JP2024507479A - ビタミンa及びその誘導体、並びにそれらの重水素化化合物の全合成方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ビタミンA及びその誘導体並びにそれらの重水素化化合物の全合成方法を開示し、β-環状シトラールを出発原料としてアルケニルホウ酸エステルを生成し、その後、当該アルケニルホウ酸エステル(又は加水分解後のアルケニルボロン酸)は一連の反応を経てレチナール又は置換基を有するレチナールを生成し、さらに還元反応を経てビタミンA又は置換基を有するビタミンAを得;ビタミンA又は置換基を有するビタミンAはエステル化反応を経てビタミンAエステル又は置換基を有するビタミンAエステルを得;或いは、前記レチナール又は置換基を有するレチナールは酸化反応を経てビタミンA酸又は置換基を有するビタミンA酸を得る。重水素化アレノールを使用すると、重水素化ビタミンA及びその誘導体が得られる。本発明は、合成スキームが短く、操作が簡単で、原料や試薬が入手しやすく、モジュール化及び発散化の利点を有し、従来技術では合成が困難であった重水素化ビタミンA及びその誘導体を合成することができる。【選択図】なし
Description
本発明は化学合成の技術分野に属し、ビタミンA及びその誘導体、並びにそれらの重水素化化合物の全合成方法に関する。
ビタミンA(レチノール)は、人体の代謝と機能を正常に維持するために必要な脂溶性ビタミンで、成長や生殖の促進、視力や上皮組織の維持などの様々な生理機能を持つ重要な栄養素である。ビタミンAの重要な誘導体にはレチナールとレチノイン酸を含み、どちらも類似の生理学的機能と薬物活性を持っている。ビタミンAは動物の組織からも抽出できるが、工程が煩雑でコストが高いため、現在市販されているビタミンAのほとんどは化学合成によって製造されている。ビタミンAは不安定であるため、現在主なビタミンA製品はビタミンA酢酸エステル、ビタミンAパルミチン酸エステルなどである。(Ref: (a) Parker, G. L.; Smith, L. K.; Baxendale, I. R. Tetrahedron 2016, 72, 1645-1652. (b) Eggersdorfer, M.; Laudert, D.; Letinois, U.; McClymont, T.; Medlock, J.; Netscher, T.; Bonrath, W. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 12960-12990.)
ビタミンAは資本と技術の集約度の高い製品である。現在、世界中でビタミンAを工業的に合成するには、主に2つのスキームがある(次の式(B)に示すように、図では重要なステップのみを示している))。即ち、Hoffmann-La Rocheスキーム(C14+C6)及びBASFスキーム(C15+C5)。
Hoffmann-La Rocheスキームの重要なステップはGrignard反応である。当該スキームは世界中のビタミンAメーカーが採用している主な合成スキームであり、プロセスが比較的成熟しているが、関わる原料や副原料が多く、スキームが長く、設備が複雑であるという欠点がある。BASFスキームの重要なステップはWittig反応であり、当該反応は、ステップが少なく、スキームも短いが、プロセスと設備への要求が高く、特にコアステップのWittig反応で、副生成物の処理ステップが複雑である。ビタミンAの工業生産には70年以上の歴史があるが、これらの工業的合成スキームにもそれぞれ欠点があり、改良や新たなスキームの開発が必要である。現在、ビタミンA生産の技術的障壁は依然として高く、新たな合成方法の研究が依然として活発に行われている。
重水素化化合物は製薬研究(Ref: Pirali, T.; Serafini, M.; Cargnin, S.; Genazzani, A. A. J. Med. Chem. 2019, 62, 5276-5297.)、機序研究(Ref: Gomez-Gallego, M.; Sierra, M. A. Chem. Rev. 2011, 111, 4857-4963.)、生化学研究(Ref: Atzrodt, J.; Derdau, V.; Kerr, W. J.; Reid, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 1758-1784.)で広く使用されている。2017年に最初の重水素化薬物Austedo(Ref: Schmidt, C. Nat. Biotechnol. 2017, 35, 493-494.)が米国食品医薬品局(FDA)によって承認されて、発売されて以来、重水素化薬物の研究が急速に発展した(Ref: (a) Atzrodt, J.; Derdau, V.; Fey, T.; Zimmermann, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 7744-7765. (b) Atzrodt, J.; Derdau, V.; Kerr, W. J.; Reid, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 3022-3047. (c) Valero, M.; Derdau, V. J. Label. Compd. Radiopharm. 2019, 1-15.)。そのうち、重水素化薬物ALK-001(重水素化ビタミンA酢酸エステル)はStargardt病の治療に使用されており、現在第II相臨床試験の段階にある。現在、重水素化ビタミンA及びその誘導体の合成は非常に複雑であり、重水素化ビタミンA及びその誘導体の構造は数件しか報告されていない。ビタミンA及びその誘導体のポリエン構造上の不活性メチル基については、メチル基上の重水素原子の数を柔軟に制御できる合成方法はまだ存在しない。さらに、この制御可能かつ発散性の重水素合成法は、有機合成の分野において大きな挑戦でもある。
従来技術の欠点を解決するために、本発明の目的は、より簡潔で、操作がより簡単で、モジュール化されたビタミンA及びその誘導体並びにそれらの重水素化化合物の全合成方法を提供することである。重水素化原料を使用すると、既存の技術では合成が困難な各種重水素化ビタミンA及びその誘導体をモジュール式で合成することができる。本発明の方法は、合成スキームが短く、操作が簡単で、原料や試薬が入手しやすく、モジュール化及び発散化の利点を有し、従来技術では合成が困難であった様々な重水素化ビタミンA及びその誘導体を合成することができる。
本発明は、以下のステップを含む、ビタミンA及びその誘導体並びにそれらの重水素化化合物の全合成方法を提供する。
(1)S1で示されるβ-環状シトラール及びビス[(ピナコール)ボリル]メタンがリチウムテトラメチルピペリジンの作用下、第1の有機溶媒中で、S2で示されるアルケニルホウ酸エステルを生成し;
(2)S2で示されるアルケニルホウ酸エステル及び5で示されるアレノールがロジウム触媒、銅触媒、アルカリ、水、空気(又は酸素)の作用下、第2の有機溶媒中で、S4で示される2-アルケナールを生成し;或いは、S2で示されるアルケニルホウ酸エステルがS3で示されるアルケニルボロン酸に加水分解された後、ロジウム触媒、銅触媒、アルカリ、空気(又は酸素)の作用下、第2の有機溶媒中で、5で示されるアレノールと反応して、S4で示される2-アルケナールを生成し;
(3)S4で示される2-アルケナール及びビス[(ピナコール)ボリル]メタンがリチウムテトラメチルピペリジンの作用下、第1の有機溶媒中で、S5で示されるアルケニルホウ酸エステルを生成し;
(4)S5で示されるアルケニルホウ酸エステル及び5で示されるアレノールがロジウム触媒、銅触媒、アルカリ、水、空気(又は酸素)の作用下、第2の有機溶媒中で、1で示されるレチナール又は置換基を有するレチナールを生成し;
(5)1で示されるレチナール又は置換基を有するレチナールが還元反応によって、2で示されるビタミンA又は置換基を有するビタミンAを生成し;
(6)2で示されるビタミンA又は置換基を有するビタミンAがエステル化反応によって、3で示されるビタミンAエステル又は置換基を有するビタミンAエステルを生成し;
(7)1で示されるレチナール又は置換基を有するレチナールが酸化反応によって、4で示されるビタミンA酸又は置換基を有するビタミンA酸を生成し;
前記ステップ(2)及び/又はステップ(4)において、水素同位体標識された5で示されるアレノールを用いると、水素同位体標識されたビタミンA又はビタミンA誘導体が最終的に得られ;
前記全合成方法の合成スキームは下記式(A)の通りであり:
ここで、
Haは水素、重水素、三重水素であり;
R1は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hbは水素、重水素、三重水素であり;
Hcは水素、重水素、三重水素であり;
R2は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hdは水素、重水素、三重水素であり;
Heは水素、重水素、三重水素であり;
R3はアシルであり;
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
(2)S2で示されるアルケニルホウ酸エステル及び5で示されるアレノールがロジウム触媒、銅触媒、アルカリ、水、空気(又は酸素)の作用下、第2の有機溶媒中で、S4で示される2-アルケナールを生成し;或いは、S2で示されるアルケニルホウ酸エステルがS3で示されるアルケニルボロン酸に加水分解された後、ロジウム触媒、銅触媒、アルカリ、空気(又は酸素)の作用下、第2の有機溶媒中で、5で示されるアレノールと反応して、S4で示される2-アルケナールを生成し;
(3)S4で示される2-アルケナール及びビス[(ピナコール)ボリル]メタンがリチウムテトラメチルピペリジンの作用下、第1の有機溶媒中で、S5で示されるアルケニルホウ酸エステルを生成し;
(4)S5で示されるアルケニルホウ酸エステル及び5で示されるアレノールがロジウム触媒、銅触媒、アルカリ、水、空気(又は酸素)の作用下、第2の有機溶媒中で、1で示されるレチナール又は置換基を有するレチナールを生成し;
(5)1で示されるレチナール又は置換基を有するレチナールが還元反応によって、2で示されるビタミンA又は置換基を有するビタミンAを生成し;
(6)2で示されるビタミンA又は置換基を有するビタミンAがエステル化反応によって、3で示されるビタミンAエステル又は置換基を有するビタミンAエステルを生成し;
(7)1で示されるレチナール又は置換基を有するレチナールが酸化反応によって、4で示されるビタミンA酸又は置換基を有するビタミンA酸を生成し;
前記ステップ(2)及び/又はステップ(4)において、水素同位体標識された5で示されるアレノールを用いると、水素同位体標識されたビタミンA又はビタミンA誘導体が最終的に得られ;
前記全合成方法の合成スキームは下記式(A)の通りであり:
ここで、
Haは水素、重水素、三重水素であり;
R1は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hbは水素、重水素、三重水素であり;
Hcは水素、重水素、三重水素であり;
R2は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hdは水素、重水素、三重水素であり;
Heは水素、重水素、三重水素であり;
R3はアシルであり;
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
本発明の全合成方法は、反応式(a)で示される反応を含む:
前記反応式(a)において、ビス[(ピナコール)ボリル]メタンはアルカリとしてのリチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(LiTMP)の作用下、第1の有機溶媒中でβ-環状シトラール(S1)と反応して、化合物S2を生成し;ここで、リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジンは、2,2,6,6-テトラメチルピペリジンとn-ブチリチウムを使用して現場で調製できる。
前記反応式(a)において、ビス[(ピナコール)ボリル]メタンはアルカリとしてのリチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(LiTMP)の作用下、第1の有機溶媒中でβ-環状シトラール(S1)と反応して、化合物S2を生成し;ここで、リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジンは、2,2,6,6-テトラメチルピペリジンとn-ブチリチウムを使用して現場で調製できる。
前記反応式(a)で示される反応は具体的に以下のステップを含む:
(1)反応系を不活性ガスで保護し;2,2,6,6-テトラメチルピペリジンと第1の有機溶媒を乾燥反応フラスコに入れ、-90~30℃でn-ブチルリチウム試薬を加え、その後に-90~30℃でさらに15分間~3時間攪拌し、リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジン溶液を現場で調製し、好ましくは、反応温度は-80~0℃であり、攪拌時間は0.5~2時間であり;
(2)ビス[(ピナコール)ボリル]メタンを第1の有機溶媒に溶解させ、-90~30℃でリチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジン溶液に加え、その後に-90~30℃でさらに1分間~2時間攪拌し;好ましくは、-20~20℃でリチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジン溶液に加え、その後-20~20℃でさらに1~30分間攪拌し;
(3)β-環状シトラールを第1の有機溶媒に溶解させ、-90~30℃でステップ(2)で生成された混合液に加え、その後に-90~30℃で0.5~12時間攪拌反応させ;好ましくは、-80~0℃でステップ(2)で生成された混合液に加え、その後に-80~0℃で0.5~6時間攪拌反応させ;
(4)ステップ(3)の反応終了後、反応をクエンチし、抽出、濃縮、分離することによって、化合物S2を得る。
(1)反応系を不活性ガスで保護し;2,2,6,6-テトラメチルピペリジンと第1の有機溶媒を乾燥反応フラスコに入れ、-90~30℃でn-ブチルリチウム試薬を加え、その後に-90~30℃でさらに15分間~3時間攪拌し、リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジン溶液を現場で調製し、好ましくは、反応温度は-80~0℃であり、攪拌時間は0.5~2時間であり;
(2)ビス[(ピナコール)ボリル]メタンを第1の有機溶媒に溶解させ、-90~30℃でリチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジン溶液に加え、その後に-90~30℃でさらに1分間~2時間攪拌し;好ましくは、-20~20℃でリチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジン溶液に加え、その後-20~20℃でさらに1~30分間攪拌し;
(3)β-環状シトラールを第1の有機溶媒に溶解させ、-90~30℃でステップ(2)で生成された混合液に加え、その後に-90~30℃で0.5~12時間攪拌反応させ;好ましくは、-80~0℃でステップ(2)で生成された混合液に加え、その後に-80~0℃で0.5~6時間攪拌反応させ;
(4)ステップ(3)の反応終了後、反応をクエンチし、抽出、濃縮、分離することによって、化合物S2を得る。
前記第1の有機溶媒はテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、エチルエーテル、アニソール、メチルタート-ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、トルエンのうちの1種以上であり、好ましくはテトラヒドロフランである。
前記β-環状シトラール(S1)と、リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジンと、ビス[(ピナコール)ボリル]メタンとのモル比は1:(1.0~2.0):(1.0~2.0)であり、好ましくは1:(1.1~1.6):(1.1~1.6)であり;リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジン溶液が現場で調製される場合、前記β-環状シトラール(S1)と、2,2,6,6-テトラメチルピペリジンと、n-ブチルリチウムと、ビス[(ピナコール)ボリル]メタンとのモル比は1:(1.0~2.0):(1.0~2.0):(1.0~2.0)であり、好ましくは1:(1.1~1.6):(1.1~1.6):(1.1~1.6)である。
