JP2002506369A - 接着性の可撓性ヒドロゲル及び薬用コーティング - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明の粘着性コーティングは、医用器具の表面に接着した層に安定化ポリマーを活性剤(親水性ポリマー及び/又は生物活性剤)と共に含む。本発明は、医用器具を被覆するために用いられるコーティング液、該器具を被覆する方法、及び被覆した器具を包含する。該安定化ポリマーは、高程度の可撓性を有しかつ種々の基質への接着が改善されたコーティングにおいて該活性剤がからみつくように選ばれる。好ましい安定化ポリマーは、架橋性アクリルポリマー及びメタクリルポリマー、エチレンアクリル酸コポリマー、スチレンアクリルコポリマー、酢酸ビニルポリマー及びコポリマー、ビニルアセタールポリマー及びコポリマー、エポキシ樹脂、メラミン樹脂、他のアミノ樹脂、フェノールポリマー、そのコポリマー、及び組合わせである。

Description

【発明の詳細な説明】 接着性の可撓性ヒドロゲル及び薬用コーティング 発明の背景 本発明は、接着性及び可撓性が改善された安定化ポリマーに活性剤がからみつ いた生物医学器具(biomedical devices)用コーティングに関する。該活性剤が潤 滑性ヒドロゲルを生成する親水性ポリマー、生理的有効性を与える生物活性剤、 又はその組合わせであるので、該コーティングはヒドロゲル及び/又は薬用コー ティング(medicated coating)である。 生物医学器具に被覆される既知の潤滑性コーティングとしては、ポリビニルピ ロリドン(PVP)、ポリウレタン、アクリルポリエステル、ビニル樹脂、フルオロ カーボン、シリコーン、ゴム、及びその組合わせのコーティングが含まれる。Wh itbourneの米国特許第5,001,009号は、PVP及びセルロースエステルポリマーを含 む親水性コーティングに関するものである。Whitbourneの米国特許第5,525,348 号には、セルロースエステルに基づく薬用ポリマーコーティングが記載されてい る。 挿入できる器具用の既知のヒドロゲル及び薬用コーティングは、不活性ポリオ レフィンと金属表面の密着が悪いこと、摩擦が大きすぎること、永続的でないこ と、及び被覆方法が困難又は危険であることを含む欠点がある。ポリウレタン-P VPコーティングにおいては、コーティングの潤滑性及び湿潤摩耗に対する抵抗性 の程度についてほとんど制御が加えられず、そのコーティングはたいてい不安定 である。PVP-セルロースエステルコーティングは、もろく、ある種の基質に接着 しにくい。ヒドロゲルは、水性環境に置かれた場合に水中でその重量の数倍を吸 収することができ、コーティング/基質界面に水が浸透することになり、接着で きないことが重大な問題である。 これらの問題を解決するために、ヒドロゲル及び/又は薬用コーティングとし て形成される医用器具用コーティングに、乾燥時に十分接着し、湿潤摩耗に抵抗 し、可撓性器具に密着したままであるのに十分可撓性であり、種々の基質への密 着が改善され、化学的に安定で生体適合性溶媒から調製される改良ポリマーブレ ンドが求められている。 発明の要約 本発明の接着性コーティングは、活性剤がからみついている安定化ポリマーを 含み、該活性剤は親水性ポリマー及び/又は生物活性剤であり、該コーティング は可撓性であり、医用器具の表面に接着する。本発明は、医用器具を被覆するた めに用いられるコーティング液、該器具を被覆する方法、及び被覆した器具を包 含する。コーティング層は、単一コーティング被覆又はコーティング成分の連続 被覆から形成される。 本発明は、挿入できる医用器具の可撓性の大きい、接着性ヒドロゲル及び薬物 添加コーティングの長い切実な要求を満足させるものである。本発明は、多量で 成熟した技術における徹底的な努力にもかかわらず、そのようなコーティングを 与える以前の努力が失敗であった点で成功したものである。本発明は、従来技術 において用いられたセルロースエステル、ポリウレタン、及び他のコーティング ポリマーの必要なものを排除し、良好な湿潤摩耗抵抗性、及び高可撓性及び接着 性を有する。本発明の材料及び方法は以前には知られてなく示唆もなく、その利 点は以前には理解されていなかった。 本発明は、医用器具の表面に被覆されるコーティングであって、（a）架橋性 アクリル及びメタクリルポリマー、エチレンアクリル酸コポリマー、スチレンア クリルコポリマー、酢酸ビニルポリマー及びコポリマー、ビニルアセタールポリ マー及びコポリマー、エポキシ樹脂、メラミン樹脂、他のアミノ樹脂、フェノー ルポリマー、そのコポリマー、及び組合わせからなる群より選ばれた安定化ポリ マー;及び(b)該安定化ポリマーと相互作用して潤滑性ヒドロゲルを生成するよう に選ばれた親水性ポリマー、及び生物活性剤、及びその組合わせからなる群より 選ばれた活性剤を含み、該活性剤が該安定化ポリマーにからみつき、該コーティ ングが乾燥及び湿潤時に該表面に付着しかつ該表面の屈曲にもかかわらず密着し たままである、前記コーティングを包含する。 好ましくは、上記安定化ポリマーは架橋性であり、コーティングは安定化ポリ マー用架橋剤、例えば、エポキシ樹脂、メラミン樹脂、他のアミノ樹脂、及びフ ェノール樹脂を含む。上記安定化ポリマーは、カルボキシ官能性アクリルポリマ ー、ヒドロキシ官能性アクリルポリマー、アミン官能性アクリルポリマー、メチ ロール官能性、及びアミド官能性アクリルポリマーより選ばれる。それらは、メ チルメタクリレート、ブチルメタクリレート、イソブチルメタクリレート、エチ ルメタクリレート、メチルアクリルレート、エチルアクリルレート、アクリル酸 、メタクリル酸、スチレンメタクリレート、及びスチレンアクリルレート、及び そのコポリマーから選ばれた架橋性アクリルポリマーであってもよい。 医用器具の表面は、好ましくは、ステンレス鋼、ニッケル、金、クロム、ニッ ケルチタン合金、白金、他の金属、シリコーン、ポリエチレン、他のポリオレフ ィン、ポリエステル、他のプラスチック、ガラス、ポリウレタン、アセタール、 ポリアミド、及びポリ塩化ビニルからなる群より選ばれた材料を含む。 医用器具は、侵襲性又は類似の手術用の挿入できる又は部分的に挿入できる器 具、例えば、針、ガイドワイヤ、カテーテル、手術用器械、内視鏡検査用器具、 ワイヤ、ステント、血管形成術バルーン、創傷ドレーン、創傷保護材、動静脈シ ャント、胃腸用チューブ、尿道用インサート、腹腔鏡検査用器具、ペレット、及 びインプラントより選ばれる。 生物活性剤は、好ましくは、薬剤、塩、浸透圧剤、及びDNAからなる群より選 ばれる。コーティングは、界面活性剤、着色剤、又は可塑剤を含んでもよい。 安定化ポリマーは内部層に集中し、活性剤は外部層に集中する。好適実施態様 においては、コーティングの厚さは約50ミクロン未満であり、活性剤は親水性ポ リマーであり、コーティングはヒドロゲルであり、生物活性剤が含まれていても よい。 コーティングは、湿潤摩耗に抵抗し、ステンレス鋼等の被覆しにくい不活性表 面に被覆した場合に屈曲にもかかわらず亀裂を生じることなく密着したままであ る。安定化ポリマーの選択は、安定化ポリマーが基質中に存在するかに依存しな い。 本発明の方法は、安定化ポリマーを含むコーティング液及び活性剤を含むコー ティング液を表面に被覆し、該活性剤が該安定化ポリマーにからみつき、コーテ ィングが乾燥及び湿潤時に該表面に付着し、該表面の屈曲にもかかわらず密着し たままになるように乾燥して液体を除去することによるコーティングを不活性表 面をもつ医用器具に被覆するものである。単一又は複数のコーティング液は、安 定化ポリマー及び１種以上の活性剤を含有する。該液は、浸漬、吹付け、刷毛塗 り、又はすり込み塗り、又は当該技術において既知の他の方法により被覆される 。