DK175169B1 - Carotenoid-mellemprodukter, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt brug af mellemprodukterne i fremstillingen af carotenoider - Google Patents

Carotenoid-mellemprodukter, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt brug af mellemprodukterne i fremstillingen af carotenoider Download PDF

Info

Publication number
DK175169B1
DK175169B1 DK198803737A DK373788A DK175169B1 DK 175169 B1 DK175169 B1 DK 175169B1 DK 198803737 A DK198803737 A DK 198803737A DK 373788 A DK373788 A DK 373788A DK 175169 B1 DK175169 B1 DK 175169B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
same meaning
methyl
general formula
formula
Prior art date
Application number
DK198803737A
Other languages
English (en)
Other versions
DK373788D0 (da
DK373788A (da
Inventor
Kurt Bernhard
Stephan Jaeggli
Paul Keienbuehl
Ulrich Schwieter
Original Assignee
Dsm Ip Assets Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dsm Ip Assets Bv filed Critical Dsm Ip Assets Bv
Publication of DK373788D0 publication Critical patent/DK373788D0/da
Publication of DK373788A publication Critical patent/DK373788A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK175169B1 publication Critical patent/DK175169B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/24—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by six-membered non-aromatic rings, e.g. beta-carotene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/22—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/24—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

i DK 175169 B1
Opfindelsen angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af carotenoider og carotenoid-mellemprodukter samt hidtil ukendte sulfonylpolyener i denne fremgangsmåde og fremstilling deraf.
' 5 Det er i og for sig kendt, at sulfoner kan danne Ø-hydroxy- sulfoner med aldehyder og ketoner, og at sulfony1gruppen efter dehydratisering af β-hydroxysulfonén til vinylsulfonen kan elimineres på reduktiv måde. De i og for sig kendte reduktionsmetoder er dog generelt kun egnede til simple 10 molekyler og er ofte ikke stereospecifikke. Px er reduktionen med natriumdithionit og natriumhydrogencarbonat oftest ikke eller kun dårligt egnet til polyener. På den anden side er 0-hydroxysulfonerne kun lidt stabile og kan ikke fremstilles for de foreliggende polyensysterners vedkommende, da der 15 åbenbart indtræder en reversibel nedbrydning til edukteme.
Fra FR 2.171.497 kendes sulfoner af langkædede polyener med formlen f5 . T*
z”2-. /Q
A ^CH CHj ^CH
i hvilke sulfonylresten S02R befinder sig på et af kulstof-atomerne mærket med *, dvs. ved den mættede C-C- binding.
20 Disse sulfoner fremstilles via omsætning i nærværelse af en base af en forbindelse, som har endegruppen -CH2S02R, med et primært halogenid, hvorved bindingen -CH(S02R)-CH2- såvel som -CH2-CH(S02R)- dannes. Derved dannes der en sulfon, hvor sulfonylresten ikke befinder sig ved en dobbeltbinding. De 25 således fremstillede sulfoner egner sig bl.a. til fremstilling af konjugerede polyener med formlen 2 DK 175169 B1 via de sul foner ende behandling med en base, fx. et alkalihydroxid, -carbonat eller -alkoholat. Derved dannes en ny dobbeltbinding.
Også fra FR 2.130.212 kendes desulfonering i nærværelse af en 5 base såsom et alkalihydroxid af en langkædet sulfonylpolyen, i hvilken sulfonylresten er bundet til et mættet kulstofatom, under dannelse af en ny dobbeltbinding. På denne måde fremstilles fortrinsvis Ø-caroten. Den sulfonerede udgangsforbindelse for Ø-caroten bliver fremstillet i nærværelse af en 10 base via omsætning af en retinylsulfon med en uorganisk eller organisk retinolester, fortrinsvis retinylchlorid, -bromid, -formiat eller -acetat.
Ingen af de ovennænte patentskrifter nævner hverken anvendelsen af dithionit som desulfoneringsmiddel, desulfoneringen af 15 en vinylsulfon eller noget om den isomermæssige sammensætning af det desulfonerede produkt.
Dansk patentansøgning 94/86 omhandler bl.a. desulfonering af en vinylsulfon til vitamin A via behandling med en base, fortrinsvis kaliumhydroxid eller et kaliumalkoxid. Vinylsul-20 fonen, som har en 2,6,6-trimethyl-l-cyclohexan-l-ylrest, har sulfonylresten i or-stillingen til 2,6,6-trimethyl-l-cyclo-hexan-l-ylresten. Der fremgår imidlertid intet om anvendelsen af dithionit som desulfoneringsmiddel. Ifølge DK 94/86 fremstilles således alene vitamin Ά med en stor fraktion all-25 trans isomerer.
De hidtil kendte anvendelser af sulfoner i fremstillingen af carotenoider angår således enten ikke-stereospecifikke reak- 3 DK 175169 B1 tioner med halogenider, estere etc. til sulfoner, der har sulfonylgruppen ved en mættet C-C-binding, og fra hvilke sulfony1gruppen kan elimineres ved omsætning med base, eller også angår de specifikt fremstillingen af vitamin A ud fra 5 sulfoner med sulfonylgruppen i α-stillingen til en 2,6,6-trimethyl-l-cyclohexan-l-ylrest, fra hvilken sulfonylgruppen kan elimineres ved omsætning med base.
Der er således et behov for forbindelser, som kan tjene som udgangsforbindelser ved fremstillingen af forskellige lang-10 kædede carotenoider, og der er endvidere et behov for en fremgangsmåde, som generelt egner sig til stereospecifik fremstilling af disse langkædede carotenoider. Det er således et formål med den foreliggende ansøgning at tilvejebringe sådanne forbindelser og en sådan fremgangsmåde.
15 Den foreliggende opfindelse angår således en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med den almene formel III, >·. ^ hvor m betegner tallet 1, og R5 betegner 4-methyl-3-pentenyl, eller m betegner tallet 0, og R5 betegner en 20 eventuelt acetaliseret formylgruppe, en eventuelt for- estret carboxygruppe eller en gruppe med den almene formel IV; R8 n betegner tallet 1, og R6 betegner 4-methyl-3-pentenyl, 25 eller n betegner tallet 0, og R6 betegner en eventuelt 4 DK 175169 B1 acetaliseret formylgruppe, en eventuelt forestret car-boxygruppe eller en gruppe med formlen IV; og R7 og R8 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, en eventuelt beskyttet hydroxygruppe eller en eventuelt beskyttet 5 oxogruppe, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene formel I,
** X-J X X1 x* k XJ J
hvor m betegner tallet l, og R1 betegner 4-methyl-3-10 pentenyl, eller m betegner tallet 0, og R1 betegner en acetaliseret formylgruppe, en eventuelt forestret car-boxygruppe eller en gruppe med den almene formel II; CH=CH- R4 n betegner tallet 1, og R2 betegner 4-methyl-3-pentenyl, 15 eller n betegner tallet 0, og R2 betegner en acetaliseret formylgruppe, en eventuelt forestret carboxygruppe eller en gruppe med formlen II; R3 og R4 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, en eventuelt beskyttet hydroxygruppe eller en beskyttet oxogruppe; én af de tilstedeværende 20 grupper X1, X2, X3, X4 og X5 betegner en sulfonylgruppe, og de øvrige betegner hydrogen; og X6, X7, X8 og X9 betegner hydrogen eller, når R1 og R2 har samme betydning, 5 DK 175169 B1 så har også X6 samme betydning som X2, X7 samme betydning som X3, X8 samme betydning som X4 og X9 samme betydning som Xs, reduceres med dithionit i en vandig-organisk opløsningsmid-5 delblanding i nærværelse af ammoniak eller en alifatisk amin ‘ og at, om ønsket, tilstedeværende beskyttelsesgrupper fra spaltes.
Udtrykket "acetaliseret formylgruppe" omfatter inden for den foreliggende opfindelses rammer sædvanlige acetaliserede 10 aldehydgrupper, især grupper med formlen -CH{OR13)2, hvor hver af grupperne R13 betegner C^-alkyl, eller begge grupper tilsammen betegner C2. 6 -alkyl en såsom dimethoxymethyl eller l,3-dioxolan-2-yl.
Udtrykket "forestret carboxygruppe" omfatter sædvanlige 15 forestrede carboxygrupper, især (C1.5-alkoxy) carbonyl såsom methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl og lignende.
Udtrykket "beskyttet hydroxygruppe" omfatter sædvanlige beskyttede hydroxygrupper, især acyloxygrupper og forethrede hydroxygrupper.
20 Udtrykket "acyloxygruppe" omfatter sædvanlige carboxylsyre-estergrupper, især alkanoyloxy og aroyloxy med indtil 8 carbonatomer såsom formyloxy, acetoxy, propionyloxy eller benzoyloxy.
Udtrykket "forethret hydroxygruppe" omfatter sædvanlige 25 etherbeskyttelsesgrupper, især C1<>s-alkoxy såsom methoxy eller ethoxy, og grupper med formlen -0-CR14R15-0R16, hvor R14 og R15 betegner hydrogen eller C1.5-alkyl, og R16 betegner Ci-5-alkyl, eller R15 og Rie tilsammen også betegner C2.6-al-kylen såsom 1-methoxy-1-methylethoxy eller tetrahydropyranyl-30 oxy.
Udtrykket "beskyttet oxogruppe" omfatter sædvanlige beskyttede oxogrupper. Der foretrækkes acetaliserede oxogrupper, især 6 DK 175169 B1 sådanne, hvor udtrykket beskyttet oxogruppe står for to C^.g-alkoxygrupper (fx for 2 methoxygrupper) eller for en C2.6'alkylendioxygruppe (fx ethylendioxy eller 2,3-butylen-dioxy). Endvidere kan en oxogruppe også være beskyttet som 5 enolether. Fremgangsmåden foretrækkes især for at - hydr oxyke t o -ner, idet forethringen af endiolen fortrinsvis kan opnås også ved dimerisering eller ved dannelse af et cyclisk acetal (fx med acetone til acetonidet).
Udtrykket "sulfony1rest" omfatter inden for den foreliggende 10 opfindelses rammer sædvanlige i Julia-reaktionen anvendelige sulfonylgrupper. Fortrinsvis står udtrykket for substitueret eller usubstitueret phenylsulfonyl, især for grupper med formlen -SO-R17, hvor R17 betegner usubstitueret phenyl eller phenyl substitueret med halogen, phenyl, phenoxy, C-^-alkyl 15 og/eller C^-alkoxy, såsom phenylsulfonyl, p-chlorphenylsul-fonyl, 4-biphenylylsulfonyl, p-phenoxyphenylsulfonyl, p-to-lylsulfonyl, p-methoxyphenylsulfonyl og lignende.
