TW454012B - 13-dihydro-3'-aziridino anthracyclines - Google Patents
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Description
454 Ο 1 2
五 、發明說明（ 發明頜域 本發明係關於蒽環素糖苷類，其製法及含有該化合物之 醫藥組合物。 先前技_ 蒽環素糖苷已廣泛用於腫瘤之治療上，例如美國專利 US-A-5,532,218中揭示4 -去甲氧- 3'-去胺基- 3，-吖丙烷 基-4' ·甲院磺醯基道諾汝必新（daunorubicin)及其作用抗 癌製劑之用途。用於持續需要用於治療抗性癌細胞之治療 製劑，因此新的蒽環素衍生物的出現是令人期待的。 本發明提供具有式I之蒽環素糖。庚類：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 α或位置，或其 混合物。 式I化合物包含其中於1 3 -位置之羥棊具有組態1 3 ( S )、 1 3 ( R )或1 3 ( R )與1 3 ( S )非對映異構物混合物，亦即： 4_去甲氧-13(S/R)-二氫-3 ·-去胺基-3 1 -吖丙烷基- 4、 甲烷磺醯基道諾汝必新（I a )， 4 -去甲氧-13(S) -二氫·3'_去胺基- 3· -吖丙烷基- 4· -甲烷 磺醯基道諾汝必新（I b )及 4-去甲氧-13(R)-二氫- 3'-去胺基-3、吖丙烷基- 4· -甲烷 磺醯基道諾汝必新（I c )。 更佳本發明提供如上定義式I之蒽環素糖苷類，其特徵 爲13 -碳原子爲S1，亦即4 -去甲氧-13(S) -二氫- 3’-去胺 基- 3' -吖丙烷基-4' -甲烷磺醯基道諾汝必新（lb)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐） 4 修正頁 454 0 1 2 Δ7 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2 ) 式I化合物可經由遷原式I I憩環素製備 Ο 0H 0
該反應係於還原劑如硼氫化納存在下，於有機溶劑如二氯 甲烷及甲醇之混合物，較佳於低於50 °C，更加於-70 υ之 溫度進行，及若有所需將所得13(R)及13(S)化合物之混合 物分離成為單一非對映異構物。例如單一 13-二氫非對映 異構物可經由使用高壓液相層析術（H PLC)分離混合物獲得 。特別HPLC分離可於反相柱使用磷酸鹽緩衝液混合物，例 如10mM Κ2ΗΡ〇4使用85%Η3Ρ〇4調整為ΡΗ7.0，及有機溶液如 四氫呋喃或乙腈作為動相獲得。 新穎蔥環素糖苷製備時之起始物料為4-去甲氧-3’-去胺 基-3 ’-吖丙烷基-4 ’ -甲烷磺醯基道諾汝必新（I )，該製法 述於 US-A-5,532,218。 本發明進一步提供一種醫藥組合物，包含式I憩環素糖 苷混合醫藥可接受性稀釋劑或載劑。可使用習知載劑及稀 釋劑。組合物可Μ習知方式配方及投藥。 根據本發明之化合物可用於人體或動物體之治療方法。 其可用作抗腫瘤劑。可用於治療白血病及實體腫瘤如结腸 、結腸-直腸、卵巢、乳房、攝護腺、肺、腎及黑素瘤腫 (請先閱讀背面之注意事現ί寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 5 454 0 1 2 A7 B7 五、發明說明（3 ) 瘤。因此人類可經由投予治療有效量之本發明化合物之方 法治療。如此改善病人情況。給藥劑量可使用憩環素業界 已知劑量範圍，經由參照本化合物於試管試驗及活體試驗 抗腫瘤試驗活性修改確定。適當劑量依據接受治療之疾病 性質及嚴重程度Μ及病人之概略情況通常係於1至200毫克 /平方米體表面積，及較佳係於1至100毫克/平方米之範圍。 式I化合物接受試驗發現於試管試驗中對抗鼠及人腫瘤 细胞系有活性，及於活體試驗對瀰漫性P388/DX鼠白血病 有活性。 la之試管試驗及活體試驗活性 對鼠及人類腫瘤细胞糸進行試驗，如表1 1(：5(3值顯示， la具有高细胞毒性。la用於瀰漫性P388/DX鼠白血病之活 體試驗結果顯示於表2。 表1 : la之試管試驗细胞毒性 妞胞糸 la IC5〇1 2毫微克/毫升 平均土標準差 L12103 3 . 76 土 0 . 13 JUR〖AT3 4. 87 士 0 . 7 CEM3 5.86 土 0 . 4 LoVo4 20 . 3 ± 2 (請先閱讀背面之注意事項#{¼寫本頁) I 裝 --------訂----^---線/ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 细胞與化合物共同培育一小時。 