KR102232226B1 - 윤활층과 탄력층을 포함하는 인공혈관 모델 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 일 실시예에 따른 인공혈관 모델 제조방법에 의하면, 인공혈관 모델 몰드를 제작하는 단계, 침지 코팅 방법으로 상기 인공혈관 모델 몰드에 코팅 막을 코팅하는 단계, 상기 코팅 막 내부의 인공혈관 모델 몰드를 제거하여 탄력층을 형성하는 단계, 상기 탄력층으로 형성된 인공혈관 모델을 플라즈마 처리하는 단계, 상기 플라즈마 처리된 인공혈관 모델을 전처리액에 담그는 단계, 상기 전처리된 인공혈관 모델의 내표면을 하이드로젤로 코팅하는 단계, 및 상기 하이드로젤로 코팅된 막에 자외선을 조사하여 경화시켜 윤활층을 형성하는 단계를 포함한다.

Description

윤활층과 탄력층을 포함하는 인공혈관 모델 및 이의 제조방법{ARTIFICIAL VASCULAR MODEL INCLUDING LUBRICATING LAYER AND ELASTIC LAYER, AND FABRICATING METHOD THEREOF}
본 발명은 실제 혈관의 구조와 특성을 모사하여 제작된 인공혈관 모델과 이의 제조방법에 관한 것이다.
혈관의 폐색(occlusion)과 협착(stenosis), 동맥류(aneurysm), 신생종양(neoplasm) 등과 같이 다양한 심뇌혈관 질환은 암과 함께 한국인의 2대 질환이다. 이는 노령화, 비만 인구의 증가 등 다양한 원인에 의해 발병률이 꾸준히 증가하고 있으며 2015년 한국인 사망자 전체의 약 33%를 차지하고 있다.
과거에는 외과적 수술(open surgery)이 심뇌혈관 질환의 주요 치료방법이었지만, 염증과 흉터 등의 부작용이 발생하여 환자들에게 부담을 줄 수 있다. 이에 따른 대안으로 신경 중재적 시술이 빠르게 보급되고 있는데, 이 시술은 2차원 X선 영상을 모니터링(monitoring) 하면서 대퇴부나 팔의 동맥에 미세도관(microcatheter)을 삽입하여 혈관 내의 환부를 치료하는 '비침습적인 경피적 혈관성형술(noninvasive percutaneous angioplasty)'이다. 이는 염증과 흉터 등의 부작용이 적다는 장점이 있다.
이러한 이유로 신경 중재적 시술이 빠른 속도로 보급되고 있지만, 이 시술에 대한 한계도 드러나고 있다. 일례로 환자마다 혈관 구조나 환부의 양태 등이 크게 상이하기 때문에, 지식과 경험이 풍부한 집도의도 시술마다 적절한 의료기기와 절차를 선정하는데 어려움을 겪는 경우가 많다. 특히, 혈관이 급격히 꺾이는 곳에 위치한 환부(일례로, 상생돌기(paraclinoid) 뇌동맥류)의 경우 2차원 X선 영상만으로는 환자마다 상이한 혈관구조의 파악이 어렵다. 이로 인한 정보의 부족은 미세도관의 부정확한 사전 성형(pre-shaping), 삽입의 반복을 야기한다. 이는 혈관 내벽의 손상을 초래하고 혈전에 의한 혈관의 폐색, 천공에 의한 출혈 등의 부작용을 발생시킬 가능성을 높일 수 있다.
미세도관의 정밀한 사전 성형은 미세도관이 환부로 정확히 도달하기 위해 필수적이다. 이에 따라, 인체 내 환경과 동일한 조건을 갖는 인공혈관 모델을 제작하고 이를 활용해 미세도관을 사전 성형하려는 시도가 많았다.
실제 혈관에는 내막과 중막이 존재하는데, 내막의 표면은 윤활성을 띄고 중막은 탄력성을 가진다. 그러나 기존 인공혈관 모델은 높은 마찰력과 부정확한 기계적 특성(탄성계수, 최대인장강도)으로 인해 실제 혈관의 특성을 정확히 구현해내지 못하는 한계가 있다.
인공혈관 모델은 실제 혈관의 형상과 특성 외에도 투명성이 요구된다. 이 중 혈관의 형상은 역상몰딩, 3D 프린팅 등을 이용해 구현되었고, 그 종류도 뇌/대동맥류(cerebral/aortic aneurysm), 대퇴부동맥(femoral artery) 등으로 다양하다. 하지만, 실제 혈관과 유사한 특성(일례로, 탄성계수 1~4 MPa, 최대인장강도 1~4 MPa, 마찰계수 0.04 이하) 모사에 대한 연구는 아직 부족한 실정이다.
기존 인공혈관 모델은 미세도관을 삽입하기에는 높은 마찰력을 갖고 있다. 이에 따라, 혈관과 유사한 마찰력을 갖도록 표면을 개선하는 연구가 요구된다. 윤활제(e.g., 액체 실리콘 고무, 돼지 혈청)를 흘려주는 방법으로 마찰력을 낮추려는 시도들이 있었고, 그중 일본 나고야 대학의 Seiih Ikeda 그룹에서 나온 EVE 모델이 실제 혈관과 유사한 마찰력 값을 가진다. 하지만, 윤활제를 흘려주는 방식으로 인해 발생하는 고르지 못한 마찰력과 짧은 지속성 등의 한계로 인해 임상에서 사용이 제한되고 있다.
또한, 대부분의 연구는 단일구조로 혈관 모델을 제작하였으며, 이 경우에는 다양한 탄성계수, 최대인장강도를 갖는 혈관들을 모사하는 것에 제한이 생긴다. 이로 인해, 실제 혈관보다 낮은 유연성(flexibility), 인성(toughness) 등을 갖는 모델을 제작하여 미세도관의 이동을 방해할 가능성이 크다.
본 발명의 일 측면은 실제 혈관과 유사한 마찰 특성과 기계적 특성(일례로, 최대인장강도 및 탄성계수)을 구현하기 위해, 실제 혈관의 내막과 중막을 각각 모사한 윤활층과 탄력층의 이중구조를 가진 인공혈관 모델을 제공하고자 한다.
본 발명의 다른 일 측면은 지지 유체를 이용한 침지 코팅 방법을 활용하여 탄력층을 형성하고 탄력층 내표면에 하이드로젤을 박막으로 코팅하여 윤활층을 형성하는 인공혈관 모델 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 인공혈관 모델 제조방법에 의하면, 인공혈관 모델 몰드를 제작하는 단계, 침지 코팅 방법으로 상기 인공혈관 모델 몰드에 코팅 막을 코팅하는 단계, 상기 코팅 막 내부의 인공혈관 모델 몰드를 제거하여 탄력층을 형성하는 단계, 상기 탄력층으로 형성된 인공혈관 모델을 플라즈마 처리하는 단계, 상기 플라즈마 처리된 인공혈관 모델을 전처리액에 담그는 단계, 상기 전처리된 인공혈관 모델의 내표면을 하이드로젤로 코팅하는 단계, 및 상기 하이드로젤로 코팅된 막에 자외선을 조사하여 경화시켜 윤활층을 형성하는 단계를 포함한다.
상기 탄력층을 형성하는 단계는 단일 층을 구성하거나, 또는 서로 다른 물질로 복수의 층을 구성하는 것을 포함할 수 있다.
상기 탄력층은 실리콘 중합체 (silicone polymer) 또는 폴리우레탄 (polyurethane) 중합체를 포함할 수 있다.
상기 전처리액은 벤조페논 (benzophenone) 용액을 포함할 수 있다.
상기 하이드로젤은 폴리아크릴아미드(polyacrylamide)와 알지네이트(alginate)를 포함할 수 있다.
상기 하이드로젤은 계면활성제를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 따른 인공혈관 모델은, 유연한 재료로 이루어지는 튜브 형상의 탄력층; 및 상기 탄력층의 내부면을 따라 하이드로젤 박막으로 코팅된 윤활층을 포함할 수 있다.
상기 탄력층은 실리콘 중합체 (silicone polymer) 또는 폴리우레탄 (polyurethane) 중합체를 포함할 수 있다.
상기 탄력층은 단일 층 또는 서로 다른 물질로 구성된 복수의 층으로 이루어지며, 최대 인장강도는 1 MPa 이상 4 MPa 이하, 탄성계수는 1 MPa 이상 3 MPa 이하의 범위에 속할 수 있다.
상기 하이드로젤은 폴리아크릴아미드(polyacrylamide)와 알지네이트(alginate)를 포함할 수 있다.
상기 하이드로젤의 마찰계수는 0.02 이상 0.03 이하의 범위에 속할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 인공혈관 모델에 의하면, 실제 혈관의 내막과 중막을 모사하여 윤활층과 탄력층의 이중 구조를 가지도록 함으로써 실제 혈관의 형상과 마찰 및 기계적 특성을 모방할 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 인공혈관 모델 제조방법에 의하면, 실제 혈관의 형상과 특성에 가깝게 구현한 윤활층과 탄력층의 이중 구조를 갖는 인공혈관 모델을 제작할 수 있다.
제작된 인공혈관 모델은 신경 중재적 시술(neuro-interventional procedure) 전 시뮬레이션 (pre-surgical simulation)으로 활용이 가능하여 높은 시술 성공률과 부작용 발생 최소화 등의 파급효과를 가진다. 또한, 수련의 교보재로의 사용으로 동물 모델 대체와 우수한 교육 효과 등의 장점을 가진다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 인공혈관 모델을 도시한 부분 절개 사시도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 인공혈관 모델을 제조하는 방법을 도시한 순서도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 인공혈관 모델의 탄력층을 형성하는 방법을 도시한 공정도이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 인공혈관 모델의 윤활층을 형성하는 방법을 도시한 공정도이다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다. 도면에서 본 발명을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 동일 또는 유사한 구성요소에 대해서는 동일한 참조부호를 붙였다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 인공혈관 모델을 도시한 부분 절개 사시도이다.
도 1에 도시된 바와 같이, 본 실시예에 따른 인공혈관 모델(40)은 이중 구조의 인공혈관으로 이루어진다. 즉, 외부에 탄력층(43)을 형성하고 이 탄력층(43)의 내표면에 윤활층(45)이 형성된다(도 1의 (b) 참조).
탄력층(43)은 유연한 재료, 일례로 실리콘 중합체(silicone polymer) 또는 폴리우레탄(polyurethane) 중합체를 포함할 수 있고, 실리콘 또는 폴리우레탄 중합체의 종류, 주제와 경화제의 혼합비, 두께, 및 첨가 재료 등에 따라 다양한 물성을 가진다. 또한 서로 다른 물질로 구성된 다층으로 구성함으로써 실제 혈관의 기계적 특성(최대인장강도 1 MPa 이상 4 MPa 이하, 탄성계수 1 MPa 이상 4 MPa 이하)을 재현할 수 있다. 최대인장강도와 탄성계수의 값이 각각 1 MPa 미만이면, 실제 혈관보다 기계적 강도가 약하고, 4 MPa 초과일 경우, 실제 혈관보다 기계적 강도가 강한 문제가 있어 실제혈관과 유사한 특성을 구현하기 어렵다.
윤활층(45)은 하이드로젤(hydrogel)로 이루어질 수 있다. 하이드로젤은 다량의 물을 함유하고 있는 고분자 젤로서, 탄력층(43)의 내표면에 윤활층(45)으로 형성되면서 미세도관의 재질인 스테인레스, 폴리우레탄 등에 대해 실제 혈관과 유사한 마찰계수(0.04 이하)를 갖는다. 이를 통해, 기존 인공혈관 모델이 갖는 높은 마찰력의 한계를 극복할 수 있다. 일례로, 아크릴아미드와 알지네이트를 질량비 3:1~20:1로 혼합하여 실제 혈관과 유사한 마찰계수(0.02 이상 0.04 이하)와 강인성을 갖는 하이드로젤로 구성된 윤활층(45)을 형성할 수 있다. 하이드로젤의 마찰계수의 값이 0.02 미만이면, 실제 혈관보다 더 미끄러운 문제가 있고, 0.04 초과일 경우, 실제 혈관보다 덜 미끄러워져서 실제혈관과 유사한 특성을 구현하기 어렵다. 하이드로젤에 외력이 작용하면, 공유결합을 하는 아크릴아미드는 초기 상태를 기억하고 이온결합을 하는 알지네이트는 에너지를 분산하는 역할을 한다. 이외에도 탄력층(43)의 내표면에 윤활층(45) 박막을 형성할 때, 알지네이트는 박막의 형상을 유지해주고 아크릴아미드는 탄력층과 강인한 결합을 형성하는 역할을 한다. 알지네이트의 농도는 경화 속도와 점도에 영향을 준다. 2 % (w/w)를 초과하면 높은 점도로 인해 침지 코팅을 통해서 탄력층의 내표면에 하이드로젤의 박막 형성이 어렵다. 따라서, 알지네이트는 2% (w/w) 이하의 농도를 사용한다.
하이드로젤로 구성된 윤활층(45)이 탄력층(45)의 내표면에 박막으로 형성될 수 있도록 탄력층을 전처리 하거나 하이드로젤에 계면활성제를 첨가할 수 있다. 일례로, 탄력층(43)의 내표면에 플라즈마를 처리하여 표면에너지를 높일 수 있다. 또한, 하이드로젤에 계면활성제, 일례로 Silwet® L-77을 0~2% (v/v) 첨가하여 표면장력을 낮출 수 있다. Silwet® L-77의 농도가 2% (v/v) 이상이 되면 혼합과정에서 하이드로젤 내부에 다량의 공기방울이 발생하여 사용에 어려움이 생긴다.
탄력층(43)의 내표면에 윤활층(45)이 강인하게 결합될 수 있도록 탄력층은 전처리가 될 수 있다(도 1의 (a) 참조). 일례로, 탄력층(43)의 내표면에 벤조페논(benzophenone)을 전처리액으로 사용하여 전처리할 수 있다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 인공혈관 모델을 제조하는 방법을 도시한 순서도이고, 도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 인공혈관 모델의 탄력층을 형성하는 방법을 도시한 공정도이며, 도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 인공혈관 모델의 윤활층을 형성하는 방법을 도시한 공정도이다.
먼저, 인공혈관 모델 몰드(30)를 제작한다(S110). 인공혈관 모델 몰드(30)는 다음과 같은 과정을 거쳐 준비될 수 있다.
즉, 2차원 CT (Computed Tomography) 또는 MRI (Magnetic Resonance Imaging) 등의 이미지로부터 3차원 이미지를 복원하고, 상기 3차원 이미지로부터 뇌혈관 이미지를 선택적으로 추출한다. 예를 들어, 확보된 영상을 Mimics 라는 3D 의료 영상 소프트웨어를 사용하여 영상을 불러들이고(도 3의 (a) 참조), 상기 소프트웨어 상에서 음영의 차이를 이용하여 뇌동맥류 환부가 포함된 혈관 부분을 추출할 수 있다(도 3의 (b) 및 (c) 참조). 다음으로, 상기 추출된 뇌혈관 이미지를 원하는 형상으로 수정하고 3차원 CAD (Computer Aided Design) 파일, 일례로 STL (stereolithography) 확장자로 변환한다(도 3의 (d) 참조). 그리고 변환된 상기 3차원 CAD 파일로부터 3차원 프린터를 이용하여 상기 인공혈관 모델 몰드(30)를 제작한다(도 3의 (e) 참조). 일례로 몰드(30)는 아크로니트릴 부타디엔 스티렌(acrylonitrile butadiene styrene, ABS)와 폴리락트산(polylactic acid, PLA) 등으로 제작될 수 있다.
다음으로, 침지 코팅 방법으로 상기 인공혈관 모델 몰드(30)에 코팅 막을 코팅한다(S120, 도 3의 (f) 참조).
유연한 재료, 일례로 폴리디메틸실록산 (Polydimethylsiloxane, PDMS)을 침지 코팅 방법으로 인공혈관 모델 몰드(30)에 코팅할 수 있다. 이러한 침지 코팅 방법은 몰드의 형상에 관계없이 코팅이 가능하다.
다음으로, 상기 코팅 막 내부의 인공혈관 모델 몰드(30)를 제거하여 탄력층을 형성한다(S130, 도 3의 (g) 참조).
대상 몰드가 아크로니트릴 부타디엔 스티렌일 경우에는 아세톤을 사용하고 폴리락트산의 경우에는 클로로포름, 벤젠 및 기타 염소화 유기 용매를 통해 제거한다.
다음으로, 상기 탄력층으로 형성된 인공혈관 모델(40)을 전처리액에 담근다(S140, 도 4의 (a) 참조). 탄력층(43)의 내표면에 윤활층(45)이 강인하게 결합될 수 있도록 전처리가 될 수 있으며, 일례로, 탄력층(43)의 내표면에 벤조페논(benzophenone)을 전처리액으로 사용하여 전처리할 수 있다.
다음으로, 상기 전처리 된 인공혈관 모델(40)을 플라즈마 처리한다(S150, 도 4의 (b) 참조).
이러한 플라즈마 처리를 통해 탄력층(43) 내표면의 표면 에너지를 높여서 하이드로젤이 얇은막을 형성할 수 있도록 한다.
다음으로, 상기 플라즈마 처리된 인공혈관 모델(40)을 하이드로젤로 코팅한다(S160, 도 4의 (c) 참조).
침지 코팅을 통해서 탄력층의 내표면에 하이드로젤 박막을 형성 할 수 있다. 하이드로젤에 계면활성제, 일례로 Silwet® L-77을 첨가하여 탄력층과 하이드로젤 사이의 계면장력을 낮추어 하이드로젤 박막을 형성할 수 있다. 하이드로젤은, 일례로 아크릴아미드와 알지네이트를 혼합하여 사용할 수 있다. 알지네이트는 이온결합을 통해 수 초 안에 경화가 되어 박막의 형상을 유지해주고 아크릴아미드는 자외선이 조사되면 탄력층과 강인한 결합을 형성하는 역할을 한다.
다음으로, 상기 하이드로젤 코팅 막에 자외선을 조사하여 경화시켜 윤활층(45)을 형성한다(S170, 도 4의 (d) 참조).
이와 같이 윤활층(45)까지 경화시키면 탄력층(43)과 윤활층(45)의 이중 구조를 갖는 인공혈관 모델(40)이 완성된다.
이와 같이 제작된 인공혈관 모델(40)은 실제 혈관의 형상과 특성을 모방해 놓은 장치로서 3차원 혈관 구조를 시각적으로 확인할 수 있는 효과적인 수단이다. 이를 이용한 시술 전 시뮬레이션은 미세도관의 정밀한 사전 성형과 최적 경로 설정을 가능하게 한다. 이를 통해, 신경 중재적 시술의 한계인 미세도관의 부정확한 사전 성형, 삽입의 반복에 의한 부작용을 극복할 수 있다.
이상을 통해 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 설명하였지만, 본 발명은 이에 한정되는 것이 아니고 특허청구범위와 발명의 상세한 설명 및 첨부한 도면의 범위 안에서 여러 가지로 변형하여 실시하는 것이 가능하고 이 또한 본 발명의 범위에 속하는 것은 당연하다.
30: 인공혈관 모델 몰드
40: 인공혈관 모델
43: 탄력층
45: 윤활층

Claims (11)

  1. 인공혈관 모델 몰드를 제작하는 단계;
    침지 코팅 방법으로 상기 인공혈관 모델 몰드에 코팅 막을 코팅하는 단계;
    상기 코팅 막 내부의 인공혈관 모델 몰드를 제거하여 탄력층을 형성하는 단계;
    상기 탄력층으로 형성된 인공혈관 모델을 플라즈마 처리하는 단계;
    상기 플라즈마 처리된 인공혈관 모델을 벤조페논 (benzophenone) 용액을 포함하는 전처리액에 담그는 단계;
    상기 전처리된 인공혈관 모델의 내표면을 하이드로젤의 박막으로 코팅하는 단계; 및
    상기 하이드로젤의 박막에 자외선을 조사하여 경화시켜 윤활층을 형성하는 단계
    를 포함하고,
    상기 하이드로젤의 박막은 폴리아크릴아미드(polyacrylamide)와 알지네이트(alginate)를 질량비 3:1~20:1로 혼합하여 구성되는, 인공혈관 모델 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 탄력층을 형성하는 단계는 단일 층을 구성하거나, 또는 서로 다른 물질로 복수의 층을 구성하는 것을 포함하는, 인공혈관 모델 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 탄력층은 실리콘 중합체 (silicone polymer) 또는 폴리우레탄 (polyurethane) 중합체를 포함하는, 인공혈관 모델 제조방법.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 하이드로젤은 계면활성제를 포함하는, 인공혈관 모델 제조방법.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
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