ES2240117T3 - Proceso de preparacion de la isotretinoina. - Google Patents
Proceso de preparacion de la isotretinoina.Info
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Abstract
Un proceso para la preparación de la isotretinoína en una reacción de una única etapa que comprende la condensación del dienolato de metil-3, 3-dimetil acrilato de Fórmula I: con el acetaldehído de a-ionilideno de Fórmula II: en un disolvente adecuado a una temperatura entre -60 ºC y -80 ºC durante 1 ¿ 2 horas para producir la lactona intermedia de Fórmula III: y aumentando la temperatura de la mezcla de la reacción hasta los 25 ºC a 45 ºC durante 1 ¿ 24 horas, y a continuación con un tratamiento acídico acuoso para formar la isotretinoína de Fórmula IV:
Description
Proceso de preparación de la isotretinoína.
La presente invención está relacionada con un
proceso para la preparación del isómero 13-cis del
ácido de la vitamina A, conocido comúnmente como isotretinoína, en
una reacción de una única etapa de acuerdo con la reivindicación
1.
La isotretinoína (ácido 13-cis
retinoico) pertenece a la familia de los compuestos relacionados con
la vitamina A (retinol). Inhibe la función de las glándulas sebáceas
y la queratinización y se emplea en el tratamiento de enfermedades
cutáneas como el acné. Resulta sumamente eficaz en el acné muy
extenso y el noduloquístico y evita que queden cicatrices. Más
recientemente, se han realizado ensayos con la isotretinoína para
evaluar su uso potencial en determinados procesos cancerosos.
Estructuralmente, la isotretinoína es una
molécula altamente conjugada que consiste en una parte de
ciclohexeno sustituido y una cadena lateral poliénica de nueve
carbonos, con un grupo carboxílico terminal. Todos excepto uno de
los dobles enlaces (el doble enlace en C-13) de esta
cadena lateral son trans y es la composición esteroespecífica de
dicha cadena lateral poliénica la que ha supuesto un reto para los
especialistas en química orgánica sintética durante casi las tres
últimas décadas. La \beta-ionona comercial
disponible inmediatamente ha sido empleada convenientemente para la
creación de la parte de ciclohexeno de la isotretinoína. Los
enfoques sintéticos antecedentes para la creación de la cadena
lateral poliénica se resumen a continuación.
En general, se ha utilizado un enfoque
convergente, implicando la unión de la C_{15} apropiada
(sintetizada a partir de la \beta-ionona) y de
sintones C_{5}. (Sin embargo, también se ha descrito una secuencia
lineal de siete etapas, empezando a partir de la
\beta-ionona; J. Org. Chem. 54, 2620 -
2628, 1989). Por ejemplo, Patternden y Weedon, J. Chem. Soc.
(C) 1984-87 (1968) publicaron un procedimiento para
la preparación del ácido 13-cis retinoico haciendo
reaccionar sal de triarilfosfonio-C_{15} (sal de
Witting) y butenolide-C_{5} en éter dietílico para
producir una mezcla isomérica (de los isómeros cis y trans en el
doble enlace C-11) del ácido 13-cis
retinoico con un rendimiento del 66 - 75%; el contenido deseado de
11-trans-13-cis
corresponde solamente a un 36% aproximadamente y el resto consiste
en el isómero 11,13-di cis. La isomerización
selectiva del doble enlace 11-cis en presencia del
doble enlace 13-cis resultó sumamente difícil de
conseguir. Se han dirigido muchos esfuerzos para realizar la
isomerización selectiva del doble enlace 11-cis (sin
isomerizar el doble enlace 13-cis) en el ácido
11,13-di cis retinoico. Los métodos comprenden la
fotoisomerización utilizando tanto yodo (J. Chem. Soc. (C)
1982, 1968), catalizadores de metales de transición (patente de los
EE.UU. Nº 4.556.518) o fotosensibilizadores tales como la eritrosina
B, el rosa de Bengala, etc. (patente de los EE.UU. Nº 5.424.465).
