JP4598959B2 - 血清サンプル中のペプシノーゲンi(pgi)とガストリン−17の濃度の定量的測定の段階を含む、消化性潰瘍の危険性を評価する方法 - Google Patents
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Description
本発明は、個体における胃炎の存在および局所図的(topographic)表現型を測定することによる、消化性潰瘍の危険性を評価する方法に関する。
【0002】
慢性胃炎は、非常に一般的な疾患である。世界の人口の半分近くが、生きている間に胃炎に罹患すると概算されている。慢性胃炎は、最もしばしばHelicobacter pylori感染により起こり、大多数の症例ではこの細菌に対する免疫学的反応が考慮できる[1−6]。
【0003】
慢性胃炎は、特徴的慢性および終生の期間のむしろ独得な細菌感染である。胃炎の本質的な治癒である、前庭(antrum)および体部(corpus)の両方における胃粘膜の正常化は、むしろ希な事象である。通常、慢性胃炎の自然の経過は、胃粘膜の構造および機能を著しく変える、炎症から萎縮への変化の連続である。慢性胃炎の結果は、いくつかの重大な疾患に代表され、その全てが、胃炎の経過における特異的変化および特定の状態に関与することが示されているようである。
【0004】
細菌感染は、胃粘膜における免疫適格なリンパ球および形質細胞、およびしばしば顆粒球を含む、単純炎症をもたらす[7−11]。子供および若年者での試験は、この慢性炎症が若い年齢における、普通の胃炎の最初の表現型であることを示す。老齢者において、基礎を成す粘膜の萎縮および変質形成が一般的な表現型であり、年齢と共に罹患率が増加する[12−18]。
【0005】
試験は、慢性胃炎の萎縮へのゆっくりとした進行を示す。胃炎および続く萎縮は、胃粘膜の幾つかの機能および恒常性障害の重要な原因である。萎縮は体部および前庭粘膜からの酸、ペプシノーゲンおよびガストリンの分泌を、萎縮の進行と共に無くすことをもたらす(正常胃腺の損失)。
【0006】
Helicobacter pylori感染および胃炎は、十二指腸および胃の両方における消化性潰瘍の重要な危険因子である。胃炎が十二指腸および胃潰瘍の両方を進行させることは、H. pylori感染、胃炎および潰瘍形成の間の因果関係を示す[19、20]。前庭胃炎(前庭に限定された炎症)または全胃炎(pangastritis)(前庭および体部両方の炎症)は、十二指腸潰瘍の危険性を約10倍増加させる[19]。前庭萎縮が同時に存在する前庭または全胃炎は、特に胃潰瘍の危険性を、累積的および相対的観点の両方で、正常な胃のヒトにおける危険性と比べて、数十倍増加し得る[21、22]。
【0007】
胃炎はまた潰瘍の危険性を減少し得る。これは、特に、胃炎が体部で起こり、著しい萎縮に進んだ場合である。前庭における損傷の存在および程度と無関係に、消化性潰瘍の危険性は、正常な胃のヒトよりも低くさえあるレベルまで減少する。
【0008】
一般に、消化性潰瘍の危険性は前庭損傷(胃炎および萎縮)の程度の増加により指数的に増加するが、体部の損傷の程度の増加により指数的に減少する。
【0009】
ヒトにおける胃粘膜からの7つの異なるペプシノーゲンを電気泳動的に区別することは可能である。これらの中で、5つの早いものがペプシノーゲンIの免疫学的に均質なグループを形成する。他の二つはペプシノーゲンIIグループを形成する。グループIペプシノーゲンは胃の体部領域の主細胞および粘膜分泌細胞でのみ合成される。それとは対照的に、グループIIペプシノーゲンは全胃領域にわたる腺で、およびある程度また十二指腸の上部のブルンネル腺において形成される。健康なヒトの血清において、ペプシノーゲンI濃度はペプシノーゲンIIの約6倍である。胃の体部領域の萎縮性胃炎において、血清ペプシノーゲンI濃度は減少し、一方血清ペプシノーゲンII濃度は最初のレベルのままである。したがって、血清ペプシノーゲンI濃度は、胃の体部領域におけるペプシノーゲン分泌細胞の数およびそれらの状態を十分に反映する。胃の体部領域の萎縮性胃炎がより重症になれば、血清ペプシノーゲンI濃度は低くなる。血清における低いペプシノーゲンI濃度は、90%を越える感度で、そして殆ど100%の特異性で重症萎縮性体部胃炎を示す[23]。
【0010】