器具表面は、被覆工程前にガスプラズマ又は他のイオン化処理により前処理さ れる及び/又はプレコート層が被覆される。乾燥は、典型的には、コーティング を少なくとも約50℃に加熱する工程を含む。 医用器具表面が本発明の安定化ポリマーの１種を含む場合、該活性剤が該表面 ポリマーにからみつき、コーティングが乾燥及び湿潤時に表面に付着し、医用器 具の屈曲にもかかわらず密着したままになるように、器具表面を侵すことができ る溶媒を含むコーティング液、及び活性剤を被覆しすることによるコーティング が調製される。 本発明のキットは、安定化ポリマーを含む液体及び活性剤を含む液体を含み、 それらの液体は同じか又は別個であり、安定化ポリマー及び活性剤は医用器具上 に湿潤及び乾燥付着する可撓性密着コーティングを生成するように選ばれる。液 体が別個である場合には、活性剤を含む液体は、好ましくは、安定化ポリマーの 架橋剤を含む。１種又は複数の液体は、水、キシレン、テトラヒドロフラン、シ クロヘキサノン、エタノール、ブチロラクトン、ブタノール、トリクロロ酢酸、 ベンジルアルコール、酢酸イソブチル、メチルエチルケトン、アロマチック150 、トルエン、及びブチルセロソルブからなる群より選ばれた溶媒に基づくもので ある。安定化ポリマー液は、架橋性アクリル水性分散液である。 安定化ポリマーは、好ましくは、親水性ポリマー又は生物活性剤と溶液中でほ とんど反応せず、水吸収性が低く、可撓性の程度が高く、種々の基質への接着が 改善された水不溶性ポリマーである。本発明に用いられる適切な市販品としては 、 サメトキシメチルメラミン(CYTEC Industries)303、370、380等のメラミン樹脂; EPON(Shell)1001等のエポキシ樹脂;及びBUTVAR B-79(Monsanto)等のポリ ビニルブチラールが含まれる。好ましいアクリル安定化ポリマーとしては、エポ キシ樹脂と反応しポリマーを親水性にしないヒドロキシル又はカルボキシル等の 反応性基が含まれる。 一実施態様においては、本発明のコーティングは、水溶性ポリオレフィン、例 えば、極性ペンダント基を有する親水性ビニルポリマー、親水性エステル化基を 有するポリアクリレート又はメタクリレート、ポリエーテル、ポリエチレングリ コール、又は当該技術において既知の親水性の特性を有する他のポリマー等の親 水性ポリマーが含まれる。親水性ポリマーは、好ましくはPVP又はPVP/酢酸ビニ ル、例えば、PVP/VA(GAF)E-335及びE-635である。安定化ポリマーは親水性ポリ マーと反応する必要はないが、本発明の実施態様においては架橋することができ る安定化ポリマーが用いられ、架橋網目構造を形成すると共に架橋した網目構造 に親水性ポリマー分子をからみつける。他の実施態様においては、コーティング は、安定化ポリマーのほかに、親水性ポリマーの代わりか又はそのほかに生物活 性剤を含んでいる。生物活性剤は、抗血栓形成剤、抗菌剤、抗がん剤、遺伝子療 法剤、又は他の薬剤であり、コーティングが供される条件下で所望の効果を得る のに効果的である量で存在する。一般的には、生物活性剤と安定化ポリマーとの 相互作用に起因する徐放性効果が含まれる。 本発明によって得られる目的及び利点は、更に、詳細な説明から明らかになる 。 発明の詳細な説明 実施例に示される本発明の好適実施態様を記載するにあたり、はっきりさせる ために特定の用語が用いられる。しかしながら、本発明は、そのように選ばれた 特定の用語に限定されるものでなく、各々の特定の要素は類似の方法で操作して 類似の目的を得る技術的に等価なもの全てを包含することは理解されるべきであ る。 医用器具のためのヒドロゲル及び薬物添加コーティングの化学構造及び物理的 特性は理解が不十分であり、予想しにくい。この分野における研究は、適切な条 件下で特定のコーティング組成物の性能についての経験的結果に強く左右される 。従って、本発明のコーティングの特別な利点は従来の技術からは理解されない 。 本発明のコーティングは、成分を相互に区別できなくするように混ぜた混合物 として定義されるブレンドである。そのコーティングは、いくつかの物理的形態 の１つ又は組合わせをもつ複雑な構造である。基質上に連続した薄層を形成する 材料として定義されるコーティングであり、被膜と呼ばれるものである。安定化 ポリマー及び親水性ポリマー又は生物活性剤、添加剤、及びおそらくは共にブレ ンドした溶媒残留物の固体混合物である。また、コーティングは、完全な固溶体 、即ち、分子又はイオンレベルでの均一性を有する固相全体に一様に分散した混 合物であるか又は溶解及び混合した成分の組合わせ、例えば、懸濁液中ポリマー コーティング溶液と不溶性粒子の混合物である。コーティングは、複合物の形、 即ち、形及び化学組成が異なり相互に実質的に不溶性であるポリマーと他の成分 の混合物又は組合わせから構成される構造を取るものである。他の成分がからみ ついているポリマーマトリックスと呼ばれるものである。コーティングは、単独 の層、不連続の層又は混ざり合った層を含み、各々がいずれかの形態又はいくつ かの形態をもっている。 従って、コーティングの構造は、ポリマー成分と他のコーティング成分の混ざ り合った分子の固相混合物と溶液の本来の性質をもつ均一に混ざりあったもので ある。乾燥中、ポリマーはおそらくもつれ、生物活性剤の持続した放出の可能な ヒドロゲル又は安定なマトリックスの所望の特性を得ると考えられる。成分間の この関係は、安定化ポリマー中に活性剤がからむことを意味し、結果として活性 剤は安定化ポリマーを含まないまま可溶化せずコーティングから直接除去もされ ない。コーティングも使用中に予想される乾燥した取り扱いや湿潤条件に耐える ように十分基質に付着する。 本発明の安定化ポリマーは、非毒性であり、生理的に許容しうるものである。 ほとんどの適切な安定化ポリマーは、有機溶媒に溶解し、水に対する親和性が悪 く、他のコーティング成分と共に基質に被覆される場合に水不溶性コーティング 膜を生成し、組織への挿入と除去を含む適用下で基質又はプレコート基質に付着 している。そのポリマーは、水中でその重量の一般的には約30％未満、好ましく は約10％未満を吸収する。安定化ポリマーの量と種類は、親水性ポリマーの水和 のためにコーティングの湿潤中のコーティング多能性を維持するように修正 されなければならない。従って、安定化ポリマーは、親水性ポリマー及び生物活 性剤を安定化し、被覆表面上にからみつける。 親水性成分は、非毒性であり、生理的に許容しうるものである。有機溶媒中で 溶解し、水に部分的に又は完全に可溶である。水を吸収及び保持し、他のコーテ ィング成分と共に湿潤時に膨潤し、水中で少なくともその重量、好ましくはその 重量の約５倍を超える量、最も好ましくは約10倍を超える量を吸収して湿潤時に 適切に潤滑性のあるヒドロゲルを生成する。親水性ポリマーの量と種類は、これ らの基準を満たす疎水性ポリマーと水和剤と共に容易に選ばれる。その親水性ポ リマーは当該技術において周知であり、当業者は共にヒドロゲルを形成するとい う意味で安定化ポリマーと適合する適切な親水性ポリマーを容易に見出すことが できる。 親水性成分は、Concise Encyclopedia of Polymer Science and Engineering ，Kroschwitz，ed．(Wiley 1990)，pp．458-59に記載された種類のいずれかであ り、この文献の記載は本願明細書に含まれるものとする。ポリビニルピロリドン 、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド又はポリビニルアルコール等 のポリマーが単独で又は組合わせて許容される。