JP2002543433A - 血清サンプル中のペプシノーゲンｉ（ｐｇｉ）とガストリン−１７の濃度の定量的測定の段階を含む、消化性潰瘍の危険性を評価する方法 - Google Patents

血清サンプル中のペプシノーゲンｉ（ｐｇｉ）とガストリン−１７の濃度の定量的測定の段階を含む、消化性潰瘍の危険性を評価する方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、個体から得た血清サンプルのペプシノーゲンＩおよびガストリン−１７を定量的測定し、各アナライトに関して方法特異的基準値およびカットオフ値を選択し、このようにして測定したペプシノーゲンＩおよびガストリン−１７の濃度と、その各々の方法特異的基準値およびカットオフ値に基づいて、胃炎の局所図および表現型を評価し、このように評価した胃炎表現型と消化性潰瘍の危険性を相関させることによる、個体における胃炎の存在および局所図的表現型の測定により、消化性潰瘍の危険性を評価する方法に関する。好ましくはまたHelicobacter抗体もサンプルにおいて測定する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、個体における胃炎の存在および局所図的(topographic)表現型を測
定することによる、消化性潰瘍の危険性を評価する方法に関する。
【０００２】 慢性胃炎は、非常に一般的な疾患である。世界の人口の半分近くが、生きてい
る間に胃炎に罹患すると概算されている。慢性胃炎は、最もしばしばHelicobact
er pylori感染により起こり、大多数の症例ではこの細菌に対する免疫学的反応
が考慮できる[１−６]。
【０００３】 慢性胃炎は、特徴的慢性および終生の期間のむしろ独得な細菌感染である。胃
炎の本質的な治癒である、前庭(antrum)および体部(corpus)の両方における胃粘
膜の正常化は、むしろ希な事象である。通常、慢性胃炎の自然の経過は、胃粘膜
の構造および機能を著しく変える、炎症から萎縮への変化の連続である。慢性胃
炎の結果は、いくつかの重大な疾患に代表され、その全てが、胃炎の経過におけ
る特異的変化および特定の状態に関与することが示されているようである。
【０００４】 細菌感染は、胃粘膜における免疫適格なリンパ球および形質細胞、およびしば
しば顆粒球を含む、単純炎症をもたらす[７−１１]。子供および若年者での試験
は、この慢性炎症が若い年齢における、普通の胃炎の最初の表現型であることを
示す。老齢者において、基礎を成す粘膜の萎縮および変質形成が一般的な表現型
であり、年齢と共に罹患率が増加する[１２−１８]。
【０００５】 試験は、慢性胃炎の萎縮へのゆっくりとした進行を示す。胃炎および続く萎縮
は、胃粘膜の幾つかの機能および止血障害の重要な原因である。萎縮は体部およ
び前庭粘膜からの酸、ペプシノーゲンおよびガストリンの分泌を、萎縮の進行と
共に無くすことをもたらす(正常胃腺の損失)。
【０００６】 Helicobacter pylori感染および胃炎は、十二指腸および胃の両方における消
化性潰瘍の重要な危険因子である。胃炎が十二指腸および胃潰瘍の両方を進行さ
せることは、H. pylori感染、胃炎および潰瘍形成の間の因果関係を示す[１９、
２０]。前庭胃炎(前庭に限定された炎症)または全胃炎(pangastritis)(前庭およ
び体部両方の炎症)は、十二指腸潰瘍の危険性を約１０倍増加させる[１９]。前
庭萎縮が同時に存在する前庭または全胃炎は、特に胃潰瘍の危険性を、累積的お
よび相対的観点の両方で、正常な胃のヒトにおける危険性と比べて、数十倍増加
し得る[２１、２２]。
【０００７】 胃炎はまた潰瘍の危険性を減少し得る。これは、特に、胃炎が体部で起こり、
著しい萎縮に進んだ場合である。前庭における損傷の存在および程度と無関係に
、消化性潰瘍の危険性は、正常な胃のヒトよりも低くさえあるレベルまで減少す
る。
【０００８】 一般に、消化性潰瘍の危険性は前庭損傷(胃炎および萎縮)の程度の増加により
指数的に増加するが、体部の損傷の程度の増加により指数的に減少する。
【０００９】 ヒトにおける胃粘膜からの７つの異なるペプシノーゲンを電気泳動的に区別す
ることは可能である。これらの中で、５つの早いものがペプシノーゲンＩの免疫
学的に均質なグループを形成する。他の二つはペプシノーゲンIIグループを形成
する。グループＩペプシノーゲンは胃の体部領域の主細胞および粘膜分泌細胞で
のみ合成される。それとは対照的に、グループIIペプシノーゲンは全胃領域にわ
