UA45493C2 - Антрациклінглікозид, спосіб одержання та фармацевтична композиція - Google Patents
Антрациклінглікозид, спосіб одержання та фармацевтична композиція Download PDFInfo
- Publication number
- UA45493C2 UA45493C2 UA2000010233A UA00010233A UA45493C2 UA 45493 C2 UA45493 C2 UA 45493C2 UA 2000010233 A UA2000010233 A UA 2000010233A UA 00010233 A UA00010233 A UA 00010233A UA 45493 C2 UA45493 C2 UA 45493C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- desamino
- demethoxy
- aziridinyl
- dihydro
- Prior art date
Links
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 title claims abstract description 11
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Антрациклінглікозид формули (І), де хвиляста лінія означає, що гідроксильна група в положенні 13 може знаходитися в або положенні, або суміш його ізомерів, придатні як протипухлинні засоби.
Description
Опис винаходу
Винахід стосується антрациклінглікозидів, способу їх одержання та фармацевтичних композицій, що містять 2 їх, може бути використаний в хімічній промисловості та медицині.
Винахід стосується антрациклінглікозидів, що відповідають формулі (1):
ОБ й о ок 23 та 1 о оно сН,80,0 Кк с (8)
І де хвиляста лінія означає, що гідроксильна група в положенні 13 може знаходитися в а-або р-положенні або у вигляді їхньої суміші. Шк
Сполуки формули (1) включають похідні, в яких гідроксильна група в положенні 13 має конфігурацію 13(5), Ге) 13(К), або суміші 13(К) і 13(5) діастереоізомерів, яка являє собою: 4-деметокси-13(8/К)-дигідро-3'-дезаміно-3'-азиридиніл-4"-метансульфонілдаунорубіцин (Іа), т 4-деметокси-13(8)-дигідро-3'-дезаміно-3--азиридиніл-4"-метансульфонілдаунорубіцин (Іб) і юю 4-деметокси-13(К) -дигідро-3'-дезаміно-3'-азиридиніл-4"-метансульфонілдаунорубіцин (Ів).
Зо Більш прийнятне даний винахід стосується антрациклінглікозидів вищенаведеної формули (1), які З відрізняється тим, що атом вуглецю в положенні 13 має конфігурацію 5, тобто антрациклінглікозид являє собою 4-деметокси-13(5) -дигідро-3'-дезаміно-3'-азиридиніл-4"-метансульфонілдаунорубіцин (Іб).
Сполуки формули (І) можуть бути отримані шляхом відновлення антрацикліну формули (ІЇ): « о Он о не с . » я ча й т» 2 с о оно щ» со о сю»
СН.50,0 кі щі -ї іме) за присутності відновника, такого як боргідрид натрію, в суміші органічних розчинників, таких як 60 дихлорметан і метанол, переважно при температурі нижче 50"С, більш прийнятне при температурі -70"С, і, якщо бажано і потрібно, шляхом поділу одержаної в результаті суміші 13(К)-і 13(5)-сполук на індивідуальні діастереоізомери. Наприклад, індивідуальні 13-дигідродіастереоїзомери можуть бути одержані шляхом поділу суміші за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). Зокрема, поділ за допомогою ВЕРХ можна здійснювати в колонці з оберненою фазою при використанні суміші фосфатного буфера, такого як 65 Л1ОММ КоНРО,, доведеного до рН - 7,0 за допомогою 8595-ної фосфорної кислоти, з органічним розчинником як рухлива фаза, таким як тетрагідрофуран чи ацетонітрил.
Вихідним матеріалом для одержання нових антрациклінглікозидів є 4-деметокси-3'-дезаміно-3'-азиридиніл-4"-метансульфонілдаунорубіцин формули (І), описаний в патенті США
А-5532218.
Винахід стосується, далі, фармацевтичної композиції, що включає антрациклін-глікозид формули (І) у суміші з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. Можуть бути використані звичайні носії і розріджувачі.
Композицію можна готувати і вводити звичайним чином.
