EA004651B1 - Способ получения изотретиноина - Google Patents
Способ получения изотретиноина Download PDFInfo
- Publication number
- EA004651B1 EA004651B1 EA200200110A EA200200110A EA004651B1 EA 004651 B1 EA004651 B1 EA 004651B1 EA 200200110 A EA200200110 A EA 200200110A EA 200200110 A EA200200110 A EA 200200110A EA 004651 B1 EA004651 B1 EA 004651B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- isotretinoin
- formula
- solvent
- hours
- degree
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/20—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by carboxyl groups or halides, anhydrides, or (thio)esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится с способу получения 13-цис-изомера витамина А -кислоты, как правило, известного как изотретиноин, в одну стадию.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения 13-цис-изомера витамина А кислоты, как правило, известного как изотретиноин, в одну стадию.
Предшествующий уровень техники
Изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота) принадлежит к семейству соединений, родственных витамину А (ретинол). Он ингибирует функцию сальной железы и кератинизацию и используется для лечения дерматологических заболеваний типа акне. Он крайне эффективен при тяжелых и узловато-кистозных акне и предотвращает рубцевание. Совсем недавно оценили потенциальное применение изотретиноина в определенных раковых состояниях.
Структурно изотретиноин является высоко сопряженной молекулой, состоящей из замещенной циклогексеновой части и девятиуглеродной полиеновой боковой цепи с концевой карбоксигруппой. Все за исключением одной (С-13 двойная связь) двойные связи в боковой цепи являются транс, и стереоспецифическая конструкция этой полиеновой цепи является вопросом синтетической органической химии в течение последних почти трех десятилетий. Коммерчески и легко доступный β-ионон удобно использовать для конструирования циклогексеновой части изотретиноина. Подходы синтетического предшествующего уровня в конструировании полиеновой цепи суммированы ниже.
Вообще используется конвергентный подход, включающий стереоспецифическое соединение С15 (синтезированного из β-ионона) и С5 синтонов (однако линейная последовательность, включающая семь стадий, начиная с β-ионона, также описана: 1. Огд. СНет. 54,26202628,1989). Например, Райе гибе η и Уеебоп. 1. СНет. Зое. (С), 1984-97 (1968) описывают процедуру получения 13-цис-ретиноевой кислоты реакцией соли С15-триарилфосфония (соль Виттига) и С5-бутенолида в диэтилэфире для получения изомерной смеси (цис- и транс-изомеры по С-11 двойной связи) 13-цис-ретиноевой кислоты с 66-75% выходом; содержание требуемого 11-транс-13-цис-изомера составляет только примерно 36% и оставшаяся часть соответствует 11,13-ди-цис-изомеру. Селективная изомеризация 11-цис двойной связи в присутствии 13цис двойной связи является очень трудной для выполнения. Основное количество попыток направлено на эффективную селективную изомеризацию 11-цис двойной связи (без изомеризации 13-цис двойной связи) в 11,13-ди-цисретиноевой кислоте. Эти способы включают фотоизомеризацию посредством или йода (1. СНет. Зое. (С) 1982, 1968), катализаторов на основе переходных металлов (патент США № 4,556,518) или фотосенсибилизаторов, таких как эритрозин В, бенгальская роза и т.д. (патент
США № 5,424,465). Эти процессы имеют следующие ограничения и по различным причинам не подходят для коммерческого производства изотретиноина. Например, способ селективной фотоизомеризации, использующий иод в рассеянном свете, крайне труден для выполнения без воздействия на 13-цис двойную связь. Это приводит к генерированию полностью трансретиноевой кислоты (третиноин) в качестве главной примеси в изотретиноине, полученном таким способом. Несмотря на то, что патент США № 5,424,465 описывает, что использование фотосенсибилизаторов улучшает селективность фотоизомеризации С11-цис двойной связи, однако, не представлены данные о степени образования третиноина в этом процессе.
Использование катализаторов на основе палладия, как описано в патенте США № 4,556,518, может потенциально привести к загрязнению требуемого изотретиноина следами переходных металлов и таким образом может привести к проблемам со стабильностью. Кроме того, этот способ включает сложную процедуру экстракции в обработке.