たる腺で、およびある程度また十二指腸の上部のブルンネル腺において形成され
る。健康なヒトの血清において、ペプシノーゲンＩ濃度はペプシノーゲンIIの約
６倍である。胃の体部領域の萎縮性胃炎において、血清ペプシノーゲンＩ濃度は
減少し、一方血清ペプシノーゲンII濃度は最初のレベルのままである。したがっ
て、血清ペプシノーゲンＩ濃度は、胃の体部領域におけるペプシノーゲン分泌細
胞の数およびそれらの状態を十分に反映する。胃の体部領域の萎縮性胃炎がより
重症になれば、血清ペプシノーゲンＩ濃度は低くなる。血清における低いペプシ
ノーゲンＩ濃度は、９０％を越える感度で、そして殆ど１００％の特異性で重症
萎縮性体部胃炎を示す[２３]。
【００１０】 ガストリンは、胃腸管で少なくとも３つの異なった形で分泌され、これら全て
の形の免疫反応性活性は、血清ガストリンを測定するとき測定される(総血清ガ
ストリン)。ガストリンサブタイプは、いわゆるミニガストリン(Ｇ−１４)、小
ガストリン(Ｇ−１７)および大ガストリン(Ｇ−３４)である。生理学的に最も重
要なのはガストリン−１７およびガストリン−３４である。塩酸の分泌における
ガストリン−１７の作用は、ガストリン−３４の６倍である。ガストリンは、前
庭および十二指腸の両方に見られる、いわゆるＧ細胞から分泌される。ガストリ
ン分泌の最も重要な加速剤は、迷走神経の緊張およびタンパク質分解産物である
。ガストリンの分泌は、２.５より低いｐＨの減少により遅くなる。前庭から分
泌されるガストリンは、９０％以上ガストリン−１７タイプであり、一方十二指
腸ガストリンは主としてガストリン−３４タイプである[２４]。絶食状態におい
て、主にガストリン−３４が血清に見られるが、食事後、血清ガストリンはガス
トリン−１７タイプである[２５]。ガストリン−１７の分泌はまたいわゆるタン
パク質刺激試験を使用しても試験できる。このような試験において、絶食後の血
液サンプルをモニタリングのために取り、その後、患者はタンパク質に富む標準
食を食べ、血液サンプルを１５分間隔で２時間取る。最大増加は、約２０分後に
見られる。
【００１１】 萎縮性前庭胃炎において、前庭の粘膜は萎縮し、従ってそのガストリン−１７
分泌および血清におけるその濃度は減少する。減少した血清中のガストリン−１
７濃度は、したがって、前庭萎縮およびこの領域の癌の増加した危険性の指標で
ある。前庭の粘膜が萎縮した場合、またタンパク質刺激試験において減少した応
答があり、これは単なる濃度測定よりもより感受性である萎縮の指標であるよう
に見える。公報ＷＯ９６／１５４５６において、胃の種々の部位の萎縮の測定に
よる、癌の危険性のスクリーニング法が記載されている。
【００１２】 しかしながら、特に老齢集団における慢性胃炎の高い罹患率のために、付随す
る消化性潰瘍の危険性を評価するための慢性胃炎の存在および局所図的表現型を
また評価するための方法の開発は重要である。特に、該評価を非侵襲性法で、即
ち、診断的胃鏡検査の間、粘膜の生検サンプル採取の手段を有することなく行う
ことを可能にする方法の開発が有益である。また、消化性潰瘍の危険性を評価す
るだけでなく、胃潰瘍の危険性と十二指腸潰瘍の危険性の間の区別を可能にする
方法の開発が有利である。
【００１３】 上記の目的は、個体における消化性潰瘍の危険性を評価する方法に関する本発
明の方法により達成され、該方法は −該個体からの血清サンプルにおけるペプシノーゲンＩとガストリン−１７濃度
を定量的に測定し、 −各々のアナライトの方法特異的基準値およびカットオフ値を選択し、 −このように測定したペプシノーゲンＩとガストリン−１７濃度を、それらの基
準値およびカットオフ値と比較し、ここで各々の基準値の上限を超える血清ペプ
シノーゲンＩおよびガストリン−１７濃度、またはその基準値の上限を越える血
清ペプシノーゲンＩ濃度と基準範囲またはカットオフ値より低いガストリン−１
７濃度の組合わせが、該個体における消化性潰瘍の増加した危険性を示すもので
ある 段階を含む。
【００１４】 本発明は、従って、各々の基準値の上限を超える血清ペプシノーゲンＩおよび
ガストリン−１７濃度、またはその基準値の上限を超える血清ペプシノーゲンＩ
濃度と組み合わさった基準範囲内またはそのカットオフ値より低いガストリン−
１７濃度のいずれかを有する個体が、消化性潰瘍の危険性が増加した、またはそ
の素因があるものと同定する段階を含む。
【００１５】 本発明の好ましい態様により、本方法は、血清サンプルにおけるHelicobacter
pylori抗体を測定することによる、該個体のHelicobacter pylori感染の診断の