Сполуки відповідно до винаходу придатні для лікування людського або тваринного організму консервативними методами. Вони корисні як протипухлинні засоби. Вони придатні для лікування лейкозу і /о твердих пухлин, таких як пухлини товстої кишки, товстої кишки-ректальні пухлини, оваріальні пухлини, пухлини молочної залози, простати, легенів, нирок, а також меланоми. Отже, людину можна лікувати методом, що включає уведення йому терапевтичне ефективної кількості сполуки відповідно до винаходу. Таким чином може бути поліпшений стан пацієнта. Доза, що вводиться, може бути встановлена при використанні відомих діапазонів доз щодо антрациклінів і змінюватися відповідно до активності, яка виявляється сполуками даного винаходу в іп 75 Мйго та іп мімо протипухлинних тестах. Придатні дози звичайно знаходяться в діапазоні від 1 до 200мг/м 2 поверхні тіла, більш прийнятне від 1 до 10Омг/м 2, в залежності від природи та тяжкості захворювання, що лікується, і від загального стану пацієнта.
Сполуки формули (І) випробували і вони визнані активними іп міго проти ряду мишачих і людських пухлинних клітинних ліній та іп мімо у випадку поширеного РЗ88/ОХ мишачого лейкозу.
Іп міїго та іп мімо активність сполуки формули (Іа)
У випадку ряду мишачих і людських пухлинних клітинних ліній сполука формули (Іа) має високу цитотоксичність, як видно із значень ІЧео, вказаних у таблиці 1. Результати тесту іп мімо для сполуки формули (Іа) у випадку поширеного РЗ388/ОХ мишачого лейкозу подані в таблиці 2. с о со зо Ф
Гомо 4) « де: ю 1) клітини, інкубовані з сполукою протягом 1 години; 325 2) концентрація, що інгібує, на 5095, являє собою середнє значення х стандартне відхилення, розраховане з - кривих доза-відповідь щонайменше для двох експериментів; 3) приглушення росту, яке визначається шляхом підрахунку клітин, що вижили; 4) приглушення росту, яке визначається шляхом кількісного аналізу за допомогою ЗКВ-колориметрії. « 2 з с хз» дну 8111180 о 75 г ввлююаі1оит щ» с де: 1) клітини лейкозу РЗВВ/ОХ доппзоп (107/миша) уводять шляхом ін'єкції внутрішньовенне в день 0; шк 2) лікування одержують внутрішньовенне в день 1 після трансплантації пухлини (день 0); сполуку формули (Се) 50 (Іа) солюбілізують у |Сгеторпог етанол - 6,5 : 3,51 / (ізотонічний розчин) - 20/80 за об'ємом;
З) збільшення тривалості життя: (середній час життя оброблених мишей / середній час життя контрольних с» мишей) х 100) - 100; 4) число токсичних смертей / число мишей; 5) ті, що залишилися в живих, (260 днів) по закінченні експериментів. 59 Наступний приклад ілюструє винахід.
ГФ) Приклад 1 т 13(г/5) -дигідро-4-деметокси-3'-дезаміно-3'-азиридиніл-4"-метансульфонілдаунорубіцин (Іа) бО0Омг(1 ммоль) 4-деметокси-3'-дезаміно-3--азиридиніл-4"-метансульфонілдауно-рубіцину (І) розчиняють у 5Омл дихлорметану і охолоджують до температури -70"С. Розчин додають краплями до розчину 120мг (3,2 60 ммоля) боргідриду натрію в бмл метанолу. Через 15 хвилин додають 1Омл ацетону, потім реакційну суміш доводять до кімнатної температури, додають 500мл дихлорметану і промивають дворазове по 200мл водою.
Органічну фазу відокремлюють, концентрують до невеличкого обсягу і піддають флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш толуолу з ацетоном в об'ємному співвідношенні 8 : 2. Фракції, що містять цільову сполуку, об'єднують, концентрують до невеличкого обсягу і осаджують за допомогою суміші гексану з бо діетиловим ефіром в об'ємному співвідношенні 85 : 5, одержуючи 400мг 19(/5)
-дигідро-4-деметокси-3'-дезаміно-3'-азиридиніл-4"-метан-сульфонілдаунорубіцину (Іа).
К, - 0,3 (тонкошарова хроматографія на силікагелевій пластині (Мерк) при використанні як елюювальний засіб суміші толуолу з ацетоном в об'ємному співвідношенні 80 : 20). "Н-ЯМР-спектр (400МГЦц, дейтерохлороформ) 5 в м. д.: 1,14, 1,23, 1,72 (м, СН» СНо азиридину,а ж 16); 1,27(д,У - 6,3Гц, СН» - 13, 16); 1,32(д, У - 6,9Гц, СН»з - 13, Іа); 1,38 (д, У - 6,5 Гц, СНУз - 5, Іа ж 16); 1,47 (ддд, -2,6, 4,5, 12,5 Гц, СНу - 3, а ж- 16); 1,78 (м, Н - 2 акс., Іа ж- 16; Н - 8 акс., Іа); 1,87 (дд, У - 41, 15,0 Гц, Н - 8 акс., 16); 2,07 (дд, У - 4,0, 13,4 ГЦ, Н - 2 екв., Іа); 2,10 (дд, У - 4,0,134 Гц, НН - 2 екв., 16); 2,12 (д, У - 7,8 Гц, ОН-13, Іа); 2,35 (ддд, У - 1,7, 2,6, 15,0 Гц, Н - 8 екв., 16); 240 (д, У - 7/0 3,8 Гц, ОН-13, 16); 2,54 (ддд, У - 1,7, 2,6, 15,0 Гц, Н - 8 екв., Та); 2,61 (д, У - 19,1 Гц, Н -10 акс., Та); 2,65 (д, У - 19,1 Гц, Н -10 акс.,16);3,20(дд У - 1,9, 19,1 Гц, Н - 1ТІОекв.,Та ж 16); 3,21 (с,505СНу»); 3,67(м,СН - 13, 1а); 3,82(м, СН-13, 16); 4,11(м,Н - 51а ж- 16); 422(сОН - 9, Іа); 4,36(с, ОН - 916); 4,74 (мН - 4, а 16); 5,27 (дд, У - 26,44 ГЦ, Н - 7, Іа); 529 (дд, У - 2,6, 44 Гц, Н - 7,16); 5,55 (д, У - 38 Гц, Н - т, а ж 16); 7,84 (м, Н-2 - Н - З, а ж- 16); 8,36 (м, Н - 1 - Н - 4, Іа ж- 16); 13,38 (с, ОН - 11, Іа); 755. 1З,З9(с,ОН - 11, Іб); ІЗ,59(с,ОН - 6, Ів); 13,6О(с, ОН - 6, 16); мас-спектрометрія (бомбардування швидкими атомами) (5) м/е: 604 ІМНІк.
Claims (10)
1. Антрациклінглікозид формули (1): ОБ в о ок см В (о) че он со бх б Фо е) Н « о ів) « сн,5О,О Кк « є |» з - 1 . и"? де хвиляста лінія означає, що гідроксильна група в положенні 13 може знаходитися їз 15 в щпео- або а- положенні, 1 ох Я . або суміш його ізомерів. Сг»
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що являє собою с 50 4А-деметокси-13(5/К)-дигідро-3'-дезаміно-3'-азиридиніл-4"-метансульфонілдаунорубіцин або 4-деметокси-13(5)-дигідро-3'-дезаміно-3'-азиридиніл-4"-метансульфонілдаунорубіцин, чи сю 4-деметокси-13(К)-дигідро-3'-дезаміно-3'і-азиридиніл-4"-метансульфонілдаунорубіцин.
3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що являє собою 4-деметокси-13(5)-дигідро-3'-дезаміно-3--азиридиніл-4"-метансульфонілдаунорубіцин.
4. Спосіб одержання антрациклінглікозиду формули (І) за п. 1, який включає відновлення антрацикліну формули (І): Ф) іме) 60 б5
' і 170 19) он о сн,50, г» : 7 за присутності відновника в суміші органічних розчинників і, якщо бажано і потрібно, поділ одержаної в результаті суміші 13(К)- і 13(5)-сполук на індивідуальні діастереоізомери.
5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що в ньому відновником є боргідрид натрію. с
6. Спосіб за п. 4 або 5, який відрізняється тим, що в ньому відновлення здійснюють при температурі нижче о
507.
7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що в ньому відновлення здійснюють при температурі - 7076.
8. Фармацевтична композиція, що містить антрациклінглікозид формули (І) за п. 1 ії фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. со
9. Сполука за п. 1 або 2 для застосування при лікуванні людського або тваринного організму консервативним Фо методом.