2 50¾抑制濃度表示由至少兩次實驗之劑量-反應曲線所 3 得平均土標準差。 4 3)計算存活細胞測定之生長抑制。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） ~ 6 ~ 454 0 1 2 Α7 _Β7_五、發明說明（4 ) 4)藉SRB比色檢定分析測定之生長抑制。 表2 : 13對瀰漫性P388/DX之活體内抗腫瘤活性 化合物 劑量s ILS*3 Τ ο X 4 LTS8 (毫克/千克/日） la 2.9 80 0/20 0/20 3.8 .102 4/17 0/17 1)P388/DX強生白血病细胞（ΙΟ5 /鼠）於第0日靜脈注射。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2) 治療係於腫瘤移植（第0日）後之第1日靜脈給藥。13溶 解於[克蒙弗（〇611^}1〇「）8/乙醇=6.5:3.5]/[生理鹽水] =20/80 ν/ν 3) 生命期延長：[(接受治療小鼠之存活時間中間值/對 照組之存活時間中間值）X 1 0 0 ] - 1 0 0。 4) 中毒死亡頭數/小鼠頭數。 5) 實驗結束時之長期存活者（大於60日）。 下列實例示例說明本發明 實例1 13(S/R)-羥基-4-去甲氧-3'-去胺基- 3'-吖丙烷基-4'-甲烷磺醯基道諾汝必新（la) 4-去甲氧-3 去胺基-3 1 -吖丙烷基-I -甲烷磺醯基道諾 汝必新（II、600毫克、1毫莫耳）溶解二氯甲烷（50毫升）及 於-7 0 t：冷卻。溶液逐滴添加硼氫化納（1 2 0毫克、3 . 2毫萁 耳）溶解於甲醇（5毫升）之溶液。15分鐘後加入丙酮10毫升 然後反應混合物調整至室溫，添加二氯甲烷（500毫升）及 Μ水（2 X 200毫升）洗滌。有機相經分離，濃縮成小量容積 (請先閱讀背面之注意事展寫本頁) 裝
-ll5JI J I H I 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 7 454 0 1 A7 B7 五、發明說明（5 ) 及使用甲苯及丙酮之混合物（8: 2容積比）於矽氧凝膠急速 層析。匯集含標題化合物之溶離分，濃縮成小量容積及使 用己烷；乙醚（85: 5容積比）之混合物沈澱獲得13(S/R)-羥基-4-去甲氧-3'-去胺基- 3’-吖丙烷基- 4’-甲烷磺醯基 道諾汝必新（la、400毫克）。 於吉索膠板Uieselgel Plate)(Merck)之TLC使用甲苯 及丙嗣之混合物（80: 20容積比）作溶離劑，Rf = 0.3 1 H NHR (400Mhz * CDC1 3) δ ： 1 . 1 4，1 . 2 3 , 1 . 7 2 ,(m，Lii 2£i! 2 吖丙烷，Ii + Lk) ; 1.27(d，J =6 . 3Hz » Cla-l3 > lb)；1.32(d,J = 6.3Hz* Cl3-13 > la)； 1 . 38 (d , J = 6.5Hz - CH 3-5 ' * la_+Ib) ；1.47(ddd* J = 2.6> 4.5» 12.5Hz > CH3-3'> Xa+Ib)；1.78(ra，I-2'ax> U_*lh； J„-8ax> Ia.)；1.87(dd,J = 4.1> 15.0Hz>l-8ax>lb)；2.07 (dd,J=4.0> 13.4Hz>l-2'eq> la)；2.10(dd,J=4.0> 13.4Hz，且-2，e<i，l^);2.12(d，J = 7.8Hz，11-1 3，1j_); 2.35(ddd， J=1.7， 2.6， 15.0Hz，Ji-8eq，Ii);2.40(d， J = 3.8Hz，皿-13，li);2.54(ddd，J = 1.7，2.6* 15.0Hz 5 _H_- 8 e q > J_a ) 52.61(d,J = 19.1Hz » J_- 1 0 a x » I a ) ? 2 . 6 5 (d,J=19.1Hz > JL-l〇ax > Ib)；3.20(dd,J=1.9 - 19.1Hz - H-10eq · Ia_+i_b) ； 3 . 21 (s * SO 2C13 )；3.67(m« CH-13> la)； 3.8 2(m,£JL-13，i^);4.11(m，l-5'，lA+I^);4.22(s，_QJ-9- ia)；4.36(s» 0£-9 ' J^)U.74(m>_H-4, - I^ + Ib)；5.27 (dd，J = 2.6，4.4Hz，][_-7，J^);5.29(〇(〇i，J = 2.6，4.4Hz ，H - 7，I b ) ; 5 . 