ガストリンは、胃腸管で少なくとも3つの異なった形で分泌され、これら全ての形の免疫反応性活性は、血清ガストリンを測定するとき測定される(総血清ガストリン)。ガストリンサブタイプは、いわゆるミニガストリン(G−14)、小ガストリン(G−17)および大ガストリン(G−34)である。生理学的に最も重要なのはガストリン−17およびガストリン−34である。塩酸の分泌におけるガストリン−17の作用は、ガストリン−34の6倍である。ガストリンは、前庭および十二指腸の両方に見られる、いわゆるG細胞から分泌される。ガストリン分泌の最も重要な加速因子は、迷走神経の緊張およびタンパク質分解産物である。ガストリンの分泌は、2.5より低いpHの低下により遅くなる。前庭から分泌されるガストリンは、90%以上ガストリン−17タイプであり、一方十二指腸ガストリンは主としてガストリン−34タイプである[24]。絶食状態において、主にガストリン−34が血清に見られるが、食事後、血清ガストリンはガストリン−17タイプである[25]。ガストリン−17の分泌はまたいわゆるタンパク質刺激試験を使用しても試験できる。このような試験において、絶食後の血液サンプルをモニタリングのために取り、その後、患者はタンパク質に富む標準食を食べ、血液サンプルを15分間隔で2時間取る。最大増加は、約20分後に見られる。
【0011】
萎縮性前庭胃炎において、前庭の粘膜は萎縮し、従ってそのガストリン−17分泌および血清におけるその濃度は減少する。減少した血清中のガストリン−17濃度は、したがって、前庭萎縮およびこの領域の癌の増加した危険性の指標である。前庭の粘膜が萎縮した場合、またタンパク質刺激試験において減少した応答があり、これは単なる濃度測定よりもより感受性である萎縮の指標であるように見える。公報WO96/15456において、胃の種々の部位の萎縮の測定による、癌の危険性のスクリーニング法が記載されている。
【0012】
しかしながら、特に老齢集団における慢性胃炎の高い罹患率のために、付随する消化性潰瘍の危険性を評価するための慢性胃炎の存在および局所図的表現型をまた評価するための方法の開発は重要である。特に、該評価を非侵襲性法で、即ち、診断的胃鏡検査の間、粘膜の生検サンプル採取の手段を有することなく行うことを可能にする方法の開発が有益である。また、消化性潰瘍の危険性を評価するだけでなく、胃潰瘍の危険性と十二指腸潰瘍の危険性の間の区別を可能にする方法の開発が有利である。
【0013】
上記の目的は、個体における消化性潰瘍の危険性を評価する方法に関する本発明の方法により達成され、該方法は
−該個体からの血清サンプルにおけるペプシノーゲンIとガストリン−17濃度を定量的に測定し、
−各々のアナライトの方法特異的基準値およびカットオフ値を選択し、
−このように測定したペプシノーゲンIとガストリン−17濃度を、それらの方法特異的基準値およびカットオフ値と比較し、ここで各々の基準値の上限を超える血清ペプシノーゲンIおよびガストリン−17濃度、またはその基準値の上限を越える血清ペプシノーゲンI濃度と基準範囲内またはカットオフ値より低いガストリン−17濃度の組合わせが、該個体における消化性潰瘍の増加した危険性を示すものである
段階を含む。
【0014】
本発明は、従って、各々の基準値の上限を超える血清ペプシノーゲンIおよびガストリン−17濃度、またはその基準値の上限を超える血清ペプシノーゲンI濃度と組み合わさった基準範囲内またはそのカットオフ値より低いガストリン−17濃度のいずれかを有する個体が、消化性潰瘍の危険性が増加した、またはその素因があるものと同定する段階を含む。
【0015】
本発明の好ましい態様により、本方法は、血清サンプルにおけるHelicobacter pylori抗体を測定することによる、該個体のHelicobacter pylori感染の診断の段階を含む。
【0016】
本発明の方法は、従って、消化性潰瘍の危険性をスクリーニングするための患者の血清サンプルから、2個または好ましくは3個、即ち、血清ペプシノーゲンI(PGI)、ガストリン−17(G−17)およびまた所望によりHelicobacter pylori抗体の決定の組合わせで使用する。
【0017】
PGI、G−17およびHelico抗体の測定の異なる方法は、それ自体当業者には既知であり、また測定を行うために商品として入手可能なキットもある。このような方法は通常免疫学的方法であり、アナライトに対するモノまたはポリクローナル抗体を使用する。使用する検出法は、例えば、吸光度、蛍光または発光を含む。また、全3つの測定を、同時に、例えば、同じマイクロプレートで、その異なるウェルで行うことが可能であり、この複合アッセイシステムは診断の特に簡便な方法を提供する。
【0018】
本発明は、測定したアナライト濃度を、該アナライトの方法特異的カットオフ値および基準値と比較する段階を含む。このような値の選択は当業者に既知であり、アナライト濃度の測定に使用した試験法の特異性および感受性に依存する、例えば、William J Marshall, Clinical Chemistry, Third Edition, 1995, Mosby参照。
【0019】
Helicobacter pylori抗体の測定に関して、多くの商品“キット”が入手可能である(例えば、RocheのOrion pyloriset EIA-G, Pyloriset EIA-A, EIA 2G、Whittaker BioproductsのPyloristat)。抗原は種々の方法でHelicobacter pylori細菌から調製でき[26]、それらはまた商品として入手可能である。
【0020】
添付の図面において、
図1は、慢性胃炎の局所図的表現型および胃疾患に付随する危険性を説明する、そして
図2は、SPGI、G−17およびHelicobacter pylori感染の血清試験と慢性胃炎の局所図的表現型の関連を説明する。
【0021】
本発明において、使用する“局所図”または“局所図的”なる用語は、胃における胃炎の位置を意味する。体部および前庭粘膜の両方において、表現型:正常、胃炎(表面的胃炎)および萎縮性胃炎という一つの区別があり、萎縮性胃炎は、次に、重症度の程度で、軽度、中度および重度前庭胃炎と分類される。
【0022】
図1から明白なように、体部および前庭粘膜の両方における胃炎が表面的または軽度萎縮性表現型であるとき、胃および特に十二指腸潰瘍に関する増加した危険性があり(図でRと示した、健康な胃の個体と比較して)、増加は特に前庭胃炎の重症度の増加によって増加する。この場合、血清ペプシノーゲンIおよびガストリン−17の両方の濃度が、基準値を越えて増加し、基準値の上限は、当該方法と一致した特異性および感受性に依存し、PGIで25−120μg/lである。またガストリン−17は、2−25pmol/lの範囲であるその正常値または基準値を越える。Helicobacter pylori陽性に関して、カットオフ力価は200−500である。
【0023】
体部が正常であるか、または体部の胃炎が表面的表現型であり、前庭部が中度から重度萎縮性表現型である状況において、特に胃潰瘍(および胃癌)の増加した危険性がある。この状況において、ペプシノーゲンI濃度はまだ上記のような基準値の上限を超えているが、ガストリン−17値は正常範囲、基準値の下限、または重度萎縮に関するそのカットオフ値以下であり、これは方法の特異性および感受性に依存して0.1−2pmol/lである。この方法は、基底状況で、次いでタンパク質刺激後、例えば、タンパク質に富む標準食事の後の血清におけるガストリン−17濃度を測定することにより、タンパク質刺激試験と組合わせることができる。この試験に対する反応の欠如は胃潰瘍の危険性を支持する。
【0024】
前庭胃炎がないか表面的である前庭胃炎を伴った萎縮性体部胃炎の重症度の増加で、血清ペプシノーゲンI濃度は、選択した方法の特異性および感受性に依存して20−30μg/lであるカットオフ値の下まで下がり、とりわけ癌および悪性貧血の増加した危険性を示すことを図でまた見ることができる。ガストリン−17濃度はまだ上記のような基準値を越える。
【0025】
増加した前庭および体部の両方の萎縮性胃炎の重症度で、血清ペプシノーゲンI濃度はそのカットオフ値以下であり、癌の増加した危険性を示し、血清ガストリン−17濃度はその基準値限界の下限であるか、またはそのカットオフ値以下であり、癌の増加した危険性を示す。これらの胃炎表現型は胃癌の非常に高い危険性と関連する。
【0026】
上記のような胃の種々の部分の粘膜における胃炎表現型を評価する組合わせ法の使用を表1に示す。
表1:胃の体部領域および前庭領域の粘膜の胃炎の表現型を評価するための、血清ペプシノーゲンIおよびガストリン17の組合わせ法
【表1】
表現型:1=正常、2=表面的胃炎、3=軽度、4=中度、5=重度萎縮性胃炎
SPGI=血清ペプシノーゲンI
SG−17=血清ガストリン−17
【0027】
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【図面の簡単な説明】
【図1】 慢性胃炎の局所図的表現型および胃疾患に付随する危険性を説明する。
【図2】 SPGI、G−17およびHelicobacter pylori感染の血清試験と慢性胃炎の局所図的表現型の関連を説明する。
Claims (9)
- 個体における消化性潰瘍の危険性を評価するための方法であって、
(a)該個体からの血清サンプルにおけるペプシノーゲンIとガストリン−17濃度を定量的に測定し、
(b)各々のアナライトの基準範囲およびカットオフ値を選択し、
(c)このように測定したペプシノーゲンIとガストリン−17濃度を、それらの基準範囲およびカットオフ値と比較し、ここで、ペプシノーゲンIの基準範囲は、25−120μg/lであり、ガストリン−17の基準範囲は、2−25pmol/lであり、ガストリン−17のカットオフ値は、方法の特異性および感受性に依存して0.1−2pmol/lであり、そして、各々の基準範囲の上限を超える血清ペプシノーゲンIおよびガストリン−17濃度、またはその基準範囲の上限を越える血清ペプシノーゲンI濃度と基準範囲内またはカットオフ値より低いガストリン−17濃度の組み合わせが、該個体における消化性潰瘍の増加した危険性を示すものである
工程を含む、方法。 - さらにHelicobacter pylori抗体測定を血清サンプルで行う、請求項1に記載の方法。
- 血清ガストリン−17濃度をまた、基底状態およびタンパク質に富む標準食の後に該濃度を測定する、タンパク質刺激試験を使用して測定し、反応の欠如が胃潰瘍の危険性を示すものである、請求項1に記載の方法。
- ペプシノーゲンIおよびガストリン−17を、ペプシノーゲンIおよび/またはガストリン−17に特異的な抗体が結合したプラスチック、ガラスまたはセルロース支持体を使用して免疫学的に測定する、請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。
- 支持体がマイクロプレートである、請求項4に記載の方法。
- 吸光度、蛍光または発光の測定に基づく検出法をペプシノーゲンIおよびガストリン−17測定に使用する、請求項1から5のいずれか1項に記載の方法。
- ペプシノーゲンI濃度の測定のために、ペプシノーゲンIに対するポリクローナルまたはモノクローナル抗体を使用する、請求項4から6のいずれか1項に記載の方法。
- ガストリン−17濃度の測定のために、ガストリン−17に対するポリクローナルまたはモノクローナル抗体を使用する、請求項4から7のいずれか1項に記載の方法。
- 個体における消化性潰瘍の危険性を評価するための方法であって、
(a)該個体からの血清サンプルにおけるペプシノーゲンI、ガストリン−17およびHelicobacter pyloriの濃度を定量的に測定し、
(b)各々のアナライトの基準範囲およびカットオフ値を選択し、
(c)このように測定したペプシノーゲンIとガストリン−17濃度を、それらの基準範囲およびカットオフ値と比較し、ここで、ペプシノーゲンIの基準範囲は、25−120μg/lであり、ガストリン−17の基準範囲は、2−25pmol/lであり、ガストリン−17のカットオフ値は、方法の特異性および感受性に依存して0.1−2pmol/lであり、そして、各々の基準範囲の上限を超える血清ペプシノーゲンIおよびガストリン−17濃度、またはその基準範囲の上限を越える血清ペプシノーゲンI濃度と基準範囲内またはカットオフ値より低いガストリン−17濃度の組み合わせが、該個体における消化性潰瘍の増加した危険性を示すものである
工程を含み、ここで、ペプシノーゲンI、ガストリン−17およびHelicobacter pylori測定法をキットとして組み合わせて、測定を同時にポリクローナルおよびモノクローナル抗体を使用してマイクロプレートで行い、検出法が吸光度、蛍光または発光に基づくものである、方法。
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