Udtrykket "halogen11 omfatter fluor, chlor, brom og iod.
Udtrykket "alkyl" omfatter ligekædede og forgrenede grupper 20 med fortrinsvis 1-5 carbonatomer såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, t-butyl og lignende. Udtrykket "alkoxy" omfatter alkyloxygrupper, hvor "alkyl" har de nævnte betydninger.
Udtrykket "alkylen" omfatter ligekædede og forgrenede grupper med fortrinsvis 2-6 carbonatomer, fx 2,3-butylen eller især 25 polymethylen såsom ethylen, trimethylen, tetramethylen, pentamethylen, hexamethylen og lignende.
Udtrykket "alifatisk amin" omfatter inden for den foreliggende opfindelses rammer aminer og hydroxylaminer, hvor det med aminogruppen direkte forbundne carbonatom er mættet, respek-30 tive de med aminogruppen direkte forbundne carbonatomer er mættede. Udtrykket omfatter også aminer med 2 eller flere aminogrupper.
7 DK 175169 B1
Udtrykket "alkalimetal" omfatter lithium, natrium og kalium, og udtrykket "jordalkalimetal" omfatter magnesium, calcium, strontium og barium.
De inden for den foreliggende opfindelses rammer fremførte 5 formler for polyener omfatter henholdsvis alle cis/trans- eller E/Z-isomerer eller blandinger deraf, såfremt andet ikke udtrykkeligt nævnes. All-E-isomerer foretrækkes sædvanligvis.
Ved dobbeltbindinger med en tilknyttet sulfonylgruppe svarer E-formen til cis-konfigurationen (med hensyn til carbongrup-10 perne), i øvrigt svarer E-formen til trans-konfigurationen.
Omsætningen ifølge opfindelsen med dithionit i nærværelse af ammoniak eller en alifatisk amin muliggør på overraskende måde fremstillingen af forbindelserne med formlen III med højt udbytte ud fra sulfonylpolyeneme med formlen I. Reduk-15 tionen forløber tilmed med høj stereoselektivitet. Fx fås ud fra all-E-sulfoner med formlen I overvejende all-trans-forbindelserne med formlen III. Sulfonerne med formlen I er krystallinske forbindelser og således nemme at oprense, hvilket yderligere letter fremstillingen af rene isomere 20 forbindelser med formlen III.
Reduktionen af forbindelserne med formlen I kan opnås med sædvanlige dithioniter, fx med natriumdithionit, zinkdithio-nit, bariumdithionit, tetraalkylammoniumdithionit (fx methyl-tridecylammoniumdithionit) og lignende. Fortrinsvis anvendes 25 alkalimetaldithionit, især natriumdithionit. Dithionitet anvendes hensigtsmæssigt mindst i ca. ækvimolære mængder, fortrinsvis i en mængde på ca. 1-5 molækvivalenter eller mere, i forhold til sulfonen med formlen I.
Reduktionen af forbindelserne med formlen I opnås i nærværel-30 se af ammoniak eller en alifatisk amin. Minerne har fortrinsvis en pKa-værdi (målt i vandig opløsning ved 20°C) på mindst ca. 9 og særligt foretrukket på mindst ca. 9,25 (pKa-værdi af ammoniak). Dette opfyldes faktisk af alle de forbindelser, som sædvanligvis betegnes som alifatiske aminer.
8 DK 175169 B1
Eksempler på foretrukne alifatiske aminer er alkyl-aminerne såsom methylamin, ethylamin, n-butylamin eller t-butylamin, dialkylaminerne såsom dimethylamin eller diethylamin, trial-kylaminerne såsom trimethylamin eller triethylamin, de cycli-5 ske aminer såsom pyrrolidin, piperidin eller chinuclidin, alkylendiaminerne såsom ethylendiamin, putrescin eller hexa-methylendiamin, aralkylaminerne såsom benzylamin eller phene thylamin, hydroxylaminerne såsom N-ethylhydroxylamin, Ν,Ν-dimethylhydroxylamin eller N-benzyl-N-methyl-hydroxyla-10 min, og lignende. "Aralkyl" betegner her fortrinsvis phenyl-alkyl. Særlig foretrukne nitrogenbaser er ammoniak, alkylami-ner, alkylaminer, trialkylaminer, cycliske alifatiske aminer og alkylendiaminer. Mængden af ammoniak eller amin er ikke afgørende; fortrinsvis anvendes dog i reglen et betydeligt 15 overskud, fx ca. 5-30 molækvivalenter i forhold til sulfonen med formlen I.
Reduktionen udføres hensigtsmæssigt i en vandig-organisk opløsningsmiddelblanding. Som organisk bestanddel af opløsningsmiddelblandingen er inerte organiske opløsningsmidler 20 egnede, fx ether såsom diethylether, diisopropylether, tetra-hydrofuran, dioxan eller l,2-dimethoxyethan, mættede eller aromatiske carbonhydrider såsom hexan, cyclohexan, benzen eller toluen, amider såsom dimethylformamid og lignende. Foretrukne organiske opløsningsmidler er etherne, især tetra-25 hydrofuran og 1,2-dimethoxyethan. Temperatur og tryk er ikke afgørende. Fx kan reduktionen ifølge opfindelsen udføres ved atmosfæretryk og en temperatur på fra ca. 0°C til tilbagesvalingstemperatur, fortrinsvis ved fra ca. stuetemperatur til 50°C.
30 Eventuelle tilstedeværende beskyttelsesgrupper i det opnåede produkt kan, om ønsket, fraspaltes på i og for sig kendt måde, fx ved hydrolyse med syre eller base.
Ved reduktionen ifølge opfindelsen bliver en cis-dobbeltbinding til sulfongruppen (E-form) næsten udelukkende over-35 ført i en trans-dobbeltbinding og omvendt, mens de øvrige 9 DK 175169 B1 dobbeltbindingers konfigurationen bevares. Om ønsket kan produktet isomeriseres på i og for sig kendt måde, fx ved opvarmning i vand eller et organisk opløsningsmiddel for at hæve andelen af all-tran9-isomer. Oprensningen af produktet 5 med formlen I kan opnås på i og for sig kendt måde, fx ved chromatografi og/eller ved omkrystallisering.
Forbindelserne med formlen I er hidtil ukendte og betegner ligeledes et aspekt af den foreliggende forbindelse.
En foretrukken gruppe af forbindelser med formlen I er sådan-10 ne forbindelser, hvor det gælder, at enten betegner X2 en sulfonylgruppe, X6 betegner hydrogen eller en sulfonylgruppe, og X1, X3, X4, X5, X7, X8 og X9 betegner hydrogen, eller X4 betegner en sulfonylgruppe, X8 betegner hydrogen eller en sulfonylgruppe, og X1, X2, X3, X5, Xe, X7 og X9 betegner 15 hydrogen. Når X6 eller X8 betegner en sulfonylgruppe, har n samme betydning som m og R2 samme betydning som R1. Når X6 og X8 betegner hydrogen, betegner R2 fortrinsvis en acetaliseret formylgruppe eller en eventuelt forestret carboxygruppe.
En yderligere gruppe af foretrukne forbindelser med formlen I 20 er sådanne forbindelser, hvor m og n betegner tallet 1, R1 og R2 betegner 4-methyl-3 pentenyl, enten begge grupperne X3 og X7 eller begge grupperne X5 og X9 betegner sulfonylgrupper, og de øvrige af grupperne X1-X9 hver betegner hydrogen.
En yderligere gruppe af foretrukne forbindelser med formlen I 25 er sådanne forbindelser, hvor X1 betegner en sulfonylgruppe, og X2-X9 betegner hydrogen.
Den ovennævnte formel I omfatter alle cis/trans-isomerer samt blandinger deraf. Alt efter valg af isomer eller isomerblan-ding kan forskellige isomerer eller isomerblandinger af 30 forbindelserne med formlen III opnås. Især fortrækkes sædvanligvis all-E-sulfonerne med formlen I, hvilke fører direkte til de vigtige all-trans-isomerer med formlen III.
10 DK 175169 B1
All-E-formerne af foretrukne grupper af forbindelser med formlen I vises i de følgende almene formler la-Id: *·
Rl m 1 J la
* 2 X
hvor X2 og X6 betegner sulfonylgrupper, og X4 og X8 be-5 tegner hydrogen, eller X2 og X6 betegner hydrogen, og X4 og X8 betegner sulfonylgrupper, og m og R1 har de ovennævnte betydninger; x« w hvor X2 betegner en sulfonylgruppe, og X4 betegner hydro-10 gen, eller X2 betegner hydrogen, og X4 betegner en sulfo nylgruppe, og m, n, R1 og R2 har de ovennævnte betydninger; 11 DK 175169 B1 hvor X3 og X7 betegner sulfonylgrupper, og X5 og X9 betegner hydrogen, eller X3 og X7 betegner hydrogen, og Xs og X9 betegner sulfonylgrupper; 5 ^^ ^^ Id xl hvor X1 betegner en sulfonylgruppe, og m, n, R og R2 har de ovennævnte betydninger.
Sædvanligvis foretrækkes sådanne forbindelser med formlen I,
Ib og Id, hvor R1 og R2 har samme betydning eller R2 betegner 10 en acetaliseret formylgruppe. Endvidere foretrækkes sædvanligvis sådanne forbindelser med formlen I, la, Ib og Ic, hvor X1, X2 eller X3 betegner en sulfonylgruppe.
I ovennævnte formel II betegner R3 fortrinsvis hydrogen eller en eventuelt beskyttet hydroxygruppe, især hydrogen, hydroxy, 15 acetoxy, methoxy eller 1-methoxy-l-methylethoxy. R4 betegner fortrinsvis hydrogen eller en beskyttet oxogruppe, især hydrogen, ethylendioxy eller 2 methoxygrupper.
Forbindelserne med formlen I kan ifølge opfindelsen fremstilles ved, at 12 DK 175169 B1 a) en forbindelse med den almene formel omsættes med en forbindelse med den almene formel c— 2 \ \ r10 ' q vi 5 eller b) en forbindelse med den almene formel yl VI1 ^ r omsættes med en forbindelse med den almene formel 13 DK 175169 B1 S ' [^ * s hvor den ene af grupperne Y1 og Y2 betegner formyl, og den anden betegner -CH2X; X betegner en sulfonylgruppe; p og g betegner tallene 0, l eller 2 og opfylder p + g = n 5 + 1; r og s betegner tallene 0 eller 1 og opfylder r + s = m; m betegner tallet 1, og R9 betegner 4-methyl-3-pentenyl, eller m betegner 0, og R9 betegner en acetali-seret formylgruppe, en eventuelt forestret carboxygruppe eller en gruppe med den almene formel ^X^.CH=CH- ,,ΛΛ L12 n betegner tallet l, og R10 betegner 4-methyl-3-pentenyl, eller n betegner tallet 0, og R10 betegner en acetali-seret formylgruppe, en eventuelt forestret carboxygruppe eller en gruppe med formlen IX; og R11 og R12 uafhængigt 15 af hinanden betegner hydrogen, en eventuelt beskyttet hydroxygruppe eller en beskyttet oxogruppe, i et inert organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en base, og at den efter tilsætning af et acyleringsmiddel opnåede forbindelse med den almene formel 14 DK 175169 B1 ill I i 3 R10
r9/ A-a " X