本発明の全合成方法は、反応式(b)で示される反応を含む:
ここで、
Haは水素、重水素、三重水素であり;
R1は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hbは水素、重水素、三重水素であり;
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
ここで、
Haは水素、重水素、三重水素であり;
R1は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hbは水素、重水素、三重水素であり;
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
好ましくは、前記R1は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、C1-C40ヒドロカルビル、官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルであり;前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、C1-C40アルキル、C2-C40アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
前記反応式(b)において、アレノール5は、ロジウム触媒、銅触媒、アルカリ、水、空気又は酸素の作用下、第2の有機溶媒中で化合物S2と反応して、化合物S4を生成する。
前記反応式(b)で示される反応は具体的に以下のステップを含む:
(1)ロジウム触媒、アルカリ、銅触媒、化合物S2、アレノール5、水及び第2の有機溶媒を乾燥反応フラスコに入れ、反応フラスコにゴム栓をした後、空気球又は酸素球を挿入して反応フラスコを空気又は酸素ガス雰囲気に保ち、-20~60℃で4~96時間撹拌して反応させ;
(2)ステップ(1)の反応終了後、反応フラスコ内の混合液をシリカゲル(又は珪藻土)のショートカラムで濾過し、第3の有機溶媒で洗浄した後、濃縮、分離して化合物S4を得る。
(1)ロジウム触媒、アルカリ、銅触媒、化合物S2、アレノール5、水及び第2の有機溶媒を乾燥反応フラスコに入れ、反応フラスコにゴム栓をした後、空気球又は酸素球を挿入して反応フラスコを空気又は酸素ガス雰囲気に保ち、-20~60℃で4~96時間撹拌して反応させ;
(2)ステップ(1)の反応終了後、反応フラスコ内の混合液をシリカゲル(又は珪藻土)のショートカラムで濾過し、第3の有機溶媒で洗浄した後、濃縮、分離して化合物S4を得る。
前記第2の有機溶媒は、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、塩化メチレン、エチルエーテル、アニソール、メチルタート-ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル等のうちの1種以上であり;好ましくはテトラヒドロフランである。
前記第2の有機溶媒の使用量は、反応式(b)に示すアレノール5の使用量を基準とするものであり、前記第2の有機溶媒の使用量は1.0~20.0mL/mmolであり;好ましくは5.0~10.0mL/mmolである。
前記第3の有機溶媒は、酢酸エチル、エチルエーテル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトン、アセトニトリルなどのうちの1種以上であり、好ましくは酢酸エチルであり;前記第3の有機溶媒の使用量は、反応式(b)に示すアレノール5の使用量を基準とするものであり、前記第3の有機溶媒の使用量は1.0~200mL/mmolであり、好ましくは20~100mL/mmolである。
前記ロジウム触媒は、ジクロロ(ペンタメチルシクロペンタジエニル)ロジウム(III)ダイマー、ビス(ヘキサフルオロアンチモン酸)トリアセトニトリル(ペンタメチルシクロペンタジエニル)ロジウム(III)、ロジウム(III)アセチルアセトナート、二塩化ペンタアンミンクロロロジウム(III)、トリス(エチレンジアミン)ロジウム(III)トリクロリド、ペンタクロロロジウム(III)酸カリウム、ヘキサクロロロジウム(III)酸ナトリウム、ヘキサクロロロジウム(III)酸カリウム、塩化ロジウム(III)、臭化ロジウム(III)、ヨウ化ロジウム(III)、硫酸ロジウム(III)、硝酸ロジウム(III)、ヘキサニトリトロジウム(III)酸カリウムのうちのいずれか1種以上であり、好ましくはジクロロ(ペンタメチルシクロペンタジエニル)ロジウム(III)ダイマーである。
前記銅触媒は、酢酸銅水和物、酢酸銅、硫酸銅水和物、硫酸銅、硝酸銅水和物、硝酸銅、塩化銅水和物、塩化銅、臭化銅などのいずれか1種以上であり、好ましくは酢酸銅一水和物である。
前記アルカリは、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウムなどのいずれか1種以上であり、好ましくは酢酸ナトリウムである。
前記ロジウム触媒と、銅触媒と、アルカリと、化合物S2と、アレノール5と、水とのモル比は(0.005~0.10):(0.005~1.20):(0~0.60):(1.0~3.0):1.0:(0~20.0)であり;好ましくは(0.010~0.025):(0.05~0.10):(0.20~0.30):(1.2~2.0):1.0:(2.0~5.0)である。
本発明は、化合物S3を生成するために任意の加水分解反応を使用することができ、好ましくは、過ヨウ素酸ナトリウム及び酢酸アンモニウムの作用下、アセトンと水の混合溶媒中で、化合物S2を0~40℃で加水分解して化合物S3を生成する。
本発明の全合成方法は、反応式(d)で示される反応を含む:
ここで、
Haは水素、重水素、三重水素であり;
R1は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hbは水素、重水素、三重水素であり;
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
ここで、
Haは水素、重水素、三重水素であり;
R1は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hbは水素、重水素、三重水素であり;
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
好ましくは、前記R1は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、C1-C40ヒドロカルビル、官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルであり;前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、C1-C40アルキル、C2-C40アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
前記反応式(d)において、アレノール5は、ロジウム触媒、銅触媒、アルカリ、空気又は酸素の作用下、第2の有機溶媒中で化合物S3と反応して、化合物S4を生成し;前記化合物S3は化合物S2を加水分解することによって得ることができる。
前記反応式(d)で示される反応は具体的に以下のステップを含む:
(1)ロジウム触媒、アルカリ、銅触媒、化合物S3、アレノール5及び第2の有機溶媒を乾燥反応フラスコに入れ、反応フラスコにゴム栓をした後、空気球又は酸素球を挿入して反応フラスコを空気又は酸素ガス雰囲気に保ち、-20~60℃で4~96時間撹拌して反応させ;
(2)ステップ(1)の反応終了後、反応フラスコ内の混合液をシリカゲル(又は珪藻土)のショートカラムで濾過し、第3の有機溶媒で洗浄した後、濃縮、分離して化合物S4を得る。
(1)ロジウム触媒、アルカリ、銅触媒、化合物S3、アレノール5及び第2の有機溶媒を乾燥反応フラスコに入れ、反応フラスコにゴム栓をした後、空気球又は酸素球を挿入して反応フラスコを空気又は酸素ガス雰囲気に保ち、-20~60℃で4~96時間撹拌して反応させ;
(2)ステップ(1)の反応終了後、反応フラスコ内の混合液をシリカゲル(又は珪藻土)のショートカラムで濾過し、第3の有機溶媒で洗浄した後、濃縮、分離して化合物S4を得る。
前記第2の有機溶媒は、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、塩化メチレン、エチルエーテル、アニソール、メチルタート-ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル等のうちの1種以上であり;好ましくはテトラヒドロフランである。
前記第2の有機溶媒の使用量は、反応式(d)に示すアレノール5の使用量を基準とするものであり、前記第2の有機溶媒の使用量は1.0~20.0mL/mmolであり;好ましくは5.0~10.0mL/mmolである。
前記第3の有機溶媒は、酢酸エチル、エチルエーテル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトン、アセトニトリルなどのうちの1種以上であり、好ましくは酢酸エチルであり;前記第3の有機溶媒の使用量は、反応式(d)に示すアレノール5の使用量を基準とするものであり、前記第3の有機溶媒の使用量は1.0~200mL/mmolであり、好ましくは20~100mL/mmolである。
前記ロジウム触媒は、ジクロロ(ペンタメチルシクロペンタジエニル)ロジウム(III)ダイマー、ビス(ヘキサフルオロアンチモン酸)トリアセトニトリル(ペンタメチルシクロペンタジエニル)ロジウム(III)、ロジウム(III)アセチルアセトナート、二塩化ペンタアンミンクロロロジウム(III)、トリス(エチレンジアミン)ロジウム(III)トリクロリド、ペンタクロロロジウム(III)酸カリウム、ヘキサクロロロジウム(III)酸ナトリウム、ヘキサクロロロジウム(III)酸カリウム、塩化ロジウム(III)、臭化ロジウム(III)、ヨウ化ロジウム(III)、硫酸ロジウム(III)、硝酸ロジウム(III)、ヘキサニトリトロジウム(III)酸カリウムのうちのいずれか1種以上であり、好ましくはジクロロ(ペンタメチルシクロペンタジエニル)ロジウム(III)ダイマーである。
前記銅触媒は、酢酸銅水和物、酢酸銅、硫酸銅水和物、硫酸銅、硝酸銅水和物、硝酸銅、塩化銅水和物、塩化銅、臭化銅などのいずれか1種以上であり、好ましくは酢酸銅一水和物である。
前記アルカリは、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウムなどのいずれか1種以上であり、好ましくは酢酸ナトリウムである。
前記ロジウム触媒と、銅触媒と、アルカリと、化合物S3と、アレノール5とのモル比は(0.005~0.10):(0.005~1.20):(0~0.60):(1.0~3.0):1.0であり;好ましくは、(0.010~0.025):(0.05~0.10):(0.20~0.30):(1.2~2.0):1.0である。
本発明の全合成方法は、反応式(e)で示される反応を含む:
ここで、
Haは水素、重水素、三重水素であり;
R1は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hbは水素、重水素、三重水素であり;
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
ここで、
Haは水素、重水素、三重水素であり;
R1は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hbは水素、重水素、三重水素であり;
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
好ましくは、前記R1は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、C1-C40ヒドロカルビル、官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルであり;前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、C1-C40アルキル、C2-C40アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
前記反応式(e)において、ビス[(ピナコール)ボリル]メタンはアルカリとしてのリチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(LiTMP)の作用下、第1の有機溶媒中で化合物S4と反応して、化合物S5を生成し;ここで、リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジンは、2,2,6,6-テトラメチルピペリジンとn-ブチリチウムを使用して現場で調製できる。
前記反応式(e)で示される反応は具体的に以下のステップを含む:
(1)反応系を不活性ガスで保護し;2,2,6,6-テトラメチルピペリジンと第1の有機溶媒を乾燥反応フラスコに入れ、-90~30℃でn-ブチルリチウム試薬を加え、その後に-90~30℃でさらに15分間~3時間攪拌し、リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジン溶液を現場で調製し、好ましくは、反応温度は-80~0℃であり、攪拌時間は0.5~2時間であり;
(2)ビス[(ピナコール)ボリル]メタンを第1の有機溶媒に溶解させ、-90~30℃でリチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジン溶液に加え、その後に-90~30℃でさらに1分間~2時間攪拌し;好ましくは、-20~20℃でリチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジン溶液に加え、その後-20~20℃でさらに1~30分間攪拌し;
(3)化合物S4を第1の有機溶媒に溶解させ、-90~30℃でステップ(2)で生成された混合液に加え、その後に-90~30℃で0.5~12時間攪拌反応させ;好ましくは、-80~0℃でステップ(2)で生成された混合液に加え、その後に-80~0℃で0.5~6時間攪拌反応させ;
(4)ステップ(3)の反応終了後、反応をクエンチし、抽出、濃縮、分離することによって、化合物S5を得る。
(1)反応系を不活性ガスで保護し;2,2,6,6-テトラメチルピペリジンと第1の有機溶媒を乾燥反応フラスコに入れ、-90~30℃でn-ブチルリチウム試薬を加え、その後に-90~30℃でさらに15分間~3時間攪拌し、リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジン溶液を現場で調製し、好ましくは、反応温度は-80~0℃であり、攪拌時間は0.5~2時間であり;
(2)ビス[(ピナコール)ボリル]メタンを第1の有機溶媒に溶解させ、-90~30℃でリチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジン溶液に加え、その後に-90~30℃でさらに1分間~2時間攪拌し;好ましくは、-20~20℃でリチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジン溶液に加え、その後-20~20℃でさらに1~30分間攪拌し;
(3)化合物S4を第1の有機溶媒に溶解させ、-90~30℃でステップ(2)で生成された混合液に加え、その後に-90~30℃で0.5~12時間攪拌反応させ;好ましくは、-80~0℃でステップ(2)で生成された混合液に加え、その後に-80~0℃で0.5~6時間攪拌反応させ;
(4)ステップ(3)の反応終了後、反応をクエンチし、抽出、濃縮、分離することによって、化合物S5を得る。
前記第1の有機溶媒はテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、エチルエーテル、アニソール、メチルタート-ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、トルエンのうちの1種以上であり、好ましくはテトラヒドロフランである。