適切な親水性ポリマーの例とし ては、次の化合物:ポリオレフィン、例えば、極性ペンダント基を有するビニル ポリマー、N-ビニルピロリドン、N-ビニルラクタム、N-ビニルブチロラクタム、 N-ビニルカプロラクタム、スチレンスルホン酸ナトリウムモノマー、2-アクリル アミド-2-メチルプロパンスルホン酸、ビニルスルホン酸ナトリウム、ビニルピ リジン、親水性エステル化基を有するアクリレート又はメタクリレートのホモポ リマー又はコポリマーが挙げられる。他の親水性ポリマーとしては、適切な親水 性が存在する限り、ポリエーテル、ポリエチレングリコール、ポリサッカライド 、親水性ポリウレタン、ポリヒドロキシアクリレート、ポリメタクリレート、及 びビニル化合物とヒドロキシアクリレート又はアクリル酸のコポリマーが挙げら れる。他の例としては、デキストラン、キサンタン、ヒドロキシプロピルセルロ ース、メチルセルロース、ポリアクリルアミド、及びポリペプチドが挙げられる 。他の親水性成分は、当業者に既知である。コーティング中のこの成分の濃度及 び種類は、水を吸収するのに十分であり、湿潤時に潤滑になり、安定化ポリマー 成 分及び(存在する場合には)生物活性剤と適合する。 コーティング中親水性ポリマーの濃度は、存在するコーティング又は外層下の 好ましくは約10％〜約98％、最も好ましくは約70％〜約90％である。多層コーテ ィングにおいては、親水性成分がトップコートとして存在する場合に該トップコ ートは約10％以上までの疎水性ポリマーが含まれていてもよい。ある安定化ポリ マーは、親水性でなく、疎水性ポリマーについて上で定義した安定化特性に効果 を示すものがあり、ある疎水性ポリマーは水の吸収性が高く、具体的成分の多少 量が本発明の目的を達成するのに望ましい。 本発明のコーティングが被覆される基質は、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、 アセタール、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアミド、ポリエステル、シリ コーン、及びステンレス鋼、白金、金、ニッケル、チタン、ニッケル-チタン合 金、クロム等の金属が含まれる。本発明のコーティングの利点は、ステンレス鋼 ワイヤ、ポリエチレンカテーテル、及び他の被覆しにくいことが周知の基質につ いて特に明らかである。好ましい器具としては、針、ガイドワイヤ、カテーテル 、手術用器械、内視鏡検査用器具、ワイヤ、ステント、血管形成術バルーン、創 傷ドレーン、動静脈シャント、胃腸用チューブ、尿道用インサート、腹腔鏡検査 用器具、ペレット、及びインプラントが含まれる。 好ましい安定化ポリマーは、本明細書に定義され、例えば、Concise Encyclop edia of Polymer Science and Engineering ，Kroschwitz，ed．(Wiley 1990)、 又はKirk-Othmer Concise Encyclopedia of Chemical Technology，(Wiley 1985 )に基づき当業者によって理解される下記の種類に基づくものである。 ・アクリル樹脂、例えば、工業用仕上げ剤のACRYLOID熱可塑性アクリルエステ ル樹脂、Rohm & Haas、Bulletin 82A37(1987)に定義されたアクリル酸及びメタ クリル酸のポリマー及びコポリマー及びそのエステル、特に、カルボキシル基、 ヒドロキシル基、アミド基、又はメチロール基を含む少なくとも１種の成分を含 む架橋性アクリル樹脂。官能基が示された次のACRYLOIDポリマー:AT-51(ヒドロ キシル)、AT-63(ヒドロキシル)、AT-81(カルボキシル)、及びWR-97(ヒドロキシ ル)が好ましい。RHOPLEX B-15J(Rohm & Haas)等の架橋性アクリルエマルジョ いられる。 ・アミノ樹脂、特にメラミン樹脂、及びヘキサメトキシメチルメラミン(HMMM) を含む、例えばメチル化又はブチル化された誘導体。 ・フェノール樹脂。 ・ビニルポリマー、特に酢酸ビニル、ビニルアセタール、例えば、ポリビニル ブチラール、及びエチレン酢酸ビニルコポリマー。 必要な特性を有する他の適切なポリマーは当業者に明らかである。ポリマーは 、好ましくはヒドロキシル、第一、第二及び第三アミン、酸、例えば、カルボキ シル、アミド、又は化学反応点を示す他の基等の反応性基又は反応点を含むが必 ずしも含むものではない。アクリル樹脂の場合、これは“官能性”、即ち、架橋 性をもつと言われる。ポリマーと化学反応点は、医用器具表面、及び親水性ポリ マー及び/又は生物活性剤に対して水素結合等の親和力を形成することができる 。その結合は非常に強く、おそらくは共有結合、イオン結合、又は他の結合を必 要とせずにコーティングに望ましい接着性や可撓性を与える。 反応性基を有するポリマーは、金属等の基質において好ましい。しかしながら 、アクリル又はスチレンコポリマー等の基を欠くポリマーも効果的に用いられる 。 反応性基は、また、架橋マトリックスを形成するために反応するか又は架橋マ トリックスを形成するために援助することができる。所望される場合には、ポリ マー鎖上の化学反応点と反応させるために尿素樹脂、メラミン樹脂、イソシアネ ート樹脂、フェノール樹脂等の架橋剤が取込まれて本発明のポリマーを架橋する 。また、架橋剤が安定化ポリマーとしてのものと反応して親水性ポリマーがから まれる架橋マトリックスを形成し、粘着性の可撓性コーティングを生じる。架橋 は、溶媒が続きの層が被覆される場合に過度にポリマーを侵さず分解しないこと を行わせることにより効果的な接着を促進するのに有効である。 本発明のコーティングは、アクリル又はスチレンポリマー又はコポリマー等の 反応点を欠くポリマーで調製される。同様に、コーティングは架橋せずに行なわ れる。しかしながら、そのコーティングにおいては、本発明の高程度の接着性及 び可撓性を得るためには反応点を有するポリマーから製造された層及び架橋によ る層より厚さの大きいコーティングが必要とされるか又は望ましい。例えば、反 応性基を有するポリマーで架橋したコーティングは、約2〜約10ミクロン厚であ り、対照的にアクリルスチレンコポリマーのコーティングは上層にヒドロゲル層 を有し、全体の厚さは約30〜40ミクロンである。 本発明のコーティングは、実施例に示されるように接着試験及び屈曲試験に供 した場合でさえ非常に耐久性がある。その高接着性及び可撓性は驚くべき結果で ある。本発明のコーティングは、被覆した器具の有効寿命を通してコーティング の望ましい品質を保持する十分な厚さと性能をもって生体医用器具又は他の器具 の表面に被覆される。本発明のコーティングは、生組織と反応性でなく、血液中 で血栓形成性でない。 本発明のコーティングは、2〜100ミクロン程度、好ましくは約50ミクロン未満 に薄くかつ連続した表面層を形成するという点で密着する。水性液に長時間浸漬 する際の除去に抵抗性であり、種々の基質に接着性である。 コーティングは、浸漬、注入、ポンプ、吹付け、刷毛塗り、すり込み塗り、又 は当業者に既知の他の方法によって被覆される。コーティング溶液の粘度は低く 、典型的には100CPSであり、拡散特性は良好である。コーティングを好ましくは 高温、典型的には50〜100℃で焼付けて有機溶媒を除去する。ポリエチレン等の 表面をガスプラズマ又は他のイオン化処理で処理してコーティングとの相互作用 及び基質への接着を促進することは必要なことである。 コーティングは、器具の表面への接着を促進するために安定化ポリマーのほか にポリウレタン、ポリエステル、スチレンポリブタジエン、ポリ塩化ビニリデン 、ポリカーボネート、及びポリ塩化ビニル等のポリマーを好ましくは内部層に含 有する。