SK1612002A3 - Process for the preparation of isotretinoin - Google Patents

Description

Vynález sa týka jednostupňového spôsobu prípravy 13-cis izoméru kyseliny vitamínu A, všeobecne známeho ako izotretinoín.

Doterajší stav techniky

Izotretinoín (13-cis retinová kyselina) patrí k skupine odvodených zlúčenín vitamínu A (retinol). Inhibuje funkciu mazových žliaz a keratinizáciu a používa sa na liečbu dermatologických onemocnení, ako napríklad akne. Je veľmi účinný u ťažkých a nodulocystických akne a chráni pred jazvami. Nedávno sa u izotretinoínu zistilo možné použitie pri liečení niektorých prípadov rakoviny.

Štrukturálne je izotretinoín vysoko konjugovaná molekula pozostávajúca zo substituovanej skupiny cyklohexánu a deväťuhlíkového polyetylénového bočného reťazca obsahujúceho koncovú karboxylovú skupinu. Až na jednu sú dvojité väzby (dvojitá väzba C-13) v bočnom reťazci v polohe trans a stereošpecifickú konštrukciu polyetylénového bočného reťazca využívajú organický chemici v oblasti syntetickej chémie posledné tri desaťročia. Komerčne a ľahko dostupný β-jonón sa konvenčné použil na tvorbu cyklohexánovej časti izotretinoínu. Doterajší stav techniky tvorby polyetylénového bočného reťazca je zhrnutý ďalej. Všeobecne, použil sa konvergentný prístup zahrňujúci stereošpecifícké väzby odpovedajúceho C15 (syntetizovaného z β-jonónu) a syntónu C5, (je tiež opísaných sedem krokov zahrnujúcich lineárnu sekvenciu, vychádzajúcu z β-jonónu; J Org. Chem. 54, 2620-2628, 1989). Napríklad, Pattemden a Weedon, J. Chem. Soc.(C), 1984-97 (1968) uviedli postup prípravy 13-cis retinovej kyseliny reakciou Cis-triarylfosfóniovej soli (Wittigova soľ) a C₅-butenolidu v dietyléteri za vzniku zmesi izomérov (cis a trans izomérov na dvojitej väzbe C-l 1) 13-cis-retinovej kyseliny s 66 až 75% výťažkom; požadovaný 11-trans-13-cis obsah je len približne 36 % a zvyšok odpovedá 11,13-di cis izoméru. Selektívnu izomerizáciu 11-cis dvojitej väzby v prítomnosti 13-cis dvojitej väzby je veľmi náročné uskutočniť. Veľké úsilie sa venovalo uskutočneniu selektívnej izomerizácie 11-cis dvojitej väzby (bez izomerizácie 13-cis dvojitej väzby) v 11,13-di-cis-retinovej kyseline. Metóda zahŕňa fotoizomerizáciu za použitia jódu (J.Chem. Soc. (C) 1982, 1968), prechod kovového katalyzátora (USA patent, č. 4 556 518) alebo fotosenzitizérov, ako napríklad erytrozínu B, Bengálskej ruže a podobne (USA patent č. 5 424 465). Tieto postupy majú mnohé obmedzenia a z rôznych dôvodov nie sú vhodné na komerčnú výrobu izotretinoínu. Napríklad,

-2postup selektívnej fotoizomerizácie používajúci jód za rozptýleného svetla je veľmi ťažké uskutočniť bez ovplyvnenia 13-cis dvojitej väzby. Tvorba všetkých trans retinových kyselín (tretinoín) je hlavným zdrojom nečistoty pri tvorbe izotretinoínu týmto postupom. USA patent, č. 5 424 465 však opisuje použitie fotosenzitizérov zvyšujúcich selektivitu fotoizomerizácie Cn-cis dvojitej väzby, nie sú však uvedené žiadne ďalšie údaje týkajúce sa ďalšieho postupu tvorby tretinoínu.

Použití katalyzátorov na báze paládia, ako je uvedené v USA patente č. 4 556 518, môže prípadne viesť ku kontaminácii požadovaného izotretinoínu stopami prechodných kovov a môže tak viesť k problémom so stabilitou. Postup navyše zahrnuje vypracovanie extrakčného postupu dokončenia prípravy.

USA patent č. 4 916 250 opisuje postup zahrňujúci použitie fosfonátového esteru (ako Cu-syntónu), ktorý sa tvorí ako prvý v niekoľkých krokoch z východiskového β-jonónu. Fosfonátový ester potom reaguje s 5-hydroxy-4-metyl-2-(5H)-furanónom Cs-syntónom za vzniku izotretinoínu. Hoci tento postup nezahrnuje nie najlepší krok fotoizomerizácie, nie je ekonomický na komerčnú výrobu kvôli veľkému počtu krokov.