前記S4と、リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジンと、ビス[(ピナコール)ボリル]メタンとのモル比は1:(1.0~2.0):(1.0~2.0)であり、好ましくは1:(1.1~1.6):(1.1~1.6)であり;リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジン溶液が現場で調製される場合、前記S4と、2,2,6,6-テトラメチルピペリジンと、n-ブチルリチウムと、ビス[(ピナコール)ボリル]メタンとのモル比は1:(1.0~2.0):(1.0~2.0):(1.0~2.0)であり、好ましくは1:(1.1~1.6):(1.1~1.6):(1.1~1.6)である。
本発明の全合成方法は、反応式(f)で示される反応を含む:
ここで、
Haは水素、重水素、三重水素であり;
R1は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hbは水素、重水素、三重水素であり;
Hcは水素、重水素、三重水素であり;
R2は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hdは水素、重水素、三重水素であり;
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
ここで、
Haは水素、重水素、三重水素であり;
R1は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hbは水素、重水素、三重水素であり;
Hcは水素、重水素、三重水素であり;
R2は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hdは水素、重水素、三重水素であり;
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
好ましくは、
前記R1は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、C1-C40ヒドロカルビル、官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルであり;前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、C1-C40アルキル、C2-C40アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含み;
前記R2は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、C1-C40ヒドロカルビル、官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルであり;前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、C1-C40アルキル、C2-C40アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
前記R1は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、C1-C40ヒドロカルビル、官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルであり;前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、C1-C40アルキル、C2-C40アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含み;
前記R2は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、C1-C40ヒドロカルビル、官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルであり;前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、C1-C40アルキル、C2-C40アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
前記反応式(f)において、アレノール5は、ロジウム触媒、銅触媒、アルカリ、水、空気又は酸素の作用下、第2の有機溶媒中で化合物S5と反応して、化合物1を生成する。
前記反応式(f)で示される反応は具体的に以下のステップを含む:
(1)ロジウム触媒、アルカリ、銅触媒、化合物S5、アレノール5、水及び第2の有機溶媒を乾燥反応フラスコに入れ、反応フラスコにゴム栓をした後、空気球又は酸素球を挿入して反応フラスコを空気又は酸素ガス雰囲気に保ち、-20~60℃で4~96時間撹拌して反応させ;
(2)ステップ(1)の反応終了後、反応フラスコ内の混合液をシリカゲル(又は珪藻土)のショートカラムで濾過し、第3の有機溶媒で洗浄した後、濃縮、分離して化合物1を得る。
(1)ロジウム触媒、アルカリ、銅触媒、化合物S5、アレノール5、水及び第2の有機溶媒を乾燥反応フラスコに入れ、反応フラスコにゴム栓をした後、空気球又は酸素球を挿入して反応フラスコを空気又は酸素ガス雰囲気に保ち、-20~60℃で4~96時間撹拌して反応させ;
(2)ステップ(1)の反応終了後、反応フラスコ内の混合液をシリカゲル(又は珪藻土)のショートカラムで濾過し、第3の有機溶媒で洗浄した後、濃縮、分離して化合物1を得る。
前記第2の有機溶媒は、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、塩化メチレン、エチルエーテル、アニソール、メチルタート-ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテルのうちの1種以上であり;好ましくはテトラヒドロフランである。
前記第2の有機溶媒の使用量は、反応式(f)に示すアレノール5の使用量を基準とするものであり、前記第2の有機溶媒の使用量は1.0~20.0mL/mmolであり;好ましくは5.0~10.0mL/mmolである。
前記第3の有機溶媒は、酢酸エチル、エチルエーテル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトン、アセトニトリルなどのうちの1種以上であり、好ましくは酢酸エチルであり;前記第3の有機溶媒の使用量は、反応式(b)に示すアレノール5の使用量を基準とするものであり、前記第3の有機溶媒の使用量は1.0~200mL/mmolであり、好ましくは20~100mL/mmolである。
前記ロジウム触媒は、ジクロロ(ペンタメチルシクロペンタジエニル)ロジウム(III)ダイマー、ビス(ヘキサフルオロアンチモン酸)トリアセトニトリル(ペンタメチルシクロペンタジエニル)ロジウム(III)、ロジウム(III)アセチルアセトナート、二塩化ペンタアンミンクロロロジウム(III)、トリス(エチレンジアミン)ロジウム(III)トリクロリド、ペンタクロロロジウム(III)酸カリウム、ヘキサクロロロジウム(III)酸ナトリウム、ヘキサクロロロジウム(III)酸カリウム、塩化ロジウム(III)、臭化ロジウム(III)、ヨウ化ロジウム(III)、硫酸ロジウム(III)、硝酸ロジウム(III)、ヘキサニトリトロジウム(III)酸カリウムのうちのいずれか1種以上であり、好ましくはジクロロ(ペンタメチルシクロペンタジエニル)ロジウム(III)ダイマーである。
前記銅触媒は、酢酸銅水和物、酢酸銅、硫酸銅水和物、硫酸銅、硝酸銅水和物、硝酸銅、塩化銅水和物、塩化銅、臭化銅などのいずれか1種以上であり、好ましくは酢酸銅一水和物である。
前記アルカリは、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウムなどのいずれか1種以上であり、好ましくは酢酸ナトリウムである。
前記ロジウム触媒と、銅触媒と、アルカリと、化合物S5と、アレノール5と、水とのモル比は(0.005~0.10):(0.005~1.20):(0~0.60):(1.0~3.0):1.0:(0~20.0)であり;好ましくは(0.010~0.025):(0.05~0.10):(0.20~0.30):(1.2~2.0):1.0:(2.0~5.0)である。
本発明の全合成方法は、反応式(g)で示される反応を含む:
ここで、
Haは水素、重水素、三重水素であり;
R1は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hbは水素、重水素、三重水素であり;
Hcは水素、重水素、三重水素であり;
R2は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hdは水素、重水素、三重水素であり;
Heは水素、重水素、三重水素であり;
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
ここで、
Haは水素、重水素、三重水素であり;
R1は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hbは水素、重水素、三重水素であり;
Hcは水素、重水素、三重水素であり;
R2は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hdは水素、重水素、三重水素であり;
Heは水素、重水素、三重水素であり;
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
好ましくは、
前記R1は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、C1-C40ヒドロカルビル、官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルであり;前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、C1-C40アルキル、C2-C40アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含み;
前記R2は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、C1-C40ヒドロカルビル、官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルであり;前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、C1-C40アルキル、C2-C40アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
前記R1は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、C1-C40ヒドロカルビル、官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルであり;前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、C1-C40アルキル、C2-C40アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含み;
前記R2は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、C1-C40ヒドロカルビル、官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルであり;前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、C1-C40アルキル、C2-C40アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
前記反応式(g)において、化合物1は還元反応によって化合物2を生成する。
本発明は、化合物2を生成するために任意の還元反応を利用することができるが、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムの作用下、メタノール又はエタノールを溶媒として、-20~40℃で化合物1を還元して化合物2を生成する。
本発明の全合成方法は、反応式(h)で示される反応を含む:
ここで、
Haは水素、重水素、三重水素であり;
R1は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hbは水素、重水素、三重水素であり;
Hcは水素、重水素、三重水素であり;
R2は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hdは水素、重水素、三重水素であり;
Heは水素、重水素、三重水素であり;
R3はアシルであり;
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
ここで、
Haは水素、重水素、三重水素であり;
R1は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hbは水素、重水素、三重水素であり;
Hcは水素、重水素、三重水素であり;
R2は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hdは水素、重水素、三重水素であり;
Heは水素、重水素、三重水素であり;
R3はアシルであり;
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
好ましくは、
前記R1は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、C1-C40ヒドロカルビル、官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルであり;前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、C1-C40アルキル、C2-C40アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含み;
前記R2は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、C1-C40ヒドロカルビル、官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルであり;前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、C1-C40アルキル、C2-C40アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
前記R1は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、C1-C40ヒドロカルビル、官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルであり;前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、C1-C40アルキル、C2-C40アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含み;
前記R2は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、C1-C40ヒドロカルビル、官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルであり;前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、C1-C40アルキル、C2-C40アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
前記反応式(h)において、化合物2はエステル化反応によって化合物3を生成する。
本発明は、化合物3を生成するために任意のエステル化反応を使用することができるが、好ましくは、化合物2と無水酢酸はトリエチルアミン及びDMAP(4-ジメチルアミノピリジン)の作用下、ジクロロメタンを溶媒として、0~60℃でエステル化反応を行って、化合物3を生成する。
本発明の全合成方法は、反応式(i)で示される反応を含む:
ここで、
Haは水素、重水素、三重水素であり;
R1は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hbは水素、重水素、三重水素であり;
Hcは水素、重水素、三重水素であり;
