden wurde der größte Anteil des Lösungsmittels unter vermindertem Druck entfernt,
und der Rückstand wurde mit einer wäßrigen, gesättigten NatriumKicarbonatlösung extrahiert. Die basische, wäßrige
Lösung wurde dann mit Äthylacetat extrahiert, die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, und die Waschflüssigkeit
wurde zu der Bicarbonatlösung hinzugegeben. Die wäßrige Lösung wurde dann auf einen pH-Wert von 3 mit wäßriger 4U" Schwefelsäure
angesäuert, und das entstandene Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde über MgSO.
getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das Verreiben des Rückstandes mit Äther lieferte
3,3a-beta-4,5,6,6a-beta-Hexahydro-4ß-nitromethyl-2-oxo-2H-cyclopenta|bjfuran-5i<-carbonsäure
mit Fp = 125 - 127 0C.
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Ein Gemisch von 20 g 3»3a-beta-4-,5,6,6a-beta-Hexahydro-4ßnitromethyl-2-oxo-2H-cyclopentaLbJfuran-5«-carbonsäure
und 20 ml Oxalylchlorid wurde 2 Stunden bei 50 0C erwärmt« Das
überschüssige Oxalylchlorid wurde dann unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit 50 ml Hexan
behandelte Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei 3>3a-beta-4,5,6,Ga-beta-Hexahydro-^-ß-nitromethyl-2-oxo-'2H-cyclopenta[jD3fu.ran-5&-carbonsäurechlorid
erhalten wurde.
3,3a-beta-4i5i6i6a-beta-Hexahydro-4ß-nitromethyl-5^-acetyl-
furan
Zu 500 ml einer 0,19 molaren Lösung von Dimethylcadmium in Methylen
chlorid wurden 10 g 3»3a-t'e'ba-zi-5 5i6,6a-beta-Hexahydro-zl:ßnitromethyl-2-oxo-2H-cyclopenta£b]li'ui'aD--5o(>-carbonsäurechlorid,
aufgelöst in 50 ml.Methylenchlorid, hinzugegeben«, Das Gemisch
wurde 18 Stunden gerührt und dann langsam auf 200 g Eis, welches 5 ml 96 Gew.-%iger Schwefelsäure in Wasser enthielt,
gegossen» Die wäßrige Schicht wurde dann mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Schichten
wurden dann vereinigt, über MgSO^ getrocknet, und das
Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde dann in Diäthylather aufgelöst und durch 55 g
Kieselerdegel hindurchgeschickt, wobei 9,2 g 3»3a-beta-4,5,6,6abeta-Hexahy
dro-4ß-nitromethyl-5c*.-acetyl-2-oxo-2H-cyclopenta [bjfuran
erhalten wurden.
3,3a-beta-4A5x§i6a-beta-Hexahydro-4ß-nitromethyl-5Wi-acetoxy--2-oxo-
Zu einer Lösung von 13g Trifluorperessigsäure in 10Ό ml Methylen-
.ZiU
Chlorid wurden 63 g Dinatriumphosphat hinzugegeben./ dem entstandenen
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Gemisch, wurde dann eine Lösung von 12 g 3?3a-beta—4,5J6i6abeta-Hexahydro-4ß-nitroIttethyl-5&-acetyl-2~oxo-2H-cyclopenta£bI/-furan,
aufgelöst in 100 ml Methylenchlorid, hinzugegeben«, Das Gemisch, wurde 8 Stunden gerührt, danach erfolgte eine zweite
Zugabe von 1Jg Trifluorperessigsäure in 100 ml Methylenchlorid
zusammen mit 63 g Dinatriumphosphato Das Gemisch vnirde für
weitere 12 Stunden gerührt, danach xnirde das Reaktionsgemische
in 500 ml Eiswasser eingegossen. Das erhaltene Gemisch wurde
dann mit Äthylacetat extrahiert, der organische Extrakt wurde mit einer wäßrigen, 5 Gew.-%igen ITatriumbicarbonatlösung
gewaschen und dann über MgSO^ getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde dann unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Diäthylather verrieben, wobei 3?5a-beta-4,5,6,6a-beta-Hexahydro-4ß-nitromethyl-5^-acetoxy-2-oxo-.