段階を含む。
【００１６】 本発明の方法は、従って、消化性潰瘍の危険性をスクリーニングするための患
者の血清サンプルから、２個または好ましくは３個、即ち、血清ペプシノーゲン
Ｉ(ＰＧＩ)、ガストリン−１７(Ｇ−１７)およびまた所望によりHelicobacter p
ylori抗体の決定の組合わせで使用する。
【００１７】 ＰＧＩ、Ｇ−１７およびHelico抗体の測定の異なる方法は、それ自体当業者に
は既知であり、また測定を行うために商品として入手可能なキットもある。この
ような方法は通常免疫学的方法であり、アナライトに対するモノまたはポリクロ
ーナル抗体を使用する。使用する検出法は、例えば、吸光度、蛍光または発光を
含む。また、全３つの測定を、同時に、例えば、同じマイクロプレートで、その
異なるウェルで行うことが可能であり、この複合アッセイシステムは診断の特に
簡便な方法を提供する。
【００１８】 本発明は、測定したアナライト濃度を、該アナライトの方法特異的カットオフ
値および基準値と比較する段階を含む。このような値の選択は当業者に既知であ
り、アナライト濃度の測定に使用した試験法の特異性および感受性に依存する、
例えば、William J Marshall, Clinical Chemistry, Third Edition, 1995, Mos
by参照。
【００１９】 Helicobacter pylori抗体の測定に関して、多くの商品“キット”が入手可能
である(例えば、RocheのOrion pyloriset EIA-G, Pyloriset EIA-A, EIA 2G、Wh
ittaker BioproductsのPyloristat)。抗原は種々の方法でHelicobacter pylori
細菌から調製でき[２６]、それらはまた商品として入手可能である。
【００２０】 添付の図面において、 図１は、慢性胃炎の局所図的表現型および胃疾患に付随する危険性を説明する、
そして 図２は、ＳＰＧＩ、Ｇ−１７およびHelicobacter pylori感染の血清試験と慢性
胃炎の局所図的表現型の関連を説明する。
【００２１】 本発明において、使用する“局所図”または“局所図的”なる用語は、胃にお
ける胃炎の位置を意味する。体部および前庭粘膜の両方において、表現型：通常
の胃炎(表面的胃炎)および萎縮性胃炎という一つの区別があり、萎縮性胃炎は、
次に、重症度の程度で、軽度、中度および重度前庭胃炎と分類される。
【００２２】 図１から明白なように、体部および前庭粘膜の両方における胃炎が表面的また
は軽度萎縮性表現型であるとき、胃および特に十二指腸潰瘍に関する増加した危
険性があり(図でＲと示した、健康な胃の個体と比較して)、増加は特に前庭胃炎
の重症度の増加によって増加する。この場合、血清ペプシノーゲンＩおよびガス
トリン−１７の両方の濃度が、基準値を越えて増加し、基準値の上限は、当該方
法と一致した特異性および感受性に依存し、ＰＧＩで２５−１２０μg／ｌであ
る。またガストリン−１７は、２−２５pmol／ｌの範囲であるその正常値または
基準値を越える。Helicobacter pylori陽性に関して、カットオフ力価は２００
−５００である。
【００２３】 体部が正常であるか、または体部の胃炎が表面的表現型であり、前庭部のが中
度から重度萎縮性表現型である状況において、特に胃潰瘍(および胃癌)の増加し
た危険性がある。この状況において、ペプシノーゲンＩ濃度はまだ上記のような
基準値の上限を超えているが、ガストリン−１７値は正常範囲、基準値の下限、
または重度萎縮に関するそのカットオフ値以下であり、これは方法の特異性およ
び感受性に依存して０.１−２pmol／ｌである。この方法は、基底状況で、次い
でタンパク質刺激後、例えば、タンパク質に富む標準食事の後の血清におけるガ
ストリン−１７濃度を測定することにより、タンパク質刺激試験と組合わせるこ
とができる。この試験に対する反応の欠如は胃癌の危険性を支持する。
【００２４】 前庭胃炎がないか表面的である前庭胃炎を伴った萎縮性体部胃炎の重症度の増
加で、血清ペプシノーゲンＩ濃度は、選択した方法の特異性および感受性に依存
して２０−３０μg／ｌであるカットオフ値の下まで下がり、とりわけ癌および
悪性貧血の増加した危険性を示すことを図でまた見ることができる。ガストリン
−１７濃度はまだ上記のような基準値を越える。
【００２５】 増加した前庭および体部の両方の萎縮性胃炎の重症度で、血清ペプシノーゲン
Ｉ濃度はそのカットオフ値以下であり、癌の増加した危険性を示し、血清ガスト