10. Сполука за п. 9 для застосування як протипухлинний засіб. « Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 4, 15.04.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і їж науки України. -
с . и? щ» 1 щ» о 50 сю» Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9808027.8A GB9808027D0 (en) | 1998-04-15 | 1998-04-15 | 13-dihydro-3' aziridino anthracyclines |
| PCT/EP1999/002567 WO1999052921A1 (en) | 1998-04-15 | 1999-04-09 | 13-dihydro-3'aziridino anthracyclines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA45493C2 true UA45493C2 (uk) | 2002-04-15 |
Family
ID=10830403
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000010233A UA45493C2 (uk) | 1998-04-15 | 1999-04-09 | Антрациклінглікозид, спосіб одержання та фармацевтична композиція |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6258786B1 (uk) |
| EP (1) | EP0989989B1 (uk) |
| JP (1) | JP2002505691A (uk) |
| KR (1) | KR20010013772A (uk) |
| CN (1) | CN1263532A (uk) |
| AR (1) | AR019046A1 (uk) |
| AT (1) | ATE230411T1 (uk) |
| AU (1) | AU749578B2 (uk) |
| BR (1) | BR9906305A (uk) |
| CA (1) | CA2293453A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ292718B6 (uk) |
| DE (1) | DE69904682T2 (uk) |
| DK (1) | DK0989989T3 (uk) |
| EA (1) | EA002161B1 (uk) |
| ES (1) | ES2191430T3 (uk) |
| GB (1) | GB9808027D0 (uk) |
| HU (1) | HUP0003802A3 (uk) |
| ID (1) | ID23006A (uk) |
| IL (1) | IL133114A0 (uk) |
| MY (1) | MY115486A (uk) |
| NO (1) | NO314148B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ501931A (uk) |
| PL (1) | PL337368A1 (uk) |
| TW (1) | TW454012B (uk) |
| UA (1) | UA45493C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999052921A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA997793B (uk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0006601D0 (en) * | 2000-03-17 | 2000-05-10 | Pharmacia & Upjohn Spa | Crystalline alkycycline derivative |
| AU2016229807B2 (en) * | 2015-03-09 | 2020-10-29 | Hidrate, Inc. | Wireless drink container for monitoring hydration |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4604381A (en) * | 1982-07-16 | 1986-08-05 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | 4-demethoxy-13-dihydrodaunorubicin and use thereof |
| JPS59212499A (ja) * | 1983-05-13 | 1984-12-01 | アドリヤ・ラボラトリ−ズ・インコ−ポレ−テツド | 抗腫瘍性抗生物質アントラサイクリンの４−デメトキシ−３′−デアミノ−３′（４−モリホリニル）誘導体 |
| GB8614323D0 (en) * | 1986-06-12 | 1986-07-16 | Erba Farmitalia | Anthracyclines |
| GB9325417D0 (en) * | 1993-12-13 | 1994-02-16 | Erba Carlo Spa | 3'- aziridino-anthracycline derivatives |
-
1998
- 1998-04-15 GB GBGB9808027.8A patent/GB9808027D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-03-22 TW TW088104459A patent/TW454012B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-04-09 WO PCT/EP1999/002567 patent/WO1999052921A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-04-09 EP EP99920684A patent/EP0989989B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-09 BR BR9906305-0A patent/BR9906305A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-09 IL IL13311499A patent/IL133114A0/xx unknown
- 1999-04-09 KR KR1019997011789A patent/KR20010013772A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-04-09 DK DK99920684T patent/DK0989989T3/da active
- 1999-04-09 HU HU0003802A patent/HUP0003802A3/hu unknown
- 1999-04-09 NZ NZ501931A patent/NZ501931A/en unknown
- 1999-04-09 ID IDW991599A patent/ID23006A/id unknown
- 1999-04-09 US US09/445,443 patent/US6258786B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-09 PL PL99337368A patent/PL337368A1/xx unknown
- 1999-04-09 AU AU38174/99A patent/AU749578B2/en not_active Ceased
- 1999-04-09 DE DE69904682T patent/DE69904682T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-09 CA CA002293453A patent/CA2293453A1/en not_active Abandoned