R2は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hdは水素、重水素、三重水素であり;
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
ここで、
Haは水素、重水素、三重水素であり;
R1は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hbは水素、重水素、三重水素であり;
Hcは水素、重水素、三重水素であり;
R2は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hdは水素、重水素、三重水素であり;
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
好ましくは、
前記R1は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、C1-C40ヒドロカルビル、官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルであり;前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、C1-C40アルキル、C2-C40アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含み;
前記R2は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、C1-C40ヒドロカルビル、官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルであり;前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、C1-C40アルキル、C2-C40アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
前記R1は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、C1-C40ヒドロカルビル、官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルであり;前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、C1-C40アルキル、C2-C40アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含み;
前記R2は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、C1-C40ヒドロカルビル、官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルであり;前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、C1-C40アルキル、C2-C40アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
前記反応式(i)において、化合物1は酸化反応によって化合物4を生成する。
本発明は、化合物4を生成するために任意の酸化反応を使用することができる。
本発明はまた、ビタミンA及びその誘導体、並びにそれらの重水素化化合物の製造における上記製造方法の応用を提供する。
本発明はまた、レチノイドフラグメントの合成及び修飾における上記製造方法の応用を提供する。
本発明はまた、ビタミンA及びその誘導体、並びにそれらの重水素化化合物を提供し、前記化合物の分子式は以下の通りである:
ここで、
Haは水素、重水素、三重水素であり;
R1は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hbは水素、重水素、三重水素であり;
Hcは水素、重水素、三重水素であり;
R2は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hdは水素、重水素、三重水素であり;
Heは水素、重水素、三重水素であり;
R3はアシルであり;
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
ここで、
Haは水素、重水素、三重水素であり;
R1は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hbは水素、重水素、三重水素であり;
Hcは水素、重水素、三重水素であり;
R2は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hdは水素、重水素、三重水素であり;
Heは水素、重水素、三重水素であり;
R3はアシルであり;
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
好ましくは、
前記R1は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、C1-C40ヒドロカルビル、官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルであり;前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、C1-C40アルキル、C2-C40アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含み;
前記R2は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、C1-C40ヒドロカルビル、官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルであり;前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、C1-C40アルキル、C2-C40アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
前記R1は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、C1-C40ヒドロカルビル、官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルであり;前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、C1-C40アルキル、C2-C40アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含み;
前記R2は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、C1-C40ヒドロカルビル、官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルであり;前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、C1-C40アルキル、C2-C40アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するC1-C40ヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C40アルコキシ、C1-C40アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む。
本発明の有利な効果としては、本発明に記載の全合成方法は、β-環状シトラールを出発原料として用い、単位反応の繰り返しの組み合わせにより、モジュール式でビタミンA及びその誘導体の容易な合成を巧みに実現し、既存の合成スキームと比較して、スキームが簡潔かつ効率的であり、手順が簡単であり、産業応用の潜在力を有する。そのうち、アルケニルホウ素試薬とアレノールとの反応は重要なステップであり、このステップで1,4-水素(又は水素同位体)の移動が発生し、これは部位特異性を反映し、重水素化化合物の合成における重水素原子の制御性の導入の困難を克服し、従来では合成が困難であった複数種の水素同位体標識されたビタミンA及びその誘導体を最終的に得ることができる。
本発明が提供する全合成方法は、従来の技術と比較して、ステップが短く、モジュール化され、操作が簡単で、重水素化構造が柔軟に制御され、立体選択性が特異的であり、原料及び試薬の入手が容易であるという利点があり;本発明は、ビタミンA及びその誘導体の合成が難しいという問題を解決することができ;本発明が提供するモジュール式合成操作は、レチノイドフラグメントの合成及び修飾に適用することができ、ひいては薬物の修飾及び研究のための強力な合成方法を提供する。
以下の具体的な実施例に基づいて、本発明をさらに詳細に説明する。本発明を実施するためのプロセス、条件、実験方法等は、以下に特に述べる内容を除き、当該分野における普通知識や公知常識であり、その内容が本発明に特に限定されるものではない。
以下の実施例の反応式におけるequivは当量を表し;molはモルを表し;mmolはミリモルを表し;mol%は反応物の1当量に基づいて計算されたモル比を表し;Lはリットルを表し;mLはミリリットルを表し;Mはmol/Lを表し;gはグラムを表し;mgはミリグラムを表し;minは分間を表し;hは時間を表し;rtは室温を表し;LiTMPはリチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジンを表し;THFはテトラヒドロフランを表し;[Cp*RhCl2]2は、ジクロロ(ペンタメチルシクロペンタジエニル)ロジウム(III)ダイマーを表し;NaOAcは酢酸ナトリウムを表し;Cu(OAc)2・H2Oは酢酸銅一水和物を表し;airは、反応が空気雰囲気下で行われることを表し;air balloonは、空気球を挿入して空気雰囲気中で反応を行うことを表し;Arは反応がアルゴンガス雰囲気下で行われることを表し;NaIO4は過ヨウ素酸ナトリウムを表し;NH4OAcは酢酸アンモニウムを表し;MeOHはメタノールを表し;NaBH4は水素化ホウ素ナトリウムを表し;DCMはジクロロメタンを表し;Ac2Oは無水酢酸を表し;Et3Nはトリエチルアミンを表し;DMAPは4-ジメチルアミノピリジンを表し;NaClO2は亜塩素酸ナトリウムを表し;NaH2PO4はリン酸二水素ナトリウムを表し;t-BuOHはタート-ブタノールを表し;石油エーテルの沸点範囲は60~90℃であり;シリカゲルは300~400メッシュのシリカゲルが使用され;NMR収率は1H NMRによって決定され、内部標準がジブロモメタンであり;重水素化率は1H NMRによって決定された。
アルゴンガス雰囲気の保護下で、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(11.8mL、密度0.837g/mL、9.8766g、70mmol)及びTHF(70mL)を乾燥反応フラスコに加えた。反応フラスコをドライアイスアセトン浴中で-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム(2.5M in Hexane,28.0mL,70mmol)を滴下し、その後氷水浴中で0℃で30分間撹拌した(リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジン溶液を生成した)。0℃で、ビス[(ピナコール)ボリル]メタン(19.1414g、70mmol)のTHF(140mL)溶液を反応フラスコに加え、その後0℃でさらに30分間撹拌した。反応フラスコをドライアイスアセトン浴中で-78℃に冷却し、β-シクロシトラール(S1、8.0101g、純度95%、50mmol)のTHF(50mL)溶液を加えた。反応溶液を-78℃で3時間攪拌した後、室温でさらに2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を加えて反応をクエンチし、水(400mL)を加え、酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル、次いで石油エーテル/酢酸エチル=30/1)により分離精製を行って、淡黄色の液体である生成物S2(12.4276g、86%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.01 (d, J = 18.4 Hz, 1 H, =CH), 5.42 (d, J = 18.4 Hz, 1 H, =CH), 2.00 (t, J = 6.2 Hz, 2 H, CH2), 1.71 (s, 3 H, CH3), 1.63-1.55 (m, 2 H, CH2), 1.47-1.41 (m, 2 H, CH2), 1.29 (s, 12 H, 4 x CH3), 1.04 (s, 6 H, 2 x CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 149.5, 139.2, 130.9, 82.9, 39.8, 33.7, 33.1, 28.8, 24.8, 21.6, 19.1; IR (neat): v = 2977, 2928, 2866, 2827, 1615, 1459, 1379, 1370, 1344, 1317, 1266, 1212, 1164, 1144, 1109, 1028 cm-1; MS (70 eV, EI) m/z (%): 276 (M+, 32.02), 161 (100).
化合物S2をアセトンと水の混合溶液(100mL、2:1)に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム(12.8357g、60mmol)及び酢酸アンモニウム(4.6306g、60mmol)を加えた。混合溶液を室温で10時間撹拌した。水(200mL)を加え、混合溶液を酢酸エチル(4×100mL)で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物S3を得た。S3は精製せずに次のステップで直接使用した。
[Cp*RhCl2]2(201.1mg,0.325mmol)、NaOAc(213.5mg,2.6mmol)、Cu(OAc)2・H2O(130.1mg,0.65mmol)、S3(19.5mmol,前のステップから)、THF(50mL)、5a(911.4mg,13mmol)、THF(15mL)を順次に乾燥反応フラスコに加えた。反応フラスコにゴム栓をし、空気球を挿入して反応系を空気雰囲気に保ち、室温で19時間撹拌した。反応溶液をシリカゲルの短いカラムを通して濾過し、酢酸エチル(300mL)で洗浄し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル、次いで石油エーテル/酢酸エチル=40/1)により分離精製を行って、黄色の液体である生成物S4a(1.1517g,41%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 10.13 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, CHO), 6.74 (d, J = 16.0 Hz, 1 H, =CH), 6.21 (d, J = 16.0 Hz, 1 H, =CH), 5.94 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, =CH), 2.31 (s, 3 H, CH3), 2.05 (t, J = 6.4 Hz, 2 H, CH2), 1.73 (s, 3 H, CH3), 1.69-1.59 (m, 2 H, CH2), 1.51-1.45 (m, 2 H, CH2), 1.05 (s, 6 H, 2 x CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 191.3, 155.0, 137.0, 135.7, 135.5, 132.7, 128.7, 39.5, 34.2, 33.2, 28.9, 21.7, 19.0, 12.9; IR (neat): v = 2956, 2927, 2864, 2769, 2722, 1662, 1606, 1594, 1445, 1384, 1361, 1333, 1259, 1204, 1146, 1125, 1106, 1045, 1029 cm-1; MS (70 eV, EI) m/z (%): 218 (M+, 30.48), 119 (100).