詳細を可能にするために、米国特許出願第08/791,440号“医用器具表面 コーティングのための接着層”の記載は、本願明細書に含まれるものとする。そ の追加のポリマーは、これらのポリマーのいくつかに頼っている従来技術のコー ティングと対照的に本発明の利点を達成するために必要ではない。 本発明のコーティングの調製方法は、最少の注意で貯蔵及び取り扱いされる安 定で非毒性の溶液を用いる。本発明のコーティングの被覆方法は、約0.01％〜 約30％(w/w)、好ましくは約0.2％〜約10％の安定化ポリマーの第１有機溶液を調 製する工程、該溶液を基質表面に被覆する工程、及び溶媒を、好ましくは高温で 蒸発させる工程、次いで、約0.001％〜約30％(w/w)、好ましくは約0.5％〜約20 ％の活性剤の第２溶液を調製する工程、それを該処理表面基質に被覆する工程、 及び溶媒を室温又は高温で蒸発させる工程を含むものである。 安定化ポリマー溶液は、また、約0.01％〜約20％、好ましくは約0.1％〜約5％ の活性剤を含むものである。活性剤溶液は、また、約0.01％〜約30％、好ましく は約0.1％〜約10％の安定化ポリマーを含むものである。また、安定化ポリマー と活性剤は単一溶液で調製され、単一工程で塗布される。 可塑剤は、約0.01％〜約20％、好ましくは約0.1％〜約10％(w/w)の濃度で安定 化ポリマーと共に含まれる。可塑剤は、カンファ、ひまし油、フタル酸ジオクチ ル、クエン酸アセチルトリブチル、セバシン酸ジブチル、セバシン酸、アルキル 樹脂、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、フタル酸ジブチル 、又は他の一般に既知の可塑剤の単独又は組合わせである。可塑剤は、被覆され るべき物体が使用中に曲がると思われる場合に好ましいコーティングの可撓性を 高めるために必要とされる親水性ポリマー又は安定化ポリマーの溶液に組込まれ る。しかしながら、適切な可撓性は、その追加の可塑剤を欠くコーティング組成 物により本発明に従って到達できる。 安定化及び接着性ポリマーの溶媒としては、ケトン、エステル、トルエン、ラ クトン、ジメチルホルムアミド、ハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキ サン、アミン、グリコールブチルエーテル、アルキルアセテート、アセトニトリ ル、及び他の一般に既知の有機溶媒等の有機溶媒が含まれる。毒性の低い溶媒が 好ましい。溶媒中にアルコールや水分等のヒドロキシル基の少量を含むことによ り本発明のコーティングや方法にあまり有害な作用を及ぼさない。親水性ポリマ ーの溶媒としては、上記のほとんどとアルコール、酢酸、及び類似溶媒が含まれ る。コーティングの成分全てを均一溶液に溶解することができ、コーティング層 の共溶媒として作用することができ、非毒性である溶媒系が選ばれる。所望され る場合には、接着を促進させる具体的な基質表面と相互作用する溶媒が選ばれる 。 本発明の一実施態様においては、コーティングが被覆されるべき品物は安定化 ポリマーを含むポリマー表面を有し、潤滑性親水性層(又はトップコート)を品物 のポリマー表面上に直接被覆することにより内部層又はベースコートの必要を取 り除く“活性”溶媒が用いられる。この実施態様においては、“活性溶媒”とい う用語は、混合ポリマー基質の場合のポリマー表面又は少なくとも１種以上のポ リマーを含むポリマー又はポリマー混合物及びコーティングポリマー双方の共溶 媒として定義される。 本発明の親水性薬用コーティングは、体液等の水溶液、又はエタノール又はメ タノール等の低級アルコールで湿潤した場合に非常に潤滑性であるが、乾燥した 場合にはかなりすべりが悪い。従って、本発明に従って被覆したインプラントは 取り扱いや調製の容易さのためにすべらないままであるが、充填される場合に潤 滑性になり患者を保護する。コーティングの潤滑性は、親水性ポリマーと安定化 ポリマーとの比を調整することにより超潤滑性のあるものから潤滑性でないもの まで望ましい範囲内に調整される。 本発明のコーティングは、被覆した器具の有効寿命を通してコーティングの望 ましい品質を保持する十分な厚さと性能をもって生物医学器具又は他の器具の表 面に被覆される。本発明のコーティングは、生組織と反応性でなく、血液中で血 栓形成性でない。 本発明のコーティングは、生体医用インプラント等の器具の表面上に用いるの に有益な特性を有する。本コーティングは、親水性であり、水を吸収し、水性環 境中で膨潤してヒドロゲルになるので、コーティングは潤滑特性を有し、乾燥時 よりも湿潤時にかなりつるつるすべる。 種々の生理的活性剤は、ヒドロゲルコーティングに組込まれる。そのような薬 剤は、充填した医用器具の表面上に典型的に生じるある種の問題を改善するため に組込まれる。例えば、ヘパリン・第四アンモニウム複合体等の抗血栓形成剤が ヒドロゲル系に組込まれる。種々の銀化合物、塩化ベンザルコニウム等の第四ア ンモニウム化合物、チモール等のフェノール誘導体等の抗菌剤、及びゲンタマイ シン、ノルフロキサシン、及びリファマイシン等の抗生物質がヒドロゲル系に組 込まれる。ヒドロゲルコーティングは、また、標的薬剤送達の貯蔵器(reservoir s)として用いられる。DNA等の物質又はメルバロン又はメトトレキセ ート等の抗がん剤が組込まれる。 生物活性剤は、コーティング前にコーティング溶液に溶解又は分散することに より、又は被覆した層に吸収させることにより組込まれる。銀塩の分散は、可溶 性出発成分からその場で塩を形成することにより又は当業者に既知の方法を用い て不溶性成分を分散させることにより行なわれる。多くの有機薬剤がコーティン グ液に直接溶解される。メルバロン、ノルフロキサシン及びゲンタマイシンの遊 離塩基形等の薬剤は本発明の溶媒に直接可溶である。典型的にはイオンであり、 通常は塩の形で用いうる他の薬剤は、通常は本発明の溶媒に可溶であるために有 機塩に変換されなければならない。例えば、硫酸ゲンタマイシンは、本発明の溶 媒に容易に可溶であるラウリル硫酸塩に変換される。ヘパリンナトリウムは、通 常は本発明の溶媒に容易に可溶である塩化ベンザルコニウム等の第四アンモニウ ム化合物の塩に変換される。メトトレキセートナトリウムは、本発明の溶媒と容 易に可溶である塩化ベンザルコニウム等の第四化合物の塩に変換される。本発明 を達成するのに適した他の組合わせは、当業者の心に浮かぶであろう。 本発明の方法は、その成分が潤滑性、安定性、膨潤性、可撓性、接着性、及び 湿潤摩耗による除去抵抗性を制御するために変えられることから有益である。従 って、これらのコーティングの特性は、種々の基質及び適用に対して調整される 。本方法は、また、本発明の溶液が良好な自己安定性を有しかつ数ヵ月又は数年 の範囲の期間で実質的に沈殿しないので、コーティングの溶液の種々の混合液が 一度に調製され、後で基質を被覆するために用いられることから有益である。ま た、親水性及び疎水性安定化ポリマー、及び他の成分さえも単一溶液に調製され る。 被覆される物体の表面に溶液から堆積したポリマーの実質的に全ては、溶媒を 蒸発させた後にコーティングの層に残留する。蒸発工程の時間と温度は、コーテ ィング層の安定性を得ると共に被覆される表面とコーティング層間の接着を得る ように選ばれる。 好ましくは、多層又は多重実施態様においては、外部層溶液は、外部層成分及 び内部層成分に対してある量の“活性”溶媒、即ち、共溶媒を含有する。それだ けで活性溶媒は、外部層溶液を内部層に浸透させ、両層の成分の分子レベルでの 混合を引き起こすと思われる。 そのような分子混合は、化学反応なしに物理的混合だけを含むと考えられる。 いずれにしても、好適実施態様においては、外部層の外面に相対するコーティン グの内部層と外部層間の界面においてコーティング、特に多層コーティングにお いて親水性ポリマーと安定化ポリマー間に高程度の分子間混合がある。実際には 、溶媒混合液の活性は、内部層への外部層の浸透度が有用な範囲内にあるように 調整される。例えば、外部層溶媒混合液が内部層に対して活性でありすぎる場合 には、内部層への浸透が多すぎ、湿潤時に外部層はあまり潤滑性ではない。逆に 、外部層溶媒が内部層に対して不活性でありすぎる場合には、内部層への外部層 の浸透が少なすぎ、湿潤摩耗によりコーティングが内部層から容易に除去されや すい。 本発明の実施態様においては、潤滑性親水性層及び/又は安定化ポリマー及び/ 又は生物活性剤はポリマー表面に直接適用され、混合ポリマー基質の場合にはプ ラスチック基質ポリマー又はポリマー混合物又は少なくとも１種以上のポリマー 、及びコーティング層のコーティングポリマーの双方に対する共溶媒である活性 剤が用いられる。乾燥後、トップコートポリマー層はポリマー表面に部分的には め込まれたままである。２層系の場合のように、コーティング被覆中に用いられ る溶媒は活性でありすぎ、被覆層が高度に架橋されたかのように振舞うような程 度までトップコートがポリマー表面に浸透する。これにより水性液による湿潤時 にトップコートが十分に膨潤し潤滑性であることから妨げられる。生物活性剤の 場合には、生理的作用を十分に与えるように曝露されない。溶媒混合液は、不活 性すぎるので湿潤時にコーティングは摩耗に十分抵抗せず、容易に除去されやす い。 本発明に有効な活性溶媒は、個々の溶媒又は２種以上の溶媒を含む溶媒混合液 である。溶媒混合液の場合には、混合液中の１種以上の溶媒は活性であり、混合 液中の他の溶媒は不活性である。いずれにせよ、溶媒又は溶媒混合液は、親水性 コーティングポリマー及び/又は生物活性剤を溶解又は少なくとも分散する。活 性剤を分散するが溶解しない場合には、溶媒の全てがコーティングを出る前に活 性剤が溶液に入るある点が到達する。活性剤が溶液中にある場合の乾燥層では溶 媒はポリマー表面の基質ポリマーに浸透している。従って、分子間混合は、基質 ポリマーとヒドロゲルポリマー間で起こる。 本発明に有効な活性溶媒の例としては、ブチロラクトン、アルコール、ジメチ ルアセトアミド、及びn-メチル-2-ピロリジンが含まれる。これらの溶媒等は、 場合によっては、プラスチック基質又は内部層の異なる程度の膨潤を生じる。 主観的方法(subjective methods)によって試験した場合、本発明のヒドロゲル コーティングは湿潤時は湿ったグリースを塗ったガラスよりつるつるすべり、乾 燥時は乾いたガラスよりすべらない。本発明のコーティングは、コーティング上 に水を流し、湿っている間にきつくにぎった指で擦ることにより求めた湿潤摩耗 による除去に対して抵抗性がある。本発明のコーティングは、接着テープを付け 、激しく動かしてそのテープを剥がし、被覆した基質を湿潤してテープを張った 部分が潤滑コーティングを保持するかを求めることにより求めた乾燥時の接着性 が高い。本発明のコーティングは、水中で貯蔵した場合に長時間接着性であり密 着したままであり、剥がれることもなく、溶解することもなく、分離もしない。 基質、ポリマー、及び溶媒の適切な組合わせは、当業者に明らかである。一般 的には、安定化ポリマーと水溶性ポリマーとの比が大きくなると湿潤摩擦抵抗が 増加し、潤滑性が低下する。高比率では、ヒドロゲルは潤滑でなく、コーティン グは疎水性であるようにさえなる。低比率では、ヒドロゲルは水に更に膨潤し、 湿潤摩擦剥がれに対する抵抗が小さい。ヒドロゲルは永続的でなく容易に洗い流 せる。 安定化ポリマーと親水性ポリマー及び/又は生物活性剤間の相互作用は、分子 のからみ合いを促進するために制御される。例えば、溶媒の選択は重要な役割を 果たしている。ヒドロゲル層を基質層に浸透させる溶媒が選ばれる場合には、界 面層の分子のからみ合いが生じる。これにより湿潤摩擦抵抗性が高くなり、潤滑 性が低下する。その要因は、本発明を実施する場合に当業者により考慮される。 効果的である基質と安定化ポリマー製剤の例を下記に示す。本発明の教示に従 い、他の多くの組合わせが当業者に明らかである。 ポリウレタン:ヒドロキシル官能性アクリルポリマー;アクリル分散ポリマー;ス チレンアクリルコポリマー;エポキシ+ポリアミド ポリエチレン:カルボキシ官能性及びヒドロキシ官能性アクリルポリマー+メラミ ン+エポキシ シリコーン:カルボキシ官能性アクリルポリマー+エポキシ樹脂 ポリ塩化ビニル:ヒドロキシ官能性アクリルポリマー;ポリビニルブチラール+フ ェノール樹脂 アセタール:エチレン酢酸ビニルコポリマー;ポリ酢酸ビニルコポリマー ガラス:エチレンアクリル酸コポリマー+メラミン樹脂+アクリルポリマー+ヒドロ キシル官能性アクリルポリマー ステンレス鋼:エポキシ+ポリアミド、エチレンアクリル酸コポリマー;カルボキ シ官能性アクリルポリマー+エポキシ樹脂 下記の実施例は、本発明がどのように用いられるかを示すものである。特にこ とわらない限り量は全てグラムで示される。 実施例１ ポリウレタン管を下記の溶液に浸漬被覆し、85℃で45分間乾燥した。 PVP 0.289 ベンジルアルコール 1.563 エタノール 2.801 シクロヘキサノン 5.347 ヒドロキシル官能性アクリルポリマー 0.050 キシレン 0.050 結果:コーティングについてナイフで線がそれを通るように切り、コーティン グを水に浸漬した後に切り口を指で元気よく擦ることにより接着を試験した。湿 潤摩擦試験後に接着の破損(即ち、剥離)は生じなかった。次いで、万能テープ83 436テープ(United Stationers Supply，Co.)をコーティングにしっかりと押し付 け、そのテープを元気よく剥がすことによりコーティング乾燥接着を試験した。 この試験によりコーティングは除去されなかった。このコーティングは、湿潤時 に良好な潤滑性を有した。 実施例２ 酸素プラズマ処理ポリエチレン管を下記の溶液に浸漬被覆し、85℃で45分間乾 燥した。 5％(w/w)エチレンアクリル酸コポリマーのTHF溶液 15.0 シクロヘキサノン 4.0 ヒドロキシル官能性アクリルポリマー 0.24 メラミン樹脂 0.06 80％(w/w)イソシアネートポリマーのTHF溶液 0.32 トリクロロ酢酸 0.20 オーブン乾燥処理した後、試料を下記の溶液に浸漬被覆し、80℃で１時間乾燥 した。 THF 74.00 キシレン 0.25 カルボキシル官能性アクリルコポリマー 13.88 エポキシ樹脂 0.75 アロマチック150溶媒 9.73 ブチルセロソルブ 1.39 次いで、上記試料を下記のヒドロゲル溶液に浸漬被覆し、80℃で１時間乾燥し た。 ブチルラクトン 1.80 ジメチルアセトアミド 1.20 エタノール 8.75 PVP 0.25 THF 0.60 キシレン 0.05 エポキシ樹脂 0.10 ポリアミド樹脂 0.05 結果:本コーティングは、実施例１のように試験した場合に良好な乾燥接着性 、良好な潤滑性、及び良好な湿潤摩擦抵抗性を示した。 実施例3(比較例) 本実施例は、本発明の改良されたコーティングと米国特許第5,331,027号の PVP-セルロースエステルコーティングを比較し、本発明のコーティングが優れた 接着性を得ることを示すものである。シリコーン管の試料を酸素プラズマプロセ スで処理した。次いで、下記の溶液に浸漬被覆し、80℃で120分乾燥した。 カルボキシル官能性アクリルコポリマー 5.0 アロマチック150溶媒 3.5 ブチルセロソルブ 0.5 THF 27.75 エポキシ樹脂 0.56 キシレン 0.19 次いで、試料Aを実施例２に用いたものと同じヒドロゲル溶液で浸漬被覆した 。試料Bを比較(米国特許第5,331,027号のPVP-セルロースエステル調製試料の例) のために下記の溶液に浸漬被覆し、80℃で２時間乾燥した。 PVP 31.74 エタノール 462.01 ブチロラクトン 103.75 シクロヘキサノン 12.82 ニトロセルロース 0.008 結果:２つの被覆試料を実施例１のように試験した。実施例２と同じヒドロゲ ルで被覆した試料Aは、良好な湿潤及び乾燥接着性及び湿潤剥離抵抗を示し、潤 滑性であった。同じ試験条件下で、PVP-セルロースエステルヒドロゲルで被覆し た試料Bは、乾燥接着性及び湿潤剥離試験を失敗し、本発明のコーティングが従 来の技術より優れていることがわかった。 実施例４ 下記の溶液をポリウレタン管に浸漬被覆し、85℃で45分間乾燥した。 エタノール 1.88 ベンジルアルコール 3.36 シクロヘキサノン 6.42 PVP 0.35 ヒドロキシル官能性アクリルコポリマー 0.10 結果:本試料は、実施例１のように試験した場合に良好な湿潤潤滑性、湿潤接 着性、湿潤摩擦抵抗性、及び乾燥接着性を有した。 実施例５ 下記の溶液をポリウレタン管に浸漬被覆し、85℃で45分間乾燥した。 エタノール 1.88 ベンジルアルコール 3.36 シクロヘキサノン 6.42 PVP 0.35 架橋性アクリル水性エマルジョン(46％固形分) 0.20 結果:本試料は、実施例１のように試験した場合に良好な湿潤及び乾燥接着性 、良好な剥離抵抗性を有し、潤滑性であった。 実施例６ PVC管の試料を下記の溶液に浸漬被覆し、85℃で45分間乾燥した。 エタノール 1.88 ベンジルアルコール 3.36 シクロヘキサノン 6.42 PVP 0.35 キシレン 0.10 ヒドロキシル官能性アクリルポリマー 0.10 結果:本試料は、実施例１のように試験した場合に良好な湿潤潤滑性、湿潤接 着性、湿潤摩擦抵抗性、及び乾燥接着性を有した。 実施例７ PVC管を下記の溶液に浸漬被覆し、85℃で30分間乾燥した。 エタノール 1.88 ベンジルアルコール 3.36 シクロヘキサノン 6.42 PVP 0.49 キシレン 0.15 ヒドロキシル官能性アクリルポリマー 0.15 結果:本試料は、実施例１のように試験した場合に良好な湿潤及び乾燥接着性 及び除去に対する剥離/摩擦抵抗性を有し、潤滑性であった。 実施例８ 本実施例は、本発明のコーティングと米国特許第5,331,027号のPVP-セルロー スエステルコーティングを比較し、本発明のコーティングが優れた接着性を得る ことを示すものである。脂肪族ポリウレタンで被覆したニチノールワイヤ(ニッ ケル-チタン合金)の試料を下記の溶液の一方又はもう一方で被覆し、85℃で１時 間乾燥した。 試料A 本発明の技術 エタノール 1.88 ベンジルアルコール 3.36 シクロヘキサノン 6.42 PVP 0.49 キシレン 0.15 ヒドロキシル官能性アクリルポリマー 0.15 試料B 従来の技術(即ち、第5,331,027号) エタノール 1.88 ベンジルアルコール 3.36 シクロヘキサノン 6.42 PVP 0.35 0.0625％ニトロセルロースのシクロヘキサノン溶液 0.14 結果:本発明の試料Aは、良好な湿潤及び乾燥接着性、良好な潤滑性及び良好な 湿潤摩擦抵抗性を示した。試料Bは、湿潤接着性が悪く、湿潤摩擦抵抗性が悪か った(全部のコーティングが湿潤時に簡単に拭き取れた)。この比較により本発 明が従来技術より優れていることが証明された。 実施例９ 下記の溶液をアセタール表面上に浸漬被覆し、10分間風乾し、85℃で30〜60分 間オーブン乾燥した。 エチレン酢酸ビニルコポリマー 1.5 THF 10.8 シクロヘキサノン 2.7 次いで、試料を下記のヒドロゲル溶液で被覆し、10分間風乾し、85℃で30〜60 分間オーブン乾燥した。 PVP 0.75 エタノール 11.40 ベンジルアルコール 2.85 結果:本試料は潤滑性であり、湿潤摩擦に抵抗性であり、湿潤及び乾燥接着性 が良好であった。 実施例10 ヒドロゲルによって被覆されたコーティングが下記の成分からなる以外は実施 例９を繰り返した。 ポリ酢酸ビニル 4.0 エタノール 12.8 ベンジルアルコール 3.2 結果:本試料は、潤滑性であり、湿潤摩擦剥離に抵抗性であり、湿潤及び乾燥 接着性が良好であった。 実施例11 下記の成分をスライドガラスに刷毛塗り被覆し、85℃で30分間乾燥した。プレ コート- 5％エチレンアクリル酸コポリマーのTHF 溶液 15.0 シクロヘキサノン 4.0 ヒドロキシル官能性アクリルポリマー 0.24 メラミン樹脂 0.06 80％(w/w)イソシアネート 0.32 トリクロロ酢酸 0.20 次いで、下記のコーティングを被覆し、85℃で60分間乾燥した。 ベースコート- 30％(w/w)アクリルポリマーのトルエン溶液 9.9 シクロヘキサノン 8.8 ベンジルアルコール 4.8 ポリウレタン 0.86 THF 7.74 ヒドロキシル官能性アクリルポリマー 1.80 メラミン樹脂 0.45 トリクロロ酢酸 0.1 キシレン 1.76 ブタノール 0.49 次いで、実施例９のヒドロゲルを被覆し、85℃で30〜60分間オーブン乾燥した 。 結果:本試料の接着性及び潤滑性は良好であった。 実施例12 下記の成分をポリウレタン管に被覆し、85℃で60分間乾燥した。 エタノール 18.8 ベンジルアルコール 33.6 シクロヘキサノン 64.2 PVP 3.5 カルボキシル官能性アクリルポリマー 1.11 アロマチック150溶媒 0.78 ブチルセロソルブ 0.11 THF 1.67 エポキシ樹脂 0.25 キシレン 0.08 結果:本試料は、潤滑性及び湿潤摩耗抵抗性であり、接着性が良好であった。 実施例13 下記の溶液をポリウレタン管に被覆し、85℃で18時間乾燥した。 エタノール 1.8 ベンジルアルコール 3.36 シクロヘキサノン 6.42 PVP 0.35 スチレンアクリルコポリマー 0.20 水 0.20 結果:本試料は、潤滑性及び湿潤摩耗抵抗性であり、接着性が良好であった。 実施例14 ステンレス鋼ワイヤを下記のプレコートで被覆し、85℃で60分間乾燥した。 5％(w/w)エチレンアクリル酸コポリマーのTHF溶液 15.0 エポキシ樹脂 0.17 キシレン 0.06 THF 0.23 次いで、試料を下記の溶液で被覆し、85℃で１時間乾燥した。 エポキシ樹脂 0.37 ポリアミド樹脂 0.18 キシレン 0.20 THF 6.24 PVP-酢酸ビニルコポリマー 0.25 エタノール 0.25 シクロヘキサノン 1.00 トリドデシルメチルヘパリンアンモニウム 0.10 本試料は潤滑性であるように設計されなかった。湿潤及び乾燥接着性が良好で あった。 実施例15 下記の溶液をポリウレタン管に浸漬被覆し、85℃で60分間乾燥した。 エタノール 1.88 ベンジルアルコール 3.36 ジメチルアセトアミド 4.00 シクロヘキサノン 6.42 PVP 0.35 メルバロン(非イオン化がん剤) 0.07 ヒドロキシル官能性アクリルコポリマー 0.15 キシレン 0.15 結果:薬用コーティングの本試料の湿潤及び乾燥接着性は良好であり、湿潤摩 耗抵抗性であった。 実施例16 下記の溶液を５Fr.のポリウレタン管に被覆し、85℃で20分間乾燥した。 溶液16A トルエン 4.00 キシレン 0.15 IPA 3.00 ヒドロキシル官能性アクリルコポリマー 0.15 シクロヘキサノン 1.00 50％(w/w)PVP/VAのエタノール溶液 0.50 ヘパリンベンザルコニウム 0.10 溶液16B トルエン 7.00 IPA 2.00 シクロヘキサノン 2.00 50％(w/w)PVP/VAのエタノール溶液 0.50 ヒドロキシル官能性アクリルポリマー 0.20 キシレン 0.20 溶液16C ゲンソルブ2004 7.0 シクロヘキサノン 1.0 トリドデシルメチルヘパリンアンモニウム 0.20 50％(w/w)PVP/VAのエタノール溶液 0.50 ヒドロキシル官能性アクリルコポリマー 0.20 キシレン 0.20 溶液16A、16B及び16Cをポリウレタン管に浸漬被覆し、85℃で20分間乾燥した。 次いで、試料について後記凝固分析に従い抗凝固活性を試験した。 結果:被覆していないポリウレタン管に曝露した場合に血漿は数分で凝固した 。血漿は、実施例16の３被覆試料いずれかに一晩曝露した後さえ凝固しなかった 。これによりコーティングの強力な抗血栓形成活性が証明される。 実施例17 ステンレス鋼ワイヤ(直径0.025”)を下記の溶液で被覆し、85℃で60分間乾燥 した。 5％(w/w)ポリエチレンアクリル酸コポリマーのTHF溶液 10.0 エポキシ樹脂 0.113 キシレン 0.038 THF 0.15 シクロヘキサノン 2.0 次いで、ワイヤを実施例16Aと同様のヘパリン含有ヒドロキシルコーティング 溶液に浸漬被覆し、85℃で20分間乾燥した。次いで、被覆試料について実施例16 に用いられた同じ方法を用いて抗凝固活性を試験した。 結果:被覆していないステンレス鋼に曝露した場合に血漿は数分で凝固した。 被覆試料に曝露した血漿は、一晩凝固せず、コーティングの強力な抗血栓形成活 性を示した。 実施例18 下記の溶液を調製した。 キシレン 0.60 THF 34.52 エポキシ樹脂 0.90 ポリアミド 0.48 DNA 5.00 PVP 3.10 エタノール 22.05 次いで、種々の抗菌剤と8.0gの上記溶液とを混合した。 ゲンタマイシン遊離塩基 0.08-溶解 ノルフロキサキシン遊離塩基 0.08-溶解 リファマイシンSV 0.09-溶解 スルファジアジン銀 0.08-溶解 各溶液を５Frポリウレタン管に被覆し、85℃で45分間乾燥した。次いで、被覆 した試料についてE．epi.に対する“阻止ゾーン”による抗菌活性を試験した。 ２試料の各々を試験した。 結果: 抗菌剤 阻止ゾーン(cm) ゲンタマイシン遊離塩基 1.9/2.0 ノルフロキサシン遊離塩基 2.5/2.5 リファマイシンSV 4.5/4.5 スルファジアジン銀 0.7/0.7 これらの結果から種々の抗菌剤が強力な抗菌活性を示しつつ本発明のコーティン グにどのように組込まれるかが証明される。他の種類の薬剤もコーティングに組 込まれ、コーティングの表面領域に活性を与えることができることが予想される 。例えば、患者のがん又は再狭窄を治療するためにコーティングに薬剤が組込ま れる。 実施例19 ポリウレタン管を下記の溶液で被覆し、85℃で20分間乾燥した。 ゲンソルブ2004 7 シクロヘキサノン 1 50％(w/w)PVP-酢酸ビニルコポリマーのエタノール溶液 0.5 50％ヒドロキシル官能性アクリルポリマーのキシレン溶液 0.4 ステアリルジメチルベンジルヘパリンアンモニウム 0.2 試料を実施例16の凝固分析で試験した。一晩曝露しても血漿は凝固しなかった 。 実施例20(比較例) 下記の溶液を調製した。 溶液20A RSニトロセルロース 25.2 トルエン 11.3 酢酸ブチル 17.0 酢酸エチル 34.8 フタル酸ジブチル 6.6 カンファ 4.8 2-ヒドロキシ-4-メチルベンゾフェノン 0.3 次いで、下記の溶液を調製した。20Bは、米国特許第5,001,009号の方法の代表例 である。 溶液20B 溶液20A 31.9 シクロヘキサノン 22.8 ベンジルアルコール 22.8 酢酸エチル 17.8 紺青RS分散液(Penn color) 2.3 ブラウンオキシド分散液(Penn color) 0.7 TiO₂分散液 1.6 溶液20Cこれは本発明の代表例である。 THF 67.5 ポリウレタン樹脂 2.5 シクロヘキサノン 10.0 ポリビニルブチラール 3.6 フェノール樹脂 2.8 次いで、溶液20Bと20Cを平坦な未処理の不活性ポリエチレン面に刷毛塗り被覆 し、85℃で60分間乾燥した。着色剤は、可撓性又は接着性に影響しないことが知 られている。ポリウレタンは、可撓性を与える必要のないこの種のコーティング における任意成分である。室温に冷却した後、コーティングを不活性プラスチッ ク面から剥がして基質の作用を弱めずに可撓性を評価した。そのコーティングは たいていの基質に十分に付着するが、実施例２等のプラズマ処理又はプレコート は大きな平坦な被覆に適切である。 結果:20B試料(従来の技術)は、割れて小さな脆いかけらにこわれた。20C(本発 明の技術)は、平らに剥がれ、非常に可撓性であった。それ自体がぴんとはって 曲げられ、亀裂も破壊もなかった。分解せずに伸ばされた連続したゴム状被膜の ままであった。亀裂のない剥がれたコーティングの可撓性は、基質に被覆された 密着性と可撓性が予測される。剥がれたコーティングの亀裂と反対の可撓性は、 特に、小さな直径の基質や徹底的に曲げられることが予想されるものにコーティ ングできないという可能性の減少が予測される。これにより従来のコーティング より本発明の技術の優れた可撓性が証明される。 実施例21(比較例) 下記の溶液を調製した。 溶液21A 溶液20A 37.7 シクロヘキサノン 19.5 ベンジルアルコール 10.6 10％(w/w)ポリウレタン樹脂のTHF溶液 19.0 50％(w/w)ヒドロキシル官能性アクリルポリマーの キシレン/ブタノール(78/22)溶液 10.00 7.5％(w/w)紺青分散液(Penn color) 1.0 32.0％(w/w)TiO₂分散液(Penn color) 1.4 11％(w/w)ブラウンオキシド分散液(Penn color) 0.7 溶液21B THF 74.0 キシレン 0.25 カルボキシル官能性アクリルポリマー 13.88 エポキシ樹脂 0.75 アロマチック150溶媒 9.73 ブチルセロソルブ 1.39 上記溶液を85℃で60分間乾燥した0.020インチ(0.0508cm)のステンレス鋼コイル ガイドワイヤの別々の試料に浸漬被覆した。被覆した両ガイドワイヤ試料を1/4 ”マンドリルの周りにきつく引張り、コーティング中の亀裂を調べることにより 試験した。 結果:21A溶液(従来の技術)で被覆したワイヤ試料は亀裂があり、亀裂の間の部 分はまっすぐであった。本発明の技術で被覆した試料は亀裂がなく、マンドリル の周りに曲がった弧は滑らかで連続的であった。これにより本技術の大きな可撓 性が証明され、可撓性であるように設計されかつ使用中に複数の相対的に密接し た折れ目に曲げて巧みに扱うことができなければならない特に薄い(即ち、直径< 0.050”)器具について従来技術と比べてそれで被覆された基質の可撓性をどのよ うに改善するかがわかる。 実施例22 下記の溶液をPVC管に浸漬被覆し、60秒間風乾した。 溶液22A ポリウレタン樹脂 3.0 メチルエチルケトン 42.9 N-メチル-2-ピロリドン 15.0 THF 32.6 フェノール樹脂 5.1 ポリビニルブチラール樹脂 0.3 ブタノール 1.1 次いで、試料を下記の溶液に浸漬被覆し、80℃で1〜2時間乾燥した。 PVP 4.0 エタノール 34.5 ベンジルアルコール 30.0 イソプロパノール 30.0 ポリエチレングリコール 1.5 本試料は、良好な湿潤潤滑性及び良好な接着性を有した。 本明細書に具体的に示された実施態様は、本発明を調製及び使用する本発明者 らに知られた最良の方法を当業者に教示するためだけのものである。本明細書中 本発明の範囲を制限するものとしてみなされるべきであるものはない。本発明の 上記実施態様の修正及び変更は、上記教示に照らして当業者によって理解される ように本発明から逸脱することなく可能である。