KR100542812B1 - 세균 부착을 감소 및 방지하기 위한 생물정력학적 피막 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 생물정력학적 조성물(biostatic composition), 및 이러한 조성물을 이용하여 생물정력학적 제품을 제조하기 위한 피막 및 방법에 관한 것이다. 상기 조성물은 항균제의 아민, 티올, 카르복시 또는 히드록시 활성기에 공유 결합하는 작용기를 갖는 친수성 중합체를 함유한다. 상기 작용기는 상기 항균제의 항균성을 생물정력학적 물질로 작용하는 능력이하로 감소시킴이 없이 그리고 상기 항균제를 용액중에 방출함이 없이, 상기 항균제와 반응하여 공유 결합할 수 있는 것이다.
생물정력학, 생물정력학적 조성물, 항균제, 친수성 중합체, 활성기, 공유 결합
Description
본 발명은 생물정력학적 조성물(biostatic composition), 및 이러한 조성물을 이용하여 생물정력학적 제품(biostatic article)을 제조하기 위한 피막(coating) 및 방법에 관한 것이다.
세균 부착 및 이에 따른 세균 감염 확률을 감소시키기 위한 수단으로서 생체재료 또는 의료 기기의 표면에 항균제, 방부제 또는 항생제가 존재하도록 하기 위한 많은 시도가 있었다. 대표적으로, (1) 표면 피막을 갖는 중합체 층 또는 기재에 활성 화합물 또는 활성 물질을 가두는 것, (2) 이온력 또는 기타 정전기력을 통해 중합체 표면 또는 피막에 활성 물질을 결합하는 것, 및 (3) 중합체 또는 재료의 표면에 활성 물질을 공유 결합 또는 화학 결합하는 것을 포함한 여러 가지의 방법이 시도되었다.
상기 첫 번째 방법은 활성 물질을 중합체 기재에 기계적으로 가두는 것을 포함한다. 일반적으로 상기 활성 물질은 (a) 중합체 물질의 용해 또는 (b) 삼투현상에 따른 상기 활성 물질의 확산을 포함한 두 가지의 매커니즘에 따라 방출된다. 상기 두 번째 방법은 이온 결합 또는 기타 분자간 인력에 따라 중합체 물질의 표면 에 상기 활성 물질을 결합하는 것을 포함한다. 이러한 분자간 인력으로는 쌍극자간 힘, London 힘, 분산력, 또는 수소 결합이 있다. 이러한 인력은 중합체 분자와 활성 물질(들)사이의 전기음성도 또는 전하차 때문에 생기는 것이다. 이러한 방출 매커니즘은 중합체 기재로부터 활성 물질(들)을 탈착하는 것을 포함한다. 상기 세 번째 방법은 중합체 표면에 활성 물질을 공유 결합하는 것을 포함한다. 여기에는 화학 결합을 형성하여 상기 두 물질을 결합하는 것이 포함된다. 중합체 표면에 항균제를 공유 결합하면, 정상적인 생리학적 조건하에서는 상기 공유 결합된 활성 물질을 방출하지 않는 계(system)가 얻어진다. 이러한 활성 물질의 방출이 발생하는 경우, 이는 일반적으로 화학 결합의 가수 분해 때문이다.
중합체 기재에 약물을 기계적으로 가둠으로써 상기 첫 번째 방법을 사용하려는 시도가 이루어졌다. 예를 들어, Laurin 및 Stupar에게 허여된 미합중국 특허 제 4,603,152 호에는, 30 내지 85%의 중합체 결합제 및 15 내지 70%의 항균제(들)로 이루어지는 항균성 조성물이 개시되어 있다. 이러한 항균제는, 용액중에 방출되어 초기 투여량을 생성하고 상기 활성 물질을 더욱 더 방출하기 위한 통로로서 사용되는 사슬형 구조를 형성한다.
Fox 등에게 허여된 미합중국 특허 제 5,019,096 호는 생체 의료용 중합체 및 유효량의 항균제(예, 클로르헥시딘 염 또는 은 염)로 이루어지는 감염 저항성 재료 또는 의료 기기를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 상기 감염 저항성 재료가 유체와 접촉하는 때 상기 활성 물질이 조절된 방식으로 방출된다.
Modak 및 Sampath에게 허여된 미합중국 특허 5,133,090호에는, 클로로헥시딘 염과 윤활제로 이루어지는 내부 피막을 갖는 탄성 중합체 재료로 이루어지는 항바이러스성 장갑(antiviral glove)이 개시되어 있다. 상기 윤활제는 상기 항바이러스성 물질을 수용액에 10분의 노출 시간에 걸쳐서 방출하도록 작용한다.
Stockum 및 Surgicos에게 허여된 미합중국 특허 제 4,853,978호는 가교된 전분에 함유된 지효성 항균제로 이루어지는 내부 피막을 갖는 항균성 의료용 장갑에 관한 것이다. 상기 내부 피막에 의하여, 상기 항균제는 느리게 방출됨으로써 무균 환경이 유지된다.
상기 특허들은 용액에 항균제를 용해하거나 또는 확산하는 것에 관한 것이다.
전술한 두 번째 방법은 활성 물질과 중합체 물질의 정전기적 상호작용에 의하여 상기 활성 물질을 상기 중합체 물질에 결합하는 것을 포함한다. 예를 들어, Lorenz 및 Creasy에게 허여된 미합중국 특허 제 4,769,013호는 폴리비닐피롤리돈과 복합된 항균제를 함유하는 물질에 관한 것이다. 상기 폴리비닐피롤리돈은 폴리우레탄과 복합됨으로써 불용성화된 것이다. 이러한 의료용 물질은 물과의 접촉시에 상기 항균제를 방출할 수 있는 것이다.
LaVeen 등에게 허여된 미합중국 특허 제 4,381,380호는 요오드로 처리된 항균용 열가소성 폴리우레탄 제품에 관한 것이다.
상기 두 번째 방법을 사용하기 위한 다른 시도가 이루어졌다. Sakamoto 및 Takagi에게 허여된 미합중국 특허 제 4,539,239호에는, 생체 재료의 표면에 활성 물질을 이온 결합하도록 작용하는 화학 결합 이온 교환기의 사용이 개시되어 있다. 또한, 상기 특허는 이온 교환기로 전환될 수 있는 작용기를 갖는 필름 형성 재료로 이루어지는 요로 카테터(urinary catheter)에 관한 것이기도 하다. 다음에, 카르복실산으로 나타내어지는 상기 이온 교환기는 항균제와 이온 결합한다. 상기 막 형성 물질은 외부 매질에서 변화됨으로써 상기 활성제를 상기 매질에 방출하도록 작용한다.
이러한 두 번째 방법에 있어서, 상기 활성 물질은 반 데르 바알스 힘 또는 이온력을 통해 어느 정도 느슨하게 결합되고 용액과 접촉하는 때 주위 환경에 쉽게 방출된다.
또한, 전술한 세 번째 방법을 사용하여 중합체 표면에 활성 물질을 공유 결합하려는 시도가 이루어졌다. Guire 및 Guire 등에게 허여된 미합중국 특허 제 4,973,493호, 5,263,992호 및 5,002,582호에는 항균성 화합물을 포함한 생체적합성 물질에 의해 변형되는 중합체, 표면 및 기구가 개시되어 있다. 따라서, 상기 중합체는 광화학적 자극에 반응하는 화학 결합 부분을 통해 표면 또는 기구에 화학 결합되고 상기 항균제는 상이한 반응기를 통해 상기 표면에 공유 결합된다. 이러한 상이한 반응기(reactive group)는 광화학적 자극에 반응하지 않는다. 상기 특허에서 사용되는 항균제는 페니실린 및 리소짐이다.