hvor den ene af grupperne -A1-B1-, -A2-B2- og -A3-B3-betegner gruppen -CHX-CH(OR)- eller CH(OR)-CHX, og de to andre betegner -CH»CH-; -A4-B4- og -A5-B5- står for 5 -CH«*CH- eller, når R10 har samme betydning som R9, og n har samme betydning som m, så har også -A4-B4- samme betydning som -A2-B2-, og -A5-B5- har samme betydning som -A3-B3-; X betegner en sulfonylgruppe; -OR betegner acyloxy; R9, R10, m og n har de ovennævnte betydninger; 10 og R11 og R12 betegner uafhængigt af hinanden hydrogen, en beskyttet hydroxygruppe eller en beskyttet oxogruppe, med vandig base overføres i en forbindelse med formlen I.
Omsætningen af en forbindelse med formlen V med en forbindelse med formlen VI og omsætningen af en forbindelse med form-15 len VII med en forbindelse med formlen VIII kan finde sted på i og for sig kendt måde i et inert organisk opløsningsmiddel.
Som deprotoneringsmiddel kan anvendes sædvanlige baser, fx alkylderivater af alkalimetaller. Grignard-reagenser, alkali-metalamider, alkalimetalhydrider og lignende såsom methyl-20 lithium, butyllithium, ethylmagnesiumbromid, diethylmagne-sium, lithiumdiisopropylamid og natriumhydrid. Eksempler på egnede opløsningsmidler er ethere såsom diethylether, diiso-propylether, t-butylmethylether, tetrahydrofuran, dioxan og 1,2-dimethoxyethan, mættede og aromatiske carbonhydrider 25 såsom hexan, cyclohexan, benzen og toluen, og lignende.
Temperatur og tryk er ikke afgørende. Sædvanligvis udføres omsætningen dog ved atmosfæretryk og en temperatur på fra ca.
-80°C til stuetemperatur, fortrinsvis ved en temperatur på fra ca. -70°C til ca. -15°C.
15 DK 175169 B1
Der kan sædvanligvis ikke isoleres β-hydroxysulfoner fra reaktionsblandingen. Derfor er det vigtigt, at der uden forudgående oparbejdning tilsættes et acyleringsmiddel til reaktionsblandingen. Det har nu vist sig, at j8-acyloxysulfon-5 eme méd formlen X kan fremstilles med godt udbytte og, om ønsket, kan isoleres fra reaktionsblandingen. Tilmed kan forbindelserne med formlen X let overføres i forbindelser med formlen I.
Omsætningen til acyloxyderivatet med formlen X kan opnås med 10 sædvanlige acyleringsmidler, fx med acylanhydrid, acylchlorid eller acylbromid. Udtrykket "acyln har her fortrinsvis samme betydning som i de indledningsvis nævnte acyloxygrupper. Især fortrækkes fremstillingen af acetoxyderivater med formlen X med acetanhydrid. Acyleringsmidlet anvendes fortrinsvis i 15 overskud. Temperatur og tryk er ikke afgørende. Sædvanligvis udføres acyleringen dog ved atmosfæretryk og en temperatur på fra ca. -70°C til stuetemperatur, fortrinsvis fra ved ca.
-20°C til ca. +10°C. De i R9 og/eller R10 eventuelt tilstedeværende frie hydroxygrupper acyleres ligeledes ved denne 20 omsætning.
Omsætningen af en forbindelse med formlen X til en forbindelse med formlen I kan hensigtsmæssigt opnås med vandig base. Fortrinsvis udføres omsætningen med alkalimetalhydroxid eller jordalkalimetalhydroxid i vand. Især foretrækkes natrium-25 hydroxid i vand eller kaliumhydroxid i vand. Om ønsket kan et inert organisk opløsningsmiddel tilsættes reaktionsblandingen. Eksempler på egnede organiske opløsningsmidler er de opløsningsmidler, der er nævnt ovenfor i sammenhæng med fremstillingen af forbindelserne med formlen X, især etherne.
30 Temperatur og tryk er ikke afgørende. Sædvanligvis arbejdes der dog ved atmosfæretryk og en temperatur på fra ca. 0°C til tilbagesvalingstemperatur, fortrinsvis ved fra ca. 0eC til stuetemperatur. De i R9 og/eller R10 eventuelt tilstedeværende estergrupper kan bevares ved omsætning med vandig base 35 eller forsæbes, alt efter anvendt base, basens koncentration, reaktionstemperatur, reaktionstid og lignende.
16 DK 175169 B1
Fremstillingen af forbindelserne med formlen I kan fortrinsvis også udføres i en "one-pot" fremgangsmåde uden isolering af forbindelserne med formlen X. Ifølge denne variation kan den vandige base efter afsluttet acylering tilsættes direkte 5 til reaktionsblandingen.
Konfigurationen af dobbeltbindingerne i forbindelserne med formlerne V-VIII bevares overvejende ved omsætningen til forbindelser med formlerne X og I. De med en sulfony1gruppe substituerede dobbeltbindinger i formel I dannes sædvanligvis 10 overvejende i E-formen. Ud fra trans-isomeren eller all- trans-isomeren af forbindelserne med formlerne V og VI eller af forbindelserne med formlerne VII og VIII kan således direkte fås overvejende de foretrukne all-trans-isomerer af forbindelserne med formlen X og de foretrukne all-E-isomerer 15 af forbindelserne med formlen I.
Forbindelserne med formlen X er hidtil ukendte og betegner ligeledes et aspekt af den foreliggende forbindelse. Formel X omfatter de ved omsætning af en forbindelse med formlen V med en forbindelse med formlen VI opnåelige forbindelser med den 20 almene formel
^ ^ r til 3 RiO
r9/ A ^ Xa
. L ' L J
hvor R9, R10, m, n, -A1-B1-, -A2-B2- og -A3-B3- har de i formel X anførte betydninger, og de ved omsætning af en forbindelse med formlen VII med en 25 forbindelse med formlen VIII opnåelige forbindelser med den almene formel 17 DK 175169 B1 ^ *-bJ^. '* a,
hvor -A2-B2- betegner gruppen -CHX-CH(OR)- eller -CH(OR)-CHX-, og -a3-b3- betegner gruppen -CH=CH-, eller -A2-B2- betegner gruppen -CH=CH-, og -A3-B3- betegner 5 gruppen -CHX-CH(OR)- eller -CH(OR)-CHX-; og R9, m, X og R
har de i formel X anførte betydninger.
Foretrukne forbindelser med formlerne X, Xa og Xb er sådanne, der fører til foretrukne forbindelser med formlen I. Foretrukne er fx all-trans-isomereme samt sådanne forbindelser, 10 hvor den ene af grupperne -A1-B1-, -A2-B2- og -A3-B3- betegner gruppen -CHX-CH(OR)-. Foretrukne sulfonylgrupper X, acyloxy-grupper -OR og beskyttelsesgrupper er de indledningsvis nævnte grupper.
De som udgangsmateriale anvendte forbindelser med formlerne 15 V-VIII er i og for sig kendte forbindelser eller kan let fremstilles på i og for sig kendt måde.
Opfindelsen illustreres yderligere ved følgende eksempler. Eksempel 1 a) I en rundbundet kolbe med mekanisk omrører, dråbetæller, 20 termometer og under argonatmosfære blev 90,9 g (240 mmol) 5-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexenyl)-3-methyl-2E,4E-pentadie-nyl-(p-chlorphenyl)sulfon opløst i 500 ml tetrahydrofuran, og opløsningen blev afkølet til -70°C (ethanol/tørisbad). Derefter blev i løbet af 15 minutter tildryppet 150 ml af en 25 l,6M opløsning af butyllithium (240 mmol) i hexan og derefter 18 DK 175169 B1 i løbet af 20 minutter tildryppet en opløsning af 16,4 g (100 mmol) (all-E)-2,7-dimethyl-2,4,6-octatriendial i 800 ml tetrahydrofuran til reaktionsopløsningen. Blandingen blev yderligere omrørt i 3 timer ved -60°C og derefter i løbet af 5 10 minutter dråbevis tilført 136 ml (1,4 mol) acetanhydrid, idet temperaturen steg tydeligt. Reaktionsblandingen indeholdende (all-E)-12,12'-diacetoxy-11,11'-bis[(p-chlorphenyl)-sulfonyl]-11,12,11',12'-tetrahydro-Ø,Ø-caroten blev omrørt yderligere i 2 timer ved 0-5° (isbad), derefter i løbet af 20 10 minutter tilført 600 ml 28% vandig natriumhydroxid (5,5 mol) og omrørt natten over uden køling. Derefter blev reaktions-blandingen hældt ud i isvand og ekstraheret med methylen-chlorid. Den organiske fase blev vasket neutral med 5%'s kaliumdihydrogenphosphatopløsning og med vand og inddampet i 15 en rotationsinddamper til en mængde på ca. 1 kg. Opløsningsmiddel og vand blev fradestilleret den opnåede orange suspension, og samtidig blev diisopropylether tildryppet, indtil et kogepunkt på 66°C var opnået (udskiftning af opløsningsmiddel) . Suspensionen (ca. 500 ml) blev opbevaret natten over i 20 køleskab og derefter adskilt ved sugefiltrering. Krystallerne blev tørret ved 45eC i vandstrålevakuum. Herved opnåedes 74,5 g (84%) (all-E)-/S,/?-caroten-ll, 11' -ylen-bis [ (p-chlorphenyl) -sulfon] som orange krystaller med smp. 172-173°C og et indhold af all-E-isomer på 94%. Den ved inddampning af moderlu-25 den opnåede olie (36 g), der ifølge chromatografisk analyse indeholdt 35% produkt, blev ikke oparbejdet.
b) I en sulferingskolbe {"Sulfierkolben") med mekanisk omrører, termometer og under argonatmosfære blev 3,54 g (4 mmol) (all-E) -/3,/S-caroten-ll, 11' -ylen-bis [ (p-chlorphenyl) -30 sulfon] opløst i 354 ml 1,2-dimethoxyethan ved stuetemperatur. Denne opløsning blev først tilsat 7,5 ml 25%'s vandig ammoniak (100 mmol) og derefter under køling (isbad) tilført en opløsning af 7,0 g 85%'s natriumdithionit (34 mmol) i 100 ml vand. Derved steg reaktionsblandingens temperatur til 35 30°C. Blandingen blev omrørt yderligere i 5 timer ved 25-30°C
og derefter hældt i en skilletragt med 200 ml vand og 250 ml methylenchlorid. Den organiske fase blev vasket med 200 ml 19 DK 175169 B1 5%'s vandig kaliumdihydrogenphosphatopløsning og to gange med hver gang 100 ml vand, tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet. Herved opnåedes 2,17 g rå β-caroten som violet glinsende, fast remanens. Råproduktet blev opløst i methylen-5 chlorid og derefter under samtidig fradestillering af methyl-enchloridet dråbevis tilført methanol. Den opnåede suspension i methanol blev yderligere kogt i 1 time under tilbagesvaling og derefter afkølet til 0°C. Filtrering og tørring af remanensen i højvakuum gav 1,92 g (90%) sortviolet, krystallinsk 10 j5-caroten med smp. 170-174°C, hvilket produkt indeholdt 90% all-E-isomer og 3% 9Z-isomer. Den ved inddampning af moderluden opnåede olie (0,26 g) blev ikke oparbejdet.