Патент США № 4,916,250 описывает способ, включающий использование сложного эфира фосфоната (в качестве С15 синтона), который сначала получают в несколько стадий, исходя из β-ионона. Сложный эфир фосфонат затем реагирует с 5-гидрокси-4-метил-2-(5Н)фураноном (С5 синтон) для получения изотретиноина. Хотя этот подход не включает обременительную стадию фотоизомеризации, он является неэкономичным для коммерческого промышленного масштаба из-за большого числа стадий.
ОВ 835,526 описывает способ синтез изотретиноина, который включает конденсацию диенолята метил 3,3-диметилакрилата с βионилиденацетальдегидом в присутствии специфического основного конденсирующего агента натрия или лития и их соединений, за которой следует водная кислотная обработка и экстракция с органическим растворителем. Этот способ использует 2 основания и протекает в 2 стадии: сначала конденсация клейсена, за которой следует сапонификация. Реакция проводится в присутствии жидкого аммиака в течение 72
ч. Это предполагает, что реакция проводится при температуре значительно ниже 0°С, поскольку точка кипения аммиака -33°С. Использование такого растворителя как бензин, низкий выход, дорогие исходные материалы и условия проведения реакции делают этот способ менее привлекательным для коммерческого применения.
Ютд.Сйет., 45(7), 1181-1185(1980) описывает способ получения (2,Е)-диеновых кислот (например изотретиноина) конденсацией 3замещенных кротонат эфиров с соответствующим альдегидом в основных условиях в виде соответствующих лактонов. Способ использует 2 основания с выделением промежуточного лактона, который очищается получаемым НРЬС. Это делает способ менее привлекательным для коммерческого применения.
Не1у. СЫт. Ле1а, том ХЬУ, № 63, стр. 528541 (1962) ссылается на публикацию Митсун и др. (1.Уйатто1оду. том 4, 178, 1958) на стр.529, которая описывает синтез изотретиноина, который включает конденсацию этил сенесиота с βионилиденацетальдегидом в присутствии амида натрия. Промежуточный эфир, полученный в способе Митсуи затем сапонируется путем переливания в смесь воды и метанола в присутствии гидроксида калия, чтобы получить изотретиноин. Однако с точки зрения механики реакция протекает аналогично, как описано в СВ 835526. Процесс является очень дорогим и менее привлекательным для коммерческого использования.
Асс. СЬет. Ке8. том 14, 89-94(1981) ссылается на публикацию СатеШ и др. (Са//. СЫт. Йа1. том 103, 117-125, 1973), которая уже описана в заявке на стр.3.
СатеШ и соавт., Са/ζ. СЫт. Иа1, 103,117125 (1973) сообщают о синтезе изотретиноина реакцией диенолята натрия 3,3-диметилакрилата (С5 синтон) с β-ионилиденацетальдегидом (С15 синтон) при -78°С в течение 12 ч с получением промежуточного продукта в виде оксикислоты. Промежуточную оксикислоту превращают в промежуточный продукт в виде лактона и последующей обработкой основанием получают изотретиноин. Этот подход страдает от следующих ограничений: требуются два различных основания (гидрид натрия и диизопропиламид лития) и, кроме того, получение диенолята требует поддержания низких температур (-78°С) в течение длительного периода времени, что вызывает очень высокие энергозатраты при коммерческом масштабе. Кроме того, очистка промежуточного продукта лактона путем препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии, как предлагают, коммерчески неосуществима.
Краткое описание изобретения
Объектом настоящего изобретения является решение проблем, связанных с предшествующим уровнем техники, и создание эффективного способа синтеза изотретиноина высокой чистоты в одну стадию (стереоспецифическое связывание С15 и С5 синтонов) при использовании условий, которые удобны для проведения в коммерческом масштабе.
Еще одним объектом настоящего изобретения является создание способа, который дает изотретиноин, удерживая уровень третиноина <0,1%. Различные фармакопеи предписывают 12% ограничение по этой примеси в изотретиноине.
Настоящее изобретение направлено на способ получения изотретиноина, который включает конденсацию диенолята метил-3,3диметилакрилата формулы I:
I с β-ионилиденацетальдегидом формулы II:
II в пригодном растворителе при (ί) от -60 до -80°С в течение 1-2 ч и (ίί) 25-45°С в течение 124 ч, после чего следует водная кислая обработка, для получения изотретиноина в одну стадию.