Caienelli a kol, Gazz. Chim. Ital, 103, 117-125 (1973) uvádzajú syntézu izotretinoínu reakciou dienolátu akrylátu 3,3-dimetyIsodného (Cs-syntón) s β-jonylidénacetátaídehydom (Cj₅syntonu) pri -78 °C po dobu dvanásť hodín za vzniku medziproduktu hydroxykyseliny. Konverziou medziproduktu hydroxykyseliny na medziprodukt laktónu a následnou reakciou s bázou vznikne izotretinoín. Tento postup má predchádzajúce obmedzenie dvoch rôznych báz (hydridu sodného a diizopropylamidu lítneho) a navyše tvorba dienolátu vyžaduje udržovanie nižších teplôt (-78 °C) po dlhšiu dobu, čo z komerčného hľadiska vyžaduje veľmi vysoké nároky na energiu. Navyše, prečistenie medziproduktu laktónu preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou, ako sa odporúča, nie je komerčne vhodné.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je riešenie problému spojeného s doterajším stavom techniky a poskytnutí jednostupňového účinného spôsobu syntézy izotretinoínu s vysokou čistotou (stereošpecifcká väzba Cj₅ a C₅ syntónov) za použitia podmienok vhodných pre komerčné hľadisko.

Predmetom vynálezu je tiež spôsob výroby izotretinoínu pri kontrole hladiny tretinoínu do <0,1%. Rôzne liekopisy majú predpísané 1 až 2% limit znečistenia izotretinoínu.

-3 Podstatou vynálezu je spôsob prípravy izotretinoínu, ktorý zahrnuje zlúčenie dienolátu-(metyl-3,3-dimetylakrylátu) vzorca I:

O

0CH₃

I s β-jonylidénacetaldehydom vzorca II.

CHO vo vhodnom rozpúšťadle pri (I) -60 °C až -80 °C po dobu 1 až 2 hodín a (ii) 25 °C až 45 °C po dobu 1 až 24 hodín, a následne sa vykoná spracovanie vodným roztokom kyseliny za vzniku izotretinoínu v jednom stupni.

Kondenzačná reakcia prebieha cez tvorbu medziproduktu laktónu vzorca III:

ktorý sa neizoluje. Výsledkom laktonizácie je tvorba metoxidového iónu, ktorý následne otvorí laktón za vzniku izotretinoínu (vo forme karboxylátovej soli); reakcia metoxidu a laktónu sa uskutočňuje pri vyšších teplotách (25 °C až 45 °C) a reakcia prebieha počas dlhej doby. Po spracovaní vodnou kyselinou vznikne v jednom kroku izotretinoín z východiskového βjonylidénacetaldehydu.

-4Všeobecne, východisková kondenzácia dienolátu-(metyl-3,3-dimetylakrylátu) vzorca I uvedená vyššie, s β-jonylidénacetaldehydom vzorca II uvedeného vyššie sa uskutočňuje pri -60 °C až -80 °C po dobu 1 až 2 hodín. Výhodne sa reakcia uskutočňuje pri -65 °C až -75 °C. Teplota sa neskoršie zvýši na 25 °C až 45 °C, výhodne na 30 °C až 40 °C a takto sa udržuje po dobu 1 až 24 hodín a reakcia sa sleduje. Vhodné rozpúšťadlá zahrnujú tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, hexán, diizopropyléter, hexametylfosforamid, tetrametylmočovinu a ich zmesi. Výhodným rozpúšťadlom je tetrahydrofurán.

Spracovanie vodným roztokom kyseliny vyžaduje úpravu pH anorganickými kyselinami a extrakciu organickými rozpúšťadlami. Kyseliny môžu zahrňovať kyselinu chlorovodíkovú, sírovú a ortofosforečnú. Vhodnou kyselinou je kyselina sírová. Na extrakciu je možné použiť akékoľvek organické rozpúšťadlo, tieto rozpúšťadlá sú známe odborníkom v tomto odbore, zahrňujúce s vodou nemiešateľné rozpúšťadla, ako napríklad chloroform, dichlórmetán, 1,2-dichlóretán, hexán, toluén, etylacetát a podobne.