Dichos procesos presentan las siguientes limitaciones y por diversas
razones no resultan adecuadas para la producción comercial de la
isotretinoína. Por ejemplo, el proceso para la fotoisomerización
selectiva empleando yodo bajo la luz difusa resulta sumamente
difícil de conseguir sin afectar el doble enlace
13-cis. Esto produce la generación de todos los
ácidos trans retinoicos (tretinoína) como una impureza importante en
la isotretinoína producida mediante dicho proceso. A pesar de que la
patente de los EE.UU. Nº 5.424.465 describe que este uso de los
fotosensibilizadores mejora la selectividad de la fotoisomerización
del doble enlace C_{11}-cis, sin embargo, no se
proporcionan datos sobre hasta qué punto se forma tretinoína en
dicho proceso.
El uso de catalizadores de paladio, tal como se
describe en la patente de los EE.UU. Nº 4.556.518, podría conducir
potencialmente a la contaminación de la isotretinoína deseada con
trazas de metales de transición y de ese modo pueden dar problemas
de estabilidad. Además, el proceso implica un proceso de extracción
complicado en el tratamiento.
La patente de los EE.UU. Nº 4.916.250 describe un
proceso que implica el uso de un éster de fosfonato (como sinton de
C_{15}), que primeramente se genera en varias etapas a partir de
la \beta-ionona. Entonces se hace reaccionar el
éster de fosfonato con la
5-hidroxi-4-metil-2-(5H)-furanona
(sinton de C_{5}) para producir isotretinoína. A pesar de que este
enfoque no implica la engorrosa etapa de la fotoisomerización,
resulta poco económico a escala industrial debido al gran número de
etapas.
Cainelli et al., Gazz. Chim. Ital, 103 117
- 125 (1973) publicaron la síntesis de isotretinoína mediante la
reacción de un dienolato de 3,3-dimetil acrilato de
sodio (sinton de C_{5}) con acetaldehído de
\beta-ionilideno (sintones de C_{15}) a -78ºC
durante doce horas para producir un ácido hidroxílico intermedio. El
ácido hidroxílico intermedio al convertirse en lactona intermedia y
con el posterior tratamiento con una base produjo la isotretinoína.
Este enfoque presenta las siguientes limitaciones: se requieren dos
bases distintas (hidruro sódico y diisopropilamida de litio) y
además la formación del dienolato requiere el mantenimiento de las
temperaturas bajas (-78ºC) durante largos períodos de tiempo, que
supondrán altos costes energéticos a escala industrial. Además, la
purificación de la lactona intermedia mediante la cromatografía
líquida de alta resolución, tal como se sugiere, no resulta viable
comercialmente.
GB 835.526 presenta un proceso de formación de
isotretinoína que utiliza dos bases y se realiza en dos etapas,
primero mediante la condensación de Claisen y a continuación la
saponificación.
Dugger, R. W. et al., J. Org.
Chem., 451181-1185 (1980) presentan un
proceso de formación de isotretinoína que utiliza dos bases con el
aislamiento y la purificación de una lactona intermedia antes de ser
convertida en isotretinoína.
Schwieter D., et al., Helv Chim.
Acta, 63:528-541 (1962) presentan un
proceso de preparación correspondiente a compuestos de vitamina A2
del deshidro \beta-ionilideno acetaldehído
isomérico.
Cainelli, G. et al., Acc. Chem.
Res. 14:89-94 (1981) publicaron un
proceso de varias fases para preparar isotretinoína haciendo
reaccionar primero un dienolato de 3,3-dimetil
acrilato de sodio con acetaldehído de
\beta-ionilideno para producir un ácido
hidroxílico intermedio, que posteriormente se convierte en
isotretinoína bien deshidratando el ácido hidroxílico intermedio
empleando acetato sódico y anhídrido acético y a continuación con un
tratamiento con terc-butóxido potásico, o bien
convirtiendo el ácido hidroxílico intermedio en el correspondiente
metil éster empleando diazometano y a continuación tratándolo con
anhídrido acético y piridina para producir un acetoxi éster e
inmediatamente después realizar un tratamiento con
terc-butóxido potásico.
