MXPA02001107A - Proceso para la preparacion de isotretinoin. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se relaciona a un proceso para la preparacion de isomero 13-cis del acido de Vitamina A. comunmente conocido como isotretinoina, en una etapa sencilla.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE ISOTRETINOIN DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a un proceso para la propagación de isómero 13-cis de ácido de Vitamina A, 5 comúnmente conocido como isotretinoína, en una etapa sencilla. La isotretinoína (ácido 13-cis retinoico) pertenece • a la familia de los compuestos relacionados a la Vitamina A (retinol) . Inhibe la función de la glándula cebacea y 10 queratinización y se utiliza para el tratamiento de la enfermedad dermatológica similar al acné. Es extremadamente efectiva en acné muy severo y nodulocístico y previene la cicatrización. La isotretinoína más recientemente se ha evaluado para su uso potencial en ciertas condiciones 15 cancerosas. Estructuralmente, la isotretinoína es una molécula altamente conjugada que consiste de una porción de ciciohexano sustituida y una cadena secundaria de polieno de nueve carbonos con un grupo carboxi terminal. Todos aunque 20 uno de los enlaces dobles (enlace doble-C13) en la cadena • secundaria son trans y es la construcción estereoespecífica de esta cadena secundaria de polieno que ha emplazado la química orgánica sintética por casi tres décadas. La ß-ionona comercial y fácilmente disponible ha sido utilizada 25 convenientemente por la construcción de la parte de ciciohexeno de la isotretinoína. Los métodos de la técnica anterior sintéticos para la construcción de cadena secundaria de polieno se resumen en lo siguiente. En general, un método convergente, que involucra el 5 acoplamiento estereoespecífico de los sintones C5 y C15 (sintetizados de ß-ionona) apropiados, se han utilizado (sin embargo, una secuencia lineal que comprende las siete etapas, • inicia de ß-ionona, también se ha descrito en J Org. Chem. 54, 2620-2628, 1989) . Por ejemplo Patternden y eedon, J. 10 Chem. Soc.(C), 1984-97 (1968) han descrito un procedimiento para la preparación de ácido 13-cis retinoico reaccionando unas sal C?5-triarilfosfonio (sal de Wittig) y una C5- (? butenolido en dietiléter para producir una mezcla isomérica (de los isómeros cis y trans en el enlace doble C-ll del 15 ácido 13-cis retinoico en el rendimiento del 66-75%; el contenido ll-trans-13-cis deseado solo de aproximadamente 36% y el resto que es la que corresponde al isómero 11,13-di cis. La isomerización selectiva del enlace doble 11-cis en presencia del enlace doble 13-cis es probado extremadamente 20 difícil para realizar. Un gran esfuerzo se ha sido dirigido a la isomerización selectiva del enlace doble 11-cis (sin isomerizar el enlace 13-cis doble) en el ácido retinoico 13- di cis. Los métodos incluyen la fotoisomerización utilizando ya sea yoduro (J. Chem Co. (C) 1982, 1968), catalizadores de 25 metal de transición (Patente Norteamericana No. 4,556,518) o fotosensibilizadores tales como la eritrosina B, que surge de Bengal, etc. (Patente Norteamericana No. 5,424,465). Estos procesos sufren de las siguientes limitaciones y varias razones no son adecuadas para la producción comercial de isotretinoína. Por ejemplo, el proceso para la fotoisomerización selectiva utilizando yoduro bajo luz difusa es extremadamente difícil para lograr sin afectar el enlace doble 13-cis. Esto resulta en la generación de todo el ácido retinoico trans (tretinoína) como una impureza mayor en isotretinoína producida por este proceso, aunque, la Patente Norteamericana No. 5,424,465 describe que el uso de fotosensibilizadores incrementan la selectividad de la fotoisomerización del enlace doble Cn-cis, sin datos, sin embargo, se proporciona la extensión de la formación de tretinoína en este proceso. El uso de los catalizadores de paladio, como se describen en la Patente Norteamericana No. 4,556,518, potencialmente dirigida a la contaminación de isotretinoína deseada con trazas de metales de transición y por lo que debe conducir a problemas con la estabilidad. Además, el proceso involucra un procedimiento de extracción elaborado para la preparación. La Patente Norteamericana No. 4,916,250 describe un proceso que involucra