Ďalšie možnosti vynálezu sú zrejmé z nasledujúceho opisu príkladných uskutočnení, ktoré sú uvedené pre načrtnutie vynálezu a nie sú myslené ako obmedzujúce.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Roztok n-butyllítia v hexáne (321 ml, 15%) sa v atmosfére dusíka pridal k roztoku diizopropylamínu (48,6 g, 0,48 mol) v tetrahydrofuráne (1000 ml) pri -30 °C a zmes sa miešala jednu hodinu. Reakčná zmes sa potom ochladila na -72 °C a pridal sa 3,3-dimetylakrylát (55 g, 0,48 mol). Miešanie pokračovalo 30 minút pri - 65 °C až - 75 °C. K výslednej zmesi sa pridal roztok β-jonylidénacetaldehydu (100 g, 0,458 mol, 9-trans obsah: 80%) a reakčná zmes sa miešala jednu hodinu pri - 65 °C až - 75 °C. Reakčná zmes sa potom zahriala na 40 °C a miešala sa tri hodiny pri tejto teplote. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zmes sa zriedila vodou (700 ml) a metanolom (300 ml). Potom sa pridalo aktívne uhlie (4 g) a zmes sa refluxovala 30 minút. Heterogénna zmes sa prefiltrovala cez hyflo a hyťlo lôžko sa premylo metanolom (300 ml) a vodou (150 ml). Vodná metanolová vrstva sa potom extrahovala hexánom (2 x 500 ml) a okyslila 10% kyselinou sírovou na pH 2,8 ± 0,5. Požadovaný produkt sa extrahoval dichlómetánom (2 x 500 ml). Zmiešaná dichlórmetánová vrstva sa premyla vodou (2 x 300 ml) a zahustením za vákua sa získal požadovaný izotretinoín. Rekryštalizáciou z metanolu (200 ml) sa získal izotretinoín (44 g) s vyše než 99% HPLC čistotou; obsah tretinoínu bol menší než 0,1% podľa HPLC.

- 3 Príklad 2

Roztok n-butyllítia v hexáne (20 ml, 15%) sa v atmosfére dusíka pridal k roztoku diizopropylaminu (2,7 g, 0,027 ml) v diizopropyléteru (10 ml) pri -74 °C a zmes sa miešala pol hodiny. K tejto zmesi sa pridal pri -74 °C 3,3-dimetylakrylát (2,51 g, 0,022 mol). Miešanie pokračovalo 30 minút pri - 65 °C až -74 °C. Miešanie pokračovalo pri -70 °C ± 2 °C po dobu 30 minút a reakčná zmes sa potom pridala k roztoku β-jonylidénacetaldehydu (5 g, 0,022 mol, 9trans obsah: 80%) v diizopropyléteru (20 ml) pri -74 °C. Reakčná zmes sa potom miešala jednu hodinu pri -72 °C ± 2 °C a potom sa pomaly zahriala na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc a spracovala sa ako v postupe uvedenom v príklade 1 a získalo sa 1,03 g Čistého izotretinoínu.

Hoci je vynález opísaný podľa špecifických uskutočnení, určité modifikácie a ekvivalenty sú zrejmé odborníkom v tomto odbore a sú v rozsahu tohoto vynálezu.

/ '/* 76 / AZi M

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Spôsob prípravy izotretinoínu, vyznačujúci sa tým, že sa zlúči dienolát-(metyl-3,3-dimetylakrylátu) vzorca I:

   I och₃ s β-jonylidénacetaldehydom vzorca Π:

   CHO vo vhodnom rozpúšťadle pri (I) -60 °C až -80 °C po dobu 1 až 2 hodín a (ii) 25 °C až 45 °C po dobu 1 až 24 hodín a následne sa uskutoční spracovanie vodnou kyselinou za vzniku izotretinoínu vzorca IV:

   v jednom stupni.

   Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z tetrahydrofuránu 1,4-dioxánu, hexánov, diizopropyléteru, hexametylfosformamidu, tetrametylmočoviny a ich zmesí.
2. 2.

   -73. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je tetrahydrofurán.
3. 4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že spracovanie vodným roztokom kyseliny sa uskutoční za prítomnosti vody a anorganickej kyseliny.
4. 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že anorganická kyselina je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z kyseliny chlorovodíkovej, sírovej a ortofosforečnej.
5. 6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že spracovanie vodným roztokom kyseliny zahrnuje extrakciu organickým rozpúšťadlom.
6. 7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že organické rozpúšťadlo je s vodou nemiešateľné.
7. 8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že organické rozpúšťadlo zahrnuje chloroform, dichlórmetán, 1,2-dichlóretán, hexán, toluén a etylacetát.
8. 9. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že medziprodukt laktón vzorca III:

   sa tvorí in situ.

   -δΙΟ. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa vytvorí izotretinoín vzorca IV:

   s obsahom menej než 0,1% nečistôt tretinoínu vzorca V:

   COOH