BG106369A

BG106369A - Метод за получаване на изотретиноин

Info

Publication number: BG106369A
Application number: BG106369A
Authority: BG
Inventors: Mohammad Salman; Kaul Vijay Kumar; J. Babu; Naresh Kumar
Original assignee: Ranbaxy Laboratories Limited
Priority date: 1999-07-30
Filing date: 2002-01-30
Publication date: 2002-08-30
Also published as: ATE293596T1; ES2240117T3; HUP0202230A3; PT1204637E; HRP20020098A2; EA200200110A1; PL353491A1; OA12002A; SK1612002A3; IL147918A0; MXPA02001107A; WO2001009089A1; HK1046901A1; TR200200455T2; CN1167679C; JP2003506349A; EA004651B1; AU5838800A; AU778584B2; EP1204637A1

Abstract

Изобретението се отнася до метод за получаване на13-цис изомер на витамин А-киселина, наричан изотретиноин, в един етап.

Description

МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА ИЗОТРЕТИНОИН

Област на техниката

Настоящето изобретение се отнася до метод за получаване на 13-цис изомер на витамин А-киселина, обикновено наричан изотретиноин, в един етап.

Предшествуващо състояние на техниката

Изотретиноинът (13-цис ретиноена киселина) е от семейството на съединенията, сродни на витамин А (ретинол). Той инхибира функцията на мастната жлеза и кератинизацията и се използва за лечение на дерматологични заболявания, като акне. Той е изключително ефективен при много остри форми и при възловиднокистозни форми на акне и предотвравява образуването на цикатрикс. В последно време изотретиноинът се цени поради потенциалната му употребата за лечение на някои ракови заболявания.

Структурно изотретиноинът има високоспрегната молекула, състояща се от заместена циклохексенова част и полиенова странична верига от девет въглеродни атома с крайна карбокси група. Всички, с изключение на една от двойните връзки (С-13 двойната връзка) в страничната верига са в транс-позиция и точно

02-311-02/ПБ

стереоспецифичната конструкция на полиеновата стренична верига е тази, която предизвиква интереса на химиците в областта на органичния синтез в последните почти три десетилетия. За получаване на конструкцията на циклохексеновата част обикновено се използва β-йононът, който е търговски достъпен и лесно може да се синтезира. Подходите за конструиране на полиетиленовата странична верига, известни от нивото на техниката са обобщени по-долу.

Общо взето се използва сходящият подход, включващ стереоспецифично присъединяване на подходящ С₎₅ (синтезиран от β-йонон) и С5 синтони (обаче, е описана също линейна последователност, съдържаща седем етапа, като се излиза от β-йонон: J. Org. Chem. 54, 2620-2628, 1989). Напр. от Patternden and Weedon, J. Chem. Soc. (C), 1984-97 (1968) е известен метод за получаване на 13-цис ретиноена киселина при взаимодействие на С|₅-триарилфосфониева сол (сол на Wittig) и С₅-бутенолид в диетилетер до получаване на изомерна смес (от цис- и транс-изомери при С-11 двойната връзка) от 13-цис ретиноена киселина с добив 66-75 %. Съдържанието на желания 11-транс-13-цисизомер е само около 36 %, а останалият продукт е 11,13-дицисизомер. Селективната изомеризация на 11-цис-двойната връзка в присъствие на 13-цисдвойна връзка създава изключителни трудности за реализиране. Голяма част от усилията са насочени за постигане на селективна изомеризация на 11-цис-двойната връзка (без да се изомеризира 13-цис-двойната връзка) в 11,13-дицис-ретиноената киселина. Методите включват фотоизомеризация при използване на йод като катализатор (J. Chem. Soc. (С) 1982, 1968), или на катализатори от преходни метали (US патент № 4,556,518) или на фоточувствителни съединения, като еритрозин В, rose Bengal и т.н. (US патент № 5,424,465). Тези методи имат много недостатъци и ограничения и

02-311-02/ПБ по различни причини не са подходящи за търговско получаване на изотретиноин. Така напр. методът за селективна фотоизомеризация при използване на йод с едновременна дифузия на светлина е изключително труден за осъществяване, без да се въздейства върху 13-цис-двойната връзка. Това води при този метод до получаване на голямо количество от транс-ретиноена киселина (третиноин), онечистваща изотретиноина. Макар, че в US патент № 5,424,465 е описано използването на фоточувствително средство, което повишава селективността на фотоизомеризацията на Сц-двойната връзка, то няма данни за това, че е избегнато получаването на третиноин при този метод.

В US патент 4,556,518 е описано използване на паладиеви катализатори, което може потенциално да води до замърсяване на желания изомер със следи от преходните метали и по този начин да се създаде проблим за стабилността на продукта. Освен това, при този метод е необходима процедура на екстракция за доразработване на сместа.

В патент US № 4,916,250 е описан метод, състоящ се в използване на фосфонатен естер (като Ci₅ синтон), който включва няколко етапа, при използване на β-йонон като изходен продукт. След това фосфонатният естер взаимодейства с 5-хидрокси-4метил-2-(5Н)-фуранон (С5 синтон) до получаване на изотретиноин. Макар, че този подход не включва използване на обременителния етап на фотоизомеризация, той е неподходящ за производство за търговска цел поради това, че включва много етапи.

Cainelli et al, Gazz. Chim. Ital., 103, 117-125 (1973) описва метод за получаване на изотретиноин при взаимодействие на диенолат на натриев 3,3-диметилакрилат (С5 синтон) с β-йонилиденацеталдехид (С15 синтони) при -78°С в продължение на 12 часа до получаване на хидрокси-киселинен междинен продукт.

02-311-02/ПБ

Този хидрокси-киселинен междинен продукт се превръща в междинен лактон и след това се обработва с база до получаване на изотретиноин. Този подход има недостатъка, че е необходимо използването на две различни бази (натриев хидрид и литиев диизопропиламид) и освен това получаването на диенолат изисква поддържане на ниски температури (-78°C) за дълъг период от време, което би довело до много големи енергийни разходи при производство в търговски количества. Освен това, пречистването на междинния лактон чрез препаративна високоефективна течна хроматография както може да се предположи не е приемливо за търговски количества.

Техническа същност на изобретението

Обект на настоящето изобретение е да разреши проблемите, изложени в нивото на техниката и да осигури ефективен метод за получаване на изотретиноин с висока чистота в един етап (стереоспецифично присъединяване на С15 и С5 синтони), при използване на условия, които са подходящи за работа в търговски количества.

Друг обект на настоящето изобретение е да осигури метод, който позволява получаване на изотретиноин при контролиране на нивото на третиноина в количества <0.1 %. Различните фармакопеи дават предписание за лимит от 1-2 % онечиствания от това съединение в изотретиноина.

Настоящето изобретение се отнася до метод за получаване на изотретиноин, характеризиращ се с това, че се състои в кондензация на диенолат на метил-3,3-диметилакрилат с формула I

02-311-02/ПБ

в подходящ разтворител при (i) -60°С до -80°С в продължение на 1-2 часа и след това (И) при 25°С до 45°С в продължение на 1-24 часа, последвано от водно-киселинно разработване до получаване на изотретиноин в един етап.

Кондензионната реакция протича чрез образуване на междинен лактон с формула III

който не се изолира.

Лактонизацията води до освобождаване на метоксиден йон, който от своя страна отваря лактона до получаване на изотретиноин (във вид на карбоксилатна сол). Реакцията на метоксида и лактона се улеснява от по-високата температура (25-45°C), както и

02-311-02/ПБ от провеждане на реакцията за по-продължително време. Така водно-киселинното разработване води до получаване на изотретиноин в един етап, при използване на β-йонилиденацеталдехид като изходен материал.

Общо взето, първоначалната кондензация на диенолата на метил-3,3-диметилакрилата с формула I, дадена по-горе, с βйонилиденацеталдехида с формула II, дадена по-горе, се провежда при температура -60°С до -80°С в продължение на 1-2 часа, за предпочитане при -65°С до -75°С. След това се оставя температурата на реакционната смес да се повиши до около 25°C до 45°C, за предпочитане между 30-40°С и при тази температура се задържа в продължение на 1 до 24 часа, като развитието на реакцията се следи. Подходящи разтворители за провеждане на метода са тетрахидрофуран, 1,4-диоксан, хексани, диизопропилетер, хексаметилфосфорамид, тетраметилкарбамид и смеси от тях. Предпочитаният разтворител е тетрахидрофуран.

Водно-киселинното разработване включва нагласяване на pH с минерална киселина и екстракция с органичен разтворител. Киселината може да бъде хлороводородна киселина, сярна киселина и фосфорна киселина. Предпочитано е използването на сярна киселина. За екстракцията може да се използва всеки един органичен разтворител, познат на специалиста в тази област и включва: несмесващи се с вода разтворители, като хлороформ, дихлорометан, 1,2-дихлороетан, хексан, толуен, етилацетат и други подобни.

Други признаци на изобретението ще станят ясни от следното описание на примерно изпълнение на изобретението, което е дадено за илюстрация на изобретението и не трябва да ограничава обхвата му.