미합중국 특허 제 5,263,992호에 있어서, 상기 고체 표면 및 항균제는 다음 일반식 A-X-B에서와 같이 화학적으로 결합된다. 상기 일반식에서, A는 니트로페닐아지드 유도체 또는 벤질벤조일 유도체와 같은 광화학적 반응기이고, X는 1 내지 10 탄소수의 알킬기와 같은 결합 부분이고, B는 니트로페닐할라이드, 알킬아민, 알 킬카르복실, 알킬티올, 알킬알데히드, 알킬메틸이미데이트, 알킬이소시아네이트, 알킬이소티오시아네이트 및 알킬할라이드와 같은 열화학적 반응기(reactive group)이다. 리소짐은 N-아세틸-D-무람산과 2-아세틸아미노-2-데옥시-D-글루코스 잔기사이의 β(1→4) 결합을 가수분해함으로써 세균 세포벽의 무코다당을 용해하는 효소(단백질)이다. 페니실린은 세균 세포벽의 합성을 억제하는 광범위한 β-락탐 항생제이다. 그러나, 상기 특허는 광화학 반응기의 사용을 필요로 한다.
비교로, 본 발명은 제품 표면에 사용된 때 미생물 부착 확률을 감소시킴으로써 광화학적 자극을 사용하지 않고도 감염 확률을 감소시키는 중합체-결합 항균제 부분을 제공한다. 이러한 중합체-결합 항균제 부분은 항균제를 용액중에 방출하지 않으며 상기 항균제의 항균성을 생물정력학적 물질(antistatic agent)로 작용하는 상기 항균제의 능력(capability)이하로 감소시키지 않는다.
본 발명의 다른 목적과 함께 본 발명의 보다 나은 이해를 위하여, 실시예와 함께 제시되는 하기의 설명을 참조하기로 하며, 본 발명의 범위는 동봉한 특허 청구의 범위에서 나타낸다.
본 발명은 세균 또는 미생물의 부착을 감소 및 방지하기 위한 생물정력학적 조성물(biostatic composition)에 관한 것이다. 상기 조성물은 (a) 항균제의 아민, 티올, 카르복시, 또는 히드록시 활성기에 공유 결합하는 작용기를 갖는 친수성 중합체와; (b) 상기 친수성 중합체에 공유 결합하는 항균제와; (c) 상화성 중합체(compatible polymer)와; (d) 용매를 함유한다.
상기 작용기는 상기 항균제의 항균성을 생물정력학적 물질로 작용하려는 능력이하로 효과적으로 감소시킴이 없이 그리고 상기 항균제를 용액중에 방출함이 없이, 항균제에 공유 결합할 수 있는 것이다.
상기 친수성 중합체로는 폴리우레탄 중합체 또는 예비중합체, 말레산 무수물 중합체, 말레산 무수물 공중합체, 폴리올 중합체, 폴리아민 중합체, 아크릴레이트 중합체, 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌 옥사이드 변형 중합체 및 에틸렌 옥사이드 변형 공중합체 등이 있다.
상기 항균제는 아민, 티올, 카르복시, 또는 히드록시 반응기를 갖는 어떤 항균제 또는 항균성 유도체일 수 있다.
상기 상화성 중합체로는 상기 조성물과 화학적으로 상화될 수 있으며 생물정력학적 성능을 방해하지 않는 단독 중합체 또는 공중합체가 있다. 이러한 상화성 중합체의 기능은 물을 흡수함으로써 윤활성(lubricity)을 증가시키고 제품의 표면에 대한 중합체 또는 피막의 부착력을 증가시키기 위한 것이다.
상기 용매로는 메틸 에틸 케톤, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란, 에틸 락테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 프로필렌 글리콜 메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 메틸 에테르 아세테이트, 알콜, 에테르, 에스테르, 방향족 화합물, 염소화 탄화수소, 탄화수소, 물 및 이들의 혼합물이 있다.
하나의 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 한 종 이상의 첨가제를 더욱 더 함유한다. 이러한 첨가제로는 화학적으로 비반응성인 항생제, 화학적으로 비반응성인 방부제, 화학적으로 비반응성인 항균제, 계면활성제, 금속 착물, 가소제, 염료, 윤활제, 안정화제, 유동성 변형제(rheology modifier), 방향제, 안료, 가시화 보조제(visualization aid), 거품 억제제, 항혈전제(anti-thrombogenic agent), 생물작용제(bioeffecting agent), 및 이들의 혼합물 등이 있다.