I en analog opstilling blev reaktionsblandingen indeholdende (all-E)-12,12'-diacetoxy-11,11'-bis[(p-chlorphenyl)sulfonyl]-15 11,12,11' ,12'-tetrahydro-jS,β-caroten oparbejdet ved ekstrak tion med phosphatpuffer-opløsning (pH 7), vand og t-butylme-thylether. De organiske faser blev tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet. Omkrystallisation af det opnåede, hvide krystalpulver fra methylenchlorid og diethylether gav 20 (all-E)-12,12'-diacetoxy-ll,11'-bis[(p-chlorphenyl)sulfonyl]-11,12,11',12'-tetrahydro-0,0-caroten med smp. 178-179°C (sønderdeling fra 160°C).
Eksempel 2 a) I en rundbundet kolbe med mekanisk omrører, dråbetæller, 25 termometer og under argonatmosfære blev 22,4 g (65 mmol) 5-(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexenyl)-3-methyl-2E,4E-pentadi-enyl-phenyl-sulfon opløst i 125 ml tetrahydrofuran, og opløsningen blev afkølet til -70°C (ethanol/tørisbad).
Derefter blev tildryppet i løbet af 15 minutter til reak-30 tionsopløsningen 40,6 ml af en 1,6M opløsning af butyllithium (65 mmol) i hexan og derefter i løbet af 20 minutter en opløsning af 4,1 g (25 mmol) (all-E)-2,7-dimethyl-2,4,6-octatriendial i 200 ml tetrahydrofuran. Blandingen blev omrørt yderligere i 3 timer ved -60°C og derefter i løbet af 20 DK 175169 B1 10 minutter dråbevis tilført 37,4 ml (0,4 mol) acetanhydrid, idet temperaturen steg tydeligt. Reaktionsblandingen indeholdende (all-E)-12,12'-diacetoxy-11,11'-bis(phenylsulfony1)-11,12,11',12'-tetrahydro-Ø,Ø-caroten blev omrørt yderligere i 5 2 timer ved 0-5° (isbad), derefter ved -5°C hurtigt tilført 165 ml 28%'s vandig natriumhydroxid (1,52 mol) og omrørt videre natten over uden køling. Derefter blev reaktionsblandingen ekstraheret med 5%'s vandig kaliumdihydrogenphosphat-opløsning og en blanding af diethylether og methylenchlorid 10 (vol. 5:3). Den organiske fase blev tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet. Det opnåede råprodukt blev opløst i 200 ml methylenchlorid. Opløsningen blev inddampet i en rotationsinddamper til en mængde på 100 g, derefter tilført 100 ml diisopropylether og atter inddampet til 100 g, 15 idet produktet begyndte at udfælde. Denne suspension blev endnu engang tilført 100 ml diisopropylether, derefter inddampet til 100 g og opbevaret i 3 timer ved 4°C til fuldstændig krystallisation. Filtrering og tørring af krystallerne i højvakuum gav 14,3 g (70%) (all-E) -/J, Ø-caroten-11, 11' -ylen-20 bis(phenylsulfon) som et orange pulver med smp. 190-191°C, hvilket indeholdt 92% all-E-isomer og 8% andre isomerer. Den ved inddampning af moderluden opnåede olie (13,2 g), der indeholdt yderligere produkt som isomerblanding, blev ikke oparbej det.
25 b) Det opnåede (all-E) -0,Ø-caroten-11, 11' -ylen-bis (phenylsul-fon) blev omsat til Ø-caroten på analog måde med eksempel lb.
Eksempel 3 a) I en flerhalset kolbe med magnetomrører og termometer blev under inertgas opløst 890 mg (2 mmol) (all-E)-9 (2,6,6- tri-30 methyl-1-cyclohexenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenyl-(p-chlorphenyl)sulfon [retinyl-(p-chlorphenyl)sulfon] i 3 ml tetrahydrofuran. Opløsningen blev afkølet til -70°C og derefter dråbevis tilsat først 1,25 ml af en l,6M opløsning af butyllithium (2 mmol) i hexan i løbet af 15 minutter og 35 derefter i løbet af 15 minutter en opløsning af 284,4 mg (1 21 DK 175169 B1 mmol) vitamin-A-aldehyd (retinal) i 4 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen blev omrørt yderligere i 4 timer ved -70°C og derefter tilsat 0,756 ml (8 mmol) acetanhydrid. Blandingen blev omrørt yderligere i 2 timer ved 0°C og der* 5 efter natten over ved stuetemperatur. Derefter blev reaktionsblandingen indeholdende (all-E)-15'-acetoxy-15-(p-chlorphenyl) sulf onyl -15, 15' -dihydro- 0,0- caroten under god køling ved 0-5°C hurtigt tilsat 3,5 ml 28%'s vandig natriumhydroxid (32 mmol) og omrørt yderligere i 6,5 timer ved stuetempera-10 tur. Derefter blev reaktionsblandingen ekstraheret med vand og med 5%'s kaliumdihydrogenphosphatopløsning. Vaskeopløsningerne blev efterekstraheret med methylenchlorid. De samlede organiske faser blev tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet i rotationsinddamper. Herved opnåedes 1,1 15 g (all-E)-0,Ø-caroten-15-yl-(p-chlorphenyl)sulfon, hvilket blev anvendt uden yderligere oprensning i næste trin.
b) Det opnåede (all-E)-0,0-caroten-15-yl- (p-chlorphenyl) -sulfon (1,1 g) blev opløst i 12,5 ml tetrahydrofuran. Denne opløsning blev tilsat 1,3 ml (12,5 mmol) diethylamin og en 20 opløsning af 0,875 g 85%'s natriumdithionit (4,27 mmol) i 12,5 ml vand og omrørt yderligere i 7,5 timer ved stuetemperatur. Derefter blev reaktionsblandingen ekstraheret med 5%'s vandig kaliumdihydrogenphosphatopløsning og med 2%'s vandig natriumchloridopløsning. Vaskeopløsningerne blev 25 efterekstraheret med methylenchlorid. De organiske faser blev samlet og inddampet. Den opnåede røde olie blev optaget i 100 ml vand og opvarmet i 21 timer under tilbagesvaling.
Derefter blev blandingen adskilt ved sugefiltrering, idet 850 mg råprodukt blev tilbage som mørkerødt pulver. Dette råpro-30 dukt blev udludet i 160 ml cyclohexan og suget fra den uopløselige remanens. Filtratet blev adskilt chromatografisk på silicagel med cyclohexan/toluen (vol. 9:1). Inddampning af fraktionerne indeholdende produkt og tørring i højvakuum gav 280 mg Ø-caroten med smp. 170-171°C og et indhold af all-E-35 isomer på 90%.
Eksempel 4 22 DK 175169 B1 a) I en flerhalset kolbe med magnetrører og termometer blev under inertgas opløst 2,5 g (6 mmol) (all-E)-9-(2,6,6-trime-thyl-l-cyclohexenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenyl- 5 phenyl-sulfon [retinyl-phenylsulfon] i 9 ml tetrahydrofuran. Opløsningen blev afkølet til -60°C og derefter dråbevis tilsat først i løbet af 10 minutter 3,72 ml af en 1,6M opløsning af butyllithium (6 mmol) i hexan og derefter i løbet af 10 minutter en opløsning af 853 mg {3 mmol) vitamin-A-10 aldehyd (retinal) i 12 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen blev omrørt yderligere i 70 minutter ved -60eC og derefter tilsat 2,27 ml (24 mmol) acetanhydrid. Blandingen blev omrørt yderligere i 1,5 timer ved 0°C. Derefter blev reaktionsblandingen indeholdende (all-E)-15'-acetoxy-15-phenyl-15 sulfonyl-15,15'-dihydro-Ø, j5-caroten under god køling ved 0-5eC hurtigt tilsat 10,5 ml 28%'s vandig natriumhydroxid (96 mmol) og omrørt yderligere i 16 timer ved stuetemperatur. Derefter blev reaktionsblandingen ekstraheret med vand og med 5%'s kaliumdihydrogenphosphatopløsning. Vaskeopløsningeme 20 blev efterekstraheret med diethylether. De samlede organiske faser blev tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet i rotationsinddamper. Herved opnåedes 3,07 g råprodukt som en rød olie. Chromatografisk adskillelse på silicagel med hex-an/acetone (vol. 1:1) gav 1,41 g (all-E)-β,j8-caroten-15-yl-25 phenylsulfon.
b) 338,5 g (0,5 mmol) (all-E) -β,j8-caroten-15-yl-phenyl-sulfon blev opløst i 6,25 ml tetrahydrofuran. Denne opløsning blev tilsat 0,65 ml (6,25 mmol) diethylamin og en opløsning af 0,44 g 85%'s natriumdithionit (2,14 mmol) i 6,25 ml vand og 30 omrørt yderligere i 3 dage ved stuetemperatur. Derefter blev reaktionsblandingen ekstraheret med tetrahydrofuran/diethyl-ether. De organiske faser blev vasket med 5%'s kaliumdihydro-genphosphatopløsning og med 1%'s natriumchloridopløsning, tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet. Det op-35 nåede råprodukt (255 mg) blev tilsat 2,5 ml methylenchlorid og 20 ml hexan. Denne suspension blev isoleret ved sugefil- 23 DK 175169 B1 trering, og remanensen blev vasket med hexan og tørret i højvakuum. Herved opnåedes 176 mg Ø-caroten som et mørkerødt krystallinsk pulver med smp. 180-181°C og et indhold af all-E-isomer på 94%.
5 Eksempel 5 a) En opløsning af 2,5 g (8 mmol) 3,7-dimethyl-2E,6E-octadie-nyl-(p-chlorphenyl)sulfon i 16 ml tetrahydrofuran blev ved -70°C dråbevis tilsat først i løbet af 10 minutter 5 ml af en 1,6M opløsning af butyllithium (8 mmol) i hexan og derefter i 10 løbet af 30 minutter en opløsning af 593 mg (2 mmol) croce-tindialdehyd [(all-E)-2,6,11,15-tetramethyl-2,4,6,8,10,12,14 -hexadecaheptaendial] i 100 ml tetrahydrofuran. Suspensionen blev omrørt yderligere i 21 timer ved -70°C, derefter tilsat 3 ml (31,7 mmol) acetanhydrid og omrørt yderligere i 8 timer 15 ved 0°C. Derefter blev den røde reaktionsblanding indeholdende (all-E)-8,8'-diacetoxy-7,7'-bis((p-chlorphenyl)sulfonyll-7,8,7',8'-tetrahydrolycopin under god køling ved O-10°C tilsat 13 ml 28%'s vandig natriumhydroxid (120 mmol) og omrørt yderligere i 40 timer ved stuetemperatur. Til oparbej-20 delsen blev reaktionsblandingen fortyndet med tetrahydrofuran og vand. Den organiske fase blev fraskilt og vasket med 50 ml 5%'s kaliumdihydrogenphosphatopløsning og med 50 ml 2%'s natriumchloridopløsning. Vaskeopløsningeme blev eftereks-traheret to gange med hver gang 30 ml hexan/methylenchlorid 25 (vol. 2:1). De organiske faser blev inddampet uden tørring.
Det opnåede rå (all-E)-lycopin-7,7'-ylen-bis[(p-chlorphenyl)-sulfon] blev uden yderligere oprensning anvendt i næste trin.
Ved chromatografisk adskillelse af et på analog måde opnået råprodukt på silicagel med cyclohexan/methylenchlorid/di-30 ethylether (vol. 4:1:1) og omkrystallisation opnåedes rent (all-E)-lycopin-7,7'-ylen-bis[(p-chlorphenyl)sulfon]; smp. 179-180oC.