Es un objetivo de la presente invención resolver
los problemas asociados con las técnicas antecedentes para
proporcionar un método eficaz para la síntesis de la isotretinoína
de alta pureza en una sola etapa (enlace estereoespecífico de los
sintones C_{15} y C_{5}) empleando condiciones que resulten
aplicables a escala industrial.
Es un objetivo más de la presente invención
proporcionar un proceso que produzca isotretinoína controlando los
niveles de tretinoína < 0,1%. Varias farmacopeas han recomendado
un límite del 1 - 2% de dicha impureza en la isotretinoína.
La presente invención está indicada para un
proceso para la preparación de la isotretinoína en una reacción de
una única etapa que comprende la condensación del dienolato de
metil-3,3-dimetil acrilato de
Fórmula I:
con el acetaldehído de
\beta-ionilideno de Fórmula
II:
en un disolvente adecuado a una
temperatura entre -60ºC y -80ºC durante 1 - 2 horas para producir la
lactona intermedia de Fórmula III que no se
aísla:
y aumentando la temperatura de la
mezcla de la reacción hasta los 25ºC a 45ºC durante 1 - 24 horas, y
a continuación con un tratamiento acídico acuoso para formar la
isotretinoína de Fórmula
IV:
La lactonización produce la liberación de un ión
metóxido que a su vez abre la lactona para producir isotretinoína
(como sal carboxílica); la reacción entre el metóxido y la lactona
se ve facilitada por una temperatura alta (25 - 45ºC) y llevando a
cabo la reacción durante un período largo. De ese modo, el
tratamiento acídico acuoso produce isotretinoína en una única etapa
a partir del acetaldehído de
\beta-ionilideno.
Generalmente, la condensación inicial del
dienolato de metil-3,3-dimetil
acrilato de Fórmula I mostrada anteriormente con el acetaldehído de
\beta-ionilideno de Fórmula II también mostrada
anteriormente se lleva a cabo a una temperatura de -60ºC a -80ºC
durante 1 - 2 horas. Preferiblemente, se lleva a cabo entre -65ºC y
75ºC. Después se eleva la temperatura hasta 25ºC - 45ºC
aproximadamente, preferiblemente entre 30 - 40ºC y se mantiene
durante 1 - 24 horas mientras se controla el progreso de la
reacción. Entre los disolventes adecuados tenemos el
tetrahidrofurano, el 1,4-dioxano, los hexanos, el
éter de diisopropilo, la hexametilfosforamida, la tetrametilurea, y
las mezclas de los mismos. El tetrahidrofurano es el disolvente
preferido.
El tratamiento acídico acuoso implica el ajuste
del pH con ácidos minerales y la extracción con disolventes
orgánicos. Los ácidos pueden comprender el ácido hidroclórico, el
ácido sulfúrico y el ácido fosfórico. El ácido sulfúrico es el ácido
preferido. Puede utilizarse cualquier disolvente orgánico para la
extracción y estos disolventes resultan conocidos para cualquier
persona con un nivel común en la técnica y comprenden: disolventes
inmiscibles con el agua, tales como el cloroformo, el diclorometano,
el 1,2-dicloroetano, el hexano, el tolueno y el
acetato de etilo.
Otras características de la invención se pondrán
de manifiesto en el curso de la siguiente descripción de formas de
realización a modo de ejemplo, que se proporcionan para ilustración
de la invención, y que no pretenden significar ningún tipo de
limitación de la misma.
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió una
solución de n-butil-litio en hexano
(321 ml al 15%) a una solución de diisopropilamina (48,6 g, 0,48
mol) en tetrahidrofurano (1000 ml) a -30ºC y se agitó la mezcla
durante una hora. La mezcla de la reacción se enfrió a -72ºC y se le
añadió metil-3,3-dimetil acrilato
(55 g, 0,48 mol). Se continuó con la agitación a una temperatura
entre -65ºC y -75ºC durante 30 minutos. Se añadió una solución de
acetaldehído de \beta-ionilideno (100 g, 0,458
mol, contenido en 9-trans: 80%) a la mezcla obtenida
y la mezcla de la reacción se agitó a una temperatura entre
-65ºC y -75ºC durante una hora. A continuación se calentó la mezcla
de la reacción a 40ºC y se agitó a esta temperatura durante tres
horas. Se eliminó el disolvente al vacío y se diluyó en agua (700
ml) y metanol (300 ml) la mezcla de la reacción. Entonces se añadió
carbono activado (4 g) y se hizo refluir la mezcla durante 30
minutos. La mezcla heterogénea se filtró a través de un filtro hyflo
y se lavó el lecho del hyflo con metanol (300 ml) y agua (150 ml).
Después se extrajo la capa metanólica acuosa con hexanos (2 x 500
ml) y se acidificó con ácido sulfúrico al 10% a un pH 2,8 \pm 0,5.
A continuación, el producto deseado se extrajo con diclorometano (2
x 500 ml).
La capa de diclorometano combinado se lavó con
agua (2 x 300 ml) y se concentró al vacío para producir la
isotretinoína deseada. La cristalización a partir del metanol (200
ml) produjo la isotretinoína (44 g) con un grado de pureza superior
al 99% por HPLC (cromatografía líquida de alta resolución); el
contenido en tretinoína resultó inferior al 0,1% por HPLC.
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió una
solución de n-butil-litio en hexano
(20 ml al 15%) a una solución de diisopropilamina (2,7 g, 0,027 mol)
en éter de diisopropilo (10 ml a -74ºC y se agitó la mezcla durante
0,5 hora. Se le añadió
metil-3,3-dimetil acrilato (2,51 g,
0,022 mol) a -74ºC. Se continuó con la agitación a una temperatura
de -70ºC \pm 2ºC durante 30 minutos y la mezcla de la reacción se
añadió a una solución de acetaldehído de
\beta-ionilideno (5 g, 0,022 mol, contenido en
9-trans: 80%) en éter de diisopropilo (20 ml) a
-74ºC. La mezcla de la reacción se agitó durante 1 hora a -72ºC
\pm 2ºC y a continuación se dejó que se calentara lentamente a
temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante la noche y se trató mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 para producir 1,03 g de
isotretinoína pura.
Claims (10)
1. Un proceso para la preparación de la
isotretinoína en una reacción de una única etapa que comprende
la
condensación del dienolato de
metil-3,3-dimetil acrilato de
Fórmula I:
con el acetaldehído de
\beta-ionilideno de Fórmula
II:
en un disolvente adecuado a una
temperatura entre -60ºC y
-80ºC
durante 1 - 2 horas para producir la lactona
intermedia de Fórmula III:
y aumentando la temperatura de la
mezcla de la reacción hasta los 25ºC a 45ºC durante 1 - 24 horas, y
a continuación con un tratamiento acídico acuoso para formar la
isotretinoína de Fórmula
IV:
2. El proceso de la reivindicación 1, en el que
dicho disolvente se selecciona entre el grupo que consiste en el
tetrahidrofurano, el 1,4-dioxano, los hexanos, el
éter de diisopropilo, la hexametilfosforamida, la tetrametilurea, y
las mezclas de los mismos.
3. El proceso de la reivindicación 2 en el que
dicho disolvente es el tetrahidrofurano.
4. El proceso de la reivindicación 1 en el que
dicho tratamiento acídico acuoso se realiza en presencia de agua y
un ácido mineral.
5. El proceso de la reivindicación 4 en el que
dicho ácido mineral se selecciona entre el ácido hidroclórico, el
ácido sulfúrico y el ácido fosfórico.
6. El proceso de la reivindicación 1 en el que
dicho tratamiento acídico acuoso comprende la extracción con un
disolvente orgánico.
7. El proceso de la reivindicación 6 en el que
dicho disolvente es inmiscible con el agua,
8. El proceso de la reivindicación 7 en el que
dicho disolvente orgánico se selecciona entre el cloroformo, el
diclorometano, el 1,2-dicloroetano, el hexano, el
tolueno y el acetato de etilo.
9. El proceso de la reivindicación 1 en el que
una lactona intermedia de Fórmula III:
se produce in
situ.
10. El proceso de la reivindicación 1 por el que
se produce una isotretinoína de Fórmula IV:
que contiene un nivel inferior al
0,1% de impureza de tretinoína de Fórmula
V:
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