- 1999-04-09 EA EA200000025A patent/EA002161B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-09 ES ES99920684T patent/ES2191430T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-09 CN CN99800548A patent/CN1263532A/zh active Pending
- 1999-04-09 JP JP55119799A patent/JP2002505691A/ja not_active Withdrawn
- 1999-04-09 UA UA2000010233A patent/UA45493C2/uk unknown
- 1999-04-09 CZ CZ19994512A patent/CZ292718B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-09 AT AT99920684T patent/ATE230411T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-12 AR ARP990101663A patent/AR019046A1/es unknown
- 1999-04-13 MY MYPI99001422A patent/MY115486A/en unknown
- 1999-12-10 NO NO19996127A patent/NO314148B1/no unknown
- 1999-12-21 ZA ZA9907793A patent/ZA997793B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE230411T1 (de) | 2003-01-15 |
| MY115486A (en) | 2003-06-30 |
| IL133114A0 (en) | 2001-03-19 |
| HUP0003802A3 (en) | 2003-05-28 |
| AR019046A1 (es) | 2001-12-26 |
| EA002161B1 (ru) | 2001-12-24 |
| AU749578B2 (en) | 2002-06-27 |
| CN1263532A (zh) | 2000-08-16 |
| HUP0003802A2 (hu) | 2001-04-28 |
| EP0989989B1 (en) | 2003-01-02 |
| AU3817499A (en) | 1999-11-01 |
| NO996127L (no) | 1999-12-10 |
| GB9808027D0 (en) | 1998-06-17 |
| CZ451299A3 (cs) | 2000-05-17 |
| TW454012B (en) | 2001-09-11 |
| BR9906305A (pt) | 2000-06-20 |
| JP2002505691A (ja) | 2002-02-19 |
| NO996127D0 (no) | 1999-12-10 |
| DK0989989T3 (da) | 2003-05-05 |
| NZ501931A (en) | 2001-08-31 |
| PL337368A1 (en) | 2000-08-14 |
| DE69904682D1 (de) | 2003-02-06 |
| ZA997793B (en) | 2000-08-02 |
| CA2293453A1 (en) | 1999-10-21 |
| ID23006A (id) | 1999-12-30 |
| EP0989989A1 (en) | 2000-04-05 |
| ES2191430T3 (es) | 2003-09-01 |
| DE69904682T2 (de) | 2003-11-13 |
| US6258786B1 (en) | 2001-07-10 |
| CZ292718B6 (cs) | 2003-12-17 |
| NO314148B1 (no) | 2003-02-03 |
| EA200000025A1 (ru) | 2000-08-28 |
| KR20010013772A (ko) | 2001-02-26 |
| WO1999052921A1 (en) | 1999-10-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ419591A3 (en) | Novel morpholine derivatives of daunorubicine and doxorubicine | |
| EP0889898B1 (en) | Morpholinyl anthracycline derivatives | |
| Di Marco et al. | Synthesis and Antitumor Activity of 4-Demethoxyadriamycin and 4-Demethoxy-4'-epiadriamycin ¹. 2 1, 2 | |
| RU2149163C1 (ru) | Производные 3'-азиридино-антрациклина, способы получения, фармацевтическая композиция | |
| UA45493C2 (uk) | Антрациклінглікозид, спосіб одержання та фармацевтична композиція | |
| FI78109C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antracyklinglykosider. | |
| CS198280B2 (en) | Method of producing anthracycline glycosides | |
| Farquhar et al. | Doxorubicin analogs incorporating chemically reactive substituents | |
| AU632102B2 (en) | New 3'-(4-morpholinyl)- and 3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)- anthracycline derivatives | |
| Bargiotti et al. | Synthesis, biological and biochemical properties of new anthracyclines modified in the aminosugar moiety | |
| MXPA99011455A (en) | 13-dihydro-3'aziridino anthracyclines | |
| RU2081878C1 (ru) | Антрациклин гликозид и способ его получения | |
| JPH0232260B2 (uk) | ||
| FI70414B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 4'-jododerivater av antracyklinglykosider | |
| GB2287463A (en) | Bis-anthracycline derivatives | |
| FI89496B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-demetoxi-4-aminoantracykliner | |
| EP1395599B1 (en) | Anti-tumour anthracycline glycoside 14-sulfonic acid derivatives | |
| Podestā et al. | Synthesis, Antitumor Activity, and Cardiac Toxicity of New 4-Demethoxyanthracyclinesđ | |
| JPH08506836A (ja) | ４′−ｏ−スルホニル−アンスラサイクリン誘導体 | |
| PT93867A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de rodomicina com eficacia citostatica | |
| CS268512B2 (en) | Method of daunorubicine's and doxorubicine's new morpholine derivatives production |