02-311-02/ПБ

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1

Разтвор на n-бутиллитий в хексан (321 ml, 15 %) се прибавя към разтвор на диизопропиламин (48.6 g, 0.48 mol) в тетрахидрофуран (1000 ml) под атмосфера на азот при -30°С и сместа се бърка в продължение на един час. Реакционната смес се охлажда до температура -72°С и към нея се прибавя метил 3,3-диметилакрилат (55 g, 0.48 mol). Разбъркването продължава при -65°С до -75°С в продължение на 30 минути. Към получената реакционната смес се прибавя разтвор на β-йонилиденацеталдехид (100 g, 0.458 mole, съдържание на 9-транс изомер: 80 %) и реакционната смес се бърка при -65 до -75°С в продължение на 1 час. След това реакционната смес се затопля до 40°С и се бърка при тази температура в продължение на 3 часа. Разтворителят се отстранява във вакуум и реакционната смес се разрежда с вода (700 ml) и метанол (300 ml). След това се прибавя активен въглен (4 g) и сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 30 минути. Хетерогенната смес се филтрира през hyflo и hyflo-слоят се промива с метанол (300 ml) и вода (150 ml). Водно-метанолният слой се екстрахира с хексан (2 х 500 ml) и се подкислява с 10 %-на сярна киселина до pH 2.8 ± 0.5. Тогава желаният продукт се екстрахира с дихлорметан (2 х 500 ml). Обединените дихлорметанови слоеве се промиват с вода (2 х 300 ml) и се концентрират във вакуум до получаване на желания изотретиноин. След кристализация из метанол (200 ml) се получава изотретиноин (44 g) с чистота по-висока от 99 %, потвърдено с високоефективна течна хроматография. Съдържанието на третиноин е по-ниско от 0.1 %, потвърдено с високоефективна течна хроматография.

02-311-02/ПБ

- 8 Пример 2

Разтвор на n-бутиллитий в хексан (20 ml, 15 %) се прибавя към разтвор на диизопропиламин (2.7 g, 0.027 mol) в диизопропилетер (10 ml) под атмосфера на азот при -74°С и сместа се бърка в продължение на половин час. Към сместа се прибавя метил 3,3диметилакрилат (2.51 g, 0.022 mol) при температура -74°С. Разбъркването продължава при -70°С ± 2°С в продължение на 30 минути и реакционната смес се прибавя към разтвор на β-йонилиденацеталдехид (5 g, 0.022 mole, съдържание на 9-транс: 80 %), в диизопропилетер (20 ml) при -74°С. Реакционната смес се бърка при -72°С ± 2°С в продължение на 1 час и след това сместа се оставя да се затопля бавно до стайна температура. Тогава реакционната смес се бърка една нощ при стайна температура и след това се разработва, като се използва процедурата описана в пример 1, до получаване на 1.03 g чист изотретиноин.

Тъй като настоящето изобретение е описано, като са дадени негови специфични изпълнения, то някои модификации и еквивалентни изпълнения ще бъдат очевидни за специалиста в тази област, за които е ясно, че трябва да влязат в обхвата на настоящето изобретение.

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Метод за получаване на изотретиноин, характеризиращ се с това, че се състои в кондензация на диенолат на метил-3,3диметилакрилат с формула I

О с β-йонилиденацеталдехид с формула II

II в подходящ разтворител при (i) -60°С до -80°С в продължение на 1-2 часа и след това (И) при 25°С до 45°С в продължение на 1-24 часа, последвано от водно-киселинното разработване на сместа до получаване на изотретиноин с формула IV в един етап.

IV

02-311-02/ПБ
2. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че разтворителят е избран от групата на тетрахидрофуран, 1,4диоксан, хексани, диизопропилетер, хексаметилфосфорамид, тетраметилкарбамид и смеси от тях.
3. Метод, съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че разтворителят е тетрахидрофуран.
4. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че водно-киселинното разработване се провежда в присъствие на вода и минерална киселина.
5. Метод, съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че киселината е избрана от хлороводородна киселина, сярна киселина и фосфорна киселина.
6. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че водно-киселинното разработване включва екстракция с органичен разтворител.
7. Метод, съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че органичният разтворител е несмесващ се с вода разтворител.
8. Метод, съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че органичният разтворител е избран от хлороформ, дихлорометан, 1,2-дихлороетан, хексан, толуен и етилацетат.
9. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че междинният лактон с формула III се получава in situ.

02-311-02/ПБ
10. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че изотретиноинът с формула IV се получава с по-ниско от 0.1 % съдържание на онечистване от третиноин с формула V