Реакция конденсации проходит через образование промежуточного лактона формулы III:
который не выделяют. Лактонизация приводит к высвобождению метоксидиона, который, в свою очередь, открывает лактон для получения изотретиноина (в виде карбоксилатной соли); реакции метоксида и лактона способствуют более высокими температурами (25-45°С) и проведением реакции за более длительное время. Водная кислая обработка таким образом дает изотретиноин в одну стадию, начиная с βионилиденацетальдегида.
Как правило, начальную конденсацию диенолята метил-3,3-диметилакрилата формулы I, показанной выше, с β-ионилиденацетальдегидом формулы II проводят при от -60 до -80°С в течение 1-2 ч. Предпочтительно, ее проводят при от -65 до -75°С. Температуру затем повышают до примерно 25-45°С, предпочтительно между 30-40°С и поддерживают в течение 1-24 ч и наблюдают протекание реакции. Подходящие растворители включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, гексаны, диизопропиловый эфир, гексаметилфосфорамид, тетраметилмочевину и их смеси. Тетрагидрофуран является предпочтительным растворителем.
Водная кислая обработка включает доведение рН минеральными кислотами и экстракцию органическими растворителями. Кислоты могут включать соляную кислоту, серную кислоту и фосфорную кислоту. Серная кислота является предпочтительной. Любой органический растворитель может быть использован для экстракции, и такие растворители известны специалисту в данной области техники и включают: несмешивающиеся с водой растворители, такие как хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, гексан, толуол, этилацетат.
Другие признаки изобретения станут очевидны в ходе последующего описания лучших вариантов осуществления, которые даны для иллюстрации изобретения и не направлены на его ограничение.
Подробное описание изобретения
Пример 1.
В атмосфере азота раствор н-бутиллития в гексане (321 мл, 15%) добавляют к раствору диизопропиламина (48,6 г, 0,48 моля) в теграгидрофуране (1000 мл) при -30°С и смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до -72°С и добавляют в нее метил-3,3-диметилакрилат (55 г, 0,48 молей). Продолжают перемешивать при (-65)-(-75)°С в течение 30 мин. К полученной смеси добавляют раствор β-ионилиденацетальдегида (100 г, 0,458 моля, содержание 9-транс-изомера: 80%) и реакционную смесь перемешивают при (-65)(-75)°С в течение часа. Затем реакционную смесь нагревают до 40°С и перемешивают при этой температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляют под вакуумом и реакционную смесь разбавляют водой (700 мл) и метанолом (30 мл). Затем добавляют активированный уголь (4 г) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Гетерогенную смесь фильтруют через ЬуДо, и ЬуДо слой промывают метанолом (300 мл) и водой (150 мл). Водный метанольный слой затем экстрагируют гексанами (2х500 мл) и подкисляют 10% серной кислотой до рН 2,8±0,5. Требуемый продукт затем экстрагируют дихлорметаном (2х500 мл). Объединенный дихлорметановый слой промывают водой (2х300 мл) и концентрируют в вакууме для получения желаемого изотретиноина. Кристаллизация из метанола (200 мл) дает изотретиноин (44 г) более чем 99% чистоты согласно ВЭЖХ; содержание третиноина составляет менее чем 0,1% согласно ВЭЖХ.
Пример 2.
В атмосфере азота раствор н-бутиллития в гексане (20 мл, 15%) добавляют к раствору диизопропиламина (2,7 г, 0,027 моля) в диизопропиловом эфире (10 мл) при -74°С и смесь перемешивают в течение 0,5 ч. К этой смеси добавляют метил 3,3-диметилакрилат (2,51 г, 0,022 моля) при -74°С. Перемешивание продолжают при -70°С ±2° в течение 30 мин и реакционную смесь добавляют к раствору β-ионилиденацетальдегида (5 г, 0,022 моля, содержание 9-транс изомера: 80%) в диизопропиловом эфире (20 мл) при -74°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -72°С ±2° и затем позволяли медленно нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи и обрабатывали согласно процедуре, пред ставленной в примере 1, получая 1,03 г чистого изотретиноина.
Хотя настоящее изобретение описано на примере специфических вариантов осуществления, определенные модификации и эквиваленты будут очевидны специалисту в данной области техники, и подразумевается, что они включены в объем настоящего изобретения.