5 5 ( d , J = 3 . 8 Η z，H - 1 '，I a + I b ) ; 7 . 8 4 (m，H - 1 1.·· i_ . 本紙張尺度適用申國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) li· --------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 454012 A7 B7 五、發明說明（6 ) 2 + H_-3 > ^a+Ib) 5 8 · 36 (m * H_-l+H_-4 > Ja+Ib ) ； 1 3 . 3 8 ( s - OJ -11« Xa^) ；I3.39(s,0J-ll> lb)；13.59(s,£H-6> 1^); 13 . 60 (s > £H-6 - Ib^). FAB-MS(+)m/z： 604 [MH]+ I-----------，裝--------訂.-1-------線'.; r ,, ..,vv. (請先閲讀背面之注意事寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
Claims (1)
- 4 54 01 2 亂3。請 修.正本.i 、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8•一種式I蒽環素糖苷(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中波浪 混合物。 2 ·如申 13(S/R). 諾汝必新 基-3 ’ -吖 13(R)-二 汝必新。 3 ·如申 13(S)-二 汝必新。 4 . 一種 糖苷之方 物還原式 線表示1 3 -位置的羥基可位於α或/3位置’或其 請專利範圍第1項之化合物，其爲4 -去甲氧-二氫- 3'-去胺基-31-吖丙烷基-41-甲烷磺醯基道 (daunorubicin)，4-去甲氧-13(S) -二氣- 3' -去胺 丙烷基-厂-甲烷磺醯基道諾汝必新或4-去甲氧-氫-3 '-去胺基-3 ^吖丙烷基-4 '-甲烷磺醯基道諾 請專利範圍第1項之化合物，其爲4 -去甲氧-氫-31-去胺基- 3’-吖丙烷基-厂-甲烷磺醯基道諾 製備如申請專利範圍第1項定義之式（I)蒽環素 法，該方法包含於還原劑存在下於有機溶劑混合 II蒽環素 叙------I —tT· —ί -----•線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1 4 54 01 2： A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、申請專利範圍及將所得13(R)與13(S)化合物之混合物分離成爲單—非 對映異構物，其中該還原劑爲硼氫化鈉，該有機溶劑爲 二氯甲烷及甲醇混合物。 5. 如申請專利範圍第4項之方法’其中該還原劑爲硼氫 化鈉。 6. 如申請專利範圍第4或5項之方法，其中該還原係約 50°C之溫度進行。 7. 如申請專利範圍第6項之方法’其中該還原係於_7〇 °C之溫度進行。 8. —種用作抗腫瘤劑之醫藥組合物，其包含如申請專利 範圍第1或2項所定義之式I蓮環素糠普，及其醫藥可接 受性載劑或稀釋劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------__^------.—tTif------線' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 申請曰期 88.3.20 j# 案 號 88104459 丨補 類 別 〇,ηγ\ Μ\〇}/ηχ) 正 象辱月a 充齡3. (以上各棚由本局填註） 公告本i -A4- C4 4540 丄‘ 專利説明書 中 文 13-二氫-3’吖丙烷憩環素 發明 新型 名稱 英 文 13_Dihydro-3’-az.iridino antracyclines 姓 名 尼 托 羅蒂拉 杰蒙索阿 .帕魯蘇 納里卡. 蒂.♦諾 斯娜爾尼 里麗敗東 克瑪米安 12 3 4 國 籍 V----裝- 發明 創作 人 住、居所 義大利 (1) 義大利米蘭市科雷喬路48號 (2) 義大利米蘭市富爾維奥•特斯蒂路91號 (3) 義大利米蘭市德西德里奧路3號 (4) 義大利米蘭市德格利*英布萊尼路39號 訂 姓 名 (名稱） 法瑪西亞.&厄普約翰公司 (Pharmacia & Upjohn S.p.A.) 