el uso de éster de fosfonato (como un sinton C15) que primero se genera en diversas etapas iniciando de ß-ionona. El éster de fosfonato entonces se deja reaccionar con 5-hidroxi-4-metil-2- (5H) -furanona (sinton C_) para dar isotretinoína. Aunque este método no involucra la etapa de fotoisomerización difícil, no es rentable en la escala de fabricación comercial debido al amplio número de etapas . Cainelli et al, Gazz Chim. Ital, 103, 117-125 (1973) reportó la síntesis de isotretinoína para hacer reaccionar un dienolato de 3, 3-dimetilacrilato de sodio (sinton C5) , con ß-ionilidenacetaldehido (sintones C15) a -78 °C durante 12 horas para dar un intermediario del ácido hidroxi. El intermediario de ácido hidroxi en conversión a lactona inmediata y tratamiento subsecuente con la isotretinoína base producida. Este método sufre de las siguientes limitaciones de dos bases diferentes (hidruro de sodio y disopropilamina de litio) se requieren y además la generación de dienolato requiere mantener bajas temperaturas (-78°C) durante periodos extendidos de tiempo, que deben implicar costos de energía muy elevados en la escala comercial. Además, la purificación de la lactona intermediaria por cromatografía líquida de alto rendimiento preparatoria, como se sugiere, no es comercialmente factible. Es un objeto de la presente invención resolver los problemas asociados con la técnica anterior y proporcionar un método eficiente para la síntesis de isotretinoína de pureza elevada en una etapa sencilla (acoplamiento estereoespecífico de sintones C_5 y C5) utilizando condiciones que son convenientes para operar una escala comercial. Es un objeto adicional de la presente invención 5 proporcionar un proceso que ofrece isotretinoína mientras que controla los niveles de tretinoína a <0.1%. Varias farmacopeas han prescrito un límite de 1-2% de esta impureza en isotretinoína. La presente invención se dirige a un proceso para 10 la preparación de isotretinoína, que comprende la condensación de dienolato de metil-3, 3-dimetilacrilato de la Fórmula I : ß-ionilidenacetaldehído de la Fórmula II: en un solvente adecuado a (I) -60°C a -80°C durante 1-2 horas 15 y (ii) 25°C-45°C durante 1-24 horas, seguido por la preparación acídica acuosa para dar la isotretinoína en una etapa sencilla. La reacción de condensación provine mediante la formación de lactona intermedia de la Fórmula III: m la cual no se aisla. Los resultados de 5 lactonización en la liberación de ion de metóxido que a su vez abre la lactona para dar isotretinoína (como sal carboxilada) ; la reacción del metóxido y la lactona se facilita a altas temperatura (25-45°) y llevando a cabo la reacción durante un largo tiempo. La preparación acídica 10 acuosa de esta manera produce isotretinoína en una sola etapa iniciando de acetaldehído ß-ionilideno. Generalmente, la condensación inicial de dienolato de metil-3, 3-dimetilacrilato de la Fórmula I mostrada en lo • anterior con ß-ioniliden-acetaldehído de la Fórmula II 15 anterior se lleva acabo de -60° a 80°C durante 1-2 horas. De manera preferible se lleva a cabo de -65°C a -75°C. La temperatura se eleva a aproximadamente 25°C-45°C, preferiblemente entre 30-40°C y se mantiene durante 1-24 horas y el progreso de la reacción se verifica. Los solventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, hexanos, diisopropiléter, hexametilfosforamida, tetrametilurea, y mezclas de los mismos. El tetrahidrofurano es un solvente preferido. La preparación acídica acuosa involucra el ajuste del pH con ácidos minerales y la extracción con solventes orgánicos. Los ácidos pueden incluir ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. El ácido sulfúrico es el ácido preferido. Cualquier solvente orgánico puede utilizarse por extracción y los solventes conocidos por una persona ordinaria en la técnica e incluyen: solventes in isibles en el agua tales como cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, hexano tolueno etilacetato y similares. Otras características de la invención serán aparentes en el curso de la siguiente descripción de la modalidad ejemplar, que se da para ilustración de la invención, y no pretende limitar a misma. EJEMPLO 1 Bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución de n-butilitio en hexano (321 ml, 15%) se agrega a una solución de diisopropilamina (48.6 g, 0.48 mol) en tetrahidrofurano (1000 ml) a -30°C y la mezcla se agita durante 1 hora. La mezcla de reacción entonces se enfría a -72°C y el 3, 3-dimetilacrilato de metilo (25 g, 0.48 mol) se le agrega. La agitación se continúa de -65 a -75°C durante 30 minutos. A la mezcla resultante, una solución de acetaldehído de ß-ionilideno (100 g, 0.458 mol) contenido 9-trasn 80%) se agrega y la mezcla de reacción se agita de -75 a -75°C durante una hora. La mezcla de reacción entonces se calienta a 40°C y se agita a esta temperatura durante 3 horas. El solvente se elimina bajo vacío y la mezcla de reacción se diluye con agua (700 ml) y metal (300 ml) . El carbón vegetal activado (4 g entonces se agrega a la mezcla y se lleva a reflujo durante 30 minutos. La mezcla heterogénea se filtra a través de un lecho hiflo y el hiflo se lava con metanol (300 ml) y agua (150 ml) la capa metanólica acuosa entonces se extrae con hexanos (2 x 500 ml) y se acidifica con ácido sulfúrico al 10%a pH 2.8 ± 0.5. El producto deseado entonces se extrae con diclorometano (2 x 500 ml) . La capa de diclorometano combinada se lava con agua (2 x 300 ml)y se encontró in vacuo para dar la isotretinoína deseada. La cristalización a partir del metanol (200 ml) produjo isotretinoína (44 g) , mayor que 99% de pureza HPLC; el contenido de isotretinoína fue menor que 0.1% por HPLC. EJEMPLO 2 Bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución de n-butilitio en hexano (20 ml, 15%) se agrega a una solución de diisopropilamina (2.7 g, 0.027 mol) en diisopropiléter (10 ml) a -74 °C y la mezcla de reacción se agita durante 0.5 horas. A esto, se agrega 3, 3-dimetilacrilato de metilo (2.51 g, 0.022 mol) a -74°C. La agitación se continua de -70°C ± 2°C durante 30 minutos y la mezcla de reacción se agrega a una solución de acetaldehído de ß-ionilideno (5 g, 0.022 mol, contenido 9-trasn: 80%) en diisopropiléter (20 ml) a -74°C. 5 La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a -72°C ± 2°Cy luego se deja calentar lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche y se prepara por el procedimiento dado en el Ejemplo 1 para dar 1.03 g de la isotretinoína pura. 10 Mientras se ha descrito la presente invención en términos de sus modalidades específicas, ciertas modificaciones y equivalentes serán equivalentes para fl| aquellos expertos en la técnica y pretenderá incluirse dentro del alcance de la presente invención. 15 ^*^fey

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un proceso para la preparación de isotretinoína, caracterizado porque comprende: condensación de dienolato de 3, 3-dimetilacrilato de metilo de la Fórmula I: con ß-ionilidenacetaldehído de la Fórmula II p en un solvente adecuado a (i) -60°C a -80°C durante 1-2 horas y (ii) de 25°C a 45°C durante 1-24 horas; seguido por la preparación acídica acuosa para dar 10 isotretinoína de la Fórmula IV en una etapa sencilla. IV - - -*.»--".- 2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente se selecciona del grupo que consiste de tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, hexanos, diisopropiléter, hexametil-fosforamida, tetrametilurea, y mezclas de los mismos. 3. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el solvente es tetrahidrofurano. 4. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la preparación acídica acuosa se hace en presencia de agua y un ácido mineral. 5. El proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el ácido mineral se selecciona de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. 6. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la preparación acídica acuosa incluye extracción con el solvente orgánico. 7. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el solvente orgánico es miscible en agua. 8. El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el solvente orgánico se selecciona de cloroformo, diclorometano, 1, 2-dicloroetano, hexano, tolueno, y acetato de etilo. 9. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque una lactona intermediaria de la Fórmula III p se produce in situ • 10. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la isotretinoína de la Fórmula IV: IV 5 se produce conteniendo menos de 0.1% de impureza de tretinoína de la Fórmula V: •