24 DK 175169 B1 b) Det opnåede rå (all-E)-lycopin-7,7'-ylen-bis[(p-chlorphe-nyl)sulfon] blev optaget i 177 ml tetrahydrofuran. Opløsningen blev ved -5°C til +5°C tilsat 5,2 ml (50 mmol) di-ethylamin og en opløsning af 3,5 g 85%'s natriumdithionit (17 5 mmol) i 50 ml vand og omrørt yderligere i 3 dage ved stuetemperatur. Derefter blev reaktionsblandingen ekstraheret med 5%'s vandig kaliumdihydrogenphosphatopløsning og med 2%'s vandig natriumchloridopløsning. Vaskeopløsningerne blev efterekstraheret med ethylacetat. De organiske faser blev 10 samlet og inddampet. Det opnåede råprodukt blev optaget i 200 ml vand og opvarmet i 10 timer under tilbagesvaling. Derefter blev blandingen afkølet og adskilt ved sugefiltrering. Remanensen blev vasket med vand og omkrystalliseret fra en blanding af methylenchlorid og methanol. Herved opnåedes 884 mg 15 lycopin (psi,psi-caroten) som violette små pletter, der indeholdt 92% all-trans-isomer og 4% 5-cis-isomer. Ved op-slemning i methylenchlorid, filtrering og tørring opnåedes lycopin med smp. 165-166°C og et indhold af all-trans-isomer på 98%.
20 Eksempel 6 a) En opløsning af 6,1 g (20 mmol) 1-[4(R)-(1-methoxy-l-methylethoxy)-2,6,6-trimethyl-1-cyclohexenyl]-3-methyl-1E,4-pentadien-3-ol i 20 ml hexan blev ved -5°C til 0°C under omrøring dråbevis tilsat en opløsning af 6,6 ml (40 mmol) 25 benzensulfinsyre-natriumsalt i 30 ml eddikesyre/vand (vol.
80:20). Blandingen blev omrørt yderligere i 23 timer ved -5°C til 0°C og derefter i 3 timer ved 50°C. Derefter blev den afkølede reaktionsblanding hældt på 50 ml ethylacetat og 100 ml vand. Den vandige fase blev fraskilt og efterekstraheret 30 fire gange med hver gang 25 ml ethylacetat. De organiske faser blev vasket tre gange med hver gang 100 ml 2%'s natriumchloridopløsning, to gange med hver gang 50 ml halvmættet natriumhydrogencarbonatopløsning og yderligere én gang med 50 ml 2%'s natriumchloridopløsning, derefter tørret over natri-35 umsulfat, filtreret og inddampet. Tørring af den opnåede olie i højvakuum ved 35°C gav 6,67 g (92,5%) 5-[4(R)-hydroxy- 25 DK 175169 B1 2,6,6-trimethyl-1-cyclohexenyl]-3-methyl-2E,4E-pentadienyl-phenylsulfon som en gulbrun harpiks.
b) I en sulferingskolbe blev under argonatmosfære anbragt en opløsning af 6,67 g (18,5 mmol) 5-[4(R)-hydroxy-2,6,6-tri- 5 methyl-1-cyclohexenyl]-3-methyl-2E,4E-pentadienyl-phenyl-sulfon i 37 ml tetrahydrofuran. Opløsningen blev afkølet til -60°C og under omrøring dråbevis tilsat først i løbet af 20 minutter 23,3 ml af en 1,6M opløsning af butyllithium (37,3 mmol) i hexan og derefter i løbet af 15 minutter en opløsning 10 af 759 mg (4,6 mmol) (all-E)-2,7-dimethyl-2,4,6-octatriendial i 37 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen blev omrørt yderligere i 4 timer ved -70°C, derefter tilsat 16,6 ml (176 mmol) acetanhydrid og omrørt natten over ved -5°C. Derefter blev den gule reaktionsblanding indeholdende (all-E)-15 3 (R), 12,3' (R) , 12'- tetraacetoxy-11,11'-bis (phenylsulfonyl) - 11,12,11',12'-tetrahydro-zeaxanthin under god køling ved O-10°C tilsat 98 ml (900 mmol) 28%'s vandig natriumhydroxid og omrørt yderligere ved stuetemperatur. Til oparbejdning blev reaktionsblandingen ekstraheret med 250 ml methylenchlorid og 20 med 250 ml vand. Den organiske fase blev fraskilt og vasket med 125 ml 5%'s kaliumdihydrogenphosphatopløsning og med 125 ml vand. De vandige faser blev efterekstraheret med methylenchlorid. De organiske faser blev forenet, tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet. Herved opnåedes 9,2 g 25 råprodukt som en rød olie, der foruden edukt hovedsageligt bestod af (all-E)-R,R'-zeaxanthin-ll, li'-ylen-bis(phenylsul-fon) og dets monoacetat og dets diacetat i forholdet ca.
1:2:7.
c) Det opnåede råprodukt (9,2 g) blev opløst under argon-30 atmosfære i 800 ml 1,2-dimethoxyethan og 24,5 ml (236 mmol) diethylamin. Denne opløsning blev ved ca. 25°C tilsat en opløsning af 16,1 g 85%'s natriumdithionit (78,6 mmol) i 230 ml vand. Reaktionsblandingen blev omrørt yderligere i 45 minutter ved 25-30°C og derefter hældt på 400 ml isvand og 35 500 ml methylenchlorid. Den organiske fase blev fraskilt og vasket med 400 ml 5%'s kaliumdihydrogenphosphatopløsning og 26 DK 175169 B1 to gange med hver gang 200 ml vand. De vandige faser blev efterekstraheret to gange med hver gang 200 ml methylen-chlorid. De organiske faser blev samlet, tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet. Herved opnåedes 7,6 g halv-5 krystallinsk råprodukt, der indeholdt (all-E)-R,R'-zeaxanthin og dets monoacetat og dets diacetat i forholdet ca. 1:2:7.
d) En opløsning af det opnåede råprodukt (7,6 g) i 77 ml methanol blev tilsat 1,5 g (1,1 mmol) fast kaliumcarbonat og omrørt natten over ved stuetemperatur. Derefter blev blandin-10 gen adskilt ved sugefiltrering (eftervaskning med lidt methanol) , og filtratet (moderluden I) blev opbevaret. Filterkagen bestående af kaliumcarbonat og zeaxanthin blev opløst i vand og methylenchlorid. Den organiske fase blev fraskilt, tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet. Tørring af det 15 opnåede pulver natten over i højvakuum ved stuetemperatur gav 500 mg (all-E)-R,R'-zeaxanthin. Moderluden I blev inddampet, derefter tilsat 60 ml methanol og opvarmet i 24 timer under tilbagesvaling. Derefter blev blandingen afkølet til 0°C og adskilt ved sugefiltrering (eftervaskning med lidt methanol).
20 Filterkagen blev tørret i 16 timer i høj vakuum ved stuetemperatur, idet der opnåedes yderligere 136 mg (all-E)-R,R'-zeaxanthin. Det totale udbytte af isoleret zeaxanthin: 636 mg krystallinsk (all-E)-R,R’-zeaxanthin med smp. 191-193°C.
Filtratet (moderluden II) blev inddampet og udludet med 20 ml 25 methylenchlorid. Den uopløselige remanens blev frasuget. Inddampning af filtratet gav 3,1 g rød olie, der ikke blev oparbejdet.
Eksempel 7 a) En opløsning af 24,6 g 5-[4(R)-acetoxy-2,6,6-trimethyl-1-30 cyclohexenyl] -3-methyl-2E,4E-pentadienyl-acetat (renhed ca.
88%) i 150 ml 2-proanol blev ved 50°C tilsat en suspension af 100 g 62%'s p-chlorbenzensulfinsyre-natriumsalt i 200 ml vand, og blandingen blev omrørt i 24 timer ved 80°C. Til oparbejdelse blev reaktionsblandingen ved stuetemperatur 35 hældt på en blanding af 80 ml methylenchlorid og 320 ml 27 DK 175169 B1 hexan. Den organiske fase blev fraskilt og vasket tre gange med hver gang 200 ml vand. De vandige faser blev eftereks-traheret med 200 ml methylen-chlorid/hexan (vol. 1:4) . De organiske faser blev samlet, tørret over natriumsulfat, 5 filtreret og inddampet. Herved opnåedes 27,4 g råprodukt som en orangebrun olie, der blev chromatografisk adskilt på silicagel med hexan/tert.butylmethylether. De rene fraktioner blev inddampet i rotationsinddamper indtil begyndende krystallisation, lodes derefter udkrystallisere i køleskab og 10 isoleredes ved sugefiltrering (eftervaskning med kold hexan). Filterkagen blev tørret i 16 timer i høj vakuum ved stuetemperatur, idet 13,4 g 5-[4(R)-acetoxy-2,6,6-trimethyl-l-cyclo-hexenyl]-3-methyl-2E,4E-pentadienyl-(p-chlorphenyl)sulfon opnåedes som hvidt pulver med smp. 101-102°C. Inddampning af 15 moderluden gav yderligere 3,8 g produkt med ca. 10% cis-andel som halvkrystallinsk masse.
b) 5- [4 (R) - acetoxy-2,6,6-trimethyl-l-cyclohexenyl] -3-methyl-2E,4E-pentadienyl-(p-chlorphenyl)sulfon blev omsat på analog måde som i eksempel 6, trinnene b-d via (all-E)-20 3(R),12,3'(R),12'-tetraacetoxy-11,11'-bis[(p-chiorphenyl)- sulfonyl]-li,12,11',12'-tetrahydro-zeaxanthin og diacetatet af (all-E)-R,R'-zeaxanthin-11,11'-ylen-bis-[(p-chlorphenyl)-sulfon til (all-E)-R,R'-zeaxanthin.
Eksempel 8 25 a) 34 ml (400 mmol) 36%'s saltsyre blev under omrøring og under nitrogenatmosfære ved 25-30°C i løbet af 15 minutter dråbevis tilsat en opløsning af 24 g (100 mmol) 3-(3-hydroxy- 3-methyl-IE,4-pentadienyl)-2,4,4- trimethyl-2 -cyclohexen-1-on (renhed 97,6%) i 100 ml methylenchlorid. Blandingen blev 30 omrørt yderligere i 20 minutter ved 25-30°C og derefter hældt på 100 ml mættet natriumchloridopløsning. Den organiske fase blev fraskilt og vasket med 100 ml mættet natriumchloridopløsning og med 100 ml halvmættet natriumhydrogencarbonatop-løsning. De vandige faser blev efterekstraheret to gange med 35 hver gang 100 ml methylenchlorid. De organiske faser blev 28 DK 175169 B1 samlet, tørret over natriumsulfat og lidt kaliumcarbonat, filtreret og inddampet til et volumen på ca. 40 ml. Efter tilsætning af 100 ml dimethylformamid blev det resterende methylenchlorid destilleret fra blandingen.
5 b) Den opnåede opløsning af 3-(5-chlor-3-methyl-lE,3E-penta-dienyl)-2,4,4-trimethyl- 2-cyclohexen-1-on i dimethylformamid blev fortyndet med 100 ml dimethylformamid og derefter ved 10°C tilsat 24,8 g (125 mmol) p-chlorbenzensulfinsyrenatrium-salt. Reaktionsblandingen blev omrørt 1 time ved 70°C og 10 derefter hældt på 2 1 vand og tilsat 350 ml methylenchlorid.
Den organiske fase blev fraskilt og vasket to gange med hver gang 1 1 halvmættet natriumhydrogencarbonat-opløsning og én gang med l 1 vand. De vandige faser blev efterekstraheret med 250 ml methylenchlorid. De organiske faser blev tørret over 15 natriumsulfat, filtreret og inddampet. Det opnåede beige pulver (39 g) blev opløst i methylenchlorid og omkrystalliseret ved tilsætning af diisopropylether og fradestillering af methylenchlorid. Krystallerne blev frafiltreret og tørret i 16 timer i vandstrålevakuum ved 40°C. Udbytte: 22,6 g 5-20 (2,6,6-trimethyl-3-oxo-1-cyclohexenyl)- 3-methyl-2E,4E-penta- dienyl-(p-chlor-phenyl)sulfon.
