JP2001527027A - 細菌接着低減及び防止用生物静力学的コーティング - Google Patents

細菌接着低減及び防止用生物静力学的コーティング

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Abstract

(57)【要約】 本発明は生物静力学的組成物並びにこれを用いたコーティング及び生物静力学的物品の製造法に関する。本組成物は抗菌剤のアミン、チオール、カルボキシルまたはヒドロキシル活性基に共有結合する官能基を有する親水性ポリマーを含む。該官能基は抗菌剤の抗菌性を生物静力学的薬剤として作用する能力より下に事実上低下させることなく、かつ前記抗菌剤を溶液中に放出することなく、抗菌剤と反応して共有結合することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の背景 1．発明の分野 本発明は生物静力学的(biostatic)組成物並びにこれを用いたコーティング及 び生物静力学的物品の製造法に関する。
【０００２】 2．従来の技術 生体適合物質または医療用装置の表面への細菌の接着及びそれに続く細菌性感
染の可能性を低下させる手段として、これら表面に抗菌剤、殺菌剤または抗生物
質を集中させる様々な試みがなされてきた。(1)活性物質または活性剤をポリマ ー層またはマトリックスを含む表面コーティング中に捕捉すること、(2)イオン 性または他の静電力により活性剤と表面ポリマーまたはコーティングとを結合さ
せること、及び(3)活性剤をポリマーまたは物資表面に共有結合または化学結合 により結合すること、を含む幾つかのアプローチが為された。
【０００３】 第一のアプローチはポリマーマトリックス中に薬剤を機械的に捕捉することを
含む。薬剤は通常(a)ポリマー物質の溶解または(b)薬剤の浸透による拡散を含む
、二種類のメカニズムにより放出される。第二のアプローチは、イオン結合また
は他の分子間親和力により薬剤をポリマー物質にカップリングさせることを含む
。分子間親和力は、双極子−双極子力、ロンドン力または拡散力、または水素結
合を含む。これらの親和力は、電気陰性度またはポリマー分子と活性剤または薬
剤との電荷の差異により生じる。放出のメカニズムはポリマーマトリックスから
の活性剤または薬剤の脱着を伴う。第三のアプローチは薬剤のポリマー表面への
共有結合を伴う。これは化学結合形成の結果として二つの物質を連結することを
含む。抗菌剤のポリマーマトリックスへの共有結合は一般に、通常の生理学的条
件下では結合または連結した薬剤を放出しない系を与える。もし、薬剤の放出が
起こる場合には、一般に化学結合の加水分解により起こる。
【０００４】 ポリマーマトリックス中へ物理的に薬剤を捕捉する第一のアプローチが試みら
れた。例えば、米国特許第4603152号にはLaurin及びStuparが30〜85％のポリマ ーバインダー及び15〜70％の抗菌金属剤（antimicrobial metal agent）または 混合物を含む抗菌剤組成物を記載している。抗菌剤はそれ自身が溶液中に放出さ
れる鎖状構造を形成し、最初の投薬をもたらし、次に更に薬剤を放出する経路を
提供する。
【０００５】 米国特許第5,019,096号にはFoxらが生物医学的なポリマー及びクロルヘキシジ
ン塩及び銀塩のような有功量の抗菌剤を含む感染抵抗性物質または医療装置を製
造する方法を開示している。薬剤は、感染抵抗性物質が流体と接触する際に制御
されながら放出される。
【０００６】 米国特許第5,133,090号にはModak及びSampathが、水溶液に暴露されてから10 分以内に抗感染薬を放出する、クロルヘキシジン塩及び潤滑剤を含むインナーコ
ーティングを有する弾性物質を含む抗ウィルス性手袋を開示している。
【０００７】 米国特許第4,853,978号にはStockum及びSurgicosが、架橋澱粉中に徐放性抗菌
剤を含むインナーコーティングを有する抗菌性医療用手袋について開示している
。このコーティングは細菌のいない環境を維持するために抗菌剤等をゆっくり放
出する。
【０００８】 上記特許は抗菌剤の溶液への溶解または拡散に関する。
【０００９】 上述した第二のアプローチは、化合物とポリマー物質の静電的相互作用による
薬剤のポリマー物質への結合に関する。例えば米国特許第4,769,013号にはLoren
z及びCreasyが、ポリウレタンと複合化されることにより不溶化された、ポリビ ニルピロリドン複合化抗菌剤を含む物質を開示している。この医療用物質は水と
接触すると抗菌剤を放出することができる。
【００１０】 米国特許第4,381,380号にはLaVeenらが、抗細菌性使用のためにヨウ素で処理 された可塑性ポリウレタン物品を開示している。ポリマー組成物はヨウ素と複合
化された部分的架橋ポリウレタンを含む。
【００１１】 他の試みは第二のアプローチを利用する方法である。米国特許第4,539,239に はサカモト及びタカギが、生体物質表面へ活性剤をイオン的に結合する役割を果
たす化学的に結合したイオン交換基の使用について報告している。この特許はま
た、イオン交換基に変化することができる官能基を有する物質を形成するフィル
ムを有する泌尿カテーテルの製造方法に関する。そのイオン交換基はカルボン酸
類であるとされており、抗菌剤にイオン的に結合する。これらの物質は外部媒体
の変化により周囲媒体へ薬剤を放出させる。
【００１２】 この第二のアプローチでは、活性剤は、ファンデルワールス力またはイオン力
により幾分ゆるやかに結合しており、溶液と接触すると周囲環境へ容易に放出さ
れる。
【００１３】 上述した第三のアプローチを利用した試みは、ポリマー表面への薬剤の共有結
合を達成するものである。米国特許第4,973,493、5,263,992、及び5,002,582号 には、Guire及びGuireらが、ポリマー、表面及び抗菌性化合物を含む生物学的適
合性剤により修飾された装置について記載しており、これによりポリマーが光化
学的刺激に反応性の化学結合基を介して表面または装置に化学的結合し、また抗
菌剤が異なる反応基を介して表面に共有結合することが記載されている。異なる
反応基は光化学的刺激には反応性ではない。これらの特許において使用される抗
菌剤はペニシリン及びリソザイムを含む。
【００１４】 米国特許第5,263,992号明細書には、固体表面及び抗菌剤が次の式に記載され るように化学的に結合することが記載されている：Ａ-Ｘ-Ｂ（式中、Ａは、ニト
ロフェニルアジド誘導体またはベンジルベンゾイル誘導体のような光化学的に反
応性の基であり、ＸはC1-C10アルキル基のような結合基であり、及びＢはニトロ
フェニルハライド類、アルキルアミン類、アルキルカルボキシル類、アルキルチ
オール類、アルキルアルデヒド類、アルキルメチルイミデート類、アルキルイソ
シアネート類、アルキルイソチオシアネート類及びアルキルハライド類のような
熱化学的反応性基である。）リソザイムは、N-アセチル-D-ムラミン酸及び2-ア セチルアミノ-2-デオキシ-D-グルコース残基間のβ(1→4)結合の加水分解をする
ことにより、細菌の細胞壁ムコポリサッカライド類を溶解する酵素（蛋白質）で
ある。ペニシリンは広いスペクトルを有するβ-ラクタム抗生物質であり、細菌 の細胞壁合成を抑制する。しかし上記特許は、光化学的反応性基を必要とするも
のである。
【００１５】 これに対し、本発明は、物品の表面に適用した場合に、微生物の接着の可能性
を低減し、従って光化学的刺激を使用せずに感染の可能性を低減するするポリマ
ー-結合抗菌性成分(polymer-bound antimicrobial moiety)を提供する。ポリマ ー-結合抗菌性成分は抗菌剤を溶液に放出せず、かつ抗菌剤の抗菌性を生物静力 学的剤として作用する能力より下に低減しない。
【００１６】 本発明について他の及びさらなる目的をよりよく理解するために、実施例及び
請求の範囲の記載とともに以下の説明を行う。
【００１７】発明の要約 本発明は、細菌または微生物接着を低減または防止するための生物静力学的組
成物に関する。該組成物は(a)抗菌剤のアミン、チオール、カルボキシルまたは ヒドロキシ活性基に共有結合する官能基を有する親水性ポリマー、(b)親水性ポ リマーに共有結合した抗菌剤、(c)相溶性ポリマー、及び(d)溶媒、を含む。 官能基は生物静力学的薬剤として作用する能力より下に抗菌剤の抗菌性を事実上