또 다른 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 친수성 중합체를 항균제와 반응시켜 이들 사이에 공유 결합을 형성함으로써 형성되는 중합체-결합 항균제 부분(polymer-bound antimicrobial moiety)을 포함한다.
또한, 본 발명은 세균 부착을 감소 및 방지하기 위한 피막(coating)에 관한 것이기도 하다. 이러한 피막은 (a) 항균제의 아민, 티올, 카르복시, 또는 히드록시 활성기와 반응하여 공유 결합하는 작용기를 갖는 친수성 중합체와; (b) 상기 친수성 중합체에 공유 결합하는 항균제와; (c) 상화성 중합체와; (d) 용매와; (e) 임의적으로 한 종 이상의 첨가제를 함유하는 조성물로부터 형성된다. 상기 조성물에 함유되는 용매는 나중에 증발됨으로써, 생물정력학적 피막이 남게된다.
또한, 본 발명은 (a) 항균제의 아민, 티올, 카르복시, 또는 히드록시 활성기와 반응하여 공유 결합하는 작용기를 갖는 친수성 중합체와; 상기 친수성 중합체에 공유 결합하는 항균제와; 상화성 중합체와; 용매와; 임의적으로 한 종 이상의 첨가제를 함유하는 조성물을 제조하고; (b) 상기 조성물을 생물정력학적 제품의 표면에 피복하고; (c) 상기 조성물에 함유된 용매를 건조시키고; 및 (d) 상기 제품을 경화함으로써, 생물정력학적 제품을 제조하는 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 항균제를 용액중에 방출하지 않는 동시에 상기 항균제의 항균성을 생물정력학적 물질로서 작용하려는 상기 항균제의 능력이하로 감소시키지 않는 점에서 이점을 갖는 것으로, 공유 또는 화학 결합된 항균제를 갖는 중합체계를 제공한다.
또한, 본 발명은 표면에 도포된 때 미생물 부착을 감소 및 방지함으로써 미생물 및 세균 감염 확률을 감소시키는 이점이 있는 중합체 계를 제공하는 이점이 있다.
또한, 본 발명은 의료용 제품 표면의 마찰 계수를 감소시키는 이점이 있다.
또한, 본 발명은 세균 부착의 평가 분석시에 억제 영역을 나타내지 않고 세균 부착의 감소를 나타내는 이점이 있는 중합체 계를 제공한다.
본 발명은 세균 또는 미생물의 부착을 감소 및 방지하기 위한 생물정력학적 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 (a) 항균제의 아민, 티올, 카르복시, 또는 히드록시 활성기와 반응하여 공유 결합하는 작용기를 갖는 친수성 중합체와; (b) 상기 친수성 중합체에 공유 결합하는 항균제와; (c) 상화성 중합체와; (d) 용매를 함유한다. 본 발명의 조성물은 곰팡이 및 효모에 대하여 효과적이다.
상기 친수성 중합체의 작용기는 상기 항균제의 항균성을 생물정력학적 물질 작용하려는 능력이하로 효과적으로 감소시킴이 없이 그리고 상기 항균제를 용액중에 방출함이 없이, 항균제와 반응하여 공유 결합할 수 있는 것이다. 이러한 작용기의 예로는 이소시아네이트, 에스테르, 알데히드, N-히드록시숙신이미드 에스테르, 에폭사이드, 카르복실산 에스테르, 트레실레이트, 무수물, 알킬 할라이드, 할로케톤, 알켄, 알킨, 및 아실 할라이드 등이 있다.
상기 친수성 중합체로는 폴리우레탄 중합체, 말레산 무수물 중합체, 말레산 무수물 공중합체, 폴리올 중합체, 폴리아민 중합체, 아크릴레이트 중합체, 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌 옥사이드 변형 중합체, 및 에틸렌 옥사이드 변형 공중합체 등이 있다.