c) En blanding af 1,2 g (3 mmol) 5-(2,6#6-trimethyl-3-oxo-1-cyclohexenyl)-3-methyl 2E,4E-pentadienyl-(p-chlor-phenyl)-sulfon, 2 ml (12 mmol) orthomyresyre-triethylester, 0,67 ml 25 (12 mmol) ethylenglycol og 3 mg p-toluensulfonsyre blev omrørt i 2 timer ved 30°C. Derefter blev blandingen tilsat 2 ml (12 mmol) orthomyresyretriethylester, 0,67 ml (12 mmol) ethylenglycol og 3 mg p-toluensulfonsyre og omrørt yderligere i 2 timer. Derefter blev reaktionsblandingen tilsat 30 mg 30 natriumhydrogencarbonat og ekstraheret med diethylether/methylenchlorid. Den organiske fase blev vasket med halvmættet natriumchloridopløsning og med vand. Vaskeopløsningerne blev efterekstraheret med diethylether. De organiske faser blev tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet. Den op-35 nåede gule olie (2,26 g) blev krystalliseret fra pentan.
29 DK 175169 B1
Krystallerne blev skilt fra ved sugefiltrering og tørret i 16 timer i høj vakuum ved 40°C.
Udbytte: 1,13 g 5-(6,8,8-trimethyl-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-6-en-7-yl)-3-methyl-2E,4E-pentadienyl-(p-chlorphenyl)sulfon som 5 et hvidt pulver med smp. 126-128°C.
d) En opløsning af 1,05 g (2,4 mmol) 5-(6,8,8-trimethyl-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-6-en-7-yl)-3-methyl-2E,4E-penta-dienyl-(p-chlorphenyl)sulfon i 8 ml tetrahydrofuran blev under nitrogenatmosfære ved -60°C dråbevis tilsat først i løbet af 10 10 minutter 1,5 ml af en 1,6M opløsning af butyllithium (2,4 mmol) i hexan og derefter i løbet af 10 minutter en opløsning af 164 mg (1 mmol) (all-E)-2,7-dimethyl-2,4,6-octatriendial i 8 ml tetrahydrofuran. Blandingen blev omrørt yderligere i 3,5 timer ved -60°C, derefter tilsat 1,4 ml acetanhydrid og 15 omrørt i 2 timer ved 0°C. Derefter blev blandingen indeholdende (all-E)-12,12'-diacetoxy-4,4,4',4'-bis (ethylendioxy)-11,11'-bis[(p-chlor- phenyl)sulfonyl] -11,12,11',12'-tetrahy-dro canthaxanthin ved -5eC til +5°C tilsat 6 ml 28%'s vandig natriumhydroxid og omrørt i 1 time i isbad og i 16 timer ved 20 stuetemperatur. Derefter blev den orange reaktionsblanding ekstraheret med methylenchlorid. Den organiske fase blev vasket med mættet natriumcarbonatopløshing og med 1%'s natri-umchloridopløsning, tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet. Det opnåede orange pulver (1,3 g) blev omkrystal-25 liseret fra methylenchlorid/diisopropylether. Udbytte: 692 mg (all-E)-4,4,4',4'-bis(ethylendioxy)-canthaxanthin-11,11'-ylen-bis[(p-chlorphenyl)sulfon] som et orange pulver.
e) En suspension af 600 mg (0,6 mmol) (all-E)-4,4,4',4'-bis(ethylendioxy)-canthaxanthin-11,11'-ylen-bis[(p-chlor- 30 phenyl)sulfon i 60 ml 1,2-dimethoxyethan blev tilsat 1,56 ml (15 mmol) diethylamin og en opløsning af 1,05 g 85%'s natri-umdithionit (5,1 mmol) i 15 ml vand. Blandingen blev omrørt i 3 timer ved 25-30°C, derefter hældt på 50 ml isvand og tilsat diethylether og methylenchlorid. Den vandige fase blev fra-35 skilt og efterekstraheret to gange med hver gang 50 ml di- 30 DK 175169 B1 ethylether/methylenchlorid. De organiske faser blev vasket to gange med hver gang 50 ml 5%'s kaliumdihydrogenphosphatopløs-ning og derefter tilsat 50 ml vand, 100 mg p-toluensulfonsyre og 5 ml iseddike. Blandingen blev omrørt i 17 timer ved 5 30-35°C. Derefter blev den organiske fase fraskilt, vasket fem gange med hver gang 50 ml 2%'s natriumhydrogencarbonat-opløsning, tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet i rotationsinddamper. Det opnåede mørkviolette pulver (341 mg råprodukt) blev tilsat methylenchlorid og methanol. Efter 10 fradestillering af methylenchlorid blev blandingen kogt yderligere i 4,5 timer under svag tilbagesvaling og derefter afkølet til 0-5°C. Krystallerne blev skilt fra ved sugefiltrering og tørret i 16 timer i højvakuum ved 40®C. Udbytte: 231 mg (all-E)-canthaxanthin som et fint pulver med smp.
15 206-208°C.
Eksempel 9 a) En blanding af 146 g 2-hydroxy-2-methyl-3-butenal-dime-thylacetal, 175 ml methylenchlorid, 4,4 g kobber (II) chlo-rid-dihydrat og 225 ml koncentreret saltsyre blev opvarmet 20 under omrøring i 20 timer under tilbagesvaling. Derefter blev reaktionsblandingen skyllet med 25 ml methylenchlorid i et udrøringskar. Den organiske fase blev fraskilt, og den vandige fase blev ekstraheret fire gange med hver gang 50 ml methylenchlorid. De organiske faser blev vasket med 25 ml 25 10%'s natriumchloridopløsning og med 25 ml mættet natrium- hydrogencarbonatopløsning, tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet. Det opnåede råprodukt blev skyllet med lidt methylenchlorid i en kolbe med Hickmann-opsats. Derefter blev først fradestilleret methylenchlorid i vandstrålevakuum 30 ved ca. 60°C, og derefter blev produktet destilleret fladt ved 45-55°C/2 torr. Herved opnåedes 99 g 7-chlortiglinalde-hyd.
b) 67 g γ-chlortiglinaldehyd blev opløst under nitrogenatmosfære ill dimethylformamid. Opløsningen blev afkølet til 35 10°C og tilsat 260 g 62%'s p-chlorbenzensulfinsyrenatrium- 31 DK 175169 B1 salt. Blandingen blev omrørt i 1 time ved 70°C, derefter hældt på is/vand og ekstraheret med methylenchlorid. Den organiske fase blev tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet. Krystallisation af den opnåede brune olie af 5 ethylacetat/hexan gav 85 g farveløs y-[(p-chlorphenyl)sulfo-nyl]tiglinaldehyd med smp. 97-99°C.
c) En opløsning af 10,4 g y- ((p-chlorphenyl)sulfonyl]tiglinaldehyd i 80 ml methanol blev under nitrogenatmosfære tilsat 8,68 g orthomyresyremethylester og 80 mg 85%'s phosphorsyre 10 og omrørt natten over ved 30°C. Derefter blev reaktionsblandingen hældt på vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheret med methylenchlorid. Den organiske fase blev tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet. Herved opnåedes kvantitativ y- [ (p-chlorphenyl)sulfonylj-tiglinalde-15 hyd-dimethylacetal, der krystalliserede spontant {smp.
60-62°C).
d) 4,5 g y-[(P-chlorphenyl)sulfonyl]tiglinaldehyd-dimethyl-acetal blev under inertgas opløst i 22 ml tetrahydrofuran. Opløsningen blev afkølet til -70°C og dråbevis tilsat først 20 9,11 ml af eh 1,6M opløsning af butyllithium i hexan og derefter i løbet af 20 minutter en opløsning af 2,57 g 12'-Apo-/?-caroten-l2'-al i 30 ml tetra-hydrofuran. Reaktionsblandingen blev omrørt natten over ved -70°C og derefter i løbet af 5 minutter tilsat 5,6 ml acetanhydrid. Blandingen 25 blev omrørt i 6 timer ved ca. 3°C (køling med et isbad), derefter tilsat 26 ml 28%'s vandig natriumhydroxid og omrørt natten over ved stuetemperatur. Derefter blev den organiske fase fraskilt, fortyndet med diethylether, vasket neutral med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og med natrium-30 chloridopløsning, tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet. Herved opnåedes 8 g rå (all-E)-4-[(p-chlor-phe-nyl)sulfonyl]-2,6,11,15-tetramethyl 17-(2,2,6-trimethyl-1-cyclohexen-l-yl)-2,4,6,8,10,12,14,16-heptadecaoctaenaldime-thylacetal som en rød olie.
32 DK 175169 B1 e) En blanding af 8 g rå (all-E)-4-[(p-chlor-phenyl)sulfo-nyl]=2,6,11,15-tetramethyl-17-(2,2,6-trimethyl-l-cyclohexen- l-yl)-2,4,6,8,10,12,14,16 - hep tadecaoctaenal - dime thylacetal, 30 ml tetrahydrofuran, 30 ml vand, 3 ml diethylamin og 6,5 g 5 natriumdithionit blev omrørt i 2 timer ved stuetemperatur. Derefter blev reaktionsblandingen gjort sur med fortyndet svovlsyre (hydrolyse af acetalgruppen), derefter hældt på vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og fortyndet med diethylether. Den organiske fase blev vasket neutral, tørret 10 over natriumsulfat, filtreret og inddampet. Herved opnåedes 4,1 g rødt, olieagtigt råprodukt af 8'-Apo-Ø-caroten-8'-al.
Efter opvarmning under tilbagesvaling med heptan (isomeri-sering), søjlechromatografi og krystallisation af pentan kunne rent produkt (all-E-andel 97%) med smp. 126-128°C 15 opnås.
Eksempel 10 a) En opløsning af 7,6 g γ-[(p-chlorphenyl)sulfonyl]tiglinal-dehyd-dimethylacetal i 100 ml tetrahydrofuran blev afkølet til 70°C og i løbet af 10 minutter dråbevis tilsat 15 ml af 20 en 1,6M opløsning af butyllithium i hexan. Derefter blev reaktionsblandingen i løbet af 10 minutter tilsat en opløsning af 1,78 g (all-E)-2,7-dimethyl-2,4,6-octatriendial i 50 ml tetrahydrofuran og omrørt natten over ved -70eC. Derefter blev reaktionsblandingen ved -70°C dråbevis tilsat 15 ml 25 acetanhydrid og fortsat omrørt under stigende temperatur (indtil -20°C). Efter 4 timer blev reaktionsblandingen ved -20°C dråbevis tilsat 66 ml 28%'s natriumhydroxid og fortsat omrørt natten over, idet temperaturen lodes stige til stuetemperatur. Derefter blev reaktionsblandingen hældt på en 30 blanding af is og fortyndet vandig natriumchloridopløsning og fortyndet med diethylether. Den organiske fase blev tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet. Herved opnåedes 10 g rå (all E)-4,13-bis-[(p-chlorphenyl)sulfonyl]-2,6,11,15-tetramethyl-2,4,6,8,10,12,14-hexadecaheptaendial-bis (dime-35 thylacetal) som en rød olie.
33 DK 175169 B1 b) En blanding af 10 g rå (all-E)-4,13-bis-[(p-chlor-phenyl)-sulfonylj-2,6,11,15-tetramethyl 2,4,6,8,10,12,14-hexadecahep-taendial-bis(dimethylacetal), 150 ml tetrahydrofuran, 100 ml vand, 36 ml diethylamin og 24 g natriumdithionit blev omrørt 5 i 40 minutter ved stuetemperatur og derefter tilsat fortyndet ‘ svovlsyre. Den organiske fase blev fortyndet med diethyl- ether, vasket med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, vasket neutral med vandig natriumchloridopløsning, tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet. Herved opnåedes 10 4,8 g rød olie som råprodukt af crocetindialdehyd. Filtrering af råproduktet gennem silicagel og krystallisation fra methyl enchl or id/methanol gav krystallinsk crocetindialdehyd med smp. 193-195°C og en all-E-andel på 98%. Den ovennævnte moderlud {2,1 g) med et indhold på 78% crocetindialdehyd blev 15 ikke oparbejdet.