[Cp*RhCl2]2(7.7mg,0.0125mmol)、NaOAc(8.2mg,0.1mmol)、Cu(OAc)2・H2O(5.0mg,0.025mmol)、S2(206.7mg,0.75mmol)、THF(1.0mL)、5a(35.1mg,0.5mmol)、THF(1.5mL)、H2O(27μL,27.0mg,1.5mmol)を順次に乾燥反応フラスコに加えた。反応フラスコにゴム栓をし、空気球を挿入して反応系を空気雰囲気に保ち、室温で24時間撹拌した。反応溶液をシリカゲルの短いカラムを通して濾過し、酢酸エチル(20mL)で洗浄し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル、次いで石油エーテル/酢酸エチル=50/1)により分離精製を行って、黄色の液体である生成物S4a(54.4mg,50%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 10.13 (d, J = 8.0 Hz, 1 H, CHO), 6.74 (d, J = 16.0 Hz, 1 H, =CH), 6.21 (d, J = 16.4 Hz, 1 H, =CH), 5.94 (d, J = 8.0 Hz, 1 H, =CH), 2.32 (s, 3 H, CH3), 2.05 (t, J = 6.2 Hz, 2 H, CH2), 1.73 (s, 3 H, CH3), 1.68-1.59 (m, 2 H, CH2), 1.52-1.45 (m, 2 H, CH2), 1.05 (s, 6 H, 2 x CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 191.3, 155.0, 137.0, 135.7, 135.5, 132.7, 128.7, 39.5, 34.2, 33.2, 28.9, 21.7, 19.0, 12.9; IR (neat): v = 2956, 2928, 2864, 2769, 2723, 1661, 1606, 1594, 1445, 1384, 1361, 1333, 1259, 1204, 1146, 1125, 1106, 1045, 1029 cm-1; MS (70 eV, EI) m/z (%): 218 (M+, 28.07), 119 (100).
実施例3と同様に操作した。[Cp*RhCl2]2(7.7mg,0.0125mmol)、NaOAc(8.2mg,0.1mmol)、Cu(OAc)2・H2O(5.0mg,0.025mmol)、S2(207.4mg,0.75mmol)、THF(1.0mL)、5b(36.0mg,0.5mmol)、THF(1.5mL)、H2O(27μL,27.0mg,1.5mmol)、46時間反応させて、黄色の液体である生成物S4b(50.5mg,46%)(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=40/1)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 10.13 (d, J = 8.0 Hz, 1 H, CHO), 6.74 (d, J = 16.0 Hz, 1 H, =CH), 6.21 (d, J = 16.4 Hz, 1 H, =CH), 5.94 (d, J = 8.0 Hz, 1 H, =CH), 2.28 (s, 1 H, CD2H), 2.05 (t, J = 6.2 Hz, 2 H, CH2), 1.73 (s, 3 H, CH3), 1.68-1.59 (m, 2 H, CH2), 1.52-1.45 (m, 2 H, CH2), 1.05 (s, 6 H, 2 x CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 191.3, 155.0, 137.0, 135.6, 135.5, 132.7, 128.7, 39.5, 34.2, 33.2, 28.9, 21.7, 19.0, 12.4 (quint, J = 20.3 Hz); IR (neat): v = 2959, 2928, 2864, 2774, 2735, 1661, 1605, 1585, 1456, 1360, 1258, 1194, 1146, 1125, 1101, 1043, 1026 cm-1; MS (70 eV, EI) m/z (%): 220 (M+, 26.80), 121 (100); HRMS calcd m/z for C15H20D2O [M+]: 220.1791, found 220.1790.
アルゴンガス雰囲気の保護下で、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(905.0mg,6.4mmol)及びTHF(6.4mL)を乾燥反応フラスコに加えた。反応フラスコをドライアイスアセトン浴中で-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム(2.5M in Hexane,2.56mL,6.4mmol)を滴下し、滴下完了後に-78℃でさらに1時間撹拌し、その後氷水浴中で0℃で30分間撹拌した(リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジン溶液を生成した)。0℃で、ビス[(ピナコール)ボリル]メタン(1.7170g,6.4mmol)のTHF(12.8mL)溶液を反応フラスコに加え、その後0℃でさらに30分間撹拌した。反応フラスコをドライアイスアセトン浴中で-78℃に冷却し、S4a(873.5mg、4mmol)のTHF(4mL)溶液を加えた。反応溶液を-78℃で2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加えて反応をクエンチし、水(20mL)を加え、酢酸エチル(4×20mL)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル、次いで石油エーテル/酢酸エチル=50/1)により分離精製を行って、黄色の液体である生成物S5a(1.1036g,81%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.41 (dd, J1 = 17.4 Hz, J2 = 11.4 Hz, 1 H, =CH), 6.26 (d, J = 16.0 Hz, 1 H, =CH), 6.31-6.22 (m, 2 H, 2 x =CH), 5.56 (d, J = 17.2 Hz, 1 H, =CH), 2.08-1.97 (m, 5 H, CH2 and CH3), 1.70 (s, 3 H, CH3), 1.67-1.58 (m, 2 H, CH2), 1.49-1.43 (m, 2 H, CH2), 1.28 (s, 12 H, 4 x CH3), 1.02 (s, 6 H, 2 x CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ =145.7, 139.6, 137.6, 137.3, 131.7, 129.8, 128.7, 83.1, 39.6, 34.2, 33.1, 28.9, 24.7, 21.7, 19.2, 12.9; IR (neat): v = 3431, 2976, 2928, 2865, 1718, 1669, 1616, 1601, 1576, 1472, 1456, 1379, 1362, 1338, 1271, 1142, 1105 cm-1; MS (70 eV, EI) m/z (%): 342 (M+, 12.16), 129 (100).
アルゴンガス雰囲気の保護下で、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(0.81mL,d=0.837g/mL,678.0mg,4.8mmol)及びTHF(4.8mL)を乾燥反応フラスコに加えた。反応フラスコをドライアイスアセトン浴中で-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム(2.5M in Hexane,1.92mL,4.8mmol)を滴下し、滴下完了後、-78℃でさらに1時間撹拌し、その後氷水浴中で0℃で30分間撹拌した(リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジン溶液を生成した)。0℃で、ビス[(ピナコール)ボリル]メタン(1.2894g,4.8mmol)のTHF(9.6mL)溶液を反応フラスコに加え、その後0℃でさらに30分間撹拌した。反応フラスコをドライアイスアセトン浴中で-78℃に冷却し、S4b(661.1mg、3.0mmol)のTHF(3mL)溶液を加えた。反応溶液を-78℃で3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(3mL)を加えて反応をクエンチし、水(30mL)を加え、酢酸エチル(4×30mL)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル、次いで石油エーテル/酢酸エチル=40/1)により分離精製を行って、黄色の液体である生成物S5b(823.8mg,80%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.41 (dd, J1 = 17.2 Hz, J2 = 11.2 Hz, 1 H, =CH), 6.26 (d, J = 16.0 Hz, 1 H, =CH), 6.17-6.05 (m, 2 H, 2 x =CH), 5.58 (d, J = 17.2 Hz, 1 H, =CH), 2.01 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2), 1.96 (s, 1 H, CD2H), 1.70 (s, 3 H, CH3), 1.65-1.57 (m, 2 H, CH2), 1.48-1.43 (m, 2 H, CH2), 1.28 (s, 12 H, 4 x CH3), 1.02 (s, 6 H, 2 x CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ =145.7, 139.6, 137.6, 137.3, 131.7, 129.8, 128.7, 83.1, 39.6, 34.2, 33.1, 28.9, 24.7, 21.7, 19.2, 12.4 (quint, J = 19.4 Hz); IR (neat): v = 2976, 2928, 2864, 1614, 1597, 1572, 1456, 1379, 1371, 1341, 1317, 1269, 1142, 1103 cm-1; MS (70 eV, EI) m/z (%): 344 (M+, 90.1), 101 (100); HRMS calcd m/z for C22H33D2 11BO2 [M+]: 344.2850, found 344.2853.
[Cp*RhCl2]2(3.1mg,0.005mmol)、NaOAc(3.3mg,0.04mmol)、Cu(OAc)2・H2O(2.0mg,0.01mmol)、S5a(THF溶液,0.5M,600μL,0.3mmol)、5a(14.1mg,0.2mmol)、THF(1mL)、H2O(11μL,11.0mg,0.6mmol)を順次に乾燥反応フラスコに加えた。反応フラスコにゴム栓をし、空気球を挿入して反応系を空気雰囲気に保ち、室温、暗所で48時間撹拌した。反応溶液を珪藻土の短いカラムを通して濾過し、酢酸エチル(30mL)で洗浄し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。シリカゲル分取板(シリカゲル分取板は、5体積%のトリエチルアミン含有石油エーテルでアルカリ化されたもの)を用いて分離精製を行って(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル)=20/1)、生成物レチナール(1aa、24.6mg、43%)を得た:オレンジ色の固体、融点59.5~60.8℃(石油エーテル再結晶)(文献報告(Ball, S.; Goodwin, T. W.; Morton, R. A. Biochem. J. 1948, 42, 516)によると、61-62℃)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 10.11 (d, J = 8.0 Hz, 1 H, CHO), 7.14 (dd, J1 = 15.2 Hz, J2 = 11.6 Hz, 1 H, =CH), 6.43-6.29 (m, 2 H, 2 x =CH), 6.22-6.13 (m, 2 H, 2 x =CH), 5.97 (d, J = 8.0 Hz, 1 H, =CH), 2.33 (d, J = 0.8 Hz, 3 H, CH3), 2.08-2.00 (m, 5 H, CH3 and CH2), 1.72 (s, 3 H, CH3), 1.67-1.58 (m, 2 H, CH2), 1.51-1.44 (m, 2 H, CH2), 1.04 (s, 6 H, 2 x CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 191.1, 154.8, 141.3, 137.6, 137.1, 134.5, 132.5, 130.5, 129.7, 129.4, 129.0, 39.6, 34.2, 33.1, 28.9, 21.7, 19.2, 13.1, 13.0; IR (neat): v = 2956, 2927, 2864, 2826, 2092, 1651, 1568, 1457, 1447, 1353, 1195, 1169, 1044 cm-1; MS (70 eV, EI) m/z (%): 284 (M+, 82.64), 128 (100).