상기 폴리우레탄 중합체는 폴리우레탄 폴리이소시아네이트 예비중합체로부터 유도된 것이다. 이러한 폴리우레탄 폴리이소시아네이트 예비중합체는 (i) 방향족 또는 지방족 폴리이소시아네이트를, (ii) 폴리에테르 폴리올 또는 폴리에스테르 폴리올 또는 폴리아민과 반응시킴으로써 유도될 수 있다. 또한, 상기 폴리우레탄 폴리이소시아네이트 예비중합체는 (i) 방향족 또는 지방족 폴리이소시아네이트를, (ii) 항균제에 의해 변형되어진 폴리에테르 폴리올, 폴리에스테르 폴리올, 또는 폴리아민과 반응시킴으로써 제조될 수도 있다.
상기 폴리에테르 폴리올의 예로는 폴리테트라메틸렌 에테르 글리콜, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(1,2-부탄디올), 폴리(1,2-부틸렌 글리콜), 또는 폴리(프로필렌 글리콜) 등이 있다.
상기 폴리에스테르 폴리올의 예로는 폴리카르복실산, 바람직하게는 아디프산, 세박산, 프탈산, 이소프탈산, 테레프탈산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 시클로헥산-1,2-디카르복실산, 시클로헥산-1,4-디카르복실산, 폴리아크릴산 나프탈렌-1,2-디카르복실산, 푸마르산, 이타콘산, 및 이와 유사한 디카르복실산과 같은 카르복실산을, 폴리알콜, 바람직하게는 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 펜타글리콜, 글리세롤, 소르비톨, 트리에탄올아민, 디(베타-히드록시에틸)에테르, 이와 유사한 디올 등과 같은 디올 및/또는 아미노알콜, 예를 들어 에탄올아민, 3-아미노프 로판올, 4-아미노프로판올, 5-아미노펜탄올, 1-6-아미노헥산올, 10-아미노데칸올, 6-아미노-5-메틸헥산올-1,p-히드록시메틸벤질아민 등과 축합 반응시킴으로써 유도되는 것들이 있다. 또한, 상기 폴리알콜중 어느 하나와 같은 다가 화합물과 락톤의 고리 열림/축합반응으로부터 유도되는 폴리에스테르가 사용될 수도 있다.
상기 폴리아민의 예로는 1,2-디아미노-2-메틸프로판, 헥사메틸렌디아민, 1,2-디아미노시클로헥산, 1,7-헵탄디아민, 1,8-디아미노옥탄, 1,9-노난디아민, 디아미노나프탈렌, 폴리에틸렌이민, 폴리(알릴아민 히드로클로라이드), 폴리(프로필렌 글리콜)비스(2-아미노프로필 에테르), 및 폴리(프로필렌글리콜)-폴리(에틸렌글리콜)-폴리(프로필렌글리콜)비스(2-아미노프로필에테르)가 있다.
상기 폴리에테르, 폴리에스테르 및 폴리아민 폴리올은 친핵성 치환 또는 축합 반응을 포함한 표준 유기 화학 반응을 이용하여 항균제에 의해 변형될 수 있다.
폴리우레탄 폴리이소시아네이트 예비중합체의 적당한 예로는 디페닐메탄디이소시아네이트(MDI)의 리시놀레산 글리세리드, 폴리테트라메틸렌 에테르 글리콜-디페닐메탄 디이소시아네이트(MDI), 폴리테트라메틸렌 에테르 글리콜-토릴렌 디이소시아네이트(TDI), 폴리테트라메틸렌 에테르 글리콜-이소포론 디이소시아네이트(IPDI), 폴리(1,4-옥시부틸렌)글리콜-디페닐메탄 디이소시아네이트(MDI), 폴리-1,4-옥시부틸렌)글리콜-톨릴렌 디이소시아네이트(TDI), 폴리(1,4-옥시부틸렌)글리콜-이소포론 디이소시아네이트(IPDI), 폴리에틸렌 글리콜-디페닐메탄 디이소시아네이트(MDI), 폴리에틸렌 글리콜-토릴렌 디이소시아네이트(TDI), 폴리에틸렌 글리콜-이소포론 디이소시아네이트(IPDI), 폴리카프로락톤-디페닐메탄 디이소 시아네이트(MDI), 폴리카프로락톤-토릴렌 디이소시아네이트(TDI), 폴리카프로락톤-이소포론 디이소시아네이트(IPDI), 폴리에틸렌 아디페이트-디페닐메탄 디이소시아네이트(MDI), 폴리에틸렌 아다페이트-토릴렌 디이소시아네이트(TDI), 폴리에틸렌 아디페이트-이소포론 디이소시아네이트(IPDI), 폴리테트라메틸렌-디페닐메탄 디이소시아네이트(MDI), 폴리테트라메틸렌-토릴렌 디이소시아네이트(TDI), 폴리테트라메틸렌-이소포론 디이소시아네이트(IPDI), 폴리에틸렌 프로필렌 아디페이트-디페닐 메탄 디이소시아네이트(MDI), 폴리에틸렌 프로필렌 아디페이트-토릴렌 디이소시아네이트(TDI), 및 폴리에틸렌 프로필렌 아디페이트-이소포론 디이소시아네이트(IPDI) 등이 있다. 이러한 예비중합체중에서 바람직한 폴리우레탄 폴리이소시아네이트는 상기 디페닐메탄 디이소시아네이트(MDI)의 리시놀레산 글리세리드 또는 폴리테트라메틸렌 에테르 글리콜-디페닐메탄 디이소시아네이트(MDI) 예비중합체이다.
상기 말레산 무수물 중합체 및 말레산 무수물 공중합체는 폴리(스티렌-말레산 무수물), 폴리(메틸비닐에테르-말레산 무수물), 폴리(에틸렌-말레산 무수물), 폴리(말레산 무수물-옥타데센), 폴리(부타디엔-말레산 무수물)일 수 있으며, 바람직하게는 폴리(스티렌-말레산 무수물), 더욱 바람직하게는 폴리(비닐아세테이트-말레산 무수물)일 수 있다.
상기 아크릴레이트 중합체 및 아크릴레이트 공중합체는 폴리(에틸 아크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸 아크릴레이트), 폴리(부틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴레이트 메틸메타크릴레이트 메타크릴산), 폴리(아크릴산 무 수물), 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메틸 메타크릴레이트 부틸 메타크릴레이트), 폴리(메틸 메타크릴레이트 에틸 메타크릴레이트), 또는 폴리(트리플루오로에틸 메타크릴레이트)일 수 있으며, 바람직하게는 폴리(에틸 아크릴레이트), 더욱 바람직하게는 폴리(아크릴산 무수물)일 수 있다.
상기 에틸렌 옥사이드 변형 중합체 및 에틸렌 옥사이드 변형 공중합체는 폴리(프로필렌 글리콜)디글리시딜 에테르, 폴리(알릴글리시딜 에테르 에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌-글리시딜 메타크릴레이트), 폴리(에틸렌-메틸 아크릴레이트-글리시딜 메타크릴레이트), 에폭시/히드록시기에 의해 작용성화된 폴리부타다엔, 및 어떤 글리시딜 에테르 말단 캐핑 (end-capped) 또는 변형 중합체일 수 있으며, 바람직하게는 말단이 글리시딜 에테르로 캐핑된 중합체, 더욱 바람직하게는 글리시딜 에테르로 변형된 중합체일 수 있다. 상기 에폭사이드 기를 갖는 중합체는 알켄의 산화 또는 할로히드린의 고리화를 포함한 여러 가지의 표준 화학 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
상기 조성물중의 상기 친수성 중합체의 %는 약 0.1 내지 약 15 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 6 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 4 중량% 이다.
상기 항균제는 아민, 티올, 카르복시, 또는 히드록시 반응기를 갖는 어떤 항균제 또는 항균성 유도체일 수 있다.
바람직한 항균제는 헥사히드로피리미딘 유도체이다. 더욱 바람직한 항균제는 헥세티딘(hexetidine)이다. 이러한 헥세티딘은 피부 및 체강 감염에 대한 국소 적 제제로 사용되어온 광범위한 항균제이다. 이러한 헥세티딘의 작용 방식은 알려지지 않고 있지만, 티아민의 이용을 차단하는 능력이 있는 것으로 알려져 있다.