2H-cyclopentarbjifuran mit Fp = 98 - 101 0C erhalten wurde«
Zu einer Suspension von 7,5 g 3»3a-beta~4,5?6,6a-beta-Hexahydro-4ß-nitromethyl-5°i-acetoxy-2-oxo-2H-cyclopenta[b3furan
in 20 ml trockenem Methanol bei 0 0C wurden 28 ml einer 2,2
molaren Lösung von Lithiummethoxid in Methanol hinzugegeben.
Nach einstündigem Rühren wurde die Lösung mit wäßriger 1N Schwefelsäure bis auf einen pH-Wert von 3 behandelt, und das
Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde dann mit Äthylacetat extrahiert, und die Lösung
wurde über MgSO^ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann
unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand itfurde
mit Diäthyläther verrieben, wobei 3i3a-beta-4,5,6,6a-beta-Hexahydro-4ß-nitromethyl-5c<.-hydroxy-2-oxo-2H-cyclopentai.b2-furan
mit I'p »79-81 0C erhalten wurde.
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Zu einer Suspension von 35^g 3?3a-beta-4,556,6a-beta-Hexahydro-4ß-nitromethyl-5o<.-hydroxy-2-cxo-2H-cyclopenta
CbIfuran in 60 ml
trockenem Benzol wurden 2,4· ml Dihydropyran und 50 ml
p-Toluolsulfonsäure hinzugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden
bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit einer wäßrigen, 5 Gew.-%igen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Benzollösung
wurde über MgSO^ getrocknet, und das Lösungsmittel und
das überschüssige Dihydropyran· wurden unter Hochvakuum entfernt, wobei 4,9 g 3i3a-beta-4,5,6,6a-beta-Hexahydro-4-ß-nitroraethyl-5f*-tetrahydropyranyloxy-2-oxo-2H-cyclopenta
[b^furan erhalten wurden.
Beispiel 17
3,3a-beta-4,5,6i6a-beta-Hexahydro~4ß-formyl-5^-tetrahydropyranyl-
3,3a-beta-4,5,6i6a-beta-Hexahydro~4ß-formyl-5^-tetrahydropyranyl-
Zu einer Losung von. 12,1 g 3?3a-beta-4,5?6,6a-i-beta~Hexahydro-4ß-nitromethyl-5oUtetrahydropyranyloxy-2-oxo-2H-cyclopenta~
[blfuran in 150 ml trockenem Methanol wurden 19,4 ml einer
-2,4 molaren Lösung von Lithiummethoxid in Methanol hinzugegeben.
Nach 10 Minuten wurde das Lösungsmittel unter Hochvakuum entfernt, und das rückständige aci-Nitrosalz wurde für weitere
1,5 Stunden getrocknet» Das getrocknete Salz wurde dann in 175 ml einer wäßrigen, gesättigten Natriumtetraboratlösung
aufgelöst und auf 0 0C abgekühlt. Eine Lösung von 5^54- g
NatriuEipermanganat in 65 ml Wasser wurde dann tropfenweise
während einer Zeitspanne von 5 Minuten hinzugegeben» Das Gemisch wurde weitere 10 Minuten gerührt, mit 200 ml einer Lösung von
1 % 4 Volumenteilen Aceton-Methylenchlorid behandelt, und dann
durch ein Bett aus Diatomeenerde ('Warenbezeichnung Celite)
filtriert. Die Diatomeenerde wurde mit weiteren 100 ml einer Lösung von 1 s 4 Volumenteilen Aceton-Methylenchlorid gewaschen,
und die organischen Schichten wurden miteinander vereinigt
und über NaoSO^ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter
vermindertem Druck entfernt, wobei 3»3a-beta-4,5,6,6a-beta-Hexahydro-4ß-forniyl-5o<.-tetrahydropyranyloxy-2-oxo-2H-cyclopenta
[b~\furan erhalten wurde.
3^3a-beta-4,5v6i§a-heta-Hexahydro-4ß-(3-0X0-1-transoctenyl^-
furan
Zu einer Suspension von 0,5 g Natriumhydrid in 150 ml trockenem
Äthylenglykoldimethyläther (Glyme) wurden 4,7 g Dimethyl-(2-oxoheptyl)-phosphonat
hinzugegeben. Bach einem Rühren von 1,5 Stunden wurden 4,9 S 3,3a-beta-4,5,6,6a-beta-Hexahydro-4ß-formyl-5tf.-tetrahydropyranyloxy-2-oxo-2H-cyclopentaCbj[furan,
aufgelöst in 25 ml Äthylenglykoldimethyläther (Glyme), tropfenweise
bei 0 C hinzugegeben. Nach einem Rühren während 3 Stunden bei Zimmertemperatur wurden 500 ml Diäthyläther hinzugegeben
und das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über NapSO^ getrocknet, und das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde dann über 60 g Kieselerdegel (pH = 7) gewaschen, wobei 6 g
3,3a-beta-4,5,6,6a-beta-Hexahydro-4ß-(3-oxo-1-trans-octenyl)-
^-tetrahydropyranyloxy-^-oxo-^-cyclopentaCblfuran erhalten
wurden.
Zu einer Lösung von 5 S 353a-beta-4,5,6,6a-beta-Hexahydro-4ß-(3-oxo-1-trans-octenyl)-5c<>-tetrahydropyranyloxy-2-oxo-2H-cyclopenta[b]furan
in 50 ml Äthylen__glykoldimethyläther (Glyme) wurde überschüssiges Zinkborhydrid in 50 ml Äthylenglykoldimethyläther
(Glyme) hinzugegeben, und die erhaltene Lösung wurde 3 Stunden
bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann auf
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O 0C abgekühlt und mit 200 ml Wasser, 400 ml Äther und 10 ml
wäßriger, O,5N Schwefelsäure behandelt. Die Ätherschicht wurde
abgetrennt und über MgSO^ getrocknet, und das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei 3>3a-beta-4,5,6,6a-beta-Hexahydro-4ß-(3-hydroxy-1-trans-octenyl)-5&-
tetrahydropyranyloxy-2~oxo-2H-cyclopenta[Vjfuran erhalten wurde.
fbl furan
Zu ein'er Lösung von 2 : 1 Volumenteilen Essigsäure/Wasser (50 ml) wurden 2 g 3>3a-beta-4s5,6,6a-beta-Hexahydro-4ß-(3-hydroxy-1-trans-octenyl)-5ot--tetrahydropyranyloxy-2-oxo~2H-cyclopentafblfuran
hinzugegeben. Die Lösung wurde 2,5 Stunden auf 40 0C erwärmt, nach dieser Zeit wurde die Essigsäure mit
festem Kaliumbicarbonat neutralisiert. Das erhaltene Gemisch wurde dann mehrere Male mit Äthylacetat extrahiert, und die
organische Lösung wurde über MgSO^ getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde dann unter vermindertem Druck .entfernt, und der Rückstand wurde auf Kieselerdegel chromatographiert, wobei
3,3a-beta-4,5,6,6a-beta-Hexahydro-4ß-(5&~hydroxy-1-trans-octenyl) ·
5eir-hydroxy-2-oxo-2H-cyclopentaLbJ furan erhalten wurde. Durch
Chromatographie wurde ebenfalls 3»3a-beta-4,5,6,6a-beta-Hexahydro-4ß-(3ß-hydroxy-1-trans-octenyl)-5&-hydroxy-2-oxo-2H-cyclopenta
Pd^furan erhalten.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren, bei welchem die
Hitromethylgruppe der erhaltenen Verbindung der Formel XXII,
in welcher R der mit einer hydrolysierbaren Äther- oder Estergruppe geschützte Hydroxyrest ist, in die Formylgruppe umgewandelt
wird, indem die Verbindung in ihr aci-Nitrosalz umgewandelt wird, und dieses Salz einer Oxidation unterworfen
wird. Vorzugsweise wird das aci-Nitrosalz durch Behandlung der
Nitromethylverbindung mit einem niederen Alkoxid eines Alkalimetalls
hergestellt. Besonders bevorzugt wird hierzu Lithiummethoxid als niederes Alkoxid eines Alkalimetalls verwendet.
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Die Oxidation des aci-STitrosalzes wird vorteilhafterweise mit
Hilfe eines Alkaliraetallpermanganates durchgeführt. Vorzugsweise wird die Oxidation dieses aci-Nxtrosalzes in einem inerten,
organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa
-10 0G bis etwa +75 0C durchgeführt.
Die Erfindung betrifft ferner die durch diese Oxidation erhaltenen,
eine Formylgruppe aufweisenden Verbindungen der allgemeinen Formel III.