実施例7と同様に操作した。[Cp*RhCl2]2(3.2mg,0.005mmol)、NaOAc(3.3mg,0.04mmol)、Cu(OAc)2・H2O(2.0mg,0.01mmol)、S5a(THF溶液,0.5M,600μL,0.3mmol)、5b(14.4mg,0.2mmol)、THF(1mL)、H2O(11μL,11.0mg,0.6mmol)を、43時間反応させて、オレンジ色の液体である生成物1ab(22.9mg,40%)を得た(シリカゲル分取板は、5体積%のトリエチルアミン5含有石油エーテルでアルカリ化されたもの)(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=20/1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 10.10 (d, J = 8.0 Hz, 1 H, CHO), 7.14 (dd, J1 = 14.8 Hz, J2 = 11.6 Hz, 1 H, =CH), 6.43-6.29 (m, 2 H, 2 x =CH), 6.22-6.11 (m, 2 H, 2 x =CH), 5.97 (d, J = 8.0 Hz, 1 H, =CH), 2.29 (s, 1 H, CD2H), 2.09-1.99 (m, 5 H, CH3 and CH2), 1.72 (s, 3 H, CH3), 1.66-1.58 (m, 2 H, CH2), 1.51-1.44 (m, 2 H, CH2), 1.04 (s, 6 H, 2 x CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 191.1, 154.8, 141.3, 137.6, 137.1, 134.5, 132.5, 130.5, 129.7, 129.4, 129.0, 39.6, 34.2, 33.1, 28.9, 21.7, 19.2, 13.0, 12.4 (quint, J = 19.4 Hz); IR (neat): v = 2956, 2925, 2861, 1655, 1569, 1447, 1375, 1353, 1265, 1194, 1161, 1107 cm-1; MS (70 eV, EI) m/z (%): 286 (M+, 100); HRMS calcd m/z for C20H26D2O [M+]: 286.2260, found 286.2259.
実施例7と同様に操作した。[Cp*RhCl2]2(3.1mg,0.005mmol)、NaOAc(3.3mg,0.04mmol)、Cu(OAc)2・H2O(2.0mg,0.01mmol)、S5a(THF溶液,0.5M,600μL,0.3mmol)、5c(14.8mg,0.2mmol)、THF(1mL)、H2O(11μL,11.0mg,0.6mmol)を、27時間反応させて、オレンジ色の液体である生成物1ac(24.0mg,42%)を得た(シリカゲル分取板は、5体積%のトリエチルアミン含有石油エーテルでアルカリ化されたもの)(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=40/1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.14 (dd, J1 = 15.2 Hz, J2 = 11.6 Hz, 1 H, =CH), 6.42-6.30 (m, 2 H, 2 x =CH), 6.22-6.13 (m, 2 H, 2 x =CH), 5.97 (s, 1 H, =CH), 2.08-2.00 (m, 5 H, CH3 and CH2), 1.72 (s, 3 H, CH3), 1.66-1.58 (m, 2 H, CH2), 1.51-1.44 (m, 2 H, CH2), 1.04 (s, 6 H, 2 x CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 190.8 (t, J = 26.1 Hz), 154.8, 141.3, 137.6, 137.0, 134.5, 132.5, 130.5, 129.7, 129.4, 129.0, 39.6, 34.2, 33.1, 28.9, 21.7, 19.2, 13.0, 12.4 (hept, J = 19.3 Hz); IR (neat): v = 2956, 2927, 2864, 2826, 2092, 1651, 1568, 1457, 1447, 1353, 1195, 1169, 1044 cm-1; MS (70 eV, EI) m/z (%): 288 (M+, 100); HRMS calcd m/z for C20H24D4O [M+]: 288.2386, found 288.2387.
実施例7と同様に操作した。[Cp*RhCl2]2(3.1mg,0.005mmol)、NaOAc(3.3mg,0.04mmol)、Cu(OAc)2・H2O(2.0mg,0.01mmol)、S5a(THF溶液,0.5M,600μL,0.3mmol),5d(40.4mg,0.2mmol)、THF(1mL)、H2O(11μL,11.0mg,0.6mmol)を、48時間反応させて、オレンジ色の液体である生成物1ad(31.7mg,38%)を得た(シリカゲル分取板は、5体積%のトリエチルアミン含有石油エーテルでアルカリ化されたもの)(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=20/1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 10.11 (d, J = 8.0 Hz, 1 H, CHO), 7.35-7.30 (m, 2 H, Ar-H), 7.21-7.12 (m, 3 H, =CH and Ar-H), 6.37-6.27 (m, 2 H, 2 x =CH), 6.17-6.08 (m, 3 H, 3 x =CH), 4.13 (s, 2 H, CH2), 2.02 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, CH2), 1.90 (s, 3 H, CH3), 1.69 (s, 3 H, CH3), 1.66-1.58 (m, 2 H, CH2), 1.49-1.42 (m, 2 H, CH2), 1.30 (s, 9 H, 3 x CH3), 1.01 (s, 6 H, 2 x CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 191.4, 156.7, 149.6, 141.5, 137.6, 137.0, 135.3, 133.9, 133.2, 130.5, 129.9, 129.5, 129.2, 127.5, 125.8, 39.5, 34.4, 34.3, 33.1, 32.7, 31.3, 28.9, 21.7, 19.1, 12.9; IR (neat): v = 2957, 2924, 2864, 2737, 1657, 1572, 1458, 1362, 1346, 1267, 1159, 1099 cm-1; MS (70 eV, EI) m/z (%): 416 (M+, 58.4), 147 (100); HRMS calcd m/z for C30H40O [M+]: 416.3074, found 416.3075.
実施例7と同様に操作した。[Cp*RhCl2]2(3.1mg,0.005mmol)、NaOAc(3.3mg,0.04mmol)、Cu(OAc)2・H2O(2.0mg,0.01mmol)、S5b(THF溶液,0.5M,600μL,0.3mmol)、5a(14.0mg,0.2mmol)、THF(1mL)、H2O(11μL,11.0mg,0.6mmol)を、57時間反応させて、オレンジ色の液体である生成物1ba(23.1mg,40%)を得た(シリカゲル分取板は、5体積%のトリエチルアミン含有石油エーテルでアルカリ化されたもの)(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=20/1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 10.11 (d, J = 8.0 Hz, 1 H, CHO), 7.14 (dd, J1 = 14.8 Hz, J2 = 11.6 Hz, 1 H, =CH), 6.44-6.29 (m, 2 H, 2 x =CH), 6.22-6.10 (m, 2 H, 2 x =CH), 5.97 (d, J = 8.0 Hz, 1 H, =CH), 2.33 (s, 3 H, CH3), 2.07-1.97 (m, 3 H, CD2H and CH2), 1.72 (s, 3 H, CH3), 1.66-1.58 (m, 2 H, CH2), 1.50-1.43 (m, 2 H, CH2), 1.04 (s, 6 H, 2 x CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 191.1, 154.8, 141.3, 137.6, 137.1, 134.5, 132.5, 130.5, 129.7, 129.4, 129.0, 39.6, 34.3, 33.1, 28.9, 21.7, 19.2, 13.1, 12.5 (quint, J = 19.2 Hz); IR (neat): v = 2959, 2924, 2862, 2762, 1655, 1574, 1447, 1385, 1159, 1132, 1109, 1043 cm-1; MS (70 eV, EI) m/z (%): 286 (M+, 100); HRMS calcd m/z for C20H26D2O [M+]: 286.2260, found 286.2263.
実施例7と同様に操作した。[Cp*RhCl2]2(3.1mg,0.005mmol)、NaOAc(3.3mg,0.04mmol)、Cu(OAc)2・H2O(2.0mg,0.01mmol)、S5b(THF溶液,0.5M,600μL,0.3mmol),5b(14.5mg,0.2mmol)、THF(1mL)、H2O(11μL,11.0mg,0.6mmol)を、57時間反応させて、オレンジ色の液体である生成物1bb(24.2mg,42%)を得た(シリカゲル分取板は、5体積%のトリエチルアミン含有石油エーテルでアルカリ化されたもの)(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=20/1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 10.10 (d, J = 8.0 Hz, 1 H, CHO), 7.13 (dd, J1 = 14.8 Hz, J2 = 11.6 Hz, 1 H, =CH), 6.45-6.30 (m, 2 H, 2 x =CH), 6.22-6.12 (m, 2 H, 2 x =CH), 5.97 (d, J = 8.0 Hz, 1 H, =CH), 2.29 (s, 1 H, CD2H), 2.03 (t, J = 6.2 Hz, 2 H, CH2), 1.99 (s, 1 H, CD2H), 1.72 (s, 3 H, CH3), 1.67-1.58 (m, 2 H, CH2), 1.51-1.44 (m, 2 H, CH2), 1.04 (s, 6 H, 2 x CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 191.1, 154.8, 141.2, 137.6, 137.0, 134.5, 132.5, 130.5, 129.7, 129.4, 129.0, 39.6, 34.2, 33.1, 28.9, 21.7, 19.1, 12.6 (quint, J = 19.6 Hz), 12.5 (quint, J = 19.4 Hz); IR (neat): v = 2955, 2926, 2862, 1655, 1570, 1456, 1356, 1269, 1186, 1159, 1105 cm-1; MS (70 eV, EI) m/z (%): 288 (M+, 50.0), 93 (100); HRMS calcd m/z for C20H24D4O [M+]: 288.2386, found 288.2388.
実施例7と同様に操作した。[Cp*RhCl2]2(3.1mg,0.005mmol)、NaOAc(3.3mg,0.04mmol)、Cu(OAc)2・H2O(2.0mg,0.01mmol)、S5b(THF溶液,0.5M,600μL,0.3mmol),5c(14.8mg,0.2mmol)、THF(1mL)、H2O(11μL,11.0mg,0.6mmol)を、57時間反応させて、オレンジ色の液体である生成物1bc(23.7mg,41%)を得た(シリカゲル分取板は、5体積%のトリエチルアミン含有石油エーテルでアルカリ化されたもの)(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=20/1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.13 (dd, J1 = 14.8 Hz, J2 = 11.6 Hz, 1 H, =CH), 6.45-6.29 (m, 2 H, 2 x =CH), 6.25-6.11 (m, 2 H, 2 x =CH), 5.97 (s, 1 H, =CH), 2.08-1.96 (m, 3 H, CD2H and CH2), 1.72 (s, 3 H, CH3), 1.68-1.59 (m, 2 H, CH2), 1.51-1.44 (m, 2 H, CH2), 1.04 (s, 6 H, 2 x CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 190.8 (t, J = 26.1 Hz), 154.8, 141.2, 137.6, 137.0, 134.5, 132.5, 130.5, 129.7, 129.4, 129.0, 39.6, 34.2, 33.1, 28.9, 21.7, 19.1, 12.5 (quint, J = 19.2 Hz), 12.3 (hept, J = 19.3 Hz); IR (neat): v = 2959, 2926, 2862, 2824, 2093, 1647, 1566, 1551, 1456, 1358, 1186, 1165, 1043 cm-1; MS (70 eV, EI) m/z (%): 290 (M+, 100); HRMS calcd m/z for C20H22D6O [M+]: 290.2511, found 290.2511.
レチナール(1aa、57.0mg、0.2mmol)及びメタノール(1mL)を乾燥反応管に加え、撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム(15.2mg、0.4mmol)を加えた。混合溶液を室温、暗所で15分間撹拌した。水(5mL)を加えて反応をクエンチし、混合溶液を酢酸エチル(4×5mL)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、黄色の液体であるビタミンA(2aa、57.1mg、99%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.61 (dd, J1 = 15.0 Hz, J2 = 11.4 Hz, 1 H, =CH), 6.29 (d, J = 14.8 Hz, 1 H, =CH), 6.21-6.07 (m, 3 H, 3 x =CH), 5.69 (t, J = 6.8 Hz, 1 H, =CH), 4.31 (d, J = 7.2 Hz, 2 H, OCH2), 2.01 (t, J = 6.2 Hz, 2 H, CH2), 1.96 (s, 3 H, CH3), 1.86 (s, 3 H, CH3), 1.71 (s, 3 H, CH3), 1.65-1.57 (m, 2 H, CH2), 1.49-1.43 (m, 2 H, CH2), 1.02 (s, 6 H, 2 x CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 137.8, 137.6, 136.9, 136.3, 136.2, 130.05, 129.95, 129.3, 126.7, 125.2, 59.5, 39.6, 34.2, 33.0, 28.9, 21.7, 19.2, 12.7, 12.6; IR (neat): v = 3384, 3039, 2926, 2863, 1662, 1629, 1572, 1444, 1376, 1359, 1266, 1203, 1079, 1006 cm-1; MS (70 eV, EI) m/z (%): 286 (M+, 97.12), 91 (100).
レチナール(1aa、142.2mg、0.5mmol)及びメタノール(2.5mL)を乾燥反応管に加え、反応管を氷水浴中に置き、撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム(38.0mg、1.0mmol)を加えた。混合溶液を氷水浴下、暗所で、0℃で2時間撹拌した。水(10mL)を加えて反応をクエンチし、混合溶液を酢酸エチル(4×10mL)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、ビタミンA(2aa)の粗生成物を得た。
ビタミンA(2aa)の粗生成物をジクロロメタン(3mL)に溶解させ、室温で撹拌しながらトリエチルアミン(151.6mg、1.5mmol)、ジクロロメタン(1mL)、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP、3.1mg、0.025mmol)、無水酢酸(127.6mg、1.25mmol)、ジクロロメタン(1mL)を順次に加えた。混合溶液を室温、暗所で11時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を加えて反応をクエンチし、次いでジクロロメタン(10mL)を加え、洗浄し、層を分離した。さらに有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)で1回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、ビタミンA酢酸エステル(3aa)の粗生成物を得た。NMR収率は50%(2段階)であった。
レチナール(1aa、57.0mg、0.2mmol)及びタート-ブタノール(4mL)、2-メチル-2-ブテン(1.2mL、密度0.662g/mL、794.4mg、純度90%、10mmol)を順次に乾燥反応管に加えた。NaClO2(163.2mg、1.8mmol)及びNaH2PO4(167.9mg、1.4mmol)を水(2mL)に溶解させ、この水溶液を反応混合物に滴下した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで低沸点成分をロータリーエバポレーターで除去し、水(10mL)を加え、1M塩酸水溶液でpH3に調整し、エーテル(4×10mL)で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去してビタミンA酸(4aa)の粗生成物を得た。NMR収率は38%であった。
本発明の保護内容は上記実施例に限定されるものではない。本発明の概念の精神及び範囲から逸脱することなく、当業者によって考えられる変更及び利点はすべて本発明に含まれ、添付の特許請求の範囲が保護範囲である。
Claims (12)
- ビタミンA及びその誘導体並びにそれらの重水素化化合物の全合成方法であって、前記全合成方法は、以下のステップを含み:
(1)S1で示されるβ-環状シトラール及びビス[(ピナコール)ボリル]メタンがリチウムテトラメチルピペリジンの作用下、第1の有機溶媒中で、S2で示されるアルケニルホウ酸エステルを生成し;
(2)前記ステップ(1)で生成されたS2で示されるアルケニルホウ酸エステル及び5で示されるアレノールがロジウム触媒、銅触媒、アルカリ、水、空気又は酸素の作用下、第2の有機溶媒中で、S4で示される2-アルケナールを生成し;或いは、前記S2で示されるアルケニルホウ酸エステルがS3で示されるアルケニルボロン酸に加水分解された後、ロジウム触媒、銅触媒、アルカリ、空気又は酸素の作用下、第2の有機溶媒中で、5で示されるアレノールと反応して、S4で示される2-アルケナールを生成し;
(3)前記ステップ(2)で生成されたS4で示される2-アルケナール及びビス[(ピナコール)ボリル]メタンがリチウムテトラメチルピペリジンの作用下、第1の有機溶媒中で、S5で示されるアルケニルホウ酸エステルを生成し;
(4)前記ステップ(3)で生成されたS5で示されるアルケニルホウ酸エステル及び5で示されるアレノールがロジウム触媒、銅触媒、アルカリ、水、空気又は酸素の作用下、第2の有機溶媒中で、1で示されるレチナール又は置換基を有するレチナールを生成し;
(5)前記ステップ(4)で生成された1で示されるレチナール又は置換基を有するレチナールが還元反応によって、2で示されるビタミンA又は置換基を有するビタミンAを生成し;
(6)前記ステップで生成された2で示されるビタミンA又は置換基を有するビタミンAがエステル化反応によって、3で示されるビタミンAエステル又は置換基を有するビタミンAエステルを生成し;
(7)前記ステップ(4)で生成された1で示されるレチナール又は置換基を有するレチナールが酸化反応によって、4で示されるビタミンA酸又は置換基を有するビタミンA酸を生成し;
前記ステップ(2)及び/又は前記ステップ(4)において、水素同位体標識された5で示されるアレノールを用いると、水素同位体標識されたビタミンA又はビタミンA誘導体が最終的に得られ;
前記全合成方法の合成スキームは下記式(A)の通りであり:
ここで、
前記Haは水素、重水素、三重水素であり;
R1は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hbは水素、重水素、三重水素であり;
Hcは水素、重水素、三重水素であり;
R2は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hdは水素、重水素、三重水素であり;
Heは水素、重水素、三重水素であり;
R3はアシルであり;
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む、ことを特徴とするビタミンA及びその誘導体並びにそれらの重水素化化合物の全合成方法。 - 前記全合成方法は、反応式(a)で示される反応を含み:
前記反応式(a)において、ビス[(ピナコール)ボリル]メタンはアルカリとしてのリチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(LiTMP)の作用下、第1の有機溶媒中でS1で示されるβ-環状シトラールと反応して、化合物S2を生成し;ここで、前記リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジンは、2,2,6,6-テトラメチルピペリジンとn-ブチリチウムを使用して調製され;
前記反応式(a)で示される反応は具体的に以下のステップを含み:
(1)反応系を不活性ガスで保護し;2,2,6,6-テトラメチルピペリジンと第1の有機溶媒を乾燥反応フラスコに入れ、-90~30℃でn-ブチルリチウム試薬を加え、その後に-90~30℃でさらに15分間~3時間攪拌し、リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジン溶液を現場で調製し;
(2)ビス[(ピナコール)ボリル]メタンを前記第1の有機溶媒に溶解させ、-90~30℃で前記ステップ(1)で調製されたリチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジン溶液に加え、その後に-90~30℃でさらに1分間~2時間攪拌し;
(3)β-環状シトラールを前記第1の有機溶媒に溶解させ、-90~30℃でステップ(2)で生成された混合液に加え、その後に-90~30℃で0.5~12時間攪拌反応させ;
(4)前記ステップ(3)の反応終了後、反応をクエンチし、抽出、濃縮、分離することによって、化合物S2を得;
前記第1の有機溶媒はテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、エチルエーテル、アニソール、メチルタート-ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、トルエンのうちの1種以上であり;
前記S1で示されるβ-環状シトラールと、リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジンと、ビス[(ピナコール)ボリル]メタンとのモル比は1:(1.0~2.0):(1.0~2.0)であり;リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジン溶液が現場で調製される場合、前記S1で示されるβ-環状シトラールと、2,2,6,6-テトラメチルピペリジンと、n-ブチルリチウムと、ビス[(ピナコール)ボリル]メタンとのモル比は1:(1.0~2.0):(1.0~2.0):(1.0~2.0)である、ことを特徴とする請求項1に記載の全合成方法。 - 前記全合成方法は、反応式(b)で示される反応を含み:
ここで、
Haは水素、重水素、三重水素であり;
R1は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hbは水素、重水素、三重水素であり;
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含み;
前記反応式(b)において、アレノール5は、ロジウム触媒、銅触媒、アルカリ、水、空気又は酸素の作用下、第2の有機溶媒中で化合物S2と反応して、化合物S4を生成し;
前記反応式(b)で示される反応は具体的に以下のステップを含み:
(1)ロジウム触媒、アルカリ、銅触媒、化合物S2、アレノール5、水及び第2の有機溶媒を乾燥反応フラスコに入れ、反応フラスコにゴム栓をした後、空気球又は酸素球を挿入して反応フラスコを空気又は酸素ガス雰囲気に保ち、-20~60℃で4~96時間撹拌して反応させ;
(2)ステップ(1)の反応終了後、反応フラスコ内の混合液をシリカゲル又は珪藻土のショートカラムで濾過し、第3の有機溶媒で洗浄した後、濃縮、分離して化合物S4を得;
前記第2の有機溶媒は、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、塩化メチレン、エチルエーテル、アニソール、メチルタート-ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテルのうちの1種以上であり;前記第2の有機溶媒の使用量は、反応式(b)に示すアレノール5の使用量を基準とするものであり、前記第2の有機溶媒の使用量は1.0~20.0mL/mmolであり;
前記第3の有機溶媒は、酢酸エチル、エチルエーテル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトン、アセトニトリルのうちの1種以上であり;前記第3の有機溶媒の使用量は、反応式(b)に示すアレノール5の使用量を基準とするものであり、前記第3の有機溶媒の使用量は1.0~200mL/mmolであり;
前記ロジウム触媒は、ジクロロ(ペンタメチルシクロペンタジエニル)ロジウム(III)ダイマー、ビス(ヘキサフルオロアンチモン酸)トリアセトニトリル(ペンタメチルシクロペンタジエニル)ロジウム(III)、ロジウム(III)アセチルアセトナート、二塩化ペンタアンミンクロロロジウム(III)、トリス(エチレンジアミン)ロジウム(III)トリクロリド、ペンタクロロロジウム(III)酸カリウム、ヘキサクロロロジウム(III)酸ナトリウム、ヘキサクロロロジウム(III)酸カリウム、塩化ロジウム(III)、臭化ロジウム(III)、ヨウ化ロジウム(III)、硫酸ロジウム(III)、硝酸ロジウム(III)、ヘキサニトリトロジウム(III)酸カリウムのうちのいずれか1種以上であり;
前記銅触媒は、酢酸銅水和物、酢酸銅、硫酸銅水和物、硫酸銅、硝酸銅水和物、硝酸銅、塩化銅水和物、塩化銅、臭化銅のいずれか1種以上であり;
前記アルカリは、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウムのいずれか1種以上であり;
前記ロジウム触媒と、銅触媒と、アルカリと、化合物S2と、アレノール5と、水とのモル比は(0.005~0.10):(0.005~1.20):(0~0.60):(1.0~3.0):1.0:(0~20.0)である、ことを特徴とする請求項1に記載の全合成方法。 - 前記全合成方法は、反応式(d)で示される反応を含み:
ここで、
Haは水素、重水素、三重水素であり;
R1は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hbは水素、重水素、三重水素であり;
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含み;
前記反応式(d)において、アレノール5は、ロジウム触媒、銅触媒、アルカリ、空気又は酸素の作用下、第2の有機溶媒中で化合物S3と反応して、化合物S4を生成し;前記化合物S3は化合物S2を加水分解することによって得られ;
前記反応式(d)で示される反応は具体的に以下のステップを含み:
(1)ロジウム触媒、アルカリ、銅触媒、化合物S3、アレノール5及び第2の有機溶媒を乾燥反応フラスコに入れ、反応フラスコにゴム栓をした後、空気球又は酸素球を挿入して反応フラスコを空気又は酸素ガス雰囲気に保ち、-20~60℃で4~96時間撹拌して反応させ;
(2)前記ステップ(1)の反応終了後、反応フラスコ内の混合液をシリカゲル又は珪藻土のショートカラムで濾過し、第3の有機溶媒で洗浄した後、濃縮、分離して化合物S4を得;
前記第2の有機溶媒は、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、塩化メチレン、エチルエーテル、アニソール、メチルタート-ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテルのうちの1種以上であり;前記第2の有機溶媒の使用量は、反応式(d)に示すアレノール5の使用量を基準とするものであり、前記第2の有機溶媒の使用量は1.0~20.0mL/mmolであり;
前記第3の有機溶媒は、酢酸エチル、エチルエーテル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトン、アセトニトリルのうちの1種以上であり;前記第3の有機溶媒の使用量は、反応式(d)に示すアレノール5の使用量を基準とするものであり、前記第3の有機溶媒の使用量は1.0~200mL/mmolであり;
前記ロジウム触媒は、ジクロロ(ペンタメチルシクロペンタジエニル)ロジウム(III)ダイマー、ビス(ヘキサフルオロアンチモン酸)トリアセトニトリル(ペンタメチルシクロペンタジエニル)ロジウム(III)、ロジウム(III)アセチルアセトナート、二塩化ペンタアンミンクロロロジウム(III)、トリス(エチレンジアミン)ロジウム(III)トリクロリド、ペンタクロロロジウム(III)酸カリウム、ヘキサクロロロジウム(III)酸ナトリウム、ヘキサクロロロジウム(III)酸カリウム、塩化ロジウム(III)、臭化ロジウム(III)、ヨウ化ロジウム(III)、硫酸ロジウム(III)、硝酸ロジウム(III)、ヘキサニトリトロジウム(III)酸カリウムのうちのいずれか1種以上であり;
前記銅触媒は、酢酸銅水和物、酢酸銅、硫酸銅水和物、硫酸銅、硝酸銅水和物、硝酸銅、塩化銅水和物、塩化銅、臭化銅のいずれか1種以上であり;
前記アルカリは、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウムのいずれか1種以上であり;
前記ロジウム触媒と、銅触媒と、アルカリと、化合物S3と、アレノール5とのモル比は(0.005~0.10):(0.005~1.20):(0~0.60):(1.0.0~3.0):1.0である、ことを特徴とする請求項1に記載の全合成方法。 - 前記全合成方法は、反応式(e)で示される反応を含み:
ここで、
Haは水素、重水素、三重水素であり;
R1は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hbは水素、重水素、三重水素であり;
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含み;
前記反応式(e)に示される反応において、ビス[(ピナコール)ボリル]メタンはアルカリとしてのリチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジンLiTMPの作用下、第1の有機溶媒中で化合物S4と反応して、化合物S5を生成し;ここで、前記リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジンは、2,2,6,6-テトラメチルピペリジンとn-ブチリチウムを使用して現場で調製され;
前記反応式(e)は具体的に以下のステップを含み:
(1)反応系を不活性ガスで保護し;2,2,6,6-テトラメチルピペリジンと第1の有機溶媒を乾燥反応フラスコに入れ、-90~30℃でn-ブチルリチウム試薬を加え、その後に-90~30℃でさらに15分間~3時間攪拌し、リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジン溶液を現場で調製し;
(2)ビス[(ピナコール)ボリル]メタンを前記第1の有機溶媒に溶解させ、-90~30℃でリチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジン溶液に加え、その後に-90~30℃でさらに1分間~2時間攪拌し;
(3)化合物S4を前記第1の有機溶媒に溶解させ、-90~30℃で前記ステップ(2)で生成された混合液に加え、その後に-90~30℃で0.5~12時間攪拌反応させ;
(4)前記ステップ(3)の反応終了後、反応をクエンチし、抽出、濃縮、分離することによって、化合物S5を得;
前記第1の有機溶媒はテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、エチルエーテル、アニソール、メチルタート-ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、トルエンのうちの1種以上であり;
前記S4と、リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジンと、ビス[(ピナコール)ボリル]メタンとのモル比は1:(1.0~2.0):(1.0~2.0)であり;リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジン溶液が現場で調製される場合、前記S4と、2,2,6,6-テトラメチルピペリジンと、n-ブチルリチウムと、ビス[(ピナコール)ボリル]メタンとのモル比は1:(1.0~2.0):(1.0~2.0):(1.0~2.0)である、ことを特徴とする請求項1に記載の全合成方法。 - 前記全合成方法は、反応式(f)で示される反応を含み:
ここで、
Haは水素、重水素、三重水素であり;
R1は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hbは水素、重水素、三重水素であり;
Hcは水素、重水素、三重水素であり;
R2は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hdは水素、重水素、三重水素であり;
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含み;
前記反応式(f)において、アレノール5は、ロジウム触媒、銅触媒、アルカリ、水、空気又は酸素の作用下、第2の有機溶媒中で化合物S5と反応して、化合物1を生成し;
前記反応式(f)で示される反応は具体的に以下のステップを含み:
(1)ロジウム触媒、アルカリ、銅触媒、化合物S5、アレノール5、水及び第2の有機溶媒を乾燥反応フラスコに入れ、反応フラスコにゴム栓をした後、空気球又は酸素球を挿入して反応フラスコを空気又は酸素ガス雰囲気に保ち、-20~60℃で4~96時間撹拌して反応させ;
(2)前記ステップ(1)の反応終了後、反応フラスコ内の混合液をシリカゲル又は珪藻土のショートカラムで濾過し、第3の有機溶媒で洗浄した後、濃縮、分離して化合物1を得;
前記第2の有機溶媒は、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、塩化メチレン、エチルエーテル、アニソール、メチルタート-ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテルのうちの1種以上であり;前記第2の有機溶媒の使用量は、反応式(f)に示すアレノール5の使用量を基準とするものであり、前記第2の有機溶媒の使用量は1.0~20.0mL/mmolであり;
前記第3の有機溶媒は、酢酸エチル、エチルエーテル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトン、アセトニトリルのうちの1種以上であり;前記第3の有機溶媒の使用量は、反応式(f)に示すアレノール5の使用量を基準とするものであり、前記第3の有機溶媒の使用量は1.0~200mL/mmolであり;
前記ロジウム触媒は、ジクロロ(ペンタメチルシクロペンタジエニル)ロジウム(III)ダイマー、ビス(ヘキサフルオロアンチモン酸)トリアセトニトリル(ペンタメチルシクロペンタジエニル)ロジウム(III)、ロジウム(III)アセチルアセトナート、二塩化ペンタアンミンクロロロジウム(III)、トリス(エチレンジアミン)ロジウム(III)トリクロリド、ペンタクロロロジウム(III)酸カリウム、ヘキサクロロロジウム(III)酸ナトリウム、ヘキサクロロロジウム(III)酸カリウム、塩化ロジウム(III)、臭化ロジウム(III)、ヨウ化ロジウム(III)、硫酸ロジウム(III)、硝酸ロジウム(III)、ヘキサニトリトロジウム(III)酸カリウムのうちのいずれか1種以上であり;
前記銅触媒は、酢酸銅水和物、酢酸銅、硫酸銅水和物、硫酸銅、硝酸銅水和物、硝酸銅、塩化銅水和物、塩化銅、臭化銅のいずれか1種以上であり;
前記アルカリは、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウムのいずれか1種以上であり;
前記ロジウム触媒と、銅触媒と、アルカリと、化合物S5と、アレノール5と、水とのモル比は(0.005~0.10):(0.005~1.20):(0~0.60):(1.0~3.0):1.0:(0~20.0)である、ことを特徴とする請求項1に記載の全合成方法。 - 前記全合成方法は、反応式(g)で示される反応を含み:
ここで、
Haは水素、重水素、三重水素であり;
R1は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hbは水素、重水素、三重水素であり;
Hcは水素、重水素、三重水素であり;
R2は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hdは水素、重水素、三重水素であり;
Heは水素、重水素、三重水素であり;
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含み;
前記反応式(g)において、化合物1は還元反応によって化合物2を生成する、ことを特徴とする請求項1に記載の全合成方法。 - 前記全合成方法は、反応式(h)で示される反応を含み:
ここで、
Haは水素、重水素、三重水素であり;
R1は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hbは水素、重水素、三重水素であり;
Hcは水素、重水素、三重水素であり;
R2は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hdは水素、重水素、三重水素であり;
Heは水素、重水素、三重水素であり;
R3はアシルであり;
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含み;
前記反応式(h)において、化合物2はエステル化反応によって化合物3を生成する、ことを特徴とする請求項1に記載の全合成方法。 - 前記全合成方法は、反応式(i)で示される反応を含み:
ここで、
Haは水素、重水素、三重水素であり;
R1は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hbは水素、重水素、三重水素であり;
Hcは水素、重水素、三重水素であり;
R2は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hdは水素、重水素、三重水素であり;
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含み;
前記反応式(i)において、化合物1は酸化反応によって化合物4を生成する、ことを特徴とする請求項1に記載の全合成方法。 - ビタミンA及びその誘導体、並びにそれらの重水素化化合物の製造における請求項1~10のいずれか一項に記載の方法の使用。
- 化合物の分子式が以下の通りであり、
ここで、
Haは水素、重水素、三重水素であり;
R1は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hbは水素、重水素、三重水素であり;
Hcは水素、重水素、三重水素であり;
R2は水素、重水素、三重水素、フェニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロカルビル、官能基を有するヒドロカルビルであり;
Hdは水素、重水素、三重水素であり;
Heは水素、重水素、三重水素であり;
R3はアシルであり;
ここで、前記アリールは、オルト位、メタ位、パラ位に置換基を有するフェニルであり、前記置換基は、アルキル、アルケニル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アミノを含み;前記ヘテロシクリルは、環原子が炭素、窒素、酸素又は硫黄などの原子である3-10員複素環であり、脂肪族環、芳香族環、又は2つ以上の単環が結合して形成される環であり;前記官能基を有するヒドロカルビルにおいて、前記官能基は、アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、アシルオキシ、アミド、スルホニル、スルホニルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノを含む、ことを特徴とするビタミンA及びその誘導体並びにそれらの重水素化化合物。
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