Claims (6)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения изотретиноина в одну стадию, который включает конденсацию диенолята метил-3,3-диметилакрилата формулы I:I с β-ионилиденацетальдегидом формулы II:II в подходящем растворителе при температуре от -60 до -80°С в течение 1-2 ч, чтобы образовать промежуточный лактон формулы III и повышение температуры от 25 до 45°С и перемешивание в течение 1-24 ч, с последующей водной кислотной обработкой, чтобы получить изотретиноин формулы IV:IV
- 2. Способ по п.1, где вышеуказанный растворитель выбирают из группы, включающей тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, гексаны, диизопропиловый эфир, гексаметилфосфорамид, тетраметилмочевину и их смеси.
- 3. Способ по п.2, где вышеуказанный растворитель представляет собой тетрагидрофуран.
- 4. Способ по п.1, где вышеуказанная водная кислотная обработка проводится в присутствии воды и минеральной кислоты.
- 5. Способ по п.1, где после вышеуказанной водной кислотной обработки проводят экстракцию органическим растворителем.
- 6. Способ по п.5, где органический растворитель является не смешивающимся с водой.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN1037DE1999 IN190846B (ru) | 1999-07-30 | 1999-07-30 | |
US09/467,201 US6441226B1 (en) | 1999-07-30 | 1999-12-20 | Process for the preparation of isotretinoin |
PCT/IB2000/001020 WO2001009089A1 (en) | 1999-07-30 | 2000-07-24 | Process for the preparation of isotretinoin |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200200110A1 EA200200110A1 (ru) | 2002-08-29 |
EA004651B1 true EA004651B1 (ru) | 2004-06-24 |
Family
ID=26324696
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200200110A EA004651B1 (ru) | 1999-07-30 | 2000-07-24 | Способ получения изотретиноина |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1204637B1 (ru) |
JP (1) | JP2003506349A (ru) |
CN (1) | CN1167679C (ru) |
AP (1) | AP2002002414A0 (ru) |
AT (1) | ATE293596T1 (ru) |
AU (1) | AU778584B2 (ru) |
BG (1) | BG106369A (ru) |
BR (1) | BR0012866A (ru) |
CA (1) | CA2380026A1 (ru) |
DE (1) | DE60019611T2 (ru) |
EA (1) | EA004651B1 (ru) |
EE (1) | EE200200053A (ru) |
ES (1) | ES2240117T3 (ru) |
HK (1) | HK1046901B (ru) |
HR (1) | HRP20020098A2 (ru) |
HU (1) | HUP0202230A3 (ru) |
IL (1) | IL147918A0 (ru) |
MX (1) | MXPA02001107A (ru) |
OA (1) | OA12002A (ru) |
PL (1) | PL353491A1 (ru) |
PT (1) | PT1204637E (ru) |
SK (1) | SK1612002A3 (ru) |
TR (1) | TR200200455T2 (ru) |
WO (1) | WO2001009089A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104447459A (zh) * | 2014-11-28 | 2015-03-25 | 重庆华邦制药有限公司 | 异维a酸的新晶型及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2951853A (en) * | 1957-06-08 | 1960-09-06 | Sumitomo Chemical Co | Method for preparing polyenecarboxylic acid derivatives |
-
2000
- 2000-07-24 AP APAP/P/2002/002414A patent/AP2002002414A0/en unknown
- 2000-07-24 PT PT00944156T patent/PT1204637E/pt unknown
- 2000-07-24 ES ES00944156T patent/ES2240117T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-24 CA CA002380026A patent/CA2380026A1/en not_active Abandoned
- 2000-07-24 EE EEP200200053A patent/EE200200053A/xx unknown
- 2000-07-24 AT AT00944156T patent/ATE293596T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-07-24 JP JP2001514293A patent/JP2003506349A/ja active Pending
- 2000-07-24 EP EP00944156A patent/EP1204637B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-24 MX MXPA02001107A patent/MXPA02001107A/es active IP Right Grant