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Claims (10)
- Pat entansprücheVyL Hexahydro—cyclopentajblfuranderivate der folgenden allgemeinen Formel 2X11:CH, ^XXIIworin E der Hydroxyrest oder eine zum Hydroxyrest hydroly sierbare Äther- oder Estergruppe ist, wobei die Verbindun gen als Eacemate oder Enantiomere vorliegen können.
- 2. 3, Ja-beta—^J-,5»6,Ga-betaf-Hexahydro-^J-ß-nitromethyl-^oc-acetoxy-2-oxo-2H-cyclopenta£V]furan.
- 3. 3 j 3a-b eta-415 ■> 6, 6a-beta-Hexahydro-4ß-nitromethyl-5ci-hydroxy-2-oxo-2H-cy clopenta |t>l furan.
- 4-· 3, 3a-beta-4,5>6,6a-beta-Hexahydro-4ß-nitromethyl-5ol-'fcetrahydropyranyloxy-2-oxo-2H-cyclopenta£b]] furan.
- 5- Verfahren zur Herstellung von Hexahydro-cyclopenta[bjfuran derivaten der in Anspruch 1 angegebenen, allgemeinen Formel XXII,wobei diese Verbindungen als Eacemate oder Enantiomere vorliegen können, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel XV:VI409826/1083einer Behandlung mit einer Persäure unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel XXII, in welcher R der Acetoxyrest ist, unterworfen v/ird, gegebenenfalls diese Verbindung der Hydrolyse unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel XXII, in welcher R der Hydroxyrest ist, unterworfen wird und gegebenenfalls die letztgenannte Verbindung einer Verätherung oder Veresterung unter Bildung einer Verbindung der Formel XXII, in welcher R eine hydrolysierbare Äthergruppe oder, eine von Acetoxy verschiedene, hydrolysierbare Estergruppe ist, unterworfen wird.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5? dadurch gekennzeichnet, daß als Persäure eine organische Persäure verwendet wird.
- 7- Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennz eichn e t, daß Pertrifluoressigsäure verwendet wird.
- 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 7» dadurch gekennz eichnet, daß die Behandlung mit einer Persäure in einem inerten, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -20 C bis etwa +60 C durchgeführt wird.
- 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse durch Behandlung mit Lithiummethoxid in Methanol und wäßriger Schwefelsäure durchgeführt wird.
- 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 9, dadurch •gekennz eichnet, daß die erhaltene Verbindung der Formel XXII, in welcher R der Hydroxyrest ist, mit Dihydropyran unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel XXII, in welcher R der Tetrahydropyranyloxyrest ist, behandelt wird.409826/1083
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US31758972A | 1972-12-22 | 1972-12-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2360409A1 true DE2360409A1 (de) | 1974-06-27 |
Family
ID=23234374
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19732360409 Withdrawn DE2360409A1 (de) | 1972-12-22 | 1973-12-04 | Hexahydro-cyclopenta eckige klammer auf b eckige klammer zu furanderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS4988860A (de) |
| AT (1) | AT337684B (de) |
| BE (1) | BE808944A (de) |
| CH (2) | CH595371A5 (de) |
| DE (1) | DE2360409A1 (de) |
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| GB (1) | GB1416113A (de) |
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-
1973
- 1973-11-22 CH CH1646973A patent/CH595371A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-11-22 CH CH745877A patent/CH595372A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-04 DE DE19732360409 patent/DE2360409A1/de not_active Withdrawn
- 1973-12-19 NL NL7317408A patent/NL7317408A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-12-20 FR FR7345777A patent/FR2211458B1/fr not_active Expired
- 1973-12-20 JP JP14201073A patent/JPS4988860A/ja active Pending
- 1973-12-21 BE BE139130A patent/BE808944A/xx unknown
- 1973-12-21 GB GB5929973A patent/GB1416113A/en not_active Expired
- 1973-12-21 AT AT1077473A patent/AT337684B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| JPS4988860A (de) | 1974-08-24 |
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| FR2211458A1 (de) | 1974-07-19 |
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| GB1416113A (en) | 1975-12-03 |
| FR2211458B1 (de) | 1977-06-10 |
| AT337684B (de) | 1977-07-11 |
| BE808944A (fr) | 1974-06-21 |
| CH595372A5 (de) | 1978-02-15 |
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