經濟部中央標準局肩工消费合作社印裝 線 三、申請人 國 籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 義.大利 義大利米蘭市羅伯特•科克街1 * 2號 拉斐爾拉·米特利 本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 修正買 454 Ο 1 2五 、發明說明（ 發明頜域 本發明係關於蒽環素糖苷類，其製法及含有該化合物之 醫藥組合物。 先前技_ 蒽環素糖苷已廣泛用於腫瘤之治療上，例如美國專利 US-A-5,532,218中揭示4 -去甲氧- 3'-去胺基- 3，-吖丙烷 基-4' ·甲院磺醯基道諾汝必新（daunorubicin)及其作用抗 癌製劑之用途。用於持續需要用於治療抗性癌細胞之治療 製劑，因此新的蒽環素衍生物的出現是令人期待的。 本發明提供具有式I之蒽環素糖。庚類：(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 α或位置，或其 混合物。 式I化合物包含其中於1 3 -位置之羥棊具有組態1 3 ( S )、 1 3 ( R )或1 3 ( R )與1 3 ( S )非對映異構物混合物，亦即： 4_去甲氧-13(S/R)-二氫-3 ·-去胺基-3 1 -吖丙烷基- 4、 甲烷磺醯基道諾汝必新（I a )， 4 -去甲氧-13(S) -二氫·3'_去胺基- 3· -吖丙烷基- 4· -甲烷 磺醯基道諾汝必新（I b )及 4-去甲氧-13(R)-二氫- 3'-去胺基-3、吖丙烷基- 4· -甲烷 磺醯基道諾汝必新（I c )。 更佳本發明提供如上定義式I之蒽環素糖苷類，其特徵 爲13 -碳原子爲S1，亦即4 -去甲氧-13(S) -二氫- 3’-去胺 基- 3' -吖丙烷基-4' -甲烷磺醯基道諾汝必新（lb)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐） 4 修正頁 5 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 4 10 12 修正^f.lo.3. 16 .日 A5 B5 四、中文發明摘要（發明之名稱： 13-二氫-3·吖丙烷憩環素 式I憩環素糖苷 OH其中波浪線指示13 -位置的羥基可位於c(或/3位置 混合物為有用的抗腫瘤劑。 或其 英文發明摘要（發明之名稱：13-Dihydro-3，-aziridino antracyclines ) Anthracycline glycosides of formula 工wherein the wavy line means that the hydroxy group at 13- position may be at a or β position, or a mixture thereof, are. useful anti-tumor agents . 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X297公釐） 修正3 I 裝 "訂 I 線 V. (請先閱讀背面之注意事項再c頁各櫊) ，r'-· 4 54 01 2 亂3。請 修.正本.i 、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8•一種式I蒽環素糖苷(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中波浪 混合物。 2 ·如申 13(S/R). 諾汝必新 基-3 ’ -吖 13(R)-二 汝必新。 3 ·如申 13(S)-二 汝必新。 4 . 一種 糖苷之方 物還原式 線表示1 3 -位置的羥基可位於α或/3位置’或其 請專利範圍第1項之化合物，其爲4 -去甲氧-二氫- 3'-去胺基-31-吖丙烷基-41-甲烷磺醯基道 (daunorubicin)，4-去甲氧-13(S) -二氣- 3' -去胺 丙烷基-厂-甲烷磺醯基道諾汝必新或4-去甲氧-氫-3 '-去胺基-3 ^吖丙烷基-4 '-甲烷磺醯基道諾 請專利範圍第1項之化合物，其爲4 -去甲氧-氫-31-去胺基- 3’-吖丙烷基-厂-甲烷磺醯基道諾 製備如申請專利範圍第1項定義之式（I)蒽環素 法，該方法包含於還原劑存在下於有機溶劑混合 II蒽環素 叙------I —tT· —ί -----•線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1
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