- 2000-07-24 BR BR0012866-0A patent/BR0012866A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-07-24 EA EA200200110A patent/EA004651B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-07-24 CN CNB008119988A patent/CN1167679C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-24 HU HU0202230A patent/HUP0202230A3/hu unknown
- 2000-07-24 PL PL00353491A patent/PL353491A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-07-24 WO PCT/IB2000/001020 patent/WO2001009089A1/en active IP Right Grant
- 2000-07-24 OA OA1200200035A patent/OA12002A/en unknown
- 2000-07-24 SK SK161-2002A patent/SK1612002A3/sk unknown
- 2000-07-24 AU AU58388/00A patent/AU778584B2/en not_active Ceased
- 2000-07-24 DE DE60019611T patent/DE60019611T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-24 IL IL14791800A patent/IL147918A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-07-24 TR TR2002/00455T patent/TR200200455T2/xx unknown
-
2002
- 2002-01-30 HR HR20020098A patent/HRP20020098A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-01-30 BG BG106369A patent/BG106369A/bg unknown
- 2002-11-08 HK HK02108127.7A patent/HK1046901B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BG106369A (bg) | 2002-08-30 |
ATE293596T1 (de) | 2005-05-15 |
HRP20020098A2 (en) | 2003-12-31 |
CA2380026A1 (en) | 2001-02-08 |
IL147918A0 (en) | 2002-08-14 |
WO2001009089A1 (en) | 2001-02-08 |
PT1204637E (pt) | 2005-08-31 |
OA12002A (en) | 2006-04-18 |
EE200200053A (et) | 2003-04-15 |
DE60019611T2 (de) | 2006-03-02 |
MXPA02001107A (es) | 2002-08-20 |
JP2003506349A (ja) | 2003-02-18 |
HK1046901A1 (en) | 2003-01-30 |
AP2002002414A0 (en) | 2002-03-31 |
BR0012866A (pt) | 2002-07-09 |
TR200200455T2 (tr) | 2002-07-22 |
ES2240117T3 (es) | 2005-10-16 |
HUP0202230A2 (hu) | 2002-11-28 |
EP1204637B1 (en) | 2005-04-20 |
EA200200110A1 (ru) | 2002-08-29 |
EP1204637A1 (en) | 2002-05-15 |
CN1167679C (zh) | 2004-09-22 |
CN1371362A (zh) | 2002-09-25 |
HUP0202230A3 (en) | 2004-03-01 |
DE60019611D1 (de) | 2005-05-25 |
PL353491A1 (en) | 2003-11-17 |
AU5838800A (en) | 2001-02-19 |
SK1612002A3 (en) | 2002-06-04 |
AU778584B2 (en) | 2004-12-09 |
HK1046901B (zh) | 2005-09-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5892073A (en) | Process for preparation of 13-cis-retinoic acid | |
EA004651B1 (ru) | Способ получения изотретиноина | |
US6441226B1 (en) | Process for the preparation of isotretinoin | |
JPS62201842A (ja) | 3−ヒドロキシシクロペント−4−エン−1−オン類の製造法 | |
KR100477899B1 (ko) | 레티놀 및 카로틴 화합물의 실용적인 합성방법 | |
JP4418048B2 (ja) | 13−シス−レチノイン酸の製造方法 | |
CZ2002370A3 (cs) | Způsob přípravy izotretinoinu | |
Davalian et al. | Synthesis of 7, 8-epoxy-7, 8-dihydroretinoids | |
EP0742204A1 (en) | Photochemical method for the preparation of 13-cis-retinoic acid | |
CN109232340B (zh) | 一种制备3-胺基-2-硫氰基-α,β-不饱和化合物的方法 | |
CN111116310B (zh) | 不对称合成Vinigrol的方法 | |
JP4159700B2 (ja) | シクロヘキシルメタノール | |
JPH02167284A (ja) | プロスタグランジン前駆体およびその製法 | |
SU767083A1 (ru) | Способ получени 1,2,5,5,9-пентаметил3-кето- -октагидронафталена | |
JP2024507479A (ja) | ビタミンa及びその誘導体、並びにそれらの重水素化化合物の全合成方法 | |
JPH0637430B2 (ja) | cis−菊酸アルキルエステルの製造用中間体化合物 | |
JPH10501232A (ja) | 9−シスレチノイドおよびその新規な中間体の合成方法 | |
JPH0354666B2 (ru) | ||
MXPA96004879A (en) | Methods for the synthesis of retinoids 9-cis and its intermediaries novedo | |
Kraus et al. | DIHALOMETHYL CARBINOL INTERMEDIATES IN | |
JPS59175893A (ja) | 3−ヒドロキシ酸類およびその製造法 | |
JPS6293288A (ja) | 光学活性14−ヒドロキシ−e−ホモエブルナンの製造方法 | |
JPH04316538A (ja) | 光学活性3,5−アンチ−ジヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の製造法 | |
JPH0477452A (ja) | シクロオクタン誘導体の製造方法 | |
JPH0366304B2 (ru) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |