JP2002505691A - １３−ジヒドロ−３’アジリジノ・アンスラサイクリン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）のアンスラサイクリン・グリコシド（ここで、波線は１３位のヒドロキシ基がα位もしくはβ位にあるか、又はそれらの混合体でありうることを意味する）は、抗腫瘍剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 １３−ジヒドロ−３’アジリジノ・アンスラサイクリン 本発明は、アンスラサイクリン・グリコシド、それらの調製のための方法及び それらを含有する医薬組成物に関する。 本発明は式Ｉを有するアンスラサイクリン・グリコシドを提供する。 ここで、波線は、１３位のヒドロキシ基がα位もしくはβ位又はそれらの混合体 でありうることを意味する。式Ｉの化合物は、１３位のヒドロキシ基が立体配置 １３（Ｓ）、１３（Ｒ）を有する誘導体又は１３（Ｒ）ジアステレオマーと１３ （Ｓ）ジアステレオマー両方の混合体、すなわち： ４−デメトキシ−１３（Ｓ／Ｒ）−３’−デアミノ−３’−ア ジリジニル−４’−メタンスルホニル・ダウノルビシン（Ｉａ）、４−デメトキ シ−１３（Ｓ）−３’−デアミノ−３’−アジリジニル−４’−メタンスルホニ ル・ダウノルビシン（Ｉｂ）及び ４−デメトキシ−１３（Ｒ）−３’−デアミノ−３’−アジリジニル−４’−メ タンスルホニル・ダウノルビシン（Ｉｃ） を含む。 より好ましくは、本発明は、１３位の炭素原子がＳであることを特徴とする、 前記定義の式Ｉを有するアンスラサイクリン・グリコシド、すなわち４−デメト キシ−１３（Ｓ）−３’−デアミノ−３’−アジリジニル−４’−メタンスルホ ニル・ダウノルビシン（Ｉｂ）を提供する。 式Ｉの化合物は、式ＩＩのアンスラサイクリンを、塩化メチレン及びメタノー ルのような有機溶媒の混合物中、ホウ水素化ナトリウムのような還元剤の存在下 で、好ましくは５０℃未満、より好ましくは−７０℃の温度で還元すること、及 び、望ましく必要であれば、得られた１３（Ｒ）化合物及び１３（Ｓ）化合物の 混合物を単一のジアステレオマーに分割することにより調製されうる。 例えば、単一の１３−ジヒドロ・ジアステレオアイソマーは、高圧液体クロマト グラフィー（ＨＰＬＣ）で混合物を分割することにより得られうる。特に、ＨＰ ＬＣ分割は、８５％Ｈ₃ＰＯ₄でｐＨ７．０に調整された１０ｍＭ Ｋ₂ＨＰＯ₄の ようなリン酸緩衝液とテトラヒドロフラン又はアセトニトリルのような移動相と しての有機溶媒との混合物を用いた逆相カラムにて行われうる。 新規なアンスラサイクリン・グリコシドの調製のための出発材料は、４−デメ トキシ−３’−デアミノ−３’−アジリジニル−４’−メタンスルホニル・ダウ ノルビシン（ＩＩ）であり、それは米国特許公報第５，５３２，２１８号に記載 されている。 本発明は、薬学的に許容される希釈剤又は担体と混合された式（Ｉ）のアンス ラサイクリン・グリコシドを含む薬学的組成 物をさらに提供する。従来の担体及び希釈剤が使用されうる。組成物は従来の方 法で処方及び投与されうる。 本発明に係る化合物は、療法によるヒト又は動物の身体の治療の方法において 有用である。それらは、抗腫瘍剤として有用である。それらは、白血病及び結腸 、結腸直腸、卵巣、乳房、前立腺、肺、腎臓のような固形腫瘍、そしてさらに黒 色腫の治療において有用である。従って、ヒトは、治療に有効な量の本発明の化 合物をヒトに投与することを含む方法によって治療されうる。このようにして、 ヒト患者の状態は改善されうる。投与されるべき用量は、インビトロ及びインビ ボの抗腫瘍試験において本化合物により示された活性を参照することにより改変 された、アンスラサイクリンの分野における既知の用量範囲を用いて確認されう る。適当な用量は、一般的に、治療を受ける疾患の性質及び重症度、並びに患者 の一般的な状態により、体表面１ｍ²当たり１から２００ｍｇ、好ましくは１ｍ² 当たり１から１００ｍｇの範囲である。 インビトロではネズミ及びヒトの腫瘍細胞系のパネルに対して、インビボでは 散在性Ｐ３８８／ＤＸネズミ白血病に対して、式Ｉの化合物が試験され、活性を 有することが見出された。 Ｉａのインビトロ及びインビボにおける活性 ネズミ及びヒトの腫瘍細胞系のパネルに対して、Ｉａは表１のＩＣ₅₀値により 示されるように高い細胞毒性を示す。散在性Ｐ３８８／ＤＸネズミ白血病に対す るＩａのインビボ試験の結果は表２に示されている。 表１：Ｉａのインビトロ細胞毒性 １）化合物と共に１時間インキュベートされた細胞 ２）５０％阻害濃度は、少なくとも２つの実験の用量−反応曲線からの平均値± ＳＥを表す。 ３）生存細胞を計数することにより決定された増殖阻害 ４）ＳＲＢ比色アッセイにより決定された増殖阻害 表２：播種性Ｐ３８８／ＤＸに対するＩａのインビボ抗腫瘍活性 １）Ｐ３８８／ＤＸジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）白血病細胞（１０⁵個／匹） が０日目に静脈注射される。 ２）腫瘍移植（０日目）の後、１日目に静脈注射により治療が与えられる。Ｉａ は、「クレモフォール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）（登録商標）／エタノール＝６． ５：３．５」／「正常生理食塩水」＝２０／８０ｖ／ｖに可溶化された。 ３）寿命の増加：［（治療を受けたマウスの生存時間の中央値／対照の生存時間 の中央値）×１００］−１００ ４）毒性死亡の数／マウスの数 ５）実験の最後における長期生存マウス（６０日超） 以下の実施例により本発明を例示する。 実施例１ １３（Ｒ／Ｓ）−ジヒドロ−４−デメトキシ−３’−デアミノ−３’−アジリジ ニル−４’−メタンスルホニル・ダウノルビシン（Ｉａ） ４−デメトキシ−３’−デアミノ−３’−アジリジニル−４’ −メタンスルホニル・ダウノルビシン（ＩＩ、６００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を塩化 メチレン（５０ｍｌ）に溶解させ、−７０℃に冷却した。その溶液に、メタノー ル（５ｍｌ）に溶解したホウ水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ） の溶液を滴下した。１５分後、アセトン（１０ｍｌ）を追加し、その後、反応混 合物を室温にし、塩化メチレン（５００ｍｌ）を添加し、水で洗浄する（２ｘ２ ００ｍｌ）。有機相を分離し、少量に濃縮し、トルエン及びアセトンの混合物（ 体積で８：２）を用いたシリカゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーに供す 。表記化合物を含有する画分をプールし、少量に濃縮し、ヘキサン及びエチルエ ーテルの混合物（体積で８５：５）で沈殿させると、１３（Ｒ／Ｓ）−ジヒドロ −４−デメトキシ−３’−デアミノ−３’−アジリジニル−４’−メタンスルホ ニル・ダウノルビシン（Ｉａ、４００ｍｇ）が得られる。 トルエン及びアセトンの混合物（体積で８０：２０）を溶離液として用いたキ ーセルゲル・プレート（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ Ｐｌａｔｅ）でのＴＬＣ、Ｒ_f＝ ０．３¹ Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＣＤＣｌ₃）δ： １．１４，１．２３，１．７２（ｍ，ＣＨ₂ＣＨ₂ アジリジン，Ｉａ −Ｉｂ）；１．２７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，ＣＨ₃ −１３，Ｉｂ）；１．３ ２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，ＣＨ₃ −１３，Ｉａ）；１．３８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ ｚ，ＣＨ₃ −５’，Ｉａ＋Ｉｂ）；１．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，４．５，１ ２．５Ｈｚ，ＣＨ₃ −３’，Ｉａ＋Ｉｂ）；１．７８（ｍ，Ｈ−２’ａｘ，Ｉａ ＋Ｉｂ；Ｈ−８ａｘ，Ｉａ）；１．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１５．０Ｈｚ，Ｈ −８ａｘ，Ｉｂ）；２．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．４Ｈｚ，Ｈ−２’ｅｑ ，Ｉａ）；２．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．４Ｈｚ，Ｈ−２’ｅｑ，Ｉｂ） ；２．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＯＨ−１３，Ｉａ）；２．３５（ｄｄｄ，Ｊ ＝１．７，２．６，１５．０Ｈｚ，Ｈ−８ｅｑ，Ｉｂ）；２．４０（ｄ，Ｊ＝３ ．８Ｈｚ，ＯＨ−１３，Ｉｂ）；２．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，２．６，１５ ．０Ｈｚ，Ｈ−８ｅｑ，Ｉａ）；２．６１（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，Ｈ−１０ａ ｘ，Ｉａ）；２．６５（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，Ｈ−１０ａｘ，Ｉｂ）；３．２ ０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１９．１Ｈｚ，Ｈ−１０ｅｑ，Ｉａ＋Ｉｂ）；３．２１ （ｓ，ＳＯ２ＣＨ３）；３．６７（ｍ，ＣＨ−１３，Ｉａ）；３．８２（ｍ，Ｃ Ｈ −１３，Ｉｂ）；４．１１（ｍ，Ｈ−５’，Ｉａ＋Ｉｂ）；４．２２（ｓ，Ｏ Ｈ −９，Ｉａ）；４．３６（ｓ，ＯＨ− ９，Ｉｂ）；４．７４（ｍ，Ｈ−４’，Ｉａ＋Ｉｂ）；５．２７（ｄｄ，Ｊ＝２ ．６，４．４Ｈｚ，Ｈ−７，Ｉａ）；５．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，４．４Ｈｚ ，Ｈ−７，Ｉｂ）；５．５５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，Ｈ−１’，Ｉａ＋Ｉｂ；７ ．８４（ｍ，Ｈ−２＋Ｈ−３，Ｉａ＋Ｉｂ）；８．３６（ｍ，Ｈ−１＋Ｈ−４，Ｉａ ＋Ｉｂ）；１３．３８（ｓ，ＯＨ−１１，Ｉａ）；１３．３９（ｓ，ＯＨ− １１，Ｉｂ）；１３．５９（ｓ，ＯＨ−６，Ｉａ）；１３．６０（ｓ，ＯＨ−６ ，Ｉｂ）． ＦＡＢ−ＭＳ（＋）ｍ／ｚ：６０４［ＭＨ］⁺

【手続補正書】 【提出日】平成１２年２月９日（２０００．２．９） 【補正内容】 （１）請求の範囲を別紙の通り補正する。 （２）明細書第１頁最終行から第２頁第１行目に「４−デメトキシ−１３（Ｓ／ Ｒ）−３’−デアミノ−３’−アジリジニル−４’−メタンスルホニル・ダ ウノルビシン」とあるのを「４−デメトキシ−１３（Ｓ／Ｒ）−ジヒドロ− ３’−デアミノ−３’−アジリジニル−４’−メタンスルホニル・ダウノル ビシン」と補正する。 （３）明細書第２頁第２〜３行目に「４−デメトキシ−１３（Ｓ）−３’−デア ミノ−３’−アジリジニル−４’−メタンスルホニル・ダウノルビシン」と あるのを「４−デメトキシ−１３（Ｓ）−ジヒドロ−３’−デアミノ−３’ −アジリジニル−４’−メタンスルホニル・ダウノルビシン」と補正する。 （４）明細書第２頁第５〜６行目に「４−デメトキシ−１３（Ｒ）−３’−デア ミノ−３’−アジリジニル−４’−メタンスルホニル・ダウノルビシン」と あるのを「４−デメトキシ−１３（Ｒ）−ジヒドロ−３’−デアミノ−３’ −アジリジニル−４’−メタンスルホニル・ダウノルビシン」と補正する。 （５）明細書第２頁第１０〜１２行目に「４−デメトキシ−１３（Ｓ）−３’− デアミノ−３’−アジリジニル−４’−メタンスルホニル・ダウノルビシン 」とあるのを「４−デメトキシ−１３（Ｓ）−ジヒドロ−３’−デアミノ− ３’−アジリジニル−４’−メタンスルホニル・ダウノルビシン」と補正す る。請求の範囲 １．式Ｉのアンスラサイクリン・グリコシド。ここで、波線は１３位のヒドロキシ基がα位もしくはβ位にあるか、又はそれら の混合体でありうることを意味する。 ２．４−デメトキシ−１３（Ｓ／Ｒ）−ジヒドロ−３’−デアミノ−３’−アジ リジニル−４'−メタンスルホニル・ダウノルビシン,４−デメトキシ−１３（Ｓ ）−ジヒドロ−３’−デアミノ−３’−アジリジニル−４’−メタンスルホニル ・ダウノルビシン又は４−デメトキシ−１３（Ｒ）−ジヒドロ−３’−デアミノ −３’−アジリジニル−４’−メタンスルホニル・ダウノルビシンである、請求 項１に記載の化合物。 ３．４−デメトキシ−１３（Ｓ）−ジヒドロ−３’−デアミノ−３’−アジリジ ニル−４’−メタンスルホニル・ダウノルビシンである、請求項１に記載の化合 物。 ４．請求項１で定義された式（Ｉ）のアンスラサイクリン・グリコシドの調製の ための方法であって、有機溶媒の混合物中、還元剤の存在下で、式ＩＩのアンス ラサイクリンを還元すること、及び、望ましく必要であれば、得られた１３（Ｒ ）化合物と１３（Ｓ）化合物の混合物を単一のジアステレオマーに分割すること を含む方法。 ５．還元剤がホウ水素化ナトリウムである、請求項４に記載の方法。 ６．還元が５０℃未満の温度で行われる、請求項４又は５に記載の方法。 ７．還元が−７０℃の温度で行われる、請求項６に記載の方法。 ８．請求項１で定義された式Ｉのアンスラサイクリン・グリコシドと薬学的に許 容される担体又は希釈剤とを含む薬学的組成物。 ９．療法によるヒトまたは動物の身体の治療の方法における使用のための請求項 １又は２に記載の化合物。 １０．抗腫瘍剤としての使用のための請求項９に記載の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＮ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＹＵ ，ＺＡ (72)発明者 カルーソ，ミケーレ イタリー国、イ―20131・ミラン、ビア・ デシデリオ、３ (72)発明者 スアラート，アントニーノ イタリー国、イ―20158・ミラン、ビア・ デリ・インブリアーニ、39

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉのアンスラサイクリン・グリコシド。 ここで、波線は１３位のヒドロキシ基がα位もしくはβ位にあるか、又はそれら の混合体でありうることを意味する。 ２．４−デメトキシ−１３（Ｓ／Ｒ）−３’−デアミノ−３’−アジリジニル− ４’−メタンスルホニル・ダウノルビシン，４−デメトキシ−１３（Ｓ）−３’ −デアミノ−３’−アジリジニル−４’−メタンスルホニル・ダウノルビシン又 は４−デメトキシ−１３（Ｒ）−３’−デアミノ−３’−アジリジニル−４’− メタンスルホニル・ダウノルビシンである、請求項１に記載の化合物。 ３．４−デメトキシ−１３（Ｓ）−３’−デアミノ−３’−ア ジリジニル−４’−メタンスルホニル・ダウノルビシンである、請求項１に記載 の化合物。 ４．請求項１で定義された式（Ｉ）のアンスラサイクリン・グリコシドの調製の ための方法であって、有機溶媒の混合物中、還元剤の存在下で、式ＩＩのアンス ラサイクリンを還元すること、及び、望ましく必要であれば、得られた１３（Ｒ ）化合物と１３（Ｓ）化合物の混合物を単一のジアステレオマーに分割すること を含む方法。５．還元剤がホウ水素化ナトリウムである、請求項４に記載の方法。 ６．還元が５０℃未満の温度で行われる、請求項４又は５に記載の方法。 ７．還元が−７０℃の温度で行われる、請求項６に記載の方法。 ８．請求項１で定義された式Ｉのアンスラサイクリン・グリコシドと薬学的に許 容される担体又は希釈剤とを含む薬学的組成物。 ９．療法によるヒトまたは動物の身体の治療の方法における使用のための請求項 １又は２に記載の化合物。 １０．抗腫瘍剤としての使用のための請求項９に記載の化合物。