Claims (14)

  1. 34 DK 175169 B1
  2. 1. Carotenoid-mellemprodukter med den almene formel ' χ7 χ6 " 2 _ t\,n X8 X1 X1 ^ X3 n hvor m betegner tallet 1, og R1 betegner 4-methyl-3-5 pentenyl, eller m betegner tallet 0, og R1 betegner en acetaliseret formylgruppe, en eventuelt forestret car-boxygruppe eller en gruppe med den almene formel X' CH=CH- & R4 n betegner tallet 1, og R1 betegner 4-methyl-3-pentenyl, 10 eller n betegner tallet 0, og R1 betegner en acetaliseret formylgruppe, en eventuelt forestret carboxygruppe eller en gruppe med formlen II; R3 og R4 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, en eventuelt beskyttet hydroxygruppe eller en beskyttet oxogruppe; én af de tilstedeværende 15 grupper X1, X1, X3, X4 og X5 betegner en sulfony 1 gruppe, og de øvrige betegner hydrogen; og X6, X7, X8 og X9 betegner hydrogen, eller, når R1 og R1 har samme betydning, så har også Xs samme betydning som X2, X7 samme betydning som X3, X8 samme betydning som X4 og X9 samme betydning 2 0 som Xs. Forbindelser ifølge krav 1 i all-E-formen. 35 DK 175169 B1
  3. 3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at X1, X2 eller X3 betegner en sulfonylgruppe.
  4. 4. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, ‘ 5 kendetegnet ved, at X2 betegner en sulfonylgruppe, X6 betegner hydrogen eller en sulfonylgruppe, og X1, X3, X4, X5, X7, X8 og X1 betegner hydrogen, eller X4 betegner en sulfonylgruppe, X8 betegner hydrogen eller en sulfonylgruppe, og X1, X2, X3, X5, X6, X7 og X1 betegner hydrogen.
  5. 5. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at m og n betegner tallet 1, R1 og R2 betegner 4-methyl-3-pentenyl, enten begge grupperne X3 og X7 eller begge grupperne X5 og X1 betegner sulfonylgrup-per, og de øvrige af grupperne Xx-X1 hver betegner hydrogen.
  6. 6. Forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 4, kendetegnet ved, at R1 og R2 har samme betydning, eller R2 betegner en acetaliseret formylgruppe.
  7. 7. Forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 20 4, kendetegnet ved, at R3 betegner hydrogen eller en eventuelt beskyttet hydroxygruppe, og R4 betegner hydrogen eller en beskyttet oxogruppe.
  8. 8. Forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 25 7, kendetegnet ved, at udtrykket sulfonylgruppe betegner substitueret eller usubstitueret phenylsulfony1. Carotenoid-mellemprodukter med den almene formel 36 DK 175169 B1 ' -η JS A- A V /R X ^ J L Jn hvor den ene af grupperne -A^B1-, -A2-B2- og -A3-B3-betegner gruppen -CHX-CH(OR)- eller CH(OR)-CHXf og begge de to andre betegner -CH“CH-; X betegner en sulfonylgrup-5 pe# og -OR betegner acyloxy; -A4-B4- og -A5-Bs- betegner -CH=CH-; eller, når R10 har samme betydning som R9, og n har samme betydning som m, så har også -A4-B4- samme betydning som -A2-B2-, og -As-B5- har samme betydning som -A3-B3-; m betegner tallet l, og R9 betegner 4-me-10 thyl-3-pentenyl, eller m betegner tallet 0, og R9 be tegner en acetaliseret formylgruppe, en eventuelt for-estret carboxygruppe eller en gruppe med den almene formel ^><^.CH=CH- i I l12 15. betegner tallet 1, og R10 betegner 4-methyl-3-pentenyl, eller n betegner tallet 0, og R10 betegner en acetaliseret formylgruppe, en eventuelt forestret carboxygruppe eller en gruppe med formlen IX; og R11 og R12 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, en eventuelt beskyttet 20 hydroxygruppe eller en beskyttet oxogruppe.
  9. 10. Forbindelser ifølge krav 9 i all-trans-formen.
  10. 11. Fremgangsmåde til fremstilling af carotenoider med den almene formel 5/ ^ III 37 DK 175169 B1 hvor m betegner tallet l, og R5 betegner 4-methyl-3-pentenyl, eller m betegner tallet 0, og R5 betegner en eventuelt acetaliseret formylgruppe, en eventuelt for-5 estret carboxygruppe eller en gruppe med den almene formel „V- R8 n betegner tallet l, og R6 betegner 4-methyl-3-pentenyl, eller n betegner tallet 0, og R6 betegner en eventuelt 10 acetaliseret formylgruppe, en eventuelt forestret car boxygruppe eller en gruppe med formlen IV; og R7 og R8 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, en eventuelt beskyttet hydroxygruppe eller en eventuelt beskyttet oxogruppe, 15 kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel 38 DK 175169 B1 . x7 J. X® Ji jC χ5 . r2 X - X^. X® X1 x2 X3 ^ " hvor m betegner tallet 1, og R1 betegner 4-methyl-3-pentenyl, eller m betegner tallet 0, og R1 betegner en acetaliseret formylgruppe, en eventuelt forestret car-5 boxygruppe eller en gruppe med den almene formel X CH=CH- & R4 n betegner tallet l, og R2 betegner 4-methyl-3-pentenyl, eller n betegner tallet 0, og R2 betegner en acetaliseret formylgruppe, en eventuelt forestret carboxygruppe eller 10 en gruppe med formlen II; R3 og R4 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, en eventuelt beskyttet hydroxygruppe eller en beskyttet oxogruppe; en af de tilstedeværende grupper X1, X2, X3, X4 og Xs betegner en sulfonylgruppe, I og de øvrige betegner hydrogen; og X6, X7, X8 og X9 be-15 tegner hydrogen, eller, når R1 og R2 har samme betydning, så har også Xs samme betydning som X2, X7 samme betydning som X3, X8 samme betydning som X4 og X9 samme betydning som Xs, reduceres med dithionit i en vandig-organisk opløsningsmid-20 delblanding i nærværelse af ammoniak eller en alifatisk amin og at, om ønsket, tilstedeværende beskyttelsesgrupper fraspaltes . 39 DK 175169 B1
  11. 12. Fremgangsmåde ifølge krav 11, kendetegnet ved, at reduktionen gennemføres med alkalimetaldithionit, fortrinsvis med natriumdithionit.
  12. 13. Fremgangsmåde ifølge krav 11 eller 12, 5 kendetegnet ved, at reduktionen gennemføres i nærværelse af ammoniak eller i nærværelse af en alifatisk amin, der har en pKa-værdi på mindst 9,25, målt i vandig opløsning ved 20°C.
  13. 14. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 11 10 til 13, kendetegnet ved, at reduktionen gennemføres i nærværelse af ammoniak, alkylamin, dialkylamin, trialkylamiri, alkylendiamin eller en cyclisk alifatisk amin.
  14. 15. Fremgangsmåde til fremstilling af carotenid-mellemproduk-15 ter med den almene formel . x7 "I. x6 * x4 x5 R2 L X^, X® X1 x2 X1 J hvor m betegner tallet 1, og Rl betegner 4-methyl-3-pentenyl, eller m betegner tallet 0, og R1 betegner en acetaliseret formylgruppe, en eventuelt forestret car-20 boxygruppe eller en gruppe med den almene formel 40 DK 175169 B1 X CH=CH-R4 n betegner tallet 1, og R2 betegner 4-methyl-3-pentenyl, eller n betegner tallet 0, og R2 betegner en acetaliseret fonnylgruppe, en eventuelt forestret carboxygruppe eller 5 en gruppe med formlen II; R3 og R4 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, en eventuelt beskyttet hydroxygruppe eller en beskyttet oxogruppe; en af de tilstedeværende grupper X1, X2, X3, X4 og X5 betegner en sulfony 1 gruppe, og de øvrige betegner hydrogen; og X6, X7, X8 og X9 be-10 tegner hydrogen, eller, når R1 og R2 har samme betydning, så har også X6 samme betydning som X2, X7 samme betydning som X3, X8 samme betydning som X4 og X9 samme betydning som X5, kendetegnet ved, at 15 a) en forbindelse med den almene formel omsættes med en forbindelse med den almene formel DK 175169 B1 Ί R10 41 < * eller b) en forbindelse med den almene formel r9/ y1 VII __ r 5 omsættes med en forbindelse med den almene formel "η r -η y2/ vin hvor den ene af grupperne Y1 og Y2 betegner formyl, og den anden betegner -CH2X; X betegner en sulfonylgruppe; p og g betegner tallene 0, 1 eller 2 og opfylder p + g = n 10 + 1; r og s betegner tallene 0 eller l og opfylder r + s = m; m betegner tallet 1, og R9 betegner 4-methyl-3-pentenyl, eller m betegner 0, og R9 betegner en acetali-seret formylgruppe, en eventuelt forestret carboxygruppe eller en gruppe med den almene formel 42 DK 175169 B1 ^><^.CH=CH- li2 n betegner tallet 1, og R10 betegner 4-methyl-3-pentenyl, eller n betegner tallet 0, og R10 betegner en acetali-seret formylgruppe, en eventuelt forestret carboxygruppe 5 eller en gruppe med formlen IX; og R11 og R12 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, en eventuelt beskyttet hydroxygruppe eller en beskyttet oxogruppe, i et inert organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en base, og at den efter tilsætning af et acyleringsmiddel opnåede 10 forbindelse med den almene formel hvor den ene af grupperne -A1-B1-, -A2-B2- og -A3-B3-betegner gruppen -CHX-CH(OR)- eller CH(0R)-CHX, og de to andre betegner -CH=CH-; -A4-B4- og -A5-B5- betegner 15 -CH=CH- eller, når R10 har samme betydning som R9, og n har samme betydning som m, så har også -A4-B4- samme betydning som -A2-B2-, og -A5-B5- har samme betydning som -A3-B3-; X betegner en sulfonylgruppe? -OR betegner acyloxy; R9, R10, m og n har de ovennævnte betydninger? 20 og R11 og R12 betegner uafhængigt af hinanden hydrogen, en beskyttet hydroxygruppe eller en beskyttet oxogruppe, med vandig base overføres i en forbindelse med formlen I.
DK198803737A 1987-07-09 1988-07-05 Carotenoid-mellemprodukter, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt brug af mellemprodukterne i fremstillingen af carotenoider DK175169B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH261587 1987-07-09
CH261587 1987-07-09
CH174988 1988-05-09
CH174988 1988-05-09

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK373788D0 DK373788D0 (da) 1988-07-05
DK373788A DK373788A (da) 1989-01-10
DK175169B1 true DK175169B1 (da) 2004-06-21

Family

ID=25688555

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198803737A DK175169B1 (da) 1987-07-09 1988-07-05 Carotenoid-mellemprodukter, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt brug af mellemprodukterne i fremstillingen af carotenoider

Country Status (5)

Country Link
US (1) US4883887A (da)
EP (1) EP0298404B1 (da)
JP (1) JP2520154B2 (da)
DE (1) DE3887017D1 (da)
DK (1) DK175169B1 (da)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5225604A (en) * 1989-11-27 1993-07-06 Neurosearch A/S Hydroxycarbonyl derivatives and process for making the same
DK595489D0 (da) * 1989-11-27 1989-11-27 Neurosearch As Hydroxycarbonylderivater og fremgangsmaade til fremstilling af samme
IE69959B1 (en) * 1990-02-01 1996-10-16 Neurosearch As Hydroxycarbonyl derivatives and process for making the same
US5237102A (en) * 1990-06-14 1993-08-17 Kuraray Company Ltd. Sulfone aldehydes useful for producing β-carotene
US5185468A (en) * 1990-06-14 1993-02-09 Kuraray Company Ltd. Process for producing β-carotene, and intermediate compounds useful for the process
US5107010A (en) * 1990-12-12 1992-04-21 Neurosearch A/S Astaxanthin intermediates
US5827904A (en) * 1996-09-27 1998-10-27 Hahn; David Medical implant composition
TW530044B (en) * 1998-09-01 2003-05-01 Sumitomo Chemical Co Tetraene derivative and process for producing the same
JP2001039943A (ja) * 1999-07-26 2001-02-13 Sumitomo Chem Co Ltd リコペンの製造方法およびその中間体
US7078045B2 (en) * 2000-03-02 2006-07-18 Sang-Geon Kim Pharmaceutical composition for treatment and prevention of liver fibrosis and cirrhosis
KR100365696B1 (ko) * 2000-03-02 2002-12-26 구상호 카로틴계 폴리엔 사슬 구조 화합물의 제조방법
KR20030067935A (ko) * 2002-02-09 2003-08-19 김상건 올티프라즈를 포함하는 간경화(간경변증) 치료를 위한 간 조직 재생용 제약 조성물
BR0109747A (pt) * 2000-04-07 2003-02-04 Sang-Geon Kim Uso de 5-(2-pirazinil)-4-metil-1-2-ditiol-3-tiona (oltipraz) como um medicamento, composição farmacêutica para a prevenção e tratamento da progressão da fibrose hepática, uso de 5-(2-pirazinil)-4-metil-1, 2-ditiol-3-tiona e método para a prevenção e tratamento da progressão da fibrose e da cirrose hepática
KR100400261B1 (ko) * 2001-01-03 2003-10-01 구상호 콘쥬게이트 폴리엔을 함유하는 알릴릭 설폰, 그의 제조방법, 및 상기 화합물을 중간체로 이용한 라이코펜의 제조방법
DE60324116D1 (de) 2002-03-26 2008-11-27 Dsm Ip Assets Bv Esterifizierung von xanthophyllen
KR100634884B1 (ko) * 2004-10-05 2006-10-20 구상호 베타-카로틴의 효율적인 제조방법
US20080121218A1 (en) * 2004-12-13 2008-05-29 Caterpillar Inc. Electric turbocompound control system
US8247615B2 (en) 2010-05-14 2012-08-21 Kalamazoo Holdings, Inc. Process of converting esterified xanthophylls from Capsicum to non-esterified xanthophylls in high yields and purities
US8716533B2 (en) 2009-05-29 2014-05-06 Kalamazoo Holdings, Inc. Methods of saponifying xanthophyll esters and isolating xanthophylls
CN105646311B (zh) * 2016-03-31 2017-09-26 广州巨元生化有限公司 一种制备β‑阿朴‑8’‑胡萝卜醛的方法
CN107056596B (zh) * 2017-06-02 2020-08-25 广州立达尔生物科技股份有限公司 一种2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES402986A1 (es) * 1971-05-19 1975-04-16 Rhone Poulenc Sa Procedimiento para la preparacion de compuestos carotenoi- des.
BE794872A (fr) * 1972-02-02 1973-08-01 Rhone Poulenc Sa Nouvelles sulfones derivees de dimethyl-1,5 hexadiene-1,5 ylene
FR2171497A5 (en) * 1972-02-02 1973-09-21 Rhone Poulenc Sa 1,5-dimethyl-1,5-hexadienylidene sulphone derivs - - intermediates for terpenes
US3960967A (en) * 1973-09-14 1976-06-01 Hoffmann-La Roche Inc. Process for producing a sulfone derivative of vitamin A alcohol
DE2649138A1 (de) * 1975-10-30 1977-05-12 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von polyenverbindungen
FR2342282A1 (fr) * 1976-02-25 1977-09-23 Rhone Poulenc Ind Procede de preparation de sulfones acetals et leur utilisation pour la preparation d'aldehydes ethyleniques

Also Published As

Publication number Publication date
EP0298404B1 (de) 1994-01-12
JP2520154B2 (ja) 1996-07-31
DK373788D0 (da) 1988-07-05
US4883887A (en) 1989-11-28
DE3887017D1 (de) 1994-02-24
EP0298404A2 (de) 1989-01-11
JPS6429353A (en) 1989-01-31
DK373788A (da) 1989-01-10
EP0298404A3 (en) 1990-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK175169B1 (da) Carotenoid-mellemprodukter, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt brug af mellemprodukterne i fremstillingen af carotenoider
US4105855A (en) Manufacture of symmetrical carotenoids
CN108752251B (zh) 一种全反式β-胡萝卜素的制备方法
Olson et al. Vitamin A synthesis by sulfone alkylation-elimination. C15 halide, C5 hydroxy sulfone approach
US4331814A (en) Sulphones having a 1,5-dimethyl-hexa-1,5-dienylene group
EP1328506B1 (fr) Intermediaires utiles pour la synthese de retinoides
US6727381B2 (en) Process for producing vitamin A ester
JP4382910B2 (ja) ４，４′−ジケト−カロテノイドの製造法
US6699911B2 (en) Catalytic reduction of alkyne compounds
US3850991A (en) Sulphones with 1,6-dimethyl-hexa-1,5-dienylene chain
US6590111B2 (en) Selective reduction of alkyne compounds
US5208381A (en) Method for the manufacture of carotinoids and novel intermediates
US7067703B2 (en) Manufacture of retinoids
Rosenberger Retinoic acid metabolites. 1. Total synthesis of 4-hydroxy-and 4-oxoretinoic acid
US6153769A (en) Manufacture of polyene aldehydes
DK172075B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af halogenerede sulfoner
US4806280A (en) Process for the preparation of unsaturated compound α-chlorinated with respect to two electron-attracting groups in a β-position
US4048234A (en) Sulphones
US4902835A (en) Fluorinated butene derivatives and methods for their preparation
US5095136A (en) Method for preparing isoprenoid cyclopropane 1,1-dicarboxylates and derivatives thereof and novel intermediates
US5929288A (en) Process for manufacturing polyene aldehydes
US4028422A (en) Olefinic sulfones
EP0959069B1 (en) A process for the preparation of 13-CIS-retinoic acid
JP2001114756A (ja) β−カロチンの製造方法
US5144080A (en) Method for preparing isoprenoid cyclopropane 1,1-dicarboxylates and derivatives thereof and novel intermediates

Legal Events

Date Code Title Description
AHB Application shelved due to non-payment
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK