ES2241597T3 - Metodo para valorar el riesgo de ulcera peptica. - Google Patents
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Abstract
Un método para valorar el riesgo de úlcera péptica en un individuo, que comprende las etapas de: - determinar cuantitativamente las concentraciones de pepsinógeno I y gastrina-17 en una muestra de suero de dicho individuo, - seleccionar un valor de referencia y un valor de corte específicos del método para los respectivos analitos, - comparar las concentraciones de pepsinógeno I y gastrina-17 así determinadas con sus respectivos valores de referencia y valores de corte específicos del método, según lo cual una concentración sérica de pepsinógeno I y gastrina-17 sobre el límite superior del respectivo valor de referencia, o una concentración sérica de pepsinógeno I sobre el límite superior de su valor de referencia en combinación con una concentración de gastrina-17 dentro del intervalo de referencia o bajo su valor de corte, indica un mayor riesgo de úlcera péptica en dicho individuo.
Description
Método para valorar el riesgo de úlcera
péptica.
Esta invención se refiere a un método para
valorar el riesgo de úlcera péptica mediante determinación de la
presencia y del fenotipo topográfico de la gastritis en un
individuo.
La gastritis crónica es una dolencia
extremadamente común. Se estima que casi la mitad de la población
mundial tendrá gastritis durante su vida. La gastritis crónica es
causada a menudo por infección por Helicobacter pylori y
puede considerarse en la gran mayoría de los casos una reacción
inmunológica a esta bacteria [1-6].
La gastritis crónica es una infección bacteriana
bastante excepcional con cronicidad característica y larga duración
de vida. Una curación espontánea de la gastritis y la normalización
de la mucosa gástrica en antro y cuerpo, es un caso raro.
Normalmente el curso natural de la gastritis crónica es una
secuencia de alteraciones desde inflamación hasta atrofia que
cambia significativamente la estructura y función de la mucosa
gástrica. Como consecuencia de la gastritis crónica se presentan
diversas dolencias importantes, que parecen asociarse con una
alteración específica y con algún estado especial en el curso de la
gastritis.
La infección bacteriana tiene como resultado la
inflamación simple que consiste en linfocitos inmunocompetentes y
células plasmáticas, y a menudo granulocitos, en la mucosa gástrica
[7-11]. Los estudios en niños y personas jóvenes
sugieren que esta inflamación crónica es el fenotipo inicial
predominante de la gastritis en edad temprana. En la vejez, la
atrofia y la metaplasia intestinal de la mucosa subyacente son
fenómenos comunes y aumentan predominantemente con la edad
[12-18].
Los estudios sugieren una progresión lenta de
gastritis crónica a atrofia. La gastritis y la atrofia subsiguiente
son causas importantes de diversos deterioros funcionales y
homeostáticos de la mucosa gástrica. La atrofia tiene como
resultado un fallo de la secreción de ácido, pepsinógenos y gastrina
de la mucosa antral y del cuerpo junto con el desarrollo de atrofia
(pérdida de glándulas mucosales normales).
La infección por Helicobacter pylori y la
gastritis son factores importantes de riesgo para la úlcera péptica
duodenal y gástrica. La gastritis precede a la úlcera duodenal y
gástrica sugiriendo una relación causal entre infección por H.
pylori, gastritis y formación de úlcera [19, 20]. La gastritis
antral (inflamación limitada al antro) o la pangastritis
(inflamación del antro y del cuerpo) aumentan el riesgo de úlcera
duodenal aproximadamente 10 veces [19]. La gastritis antral o la
pangastritis con atrofia antral coexistente pueden aumentar el
riesgo en concreto de úlcera gástrica, en términos cumulativos y
relativos, diversas decenas de veces en comparación con el riesgo
en personas con un estómago normal [21, 22].
La gastritis puede también disminuir el riesgo de
úlceras. Este es especialmente el caso cuando la gastritis ocurre
en el cuerpo y progresa a atrofia acusada. Independientemente de la
presencia y del grado de lesiones en el antro, el riesgo de úlcera
péptica se disminuye a un nivel que es aún inferior que en personas
con estómago normal.
En general, el riesgo de úlcera péptica aumenta
exponencialmente con un creciente grado de lesiones antrales
(gastritis y atrofia), pero disminuye exponencialmente con un
creciente grado de lesiones en el cuerpo.
Es posible distinguir electroforéticamente 7
pepsinógenos diferentes de la mucosa gástrica en humanos. De estos
los cinco más rápidos forman el grupo inmunológicamente uniforme de
pepsinógeno I. Los otros dos forman el grupo pepsinógeno II. Los
pepsinógenos del grupo I se sintetizan sólo en las células
principales y células que secretan mucosa del área del cuerpo del
estómago. En contraste a esto, los pepsinógenos del grupo II se
forman en las glándulas por todo el área del estómago y en algún
grado también en la parte superior del duodeno en las gándulas de
Brunner. En el suero de una persona sana la concentración de
pepsinógeno I es aproximadamente 6 veces la concentración de
pepsinógeno II. En gastritis atrófica del área del cuerpo del
estómago la concentración sérica de pepsinógeno I disminuye,
mientras que la concentración sérica de pepsinógeno II permanece en
el nivel anterior. Así, la concentración sérica de pepsinógeno I
refleja bien el número de células que secretan pepsinógeno en el
área del cuerpo del estómago, y su estado. Cuanto más seria es la
gastritis atrófica del área del cuerpo del estómago, más baja es la
concentración sérica de pepsinógeno I. Una baja concentración de
pepsinógeno I en el suero indica gastritis atrófica grave del
cuerpo con una sensibilidad de más del 90% y una especificidad de
casi el 100% [23].
La gastrina se secreta en el tracto
gastrointestinal en al menos tres formas diferentes, siendo medida
la actividad inmunoreactiva de todas estas formas cuando se
determina la gastrina sérica (gastrina sérica total). Los subtipos
de gastrina son los así llamados minigastrina
(G-14), gastrina pequeña (G-17) y
gastrina grande (G-34). Los más importantes
fisiológicamente son gastrina-17 y
gastrina-34. El efecto de la
gastrina-17 sobre la secreción de ácido clorhídrico
es 6 veces el de la gastrina-34. La gastrina se
secreta de las así llamadas células-G, que aparecen
en antro y duodeno. Los aceleradores más importantes de secreción de
gastrina son el tono del nervio vago y los productos de degradación
de proteína. La secreción de gastrina se reduce por una disminución
del pH por debajo de 2,5. La gastrina secretada del antro es del
tipo gastrina-17 en más del 90%, mientras que la
gastrina duodenal es principalmente del tipo
gastrina-34 [24]. En una situación de ayuno, se
encuentra principalmente gastrina-34 en el suero,
mientras que tras una comida la gastrina sérica es del tipo
gastrina- 17 [25]. La secreción de gastrina-17
también se puede estudiar usando el así llamado ensayo de
estimulación de proteína. En este ensayo, se coge una muestra de
sangre después de ayunar por la mañana, tras lo cual el paciente
toma una comida patrón rica en proteína y se cogen muestras de
sangre a intervalos de 15 minutos durante dos horas. El máximo
incremento es evidente tras aproximadamente 20 minutos.
En gastritis atrófica del antro la membrana
mucosa se atrofia y disminuye así su secreción de
gastrina-17 reduciéndose su concentración en el
suero. Una reducida concentración de gastrina-17 en
el suero sería así un indicador de atrofia del antro y de un mayor
riesgo de cáncer en éste área. En caso que la membrana mucosa del
antro esté atrofiada, también hay una reducida respuesta en el
ensayo de estimulación de proteína, que parece ser un indicador más
sensible de atrofia que la mera determinación de la concentración.
En la publicación WO 96/15456, hay descrito un método para explorar
el riesgo de cáncer, mediante determinación de atrofia en varias
partes del estómago.
Debido al alto predominio de gastritis crónica
especialmente en la población anciana, sería importante, sin
embargo, desarrollar también un método para valorar la presencia y
los fenotipos topográficos de gastritis crónica a fin de valorar el
riesgo de úlcera péptica asociada con ella. Sería especialmente
beneficioso desarrollar un método que permitiera que dicha
valoración se realice de una manera no invasiva, esto es, sin tener
que recurrir a biopsia de la mucosa durante la gastroscopia
diagnóstica. Sería ventajoso también desarrollar un método que
permitiera no sólo una valoración del riesgo de úlcera péptica,
sino que permitiera la diferenciación entre el riesgo de úlcera
gástrica y de úlcera dudodenal.
Los objetivos anteriormente mencionados se
consiguen con el método según la invención, que implica un método
para valorar el riesgo de úlcera péptica en un individuo, y que
comprende las etapas de:
- determinar cuantitativamente las
concentraciones de pepsinógeno I y gastrina-17 en
una muestra de suero de dicho individuo,
- seleccionar un valor de referencia y valor de
corte específicos del método para los respectivos analitos,
- comparar las concentraciones de pepsinógeno I y
gastrina-17 así determinadas con sus respectivos
valores de referencia y valores de corte específicos del método,
según lo cual una concentración sérica de pepsinógeno I y
gastrina-17 sobre el límite superior del respectivo
valor de referencia, o una concentración sérica de pepsinógeno I
sobre el límite superior de su valor de referencia en combinación
con una concentración de gastrina-17 dentro del
intervalo de referencia o bajo su valor de corte, indica un mayor
riesgo de úlcera péptica en dicho individuo.
La presente invención incluye así una etapa de
identificación de un individuo que tiene o una concentración sérica
de pepsinógeno I y gastrina-17 sobre el límite
superior del respectivo valor de referencia, o una concentración
sérica de pepsinógeno I sobre el límite superior de su valor de
referencia en combinación con una concentración de
gastrína-17 dentro del intervalo de referencia o
bajo su valor de corte, ya que es un individuo con un mayor riesgo
de, o que tiene predisposición para, úlcera péptica.
Según una realización preferida de la invención,
el método incluye una etapa de diagnóstico también a dicho
individuo de infección por Helicobacter pylori mediante
determinación de anticuerpos de Helicobacter pylori en la
muestra de suero.
El método según la invención usa así en
combinación, dos o preferiblemente tres determinaciones de una
muestra de suero de un paciente para explorar el riesgo de úlcera
péptica, a saber una determinación de pepsinógeno I sérico (PGI),
gastrina-17, (G-17) y opcionalmente
también anticuerpos de Helicobacter pylori.
Los diferentes métodos para la determinación del
PGI, G-17 y anticuerpos de Helico son como
tales bien conocidos para la persona experta en la técnica, y
también hay kits disponibles comercialmente para realizar las
determinaciones. Tales métodos son normalmente métodos
inmunológicos, que usan anticuerpos mono- o policlonales para los
analitos. Los métodos de detección para usar incluyen, por ejemplo,
medida de absorbancia, fluorescencia o luminiscencia. Es también
posible realizar las tres mediciones simultáneamente, por ejemplo en
la misma microplaca, en los diferentes pocillos sobre los que se
asienta, sistema de ensayo combinado que asegura un método
especialmente conveniente de diagnosis.
La invención incluye una etapa de comparación de
las concentraciones medidas de analito con los valores de corte y
de referencia específicos del método para dichos analitos. La
selección de tales valores es bien conocida para una persona
experta en la técnica, y depende de la especificidad y sensibilidad
elegidas para el método de ensayo usado para la determinación de
las concentraciones de analito, ver p.ej. William J Marshall,
Clinical Chemistry, Tercera Edición, 1995, Mosby.
Para la determinación de anticuerpos de
Helicobacter pylori, están disponibles varios "kits"
comerciales (p.ej. Orion Pyloriset EIA-G, Pyloriset
EIA-A, EIA 2G by Roche, Pyloristat by Whittaker
Bioproducts). Los antígenos se pueden preparar de bacteria
Helicobacter pylori de varias maneras [26] y también están
disponibles comercialmente.
En los dibujos adjuntos,
La fig. 1 ilustra los fenotipos topográficos de
gastritis crónica y el riesgo asociado de enfermedad gástrica,
y
La fig. 2 ilustra la asociación entre ensayos
serológicos para SPGI, G-17 e infección por
Helicobacter pylori y los fenotipos topográficos de
gastritis crónica.
En la invención, el término "topografía" o
"topográfico" como se usa, se refiere a la localización de la
gastritis en el estómago. En ambas mucosas del cuerpo y del antro,
uno distingue entre los fenotipos: normal, gastritis (gastritis
superficial) y gastritis atrófica, que se clasifica sucesivamente,
en orden de gravedad, en gastritis atrófica leve, moderada y
grave.
Como es evidente en la Fig. 1, hay un mayor
riesgo (como se compara con individuos con estomago sano, R marcada
en las figuras) para úlcera gástrica y especialmente para úlcera
duodenal cuando la gastritis sobre ambas mucosas la del cuerpo y la
del antro es del fenotipo superficial atrófico o atrófico leve, el
riesgo se aumenta especialmente con creciente gravedad de gastritis
antral. En este caso ambas concentraciones séricas de pepsinógeno I
y de gastrina-17 se aumentan sobre sus valores de
referencia, siendo el límite de referencia superior, dependiendo de
la especificidad y sensibilidad acordadas anteriormente para el
método en cuestión, 25 - 120 \mug/l para PGI. También la
gastrina-17 estará sobre sus valores normales o de
referencia, que están en el intervalo de 2 - 25 pmol/l. Para el
positivo de Helicobacter pylori, la titulación de corte es
200 - 500.
En una situación donde el cuerpo es normal o la
gastritis en el cuerpo es de fenotipo superficial y la del antro es
de fenotipo atrófico de moderado a grave, hay un mayor riesgo
especialmente de úlcera gástrica (como también de cáncer gástrico).
En esta situación, la concentración de pepsinógeno I está aún sobre
el límite superior de su valor de referencia, como se indica
anteriormente, pero el valor de gastrina-17 está en
el intervalo normal, en su valor de referencia inferior, o bajo su
valor de corte para atrofia grave, que dependiendo de la
especificidad y sensibilidad del método, es 0,1 - 2 pmol/l. Este
método se puede combinar con un ensayo de simulación de proteína,
mediante la medición de la concentración de
gastrina-17 en el suero en la situación de línea
base y luego tras estimulación de proteína, por ejemplo, tras una
comida patrón rica en proteína. Una ausencia de respuesta en este
ensayo respalda el riesgo de úlcera gástrica.
También puede verse en las Figuras que en
creciente gravedad de la gastritis atrófica del cuerpo, sin o sólo
con gastritis superficial de antro, la concentración sérica de
pepsinógeno I cae bajo el valor de corte indicando un mayor riesgo
i. a. de cáncer y anemia perniciosa, que es, dependiendo de la
especificidad y sensibilidad del método elegido, 20 - 30 \mug/l.
La concentración de gastrina-17 está aun sobre su
valor de referencia como se indica anteriormente.
En creciente gravedad de ambas gastritis
atróficas antral y del cuerpo, la concentración sérica de
pepsinógeno I está bajo su valor de corte, indicando un mayor
riesgo de cáncer, y la concentración sérica de
gastrina-17 está en su límite de referencia
inferior, o bajo su valor de corte indicando un mayor riesgo de
cáncer. Estos fenotipos de gastritis están asociados con un riesgo
muy alto de cáncer gástrico.
El uso del método de combinación para valorar
fenotipos de gastritis de la mucosa en varias partes del estómago
como se describe anteriormente, se muestra en la tabla I.
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Claims (9)
1. Un método para valorar el riesgo de úlcera
péptica en un individuo, que comprende las etapas de:
- determinar cuantitativamente las
concentraciones de pepsinógeno I y gastrina-17 en
una muestra de suero de dicho individuo,
- seleccionar un valor de referencia y un valor
de corte específicos del método para los respectivos analitos,
- comparar las concentraciones de pepsinógeno I y
gastrina-17 así determinadas con sus respectivos
valores de referencia y valores de corte específicos del método,
según lo cual una concentración sérica de pepsinógeno I y
gastrina-17 sobre el límite superior del respectivo
valor de referencia, o una concentración sérica de pepsinógeno I
sobre el límite superior de su valor de referencia en combinación
con una concentración de gastrina-17 dentro del
intervalo de referencia o bajo su valor de corte, indica un mayor
riesgo de úlcera péptica en dicho individuo.
2. El método según la reivindicación 1, en el que
también se realiza una determinación de anticuerpo de
Helicobacter pylori en una muestra de suero.
3. El método según la reivindicación 1, en el que
también se mide la concentración sérica de
gastrina-17 usando un ensayo de estimulación de
proteína midiendo dicha concentración en la situación de línea base
y tras una comida patrón rica en proteína, siendo una ausencia de
respuesta indicativo de un riesgo de úlcera gástrica.
4. El método según la reivindicación 1, 2 ó 3, en
el que se determina inmunológicamente el pepsinógeno I y la
gastrina-17 usando un soporte de plástico, vidrio o
celulosa.
5. El método según la reivindicación 4, en el que
el soporte es una microplaca.
6. El método según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que se usa un método de detección
basado en la medición de absorbancia, fluorescencia o luminiscencia
para la determinación de pepsinógeno I y
gastrina-17.
7. El método según una cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 6, en el que se usa para la determinación de
la concentración de pepsinógeno I, un anticuerpo policlonal o
monoclonal para pepsinógeno I.
8. El método según una cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 7, en el que se usa para la determinación de
la concentración de gastrina-17, un anticuerpo
policlonal o monoclonal para gastrina-17.
9. El método según cualquier reivindicación
precedente, en el que los métodos de determinación de pepsinógeno
I, la gastrina-17 y Helicobacter pylori se
combinan en un método en kit, en el que las determinaciones se
realizan simultáneamente en una microplaca usando anticuerpos
policlonales y monoclonales, así como también métodos de detección
basados en absorción, fluorescencia o luminiscencia.
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