低減させることなく、かつ抗菌剤を溶液中に放出することなく、抗菌剤に共有結
合することができる。
【００１８】 親水性ポリマーは以下に限定されないが、ポリウレタンポリマーまたはプレポ
リマー、無水マレイン酸ポリマー、無水マレイン酸コポリマー、ポリオールポリ
マー、ポリアミンポリマー、アクリレートポリマー、アクリレートコポリマー、
エチレンオキサイド修飾ポリマー、及びエチレンオキサイド修飾コポリマーが挙
げられる。
【００１９】 抗菌剤は、アミン、チオール、カルボキシルまたはヒドロキシル反応基を有す
るいずれの抗菌剤または抗菌剤誘導体であってもよい。
【００２０】 相溶性ポリマーとしては、本発明の化合物と化学的に相溶性であり、生物静力
学的性質を妨げない、ホモポリマー類またはコポリマー類が挙げられる。相溶性
ポリマーの機能は、水の吸収による向上した潤滑性の供与またはポリマーまたは
コーティングの物品表面への接着を改良するものである。
【００２１】 溶媒は、以下に限定されないが、メチルエチルケトン類、Ｎ−メチルピロリジ
ノン類、テトラヒドロフラン類、乳酸エチル類、ジクロロメタン類、クロロホル
ム類、酢酸エチル類、プロピレングリコールメチルエーテル類、酢酸プロピレン
グリコールメチルエーテル類、アルコール類、エーテル類、エステル類、芳香族
化合物類、塩素化炭化水素化合物類、炭化水素化合物類、水及びこれらの混合物
であってもよい。
【００２２】 一つの好ましい実施態様において、本発明は更に少なくとも一つの添加剤を含
む。添加剤は以下に限定されないが、化学的に非反応性の抗生物質、化学的に非
反応性の殺菌剤、化学的に非反応性の抗菌剤、界面活性剤、金属複合体、可塑剤
、染料、潤滑剤、安定化剤、レオロジー改変剤、芳香剤、色素、視覚化助剤（vi
sualization aid）、消泡剤、潤滑剤、抗血栓剤、生体効果剤(bioeffecting age
nt)及びこれらの混合物が挙げられる。
【００２３】 他の好ましい実施態様において、本発明は、親水性ポリマーと抗菌剤とを反応
させて両者間に共有結合を形成させることにより形成したポリマー-結合抗菌性 成分を含む。
【００２４】 本発明はまた、細菌接着を低減または防止するためのコーティングに関する。
コーティングは(a)抗菌剤のアミン、チオール、カルボキシルまたはヒドロキシ 活性基と反応して共有的に結合する官能基を有する親水性ポリマー; (b)その親 水性ポリマーと共有的に結合する抗菌剤; (c)相溶性ポリマー; (d)溶媒; 及び(e
)任意に少なくとも一つの添加剤、を含む組成物から形成される。組成物中の溶 媒は次に蒸発させ、これにより生物静力学的コーティングが残って形成される。
本発明はまた、(a)抗菌剤のアミン、チオール、カルボキシルまたはヒドロキシ 活性基と反応して共有的に結合する官能基を有する親水性ポリマー、その親水性
ポリマーと共有的に結合する抗菌剤、相溶性ポリマー、溶媒及び任意に少なくと
も一つの添加剤、を含む組成物を用意し; (b)前記組成物を物品の表面に塗布し;
(c)組成物の溶媒を乾燥させ; 及び(d)物品を硬化させることにより、生物静力 学的物品を製造する方法に関する。
【００２５】 結果として、本発明は、それ自身が溶液中に放出されず、かつ同時に生物静力
学的薬剤として作用する能力より下にその抗菌性を事実上低減させない、抗菌剤
に共有的または化学的に結合したポリマーシステムを有利に提供する。 本発明はまた、表面に塗布された場合、微生物の接着を低減または防止し、従っ
て微生物または細菌感染の可能性を低減するポリマーシステムを有利に提供する
。
【００２６】 本発明はまた、医療用物品の表面の摩擦係数を有利に低減する。 本発明はまた、抑制範囲を示すことなく細菌接着アッセイにおいて低減した細菌
接着を示すポリマーシステムを有利に提供する。
【００２７】発明の詳細な説明 本発明は細菌または微生物の接着を低減または防止するための生物静力学的組
成物である。組成物は(a)抗菌剤のアミン、チオール、カルボキシルまたはヒド ロキシ活性基と反応し、かつ共有結合を形成する官能基を有する親水性ポリマー
; (b)親水性ポリマーに共有結合した抗菌剤; (c)相溶性ポリマー; 及び(d)溶媒 を含む。本発明の組成物はまた菌類及び酵母に対しても有効である。
【００２８】 親水性ポリマーの官能基は、抗菌剤の抗菌性を事実上生物静力学的薬剤として
作用する能力より下げることなく、かつ抗菌剤を溶液中に放出することなく、抗
菌剤と反応し、かつ共有結合することができる。官能基の例としては、以下に限
定されないが、イソシアネート類、イソチオシアネート類、エステル類、アルデ
ヒド類、N-ヒドロキシサクシンイミドエステル類、エポキシ類、カルボン酸エス
テル類、トレシレート類（tresylates）、無水物類、アルキルハロゲン化物類、
カルボン酸類、ハロケトン類、アルケン類、アルキン類、及びアシルクロリド類
が挙げられる。
【００２９】 親水性ポリマーは、限定されないが、ポリウレタンポリマー、無水マレイン酸
ポリマー、無水マレイン酸コポリマー、ポリオールポリマー、ポリアミンポリマ
ー、アクリレートポリマー、アクリレートコポリマー、エチレンオキサイド修飾
ポリマー、及びエチレンオキサイド修飾コポリマーが挙げられる。
【００３０】 ポリウレタンポリマー類はポリウレタンポリイソシアネートプレポリマー類か
ら誘導される。ポリウレタンポリイソシアネートプレポリマー類は(i)芳香族ま たは脂肪族ポリイソシアネート、及び(ii)ポリエーテルポリオールまたはポリエ
ステルポリオールまたはポリアミン、との反応から誘導することができる。ポリ
ウレタンポリイソシアネートプレポリマー類もまた、(i)芳香族または脂肪族ポ リイソシアネート、と(ii)抗菌剤により修飾されているポリエーテルポリオール
またはポリエステルポリオールまたはポリアミン、との反応により製造すること
ができる。
【００３１】 ポリエーテルポリオール類の例としては、以下のものに限定されないが、ポリ
テトラメチレンエーテルグリコール、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（1,2-
ブタンジオール）、ポリ（1,2-ブチレングリコール）またはポリ（プロピレング
リコール）が挙げられる。
【００３２】 ポリエステルポリオール類の例としては、以下に限定されないが、ポリカルボ
ン酸類、好ましくはジカルボン酸類（例として、アジピン酸、セバシン酸、フタ
ル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、
シクロヘキサン-1,2-ジカルボン酸、シクロヘキサン-1,4-ジカルボン酸、、ポリ
アクリルナフタレン-1,2-ジカルボン酸、フマル酸、イタコン酸及び同様のジカ ルボン酸）と、ポリアルコール類、好ましくはジオール類(例として、エチレン グリコール、ジエチレングリコール、ペンタグリコール、グリセロール、ソルビ
トール、トリエタノールアミン、ジ(ベータ-ヒドロキシエチル)エーテル等のジ オール類、同様のジオール類)及び/またはアミノアルコール類（例として、エタ
ノールアミン、3-アミノプロパノール、4-アミノプロパノール、5-アミノペンタ
ノール、l-6-アミノヘキサノール、10-アミノデカノール、6-アミノ-5-メチルヘ
キサノール-1,ρ-ヒドロキシメチルベンジルアミン等）との縮合物から誘導され
るものが挙げられる。ラクトン類と上述したポリアルコール類のような多官能化
合物との開環／縮合物から誘導されるポリエステル類もまた使用することができ
る。
【００３３】 ポリアミン類の例としては、以下に限定されないが、1,2-ジアミノ-2-メチル プロパン、ヘキサメチレンジアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサン、1,7-ヘプタ
ンジアミン、1,8-ジアミノオクタン、1,9-ノナンジアミン、ジアミノナフタレン
、ポリエチレンイミン、ポリ(アリルアミンヒドロクロリド)、ポリ（プロピレン
グリコール）ビス(2-アミノプロピルエーテル)、及びポリ（プロピレングリコー
ル）-ポリ（エチレングリコール）-ポリ（プロピレングリコール）ビス(2-アミ ノプロピルエーテル)が挙げられる。
【００３４】 ポリエーテル、ポリエステル、及びポリアミンポリオール類は、求核、置換ま
たは縮合反応を含む標準有機化学反応を用いて、抗菌剤により修飾することがで
きる。
【００３５】 ポリウレタンポリイソシアネートプレポリマー類の適する例としては、以下に
限定されないが、ジフェニルメタンジイソシアネート(MDI)のリシノレイン酸グ リセリド、ポリテトラメチレンエーテルグリコール-ジフェニルメタンジイソシ アネート(MDI)、ポリテトラメチレンエーテルグリコール-トリレンジイソシアネ
ート(TDI)、ポリテトラメチレンエーテルグリコール-イソホロンジイソシアネー
ト(IPDI)、ポリ（1,4-オキシブチレン）グリコール-ジフェニルメタンジイソシ アネート(MDI)、ポリ（1,4-オキシブチレン）グリコール-トリレンジイソシアネ
ート(TDI)、ポリ（1,4-オキシブチレン）グリコール-イソホロンジイソシアネー
ト(IPDI)、ポリエチレングリコール-ジフェニルメタンジイソシアネート(MDI)、
ポリエチレングリコール-トリレンジイソシアネート(TDI)、ポリエチレングリコ
ール-イソホロンジイソシアネート(IPDI)、ポリカプロラクトン-ジフェニルメタ
ンジイソシアネート(MDI)、ポリカプロラクトン-トリレンジイソシアネート(TDI
)、ポリカプロラクトン-イソホロンジイソシアネート(IPDI)、ポリエチレンアジ
ペート-ジフェニルメタンジイソシアネート(MDI)、ポリエチレンアジペート-ト リレンジイソシアネート(TDI)、ポリエチレンアジペート-イソホロンジイソシア
ネート(IPDI)、ポリテトラメチレン-ジフェニルメタンジイソシアネート(MDI)、
ポリテトラメチレン-トリレンジイソシアネート(TDI)、ポリテトラメチレン-イ ソホロンジイソシアネート(IPDI)、ポリエチレンポリプロピレンアジペート-ジ フェニルメタンジイソシアネート(MDI)、ポリエチレンポリプロピレンアジペー ト-トリレンジイソシアネート(TDI)、及びポリエチレンポリプロピレンアジペー
ト-イソホロンジイソシアネート(IPDI)が挙げられる。好ましいポリウレタンポ リイソシアネート類はジフェニルメタンジイソシアネート(MDI)のリシノレイン 酸グリセリドまたはポリテトラメチレンエーテルグリコール-ジフェニルメタン ジイソシアネート(MDI)プレポリマー類である。
【００３６】 無水マレイン酸ポリマー及び無水マレイン酸コポリマーは、ポリ（スチレン−
無水マレイン酸）、ポリ（メチルビニルエーテル−無水マレイン酸）、ポリ（エ
チレン−無水マレイン酸）、ポリ（無水マレイン酸−オクタデセン）、ポリ（ブ
タジエン−無水マレイン酸）、ポリ（ビニルアセテート−無水マレイン酸）、ま
たはポリ（ビニルメチルエーテル−無水マレイン酸）であることができ、好まし
くはポリ（スチレン−無水マレイン酸）であり、より好ましくはポリ（ビニルア
セテート−無水マレイン酸）である。
【００３７】 アクリレートポリマー及びアクリレートコポリマーは、ポリ（アクリル酸エチ
ル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（アクリル酸ブチル）、ポリ（メタク
リル酸ブチル）、ポリ（メタクリレート メチルメタクリレート メタクリル酸) 、ポリ（無水アクリル酸)、ポリ（メタクリル酸メチル)、ポリ（メタクリル酸メ
チル メタクリル酸ブチル)、ポリ（メタクリル酸メチル メタクリル酸エチル)ま
たはポリ（メタクリル酸トリフルオロエチル)であることができ、好ましくはポ リ（アクリル酸エチル）であり、及びより好ましくはポリ（無水アクリル酸)で ある。
【００３８】 エチレンオキサイド修飾ポリマー及びエチレンオキサイド修飾コポリマーは、
ポリ（プロピレングリコール）ジグリシジルエーテル、ポリ（アリルグリシジル エーテル エチレングリコール)、ポリ（エチレン−メタクリル酸グリシジル)、
ポリ（エチレン−アクリル酸メチル-メタクリル酸グリシジル)、エポキシ/ヒド ロキシ基官能基化ポリブタジエン、及びいずれかのグリシジルエーテルエンド- キャップトまたは修飾ポリマー、好ましくはグリシジルエーテルによりエンド- キャップされたポリマー類、及びより好ましくはグリシジルエーテルにより修飾
されたポリマー類であることができる。エポキサイド基を有するポリマー類は、
アルケン類の酸化またはハロヒドリン類の環化を含む様々な標準的化学手法を用
いて製造することができる。
【００３９】 組成物中の親水性ポリマーのパーセンテージは約0.1〜約15wt%であり、好まし
くは約0.1〜約6wt%、及びより好ましくは約0.1〜約4wt%である。
【００４０】 抗菌剤はアミン、チオール、カルボキシルまたはヒドロキシル反応基を有する
いずれの抗菌剤または抗菌剤誘導体であっても良い。
【００４１】 好ましい抗菌剤としては、ヘキサヒドロピリミジンの誘導体が挙げられる。よ
り好ましい抗菌剤はヘキセチジンである。ヘキセチジンは皮膚及び体腔の感染の
ための局所製剤として使用が見出された広いスペクトルを有する抗菌剤である。
ヘキセチジンの作用様式は不明であるが、しかし、チアミンの利用をブロックす
る能力については注目されている。
【００４２】 ヘキサヒドロピリミジン誘導体は Murray SenkasによりJournal of the Ameri
can Chemical Society (1946) 68、1611-1613に記載されているように製造して も良い。典型的な反応は、置換アミン類とホルムアルデヒドとの縮合、続いてマ
ンニッヒタイプの反応を介した、ニトロメタンのような活性化水素を有する化合
物との反応を含む。例えば、1,3-ビス(2-エチルヘキシル)-5-アミノ-5-メチルヘ
キサヒドロピリミジン(ヘキセチジン)は、2-エチルヘキシルアミンとホルムアル
デヒドとの反応に続き、ニトロエタンとの反応を行い、製造される。次に5-アミ
ノヘキサヒドロピリミジン誘導体はラネーニッケルを用いた触媒水素化により製
造することができる。
【００４３】 ヘキサヒドロピリミジン誘導体の例としては、以下に限定されないが、1,3-ビ
ス(1-メチル-3,5-ジオキサ-シクロヘキシル）-5-アミノ-5-メチルヘキサヒドロ ピリミジン、1,3-ビス(1-メチル-3,5-ジオキサ-シクロヘキシル）-5-アミノ-5- プロピルヘキサヒドロピリミジン、5-ニトロ-1,3-ビス(1,3-ジイソプロピル)-5-
ヒドロキシメチルヘキサヒドロピリミジン、5-アミノ-1,3-ビス(1,3-ジイソプロ
ピル)-5-ヒドロキシメチルヘキサヒドロピリミジン、5-アミノ-1,3-ビス(1,3-ジ
イソプロピル-5-メチルヘキサヒドロピリミジン、5-アミノ-1,3-ビス(1,3-ジイ ソプロピル)-ヘキサヒドロピリミジン、及び5-ニトロ-1,3-ビス(メチル)-5-ヒド
ロキシメチルヘキサヒドロピリミジンが挙げられる。
【００４４】 アミン、チオール、カルボキシルまたはヒドロキシル反応基を有する抗菌剤ま
たはその誘導体は、親水性ポリマーの官能基と化合して共有結合を形成する。例
えば、アミンはイソシアネートと反応して尿素結合を形成する。アミンとイソチ
オシアネートの反応によりチオウレアが形成する。アミンとエステル、カルボン
酸エステル、N-ヒドロキシサクシンイミドエステル、カルボン酸またはアシルク
ロリドとの反応により、アミド結合が得られる。アミンとエポキサイドまたはア
ルキルハライドとの反応によりアルキルアミン結合が生成する。ヒドロキシ基と
イソシアネート基との反応によりヒドロキシウレア結合が生成する。ヒドロキシ
基はエステル類、カルボン酸エステル類、N-ヒドロキシサクシンイミドエステル
類、カルボン酸類またはアシルクロリド類と化合してカルボン酸エステル類を生
成する。
【００４５】 組成物の抗菌剤のパーセンテージは約0.1〜約7wt%、好ましくは約0.1〜約1wt%
、及びより好ましくは約0.1〜約0.5wt%である。
【００４６】 相溶性ポリマーの例としては、以下に限定されないが、α-オレフィン類、ビ ニルクロリド類、ビニリデンクロリド類、エチレンオキシド類、プロピレンオキ
シド類、ピロリドン類、ビニルピロリドン類、ヒドロキシエチルメタクリレート
類、メタクリレート類、ポリサッカライド類、アクリルアミド類、メタクリルア
ミド類、ペプチド類、蛋白質類、ナイロン類、シリコーン誘導体類、アクリル酸
類、メタクリル酸類、酢酸ビニル類、ビニルアルコール類、ビニルエーテル類、
セルロース類、芳香族ジイソシアネート類、脂肪族ジイソシアネート類、及びこ
れらの混合物から誘導されたホモポリマー類またはコポリマー類が挙げられる。
相溶性ポリマーの機能は水吸収性により被覆物品の潤滑性を改良、及び／または
物品の表面に対するポリマーまたはコーティングの接着を改良することである。
【００４７】 溶媒は、以下に限定されないが、メチルエチルケトン類、Ｎ−メチルピロリジ
ノン類、テトラヒドロフラン類、乳酸エチル類、ジクロロメタン類、クロロホル
ム類、酢酸エチル類、プロピレングリコールメチルエーテル類、酢酸プロピレン
グリコールメチルエーテル類、アルコール類、エーテル類、エステル類、芳香族
化合物類、塩素化炭化水素化合物類、炭化水素化合物類、水及びこれらの混合物
であることができる。
【００４８】 本発明の組成物は少なくとも一つの添加剤を含む。そのような添加剤は、以下
に限定されないが、化学的非反応性抗生物質、化学的非反応性殺菌剤、化学的非
反応性抗菌剤、界面活性剤、金属複合体、消泡剤、色素、視覚化助剤、芳香剤、
染料、安定化剤、潤滑剤、レオロジー改変剤、可塑剤、抗血栓剤、生体効果剤、
またはこれらの混合物が挙げられる。抗血栓剤の例としてはヘパリン、ストレプ
トキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化剤及びウロキナーゼが挙げられる。界
面活性剤及び消泡剤の例としては、アルキルフェノールアルコキシレート類、非
イオン性及びイオン性グルコシドまたはポリグルコシド類、アルキルアンモニウ
ムサルフェートまたはスルホサクシネート類、シリコーン誘導体またはフッ素化
アルキルアルコキシレート類が挙げられる。
【００４９】 本発明はまた、親水性ポリマーと抗菌剤との反応により共有結合が形成された
ポリマー-結合抗菌部分を含む。
【００５０】 抽出アッセイを行った場合、ポリマー-結合抗菌性成分は溶液から抽出されな い。更にポリマー-結合抗菌性成分は、ポリウレタン、ポリビニルクロリド、シ リコーン(silicon)、ラテックス、ナイロン等を含む多数の基体と相溶性である 。
【００５１】 親水性ポリマーと抗菌剤の比率は約1:1〜約150:1、好ましくは約1:1〜約40:1 である。
【００５２】 図1はポリウレタン-結合ヘキセチジンを形成するポリウレタンポリイソシアネ
ートとヘキセチジンとの反応を示している。このケースにおいて形成される共有
結合はウレア結合である。図2はヘキセチジンとマレイン酸無水物との反応を示 す。これはポリマー-結合ヘキセチジンを生成する。ポリマー及びヘキセチジン との間に形成された結合はアミド結合である。図3はエポキシ基を有するポリマ ーとヘキセチジンとの反応を示す。このケースでは、ヘキセチジンの一級アミン
がエポキシ官能基を介してアルキル化されることによりポリマー-結合ヘキセチ ジンが形成される。
【００５３】 本発明は更に、細菌接着を低減または防止するためのコーティングに関する。
このコーティングは(a)抗菌剤のアミン、チオール、カルボキシルまたはヒドロ キシ活性基と反応して共有結合する官能基を有するポリマーを含むコーティング
物質; (b)前記コーティング物質に共有結合した抗菌剤; (c)親水性ポリマー; (d
)溶媒; 及び(e)任意に少なくとも一つの添加剤、を含む組成物から形成される。
溶液中の組成物は細菌接着を低減または防止する目的の基体上に塗布される。塗
布されると、組成物中の溶媒は抗菌剤に共有結合された親水性ポリマー、相溶性
ポリマー及び添加剤を含むコーティングを残して蒸発する。
【００５４】 コーティング組成物は約0.3〜約99%の親水性ポリマー; 約0.3〜約95%の抗菌剤
; 約0.3〜約98%の相溶性ポリマー; 約0.3〜約25%の添加剤を含む。
【００５５】 本発明はまた、(a)アミン、チオール、カルボキシル、またはヒドロキシル活 性基と反応し、共有結合する官能基を有するポリマーを含むコーティング物質;
前記コーティング物質に共有結合した抗菌剤;親水性ポリマー; 溶媒;及び任意の
少なくとも一つの添加剤;を含む組成物を調製する; (b)該組成物を物品の表面に
塗布する; (c)組成物の溶媒を乾燥させる;及び(d)物品を硬化させる（curing th
e article）ことを含む生物静力学的物品の製造方法に関する。溶液中の組成物 は、当業分野において公知の方法、通常物品の組成物への浸漬により物品に塗布
される。塗布されると、組成物の溶媒は室温で約5〜約60分、または約40〜約120
℃の温度で約5〜約60分間乾燥させる。溶媒が乾燥した後、物品を当業分野にお いて公知の方法、典型的にはオーブン中で約40〜約120℃で約5〜約60分間硬化さ
せる。
【００５６】 物品はポリマー-結合抗菌剤と相溶性の基体を有する。基体の適する例として は、ポリウレタン、ポリビニルクロリド、シリコーン(silicon)、ラテックス、 ナイロン等が挙げられる。
【００５７】 好ましくは物品は医療装置である。医療装置の例としては、以下に限定されな
いが、カテーテル、ガイドワイヤ、手袋、避妊具、外傷用医薬材料、排液管、栄
養管(feeding tubes)、鼓膜切開管、外傷用クリップ、移植組織、縫合糸、泡沫 （foams）、眼科用レンズ（ophthamalic lens）、人工器官、血液用袋、限外濾 過または透析膜、血液酸素供給器、及び管移植片（vascular grafts）が挙げら れる。
【００５８】実施例 下記の実施例は当業者への説明のために記載するものであって、本発明の観点
を制限するためのものではない。以下の実施例において、ポリマー-結合抗菌剤 を含む生物静力学的組成物は、生物静力学的効験(細菌接着及び阻止域)、ガスク
ロマトグラフィー分析、赤外分析及び摩擦係数分析を行った。これらの分析方法
の概略を以下に示す。
【００５９】生物静力学的効果試験方法 ポリマー系の生物静力学的効果は、二つの試験方法を用いて測定した。すなわ
ち、阻止域及び細菌接着分析である。阻止域は、放出可能な抗菌性物質の効果及
び範囲を測定する方法である。放出されない化学的に結合した薬剤は阻止域を示
さない、というのはこの方法は活性剤の放出に基づくものだからである。接着分
析は微生物の表面への接着に基づくものであり、表面上に生物フィルムの形成を
行うことができる。共有結合した抗菌剤を有する表面は、接着分析において低減
した細菌接着を示す。活性薬剤を放出するポリマー系は、阻止域並びに低減した
細菌接着を示す。
【００６０】阻止域分析 阻止域アッセイは、U.S. Pharmacopeia Procedure for Antibiotics-Microbia
l Assaysを修飾した方法を用いる。この方法では、試験物品（フィルム、チュー
ブ等）を細菌を接種しておいた適当な育成培地上に置いた。次に培地を37℃で、
24時間インキュベートした。次に阻止域の直径を測定し、記録した。被覆されて
いない基体はスタフィロコッカスアウレウス（Staphylococcus aureus）に対し て阻止域を示さなかった。1%アンピシリンで被覆された基体は18mmの阻止域を示
した。
【００６１】細菌接着分析 使用した細菌接着アッセイは、試験物品を100mLのStaphylococcus aureus (10 3 生体数(organisms)/mL)／ホスフェートバッファー中で24時間、37℃にて攪拌し
ながらインキュベートを行うことを含む。試験物品を取り除き、100mLホスフェ ートバッファーで6回まで洗浄し、次に100mLのトリプシンダイズブロス中で37℃
にて24時間インキュベートした。接着した微生物数を米国薬局方全好気性細菌計
測法（U.S. Pharmacopeia Procedure Total Aerobic Microbial Count）により 測定した。ホスフェートバッファー洗浄液の一部をプレートアウトし、生菌数を
測定し、非接着微生物の完全な除去を保証した。非被覆基体及び1%アンピシリン
で被覆した基体をコントロールサンプルとした。非被覆基体は、>3x 107 cfu/mL
の細菌接着を示し;1%アンピシリンサンプルは、<100 cfu/mLの細菌接着を示した
。
【００６２】ポリマーコーティングのガスクロマトグラフィー(GC)分析 GC分析をパーキンエルマー自動ガスクロマトグラフ（Perkin Elmer Auto Syst
em Gas Chromatograph）（J &: W Scientific DBIキャピラリーカラム(30 m x 0
.32 mm; 0.25 μm)及びPE Nelson Model 1022 GC Plus Softwareを装備したもの
）を用いて行った。システムを40-160℃で18分間行うようにプロブラムした。注
入温度を210℃で行い、フレームイオン化を250℃で行った。キャリアーガスはヘ
リウムを用い、6.2 psiの圧力で行った。
【００６３】ポリマーコーティングの抽出アッセイ 使用した抽出アッセイは、試験物品(フィルム、チューブ等)を蒸留水または塩
水中(物品1グラム／mL溶液)中で24時間、攪拌しながらインキュベートを行い、 既に述べたGC分析を用いて抽出液中の活性薬剤の存在または非存在を測定した。
【００６４】ポリマー組成物の赤外分析 重水素化したトリグリシンサルフェート検出器とOMNICソフトウェアを備えた フーリエ変換赤外分光器（Nicolet Impact Series 400D Fourier-Transform Inf
rared spectrometer）を用いて、分解能4-16 cm-1でハープ−ゲンゼル（Happ-Ge
nzel）アポディゼーションにより赤外分析を行った。
【００６５】生物静力学的表面の摩擦係数 ポリビニルクロリドチューブの摩擦係数をフォースゲージ（CHATILLON DFGS F
orce Gauge）及びデータ集積ソフトウェア（FORCEDAT Data Collection Softwar
e）（Johnson Scale Co.）を備えた材料試験機（KAYENESS, Inc.）を用いて測定
した。
【００６６】実施例1 比較例 汚染のない、非被覆ポリビニルクロリドチューブを30分間空気乾燥し、80℃で
30分間硬化した。 この非被覆チューブの摩擦係数を上述した方法を用いて測定した。摩擦係数は
約0.3であった。
【００６７】実施例2 本発明の生物静力学的組成物 2モル過剰のジフェニルメタンジイソシアネート(MDI)とリシノレネートポリオ
ールとの反応により製造した２グラムのポリウレタンポリイソシアネートプレポ
リマー(NORDOT Adhesive 34D-2、Synthetic Surfaces、Inc.)をヘキセチジン(AN
GUS Chemical) 250 mg／35gのメチルエチルケトンと混合した。反応をガスクロ マトグラフィーによりモニターした。ヘキセチジンの消費は8時間以内に明らか となった。赤外分析は約2400cm-1のイソシアネートピークの消失を示した。この
溶液に10gのテトラヒドロフラン、10gのN-メチルピロリジノン、30gのジアセト ンアルコール、3gのポリビニルピロリジノン(KOLLIDONE 90 F. BASF)を混合した
。汚染のないポリビニルクロリドチューブをこの溶液に15秒間浸漬し、30分間空
気乾燥し、80℃で30分間硬化させた。
【００６８】 上記方法を用いてS. aureusの細菌接着についてチューブを試験した。トリプ シンダイズブロス(TSB)と最終ホスフェートバッファー溶液の両方からの一部を プレートアウトしたが、コロニー形成は検出されなかった(<100 cfu/mL)。上述 した分析方法を用いて阻止域を測定したが検出されなかった。被覆チューブの摩
擦係数は約0.075と測定された。抽出媒体中においてヘキセチジンの存在が認め られた。
【００６９】実施例3 本発明の親水性組成物 2モル過剰のジフェニルメタンジイソシアネート(MDI)とリシノレエートポリオ
ールとの反応により製造された2グラムのポリウレタンポリイソシアネートプレ ポリマー(NORDOT Adhesive 34D-2、Synthetic Surfaces、Inc.)を35 gのメチル エチルケトン、10gのテトラヒドロフラン、10gのN-メチルピロリジノン、30gの ジアセトンアルコール、3 gのポリビニルピロリジノン(KOLLIDON 90F、BASF)と 混合した。汚染のないポリビニルクロリドスライドに綿棒を用いて溶液をコート
した。このスライドを30分間空気乾燥し、80℃で30分間硬化した。
【００７０】 このスライドについて、既に述べた方法を用いてS.aureusの細菌接着を試験し
た。TSBの一部をプレートアウトしたところ細菌接着 (>3 x 107 cfu/mL)を示し;
最終PBS洗浄液の一部をプレートアウトしたところ検出可能なコロニー形成(<10
0 cfu/mL)は認められなかった。
【００７１】実施例4 本発明の組成物 Vorite 3025ポリイソシアネートプレポリマー(2g)(CasChem, Inc.)をヘキセチ
ジン(0.25 g)／メチルエチルケトン(30 g)と混合した。混合物を一晩激しく攪拌
した。GC分析はヘキセチジンの消失を示した。赤外分析は2269 cm-1のイソシア ネート吸収帯の消失を示した。テトラヒドロフラン(10g)、ジアセトンアルコー ル(30 g)、N-メチルピロリジノン(10g)、ポリビニルピロリドン(3g; Kollidon 9
0F)、フッ素化アルキルアルコキシレート(0.1g; Flourad FC-171)及びメチルエ チルケトン(14.65 g)をこの混合物に添加した。この物質を次に均一になるまで 攪拌した。
【００７２】 ポリビニルクロリド(PVC)スライドをこの溶液で飽和させた綿棒を用いてこの 溶液により被覆した。細菌接着分析を行ったところ、被覆したスライドにはS. a
ureusの細菌接着は認められなかった。PBS洗浄液の一部をプレートアウトしたが
、細菌接着は認められなかった。抽出媒体中にヘキセチジンの存在は認められな
かった。
【００７３】実施例5 本発明の組成物 ポリイソシアネートプレポリマーを、4,4-メチレンビス(フェニルイソシアネ ート)(59g)とひまし油(castor oil)(72 g)／エチルメチルケトン(56g)とを55℃ にて反応させることにより製造した。この物質の2グラムをヘキセチジン(0.25 g
)と混合し、室温で８時間攪拌した。テトラヒドロフラン(10 g)、ジアセトンア ルコール(30 g)、N-メチルピロリジノン(10 g)、ポリビニルピロリドン(3g)(Kol
lidon 90 F)、Flourad FC-171(0.1 g)及びメチルエチルケトン(14.65 g)をこの 混合物に添加した。この物質を次に均一になるまで攪拌した。
【００７４】 PVCスライドをこの溶液で飽和した綿棒を用いてヘキセチジン誘導ポリマーに より被覆し、30分間空気乾燥し、80℃で30分間硬化した。このスライドのS.aure
usの細菌接着を、既に述べた方法により試験した。TSB及び最終PBS洗浄液の一部
をプレートアウトしたところ、細菌接着は認められなかった。抽出媒体中にヘキ
セチジンの存在は見られなかった。
【００７５】実施例6 本発明の組成物 ポリスチレン-コ-マレイン酸無水物コポリマー(10g)をヘキセチジン(2.2 mL) 及びトリエチルアミン(0.5 g)／250mLアセトンと混合した。この混合物を40℃で
1時間攪拌した。赤外分析はアミド基(1656 cm-1)及びカルボン酸基(-3500cm-1、
1712cm-1及び1360cm-1)に相当する新しいバンドの出現を示した。GC分析はヘキ セチジンの消失を示した。
【００７６】 PVCスライドをこの溶液で飽和した綿棒を用いて被覆した。細菌接着分析を行 ったところ、被覆したスライドに細菌接着は認められなかった。PBS洗浄液中に 微生物は検出されなかった。抽出媒体中にヘキセチジンの存在は検出されなかっ
た。
【００７７】実施例7 本発明の組成物 A、ひまし油グリシジルエーテル(2.5 g)(Aldrich Chemical Co.)とトリエチル
アミン(0.1 g)(Aldrich Chemical Co.)及びヘキセチジン(0.5 g)(Angus)とを混 合することにより、ポリオールをヘキセチジンにより化学的に修飾した。反応は
ガスクロマトグラフィーによりモニターし、また、30分以内に完了した。この溶
液にメチルエチルケトン(10 g)、結晶燐酸及び4,4-メチレンビス(フェニルイソ シアネート)(3g)(Aldrich Chemical Co.)を加えた。この混合物を24時間攪拌し たところ、赤外分析はポリウレタンポリイソシアネートプレポリマー(NCO -2200
cm-1)の形成を示した。
【００７８】 この溶液(4.2 g)に、接着剤（NORDOT Adhesive 34 D-2）(0.6 g)、メチルエチ
ルケトン(42.1g)、テトラヒドロフラン(10 g)、N-メチルピロリジノン(10g)、ジ
アセトンアルコール(30 g)、ポリビニルピロリドン(KOLLIDON 90 F)(3 g)及びFl
uorad FC-171 (0.1 g)を加えた。この混合物を24時間攪拌した。
【００７９】 PVCスライドをこの溶液で飽和した綿棒により被覆した。細菌接着分析を行っ たところS.aureusの細菌接着は被覆したスライドには認められなかった。PBS洗 浄液は検出可能な微生物を示さなかった。抽出溶媒中にヘキセチジンの存在は認
められなかった。
【００８０】 以上のように、好ましい実施態様について述べた。当業者は他の及び更なる変
更及び改変を、本発明の本質から離れることなく行えることを認めるであろう。
またこのような全ての変更及び改変をクレームの観点の範囲内において含むこと
を意図している。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ポリウレタンポリイソシアネートとヘキセチジンとを反応させてウレア結合を
介した共有結合を形成することにより製造したポリマー-結合抗菌性成分を示す 。
【図２】 ポリマー-結合抗菌性成分マレイン酸無水物とヘキセチジンとを反応させて、 アミド結合を介した共有結合を形成することにより製造したポリマー-結合抗菌 性成分を示す。
【図３】 エポキシ基を有するポリマーとヘキセチジンとを反応させてアルキルアミン結
合を介した共有結合を形成することにより製造したポリマー-結合抗菌性成分を 示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０８Ｌ 75/04 Ｃ０８Ｌ 75/04 ４Ｊ０３８ Ｃ０９Ｄ 5/14 Ｃ０９Ｄ 5/14 175/04 175/04 201/02 201/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C058 AA12 AA14 AA17 BB07 JJ04 JJ23 4C081 AA01 AB22 AC02 AC08 AC09 BB01 CA022 CA042 CA051 CA052 CA061 CA062 CA071 CA081 CA082 CA102 CA181 CA182 CA211 CA212 CA232 CA272 CD012 CD022 CD112 CE01 CE02 CE03 CE07 4H011 AA02 BA01 BB09 BC19 DF03 DH02 DH05 DH07 DH19 DH25 4J002 AB012 AD002 BB002 BD032 BD102 BE022 BE042 BF022 BG012 BG041 BG052 BG072 BG132 BH021 BJ002 CH001 CH002 CH021 CK002 CK021 CL002 CM011 CP002 EU136 FD186 GB01 GH01 4J034 BA08 CA02 CA13 CA15 CB01 CB03 CB08 CC03 CC09 CC13 CC23 CC26 CC29 CC34 CC37 CC45 CC52 CC61 CC65 CC68 CD01 CD03 CD06 DA01 DA03 DB03 DB07 DF12 DF16 DF20 DF21 DF22 DF29 DF32 DG03 DG04 DG05 DG06 DG08 DG12 DG23 DH02 DH06 DH10 DN03 EA18 GA55 HA01 HA07 HC12 HC17 HC22 HC46 HC52 HC61 HC64 HC67 HC71 HC73 MA22 MA24 MA26 QB19 QC05 RA02 RA07 4J038 BA022 BA182 CB002 CD022 CE022 CE052 CF022 CG032 CG062 CG081 CG141 CG142 CG172 CH122 CK032 DF021 DF022 DG061 DG111 DG131 DG271 DG272 DG281 DG282 DH002 DJ011 DL032 GA01 GA02 GA03 GA06 GA07 GA08 GA09 GA11 GA12 GA13 GA15 HA066 HA156 JA01 JA03 JA09 JA17 JA25 JA26 JA33 JA55 JA56 JA70 JB27 KA02 KA06

Claims (49)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 細菌及び微生物の接着を低減及び防止するための、下記を
    含む生物静力学的組成物: (a)アミン、チオール、カルボキシル及びヒドロキシルからなる群から選択され る活性基と反応しかつ共有結合する官能基を有する親水性ポリマー、前記官能基
    は、抗菌剤の抗菌性を生物静力学的薬剤として作用する能力より下に事実上低下
    させることなく、かつ前記抗菌剤を溶液中に放出することなく、抗菌剤と反応し
    、かつ共有結合することができる; (b)前記親水性ポリマーの前記官能基に共有結合する抗菌剤; (c)相溶性ポリマー; 及び (d)溶媒。
  2. 【請求項２】 該親水性ポリマーの該官能基が、イソシアネート類、イソ
    チオシアネート類、エステル類、アルデヒド類、N-ヒドロキシサクシンイミドエ
    ステル類、エポキシ類、カルボン酸エステル類、トレシレート類（tresylates）
    、無水類、アルキルハロゲン化物類、カルボン酸類、ハロケトン類、アルケン類
    、アルキン類、及びアシルクロリド類からなる群から選択される、請求項１記載
    の生物静力学的組成物。
  3. 【請求項３】 該親水性ポリマーが該抗菌剤と反応し、かつ共有結合して
    、ポリマー-結合抗菌部分を形成する、請求項１記載の生物静力学的組成物。
  4. 【請求項４】 該親水性ポリマーが、ポリウレタンポリマー、無水マレイ
    ン酸ポリマー、無水マレイン酸コポリマー、ポリオール、ポリアミン、アクリレ
    ートポリマー、アクリレートコポリマー、エチレンオキサイド修飾ポリマー及び
    エチレンオキサイド修飾コポリマーからなる群から選択される、請求項１記載の
    生物静力学的組成物。
  5. 【請求項５】 該ポリウレタンポリマーが、(i)芳香族または脂肪族ポリ イソシアネートと(ii)ポリエーテルポリオールとの反応から誘導されるポリウレ
    タンポリイソシアネートである、請求項４記載の生物静力学的組成物。
  6. 【請求項６】 該ポリウレタンポリマーが、(i)芳香族または脂肪族ポリ イソシアネートと(ii)ポリエステルポリオールとの反応から誘導されるポリウレ
    タンポリイソシアネートである、請求項４記載の生物静力学的組成物。
  7. 【請求項７】 該ポリウレタンポリマーが、(i)芳香族または脂肪族ポリ イソシアネートと(ii)ポリアミンとの反応から誘導されるポリウレタンポリイソ
    シアネートである、請求項４記載の生物静力学的組成物。
  8. 【請求項８】 該ポリウレタンポリマーが、(i)芳香族または脂肪族ポリ イソシアネートと(ii)抗菌剤により修飾されているポリエーテルポリオールとの
    反応から誘導されるポリウレタンポリイソシアネートである、請求項４記載の生
    物静力学的組成物。
  9. 【請求項９】 該ポリウレタンポリマーが、(i)芳香族または脂肪族ポリ イソシアネートと(ii)抗菌剤で修飾されたポリエステルポリオールとの反応から
    誘導されるポリウレタンポリイソシアネートである、請求項4記載の生物静力学 的組成物。
  10. 【請求項１０】 該ポリウレタンポリマーが、(i)芳香族または脂肪族ポ リイソシアネートと(ii)抗菌剤により修飾されたポリアミンとの反応から誘導さ
    れるポリウレタンポリイソシアネートである、請求項4記載の生物静力学的組成 物。
  11. 【請求項１１】 該抗菌剤がアミン、チオール、カルボキシル及びヒドロ
    キシルからなる群から選択される反応基を有する、請求項１記載の生物静力学的
    組成物。
  12. 【請求項１２】 該抗菌剤が1,3-ビス(1-メチル-3,5-ジオキサ-シクロヘ キシル）-5-アミノ-5-メチルヘキサヒドロピリミジン、1,3-ビス(1-メチル-3,5-
    ジオキサ-シクロヘキシル）-5-アミノ-5-プロピルヘキサヒドロピリミジン、5- ニトロ-1,3-ビス(1,3-ジイソプロピル)-5-ヒドロキシメチルヘキサヒドロピリミ
    ジン、5-アミノ-1,3-ビス(1,3-ジイソプロピル)-5-ヒドロキシメチルヘキサヒド
    ロピリミジン、5-アミノ-1,3-ビス(1,3-ジイソプロピル-5-メチルヘキサヒドロ ピリミジン、5-アミノ-1,3-ビス(1,3-ジイソプロピル)-ヘキサヒドロピリミジン
    、及び5-ニトロ-1,3-ビス(メチル)-5-ヒドロキシメチルヘキサヒドロピリミジン
    からなる群から選択される、請求項１記載の生物静力学的組成物。
  13. 【請求項１３】 該抗菌剤が5-アミノ-1,3-ビス(2-エチルヘキシル)-5-メ
    チル-ヘキサヒドロピリミジンである、請求項１記載の生物静力学的組成物。
  14. 【請求項１４】 該相溶性ポリマーが、α-オレフィン類、ビニルクロリ ド類、ビニリデンクロリド類、エチレンオキシド類、プロピレンオキシド類、ピ
    ロリドン類、ビニルピロリドン類、ヒドロキシエチルメタクリレート類、メタク
    リレート類、ポリサッカライド類、アクリルアミド類、メタクリルアミド類、ペ
    プチド類、蛋白質類、ナイロン類、シリコーン誘導体類、アクリル酸類、メタク
    リル酸類、酢酸ビニル類、ビニルアルコール類、ビニルエーテル類、セルロース
    類、芳香族ジイソシアネート類、脂肪族ジイソシアネート類、及びこれらの混合
    物からなる群から誘導される、ホモポリマーまたはコポリマーである、請求項１
    記載の生物静力学的組成物。
  15. 【請求項１５】 該溶媒が、メチルエチルケトン類、Ｎ−メチルピロリジ
    ノン類、テトラヒドロフラン類、乳酸エチル類、ジクロロメタン類、クロロホル
    ム類、酢酸エチル類、プロピレングリコールメチルエーテル類、酢酸プロピレン
    グリコールメチルエーテル類、アルコール類、エーテル類、エステル類、芳香族
    化合物類、塩素化炭化水素化合物類、炭化水素化合物類、水及びこれらの混合物
    からなる群から選択される、請求項１記載の生物静力学的組成物。
  16. 【請求項１６】 化学的非反応性抗生物質、化学的非反応性殺菌剤、化学
    的非反応性抗菌剤、界面活性剤、金属複合体、消泡剤、色素、視覚化助剤、染料
    、潤滑剤、レオロジー改変剤、芳香剤、可塑剤、抗血栓剤、生体効果剤及びこれ
    らの混合物からなる群から選択される少なくとも一つの添加剤を更に含む、請求
    項１記載の生物静力学的組成物。
  17. 【請求項１７】 細菌及び微生物接着を低減または防止するための、下記
    を含むコーティング: (a)アミン、チオール、カルボキシル及びヒドロキシルからなる群から選択され る活性基に反応し、共有結合する官能基を有する親水性ポリマー、前記官能基は
    、生物静力学的薬剤として作用する能力より下に前記抗菌剤の抗菌性を事実上低
    下させることなく、かつ前記抗菌剤を溶液中に放出することなく、抗菌剤と反応
    し、共有結合することが可能である; (b)前記親水性ポリマーの官能基に共有結合した抗菌剤; 及び (c)相溶性ポリマー; 及び
  18. 【請求項１８】 該親水性ポリマーの該官能基が、イソシアネート類、イ
    ソチオシアネート類、エステル類、アルデヒド類、N-ヒドロキシサクシンイミド
    エステル類、エポキシ類、カルボン酸エステル類、トレシレート類（tresylates
    ）、無水類、アルキルハロゲン化物類、カルボン酸類、ハロケトン類、アルケン
    類、アルキン類、及びアシルクロリド類からなる群から選択される、請求項17記
    載のコーティング。
  19. 【請求項１９】 該親水性ポリマーが該抗菌剤と反応し、共有結合してポ
    リマー-結合抗菌性成分を形成する、請求項17記載のコーティング。
  20. 【請求項２０】 該親水性ポリマーが、ポリウレタンポリマー、無水マレ
    イン酸ポリマー、無水マレイン酸コポリマー、ポリオール、ポリアミン、アクリ
    レートポリマー、アクリレートコポリマー、エチレンオキサイド修飾ポリマー、
    及びエチレンオキサイド修飾コポリマーからなる群から選択される、請求項17記
    載のコーティング。
  21. 【請求項２１】 該ポリウレタンポリマーが、(i)芳香族または脂肪族ポ リイソシアネートと(ii)ポリエーテルポリオールとの反応から誘導されるポリウ
    レタンポリイソシアネートである、請求項20記載のコーティング。
  22. 【請求項２２】 該ポリウレタンポリマーが、(i)芳香族または脂肪族ポ リイソシアネートと(ii)ポリエステルポリオールとの反応から誘導されるポリウ
    レタンポリイソシアネートである、請求項20記載のコーティング。
  23. 【請求項２３】 該ポリウレタンポリマーが、(i)芳香族または脂肪族ポ リイソシアネートと(ii)ポリアミンとの反応から誘導されるポリウレタンポリイ
    ソシアネートである、請求項20記載のコーティング。
  24. 【請求項２４】 該ポリウレタンポリマーが、(i)芳香族または脂肪族ポ リイソシアネートと(ii)抗菌剤で修飾されたポリエーテルポリオールとの反応か
    ら誘導されるポリウレタンポリイソシアネートである、請求項20記載のコーティ
    ング。
  25. 【請求項２５】 該ポリウレタンポリマーが、(i)芳香族または脂肪族ポ リイソシアネートと(ii)抗菌剤で修飾されたポリエステルポリオールとの反応か
    ら誘導されるポリウレタンポリイソシアネートである、請求項20記載のコーティ
    ング。
  26. 【請求項２６】 該ポリウレタンポリマーが、(i)芳香族または脂肪族ポ リイソシアネートと(ii)抗菌剤で修飾されたポリアミンとの反応から誘導される
    ポリウレタンポリイソシアネートである、請求項20記載のコーティング。
  27. 【請求項２７】 該抗菌剤が、アミン、チオール、カルボキシル及びヒド
    ロキシルからなる群から選択される反応基を有する、請求項17記載のコーティン
    グ。
  28. 【請求項２８】 該抗菌剤が、1,3-ビス(1-メチル-3,5-ジオキサ-シクロ ヘキシル）-5-アミノ-5-メチルヘキサヒドロピリミジン、1,3-ビス(1-メチル-3,
    5-ジオキサ-シクロヘキシル）-5-アミノ-5-プロピルヘキサヒドロピリミジン、5
    -ニトロ-1,3-ビス(1,3-ジイソプロピル)-5-ヒドロキシメチルヘキサヒドロピリ ミジン、5-アミノ-1,3-ビス(1,3-ジイソプロピル)-5-ヒドロキシメチルヘキサヒ
    ドロピリミジン、5-アミノ-1,3-ビス(1,3-ジイソプロピル-5-メチルヘキサヒド ロピリミジン、5-アミノ-1,3-ビス(1,3-ジイソプロピル)-ヘキサヒドロピリミジ
    ン、及び5-ニトロ-1,3-ビス(メチル)-5-ヒドロキシメチルヘキサヒドロピリミジ
    ンからなる群から選択される、請求項17記載のコーティング。
  29. 【請求項２９】 該抗菌剤が、5-アミノ-1,3-ビス(2-エチルヘキシル)-5-
    メチル-ヘキサヒドロピリミジンである、請求項17記載のコーティング。
  30. 【請求項３０】 該相溶性ポリマーが、α-オレフィン類、ビニルクロリ ド類、ビニリデンクロリド類、エチレンオキシド類、プロピレンオキシド類、ピ
    ロリドン類、ビニルピロリドン類、ヒドロキシエチルメタクリレート類、メタク
    リレート類、ポリサッカライド類、アクリルアミド類、メタクリルアミド類、ペ
    プチド類、蛋白質類、ナイロン類、シリコーン誘導体類、アクリル酸類、メタク
    リル酸類、酢酸ビニル類、ビニルアルコール類、ビニルエーテル類、セルロース
    類芳香族ジイソシアネート類、脂肪族ジイソシアネート類、及びこれらの混合物
    からなる群から選択されるホモポリマーまたはコポリマーである、請求項17記載
    のコーティング。
  31. 【請求項３１】 化学的非反応性抗生物質、化学的非反応性殺菌剤、化学
    的非反応性抗菌剤、消泡剤、色素、視覚化助剤、芳香剤、染料、安定化剤、潤滑
    剤、レオロジー改変剤、界面活性剤、金属複合体、可塑剤、抗血栓剤、生体効果
    剤、及びこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも一つの添加剤を更
    に含む、請求項17記載のコーティング。
  32. 【請求項３２】 下記を含む生物静力学的物品を製造する方法: (a)以下を含む組成物を調製する: (i)アミン、チオール、カルボキシル及びヒドロキシルからなる群から選択さ れる活性基と反応し、かつ共有結合する官能基を有する親水性ポリマー、前記官
    能基は、抗菌剤の抗菌性を生物静力学的薬剤としての作用より下に事実上低下さ
    せることなく、かつ前基抗菌剤を溶液中に放出することなく、抗菌剤と反応し、
    かつ共有結合することができる; (ii)前記親水性ポリマーの官能基と共有する結合した抗菌剤; (iii)相溶性ポリマー; 及び (iv)溶媒; (b)前記物品の表面へ前記組成物を塗布する; (c)前記組成物の前記溶媒を乾燥させる; 及び (d)前記物品を硬化させる。
  33. 【請求項３３】 該物品が医療用装置である、請求項32記載の方法。
  34. 【請求項３４】 該医療用装置が、カテーテル、ガイドワイヤ、手袋、避
    妊具、外傷用医薬材料、排液管、栄養管、鼓膜切開管、外傷用クリップ、移植組
    織、縫合糸、泡沫（foams）、眼科用レンズ（ophthamalic lens）、人工器官、 血液用袋、限外濾過または透析膜、血液酸素供給器、及び管移植片（vascular g
    rafts）からなる群から選択される、請求項32記載の方法。
  35. 【請求項３５】 該親水性ポリマーの官能基が、イソシアネート類、イソ
    チオシアネート類、エステル類、アルデヒド類、N-ヒドロキシサクシンイミドエ
    ステル類、エポキシ類、カルボン酸エステル類、トレシレート類（tresylates）
    、無水物類、アルキルハロゲン化物類、カルボン酸類、ハロケトン類、アルケン
    類、アルキン類、及びアシルクロリド類からなる群から選択される、請求項32記
    載の方法。
  36. 【請求項３６】 該親水性ポリマーが該抗菌剤と反応し、かつ共有結合し
    てポリマー-結合抗菌性成分を形成する、請求項32記載の方法。
  37. 【請求項３７】 該親水性ポリマーが、ポリウレタンポリマー、無水マレ
    イン酸ポリマー、無水マレイン酸コポリマー、ポリオール、ポリアミン、アクリ
    レートポリマー、アクリレートコポリマー、エチレンオキサイド修飾ポリマー、
    及びエチレンオキサイド修飾コポリマーからなる群から選択される、請求項32記
    載の方法。
  38. 【請求項３８】 該ポリウレタンポリマーが、(i)芳香族または脂肪族ポ リイソシアネートと(ii)ポリエーテルポリオールとの反応から誘導されるポリウ
    レタンポリイソシアネートである、請求項32記載の方法。
  39. 【請求項３９】 該ポリウレタンポリマーが、(i)芳香族または脂肪族ポ リイソシアネートと(ii)ポリエステルポリオールとの反応から誘導されるポリウ
    レタンポリイソシアネートである、請求項37記載の方法。
  40. 【請求項４０】 該ポリウレタンポリマーが、(i)芳香族または脂肪族ポ リイソシアネートと(ii)ポリアミンとの反応から誘導されるポリウレタンポリイ
    ソシアネートである、請求項37記載の方法。
  41. 【請求項４１】 該ポリウレタンポリマーが、(i)芳香族または脂肪族ポ リイソシアネートと(ii)抗菌剤で修飾されたポリエーテルポリオールとの反応か
    ら誘導されるポリウレタンポリイソシアネートである、請求項37記載の方法。
  42. 【請求項４２】 該ポリウレタンポリマーが、(i)芳香族または脂肪族ポ リイソシアネートと(ii)抗菌剤で修飾されたポリエステルポリオールとの反応か
    ら誘導されたポリウレタンポリイソシアネートである、請求項37記載の方法。
  43. 【請求項４３】 該ポリウレタンポリマーが、(i)芳香族または脂肪族ポ リイソシアネートと(ii)抗菌剤で修飾されたポリアミンとの反応から誘導される
    ポリウレタンポリイソシアネートである、請求項37記載の方法。
  44. 【請求項４４】 該抗菌剤が、アミン、チオール、カルボキシル及びヒド
    ロキシルからなる群から選択される反応基を有する、請求項32記載の方法。
  45. 【請求項４５】 該抗菌剤が、1,3-ビス(1-メチル-3,5-ジオキサ-シクロ ヘキシル）-5-アミノ-5-メチルヘキサヒドロピリミジン、1,3-ビス(1-メチル-3,
    5-ジオキサ-シクロヘキシル）-5-アミノ-5-プロピルヘキサヒドロピリミジン、5
    -ニトロ-1,3-ビス(1,3-ジイソプロピル)-5-ヒドロキシメチルヘキサヒドロピリ ミジン、5-アミノ-1,3-ビス(1,3-ジイソプロピル)-5-ヒドロキシメチルヘキサヒ
    ドロピリミジン、5-アミノ-1,3-ビス(1,3-ジイソプロピル-5-メチルヘキサヒド ロピリミジン、5-アミノ-1,3-ビス(1,3-ジイソプロピル)-ヘキサヒドロピリミジ
    ン、及び5-ニトロ-1,3-ビス(メチル)-5-ヒドロキシメチルヘキサヒドロピリミジ
    ンからなる群から選択される、請求項32記載の方法。
  46. 【請求項４６】 該抗菌剤が5-アミノ-1,3-ビス(2-エチルヘキシル)-5-メ
    チル-ヘキサヒドロピリミジンである、請求項32記載の方法。
  47. 【請求項４７】 該相溶性ポリマーが、α-オレフィン類、ビニルクロリ ド類、ビニリデンクロリド類、エチレンオキシド類、プロピレンオキシド類、ピ
    ロリドン類、ビニルピロリドン類、ヒドロキシエチルメタクリレート類、メタク
    リレート類、ポリサッカライド類、アクリルアミド類、メタクリルアミド類、ペ
    プチド類、蛋白質類、ナイロン類、シリコーン誘導体類、アクリル酸類、メタク
    リル酸類、酢酸ビニル類、ビニルアルコール類、ビニルエーテル類、セルロース
    類芳香族ジイソシアネート類、脂肪族ジイソシアネート類、及びこれらの混合物
    からなる群から誘導されるホモポリマーまたはコポリマーである、請求項32記載
    の方法。
  48. 【請求項４８】 該溶媒が、メチルエチルケトン類、Ｎ−メチルピロリジ
    ノン類、テトラヒドロフラン類、乳酸エチル類、ジクロロメタン類、クロロホル
    ム類、酢酸エチル類、プロピレングリコールメチルエーテル類、酢酸プロピレン
    グリコールメチルエーテル類、アルコール類、エーテル類、エステル類、芳香族
    化合物類、塩素化炭化水素化合物類、炭化水素化合物類、水及びこれらの混合物
    からなる群から選択される、請求項32記載の方法。
  49. 【請求項４９】 化学的非反応性抗生物質、化学的非反応性殺菌剤、化学
    的非反応性抗菌剤、消泡剤、色素、視覚化助剤、潤滑剤、安定化剤、レオロジー
    改変剤、芳香剤、染料、界面活性剤、金属複合体、可塑剤、抗血栓剤、生体効果
    剤、及びこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも一つの添加剤を更
    に含む、請求項32記載の方法。
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