従って、請求の範囲とその等価 なものの範囲内で、詳細に記載されたようにはでなく本発明が行なわれることは 理解されるべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．医用器具の表面に被覆されるコーティングであって、 （a）架橋性アクリルポリマー及びメタクリルポリマー、エチレンアクリル酸コ ポリマー、スチレンアクリルコポリマー、酢酸ビニルポリマー及びコポリマー、 ビニルアセタールポリマー及びコポリマー、エポキシ樹脂、メラミン樹脂、他の アミノ樹脂、フェノールポリマー、そのコポリマー、及び組合わせからなる群よ り選ばれた安定化ポリマー;及び （b）該安定化ポリマーと相互作用して潤滑性ヒドロゲルを生成するように選ば れた親水性ポリマー、及び生物活性剤、及び組合わせからなる群より選ばれた活 性剤 を含み、該活性剤が該安定化ポリマーにからみつき、該コーティングが乾燥及び 湿潤時に該表面に付着しかつ該表面の屈曲にもかかわらず亀裂を生じることなく 密着したままである、前記コーティング。 ２．該安定化ポリマーが架橋性であり、該安定化ポリマーの架橋剤を更に含む、 請求項１記載のコーティング。 ３．該架橋剤がエポキシ樹脂、メラミン樹脂、他のアミノ樹脂、及びフェノール 樹脂からなる群より選ばれる、請求項１記載のコーティング。 ４．該安定化ポリマーがカルボキシル官能基、ヒドロキシル官能基、アミド官能 基、又はメチロール官能基を有するアクリルポリマーからなる群より選ばれた少 なくとも１成分を有する、請求項１記載のコーティング。 ５．該医用器具の該表面がステンレス鋼、ニッケル、金、クロム、ニッケルチタ ン合金、白金、他の金属、シリコーン、ポリエチレン、他のポリオレフィン、ポ リアミド、ポリエステル、他のプラスチック、ガラス、ポリウレタン、アセター ル、及びポリ塩化ビニルからなる群より選ばれた材料を含む、請求項１記載のコ ーティング。 ６．該医用器具が針、ガイドワイヤ、カテーテル、手術用器械、内視鏡検査用器 具、ワイヤ、ステント、血管形成術バルーン、創傷ドレーン、創傷保護材、動静 脈シャント、胃腸用チューブ、尿道用インサート、腹腔鏡検査用器具、ペレット 、及びインプラントからなる群より選ばれる、請求項１記載のコーティング。 ７．該安定化ポリマーがメチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、イソブ チルメタクリレート、エチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアク リレート、アクリル酸、メタクリル酸、スチレンメタクリレート、及びスチレン アクリレート、及びそのコポリマーからなる群より選ばれた架橋性アクリルポリ マーである、請求項１記載のコーティング。 ８．該生物活性剤が薬剤、塩、浸透剤、及びオリゴヌクレオチドからなる群より 選ばれる、請求項１記載のコーティング。 ９．界面活性剤、着色剤、及び可塑剤からなる群より選ばれた添加剤を更に含む 、請求項１記載のコーティング。 10．異なる割合の該安定化ポリマーと該活性剤を有する内部層及び外部層を含む 、請求項１記載のコーティング。 11．厚さが約50ミクロン未満である、請求項１記載のコーティング。 12．該活性剤が親水性ポリマーであり、コーティングがヒドロゲルである、請求 項１記載のコーティング。 13．該活性剤が生物活性剤である、請求項１記載のコーティング。 14．生物活性剤を含む、請求項12記載のコーティング。 15．湿潤摩耗に抵抗し、ステンレス鋼に被覆した場合に屈曲にもかかわらず密着 したままである、請求項１記載のコーティング。 16．安定化ポリマーの選択が該安定化ポリマーが該基質中に存在するかに依存し ない、請求項１記載のコーティング。 17．不活性表面を有する医用器具を被覆する方法であって、 架橋性アクリルポリマー及びメタクリルポリマー、エチレンアクリル酸コポリ マー、スチレンアクリルコポリマー、酢酸ビニルポリマー及びコポリマー、ビニ ルアセタールポリマー及びコポリマー、エポキシ樹脂、メラミン樹脂、他のアミ ノ樹脂、フェノールポリマー、そのコポリマー、及び組合わせからなる群より選 ばれた安定化ポリマーを含むコーティング液を該表面に被覆する工程、 該安定化ポリマーと相互作用して潤滑性ヒドロゲルを生成する親水性ポリマー 、及び生物活性剤、及び組合わせからなる群より選ばれた活性剤を含むコーティ ング液を被覆する工程、及び 該活性剤が該安定化ポリマーにからみつき、該コーティングが乾燥及び湿潤時 に該表面に付着かつ該表面の屈曲にもかかわらず密着したままになるように、乾 燥して液体を除去する工程 を含む、前記方法。 18．単一コーティング液が該安定化ポリマーと該活性剤の双方を含む、請求項17 記載のコーティング。 19．該被覆工程が浸漬、吹付け、刷毛塗り、又はすり込み塗りを含む、請求項17 記載の方法。 20．該被覆工程前にガスプラズマ又は他のイオン化処理により該医用器具の該表 面を前処理する工程を更に含む、請求項17記載の方法。 21．該乾燥工程が該コーティングを少なくとも約50℃に加熱する工程を含む、請 求項17記載の方法。 22．架橋性アクリルポリマー及びメタクリルポリマー、エチレンアクリル酸コポ リマー、スチレンアクリルコポリマー、酢酸ビニルポリマー及びコポリマー、ビ ニルアセタールポリマー及びコポリマー、エポキシ樹脂、メラミン樹脂、他のア ミノ樹脂、フェノールポリマー、そのコポリマー、及び組合わせからなる群より 選ばれた表面ポリマーを含む医用器具を被覆する方法であって、該器具表面を侵 すことができる溶媒、及び該表面ポリマーと相互作用して潤滑性ヒドロゲルを生 成するように選ばれた親水性ポリマー、及び生物活性剤、及び組合わせからなる 群より選ばれた活性剤を含むコーティング液を被覆する工程、及び該活性剤が該 表面ポリマーにからみつき、該コーティングが乾燥及び湿潤時に該表面に付着し かつ該医用器具の屈曲にもかかわらず密着したままになるように該コーティング 液を乾燥する工程を含む、前記方法。 23．医用器具にコーティングを被覆するためのキットであって、 架橋性アクリルポリマー及びメタクリルポリマー、エチレンアクリル酸コポリ マー、スチレンアクリル酸コポリマー、酢酸ビニルポリマー及びコポリマー、ビ ニルアセタールポリマー及びコポリマー、エポキシ樹脂、メラミン樹脂、他のア ミノ樹脂、フェノールポリマー、そのコポリマー、及び組合わせからなる群より 選ばれた安定化ポリマーを含む液体;及び 該安定化ポリマーと相互作用して潤滑性ヒドロゲルを生成するように選ばれた 親水性ポリマー、及び生物活性剤、及び組合わせからなる群より選ばれた活性剤 を含む液体 を含み、これらの液体が同じか又は別個であり、該安定化ポリマー及び該活性剤 が該医用器具上に湿潤及び乾燥接着性を有する可撓性密着コーティングを生成す るように選ばれる、前記キット。 24．該液体が別個のものである、請求項23記載のキット。 25．該活性剤を含む該液体が安定化ポリマーを更に含む、請求項24記載のキット 。 26．該安定化ポリマーを含む該液体が活性剤を更に含む、請求項24記載のキット 。 27．１種又は複数の該液体が水、キシレン、テトラヒドロフラン、シクロヘキサ ノン、エタノール、ブチロラクトン、ブタノール、トリクロロ酢酸、ベンジルア ルコール、酢酸イソブチル、メチルエチルケトン、アロマチック150、トルエン 、及びブチルセロソルブからなる群より選ばれた溶媒を含む、請求項23記載のキ ット。 28．該安定化ポリマー液が架橋性アクリル水性分散液である、請求項23記載のキ ット。 29．該安定化ポリマー用架橋剤を含む液体を含む、請求項23記載のキット。