リン−１７濃度はその基準値限界の下限であるか、またはそのカットオフ値以下
であり、癌の増加した危険性を示す。これらの胃炎表現型は胃癌の非常に高い危
険性と関連する。
【００２６】 上記のような胃の種々の部分の粘膜における胃炎表現型を評価する組合わせ法
の使用を表１に示す。 表１：胃の体部領域および前庭領域の粘膜の胃炎の表現型を評価するための、血
清ペプシノーゲンＩおよびガストリン１７の組合わせ法
【表１】 表現型：１＝正常、２＝表面的胃炎、３＝軽度、４＝中度、５＝重度萎縮性胃炎 ＳＰＧＩ＝血清ペプシノーゲンＩ ＳＧ−１７＝血清ガストリン−１７
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【図面の簡単な説明】
【図１】 慢性胃炎の局所図的表現型および胃疾患に付随する危険性を説明
する。
【図２】 ＳＰＧＩ、Ｇ−１７およびHelicobacter pylori感染の血清試験
と慢性胃炎の局所図的表現型の関連を説明する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 オスモ・スオヴァニエミ フィンランド、エフイーエン−00570ヘル シンキ、クロポルク６番 (72)発明者 エリック・フォルスブロム フィンランド、エフイーエン−02360エス ポー、ソウカンラハデンティエ８番、アー ７

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 個体における消化性潰瘍の危険性を評価するための方法であ
    り、 −該個体からの血清サンプルにおけるペプシノーゲンＩとガストリン−１７濃度
    を定量的に測定し、 −各々のアナライトの方法特異的基準値およびカットオフ値を選択し、 −このように測定したペプシノーゲンＩとガストリン−１７濃度を、それらの基
    準値およびカットオフ値と比較し、ここで各々の基準値の上限を超える血清ペプ
    シノーゲンＩおよびガストリン−１７濃度、またはその基準値の上限を越える血
    清ペプシノーゲンＩ濃度と基準範囲またはカットオフ値より低いガストリン−１
    ７濃度の組合わせが、該個体における消化性潰瘍の増加した危険性を示すもので
    ある 段階を含む、方法。
  2. 【請求項２】 またHelicobacter pylori抗体決定を血清サンプルで行う、
    請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 血清ガストリン−１７濃度をまた、基底状態およびタンパク
    質に富む標準食の後に該濃度を測定する、タンパク質刺激試験を使用して測定し
    、反応の欠如が胃潰瘍の危険性を示すものである、請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 ペプシノーゲンＩおよびガストリン−１７を、プラスチック
    、ガラスまたはセルロース支持体を使用して免疫学的に測定する、請求項１、２
    または３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 支持体がマイクロプレートである、請求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】 吸光度、蛍光または発光の測定に基づく検出をペプシノーゲ
    ンＩおよびガストリン−１７測定に使用する、請求項１から５のいずれかに記載
    の方法。
  7. 【請求項７】 ペプシノーゲンＩ濃度の測定のために、ペプシノーゲンＩに
    対するポリクローナルまたはモノクローナル抗体を使用する、請求項４から６の
    いずれかに記載の方法。
  8. 【請求項８】 ガストリン−１７濃度の測定のために、ガストリン−１７に
    対するポリクローナルまたはモノクローナル抗体を使用する、請求項４から７の
    いずれかに記載の方法。
  9. 【請求項９】 ペプシノーゲンＩ、ガストリン−１７およびHelicobacter p
    ylori測定法をキット法と組合わせ、測定を同時にポリクローナルおよびモノク
    ローナル抗体を使用してマイクロプレートで行い、検出法が吸光度、蛍光または
    発光に基づくものである、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
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