상기 헥사히드로피리미딘 유도체는 다음문헌[Murray Senkas, Journal of the America Chemical Society (1946) 68, 1611-1613]에 설명된 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 유도체의 제조를 위한 대표적인 반응은 치환 아민을 포름알데히드와 반응시킨 후 얻어지는 생성물을 활성 수소 함유 화합물(예, 니트로에탄)과 마니히 타입의 반응을 통해 반응시키는 것을 포함한다. 예를 들어, 1,3-비스(2-에틸헥실)-5-아미노-5-메틸헥사히드로피리미딘 (헥세티딘)은 2-에틸헥실아민을 포름알데히드와 반응시킨 후 니트로에탄과 반응시킴으로써 제조된다. 이러한 5-아미노헥사히드로피리미딘 유도체는 라니 니켈을 이용한 촉매 수소화에 의해서 제조할 수도 있다.
이러한 헥사히드로피리미딘 유도체의 예로는 1,3-비스(1-메틸-3,5-디옥사-시클로헥실)-5-아미노-5-메틸헥사히드로피리미딘, 1,3-비스(1-메틸-3,5-디옥사-시클로헥실)-5-아미노-5-프로필헥사히드로피리미딘, 5-니트로-1,3-비스(1,3-디이소프로필)-5-히드록시메틸헥사히드로피리미딘, 5-아미노-1,3-비스(1,3-디이소프로필)-5-히드록시메틸헥사히드로피리미딘, 5-아미노-1,3-비스(1,3-디이소프로필)-5-메틸헥사히드로피리미딘, 5-아미노-1,3-비스(1,3-디이소프로필)-헥사히드로피리미딘, 및 5-니트로-1,3-비스(메틸)-5-히드록시메틸헥사히드로피리미딘 등이 있다.
상기 아민, 티올, 히드록시, 또는 카르복시 반응기를 갖는 항균제 또는 유도체는 상기 친수성 중합체의 작용기와 결합하여 공유 결합을 형성한다. 예를 들어, 아민과 이소시아네이트의 반응에 의하여 우레아 결합이 형성된다. 아민과 이소시아네이트의 반응에 의해 티오우레아가 형성된다. 또한, 아민과, 에스테르, 카르복실산 에스테르, N-히드록시숙신이미드 에스테르, 카르복실산 또는 아실 클로라이드를 반응시키면, 아미드 결합이 얻어진다. 아민과 에폭사이드 또는 알킬할라이드를 반응시키면, 알킬아민 결합이 얻어진다. 히드록시기와 이소시아네이트를 반응시키면, 히드록시우레아 결합이 얻어진다. 그리고, 히드록시기를 에스테르, 카르복실산 에스테르, N-히드록시숙신이미드 에스테르, 카르복실산 또는 아실 클로라이드와 반응시키면, 카르복실산 에스테르가 생성된다.
상기 조성물중의 상기 항균제의 %는 약 0.1 내지 약 7중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.5 중량% 이다.
상기 상화성 중합체의 예로는 α-올레핀, 비닐 클로라이드, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌옥사이드, 프로필렌옥사이드, 피롤리돈, 비닐피롤리돈, 히드록시에틸메타크릴레이트, 메타크릴레이트, 다당류, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 펩타이드, 단백질, 나일론, 실리콘 화합물, 아크릴산, 메타크릴산, 비닐 아세테이트, 비닐 알콜, 비닐 에테르, 셀룰로오스, 방향족 디이소시아네이트, 지방족 디이소시아네이트, 및 이들의 혼합물로부터 유도한 단독중합체 또는 공중합체 등이 있다. 이러한 상화성 중합체의 기능은 물을 흡수함으로써 피복 제품(coated article)의 윤활성을 증가시키고 및/또는 상기 제품의 표면에 대한 중합체 또는 피막의 접착력을 개선하기 위한 것이다.
상기 용매의 예로는 메틸 에틸 케톤, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란, 에 틸 락테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 프로필렌 글리콜 메틸 에스테르, 프로필렌 글리콜 메틸 에테르 아세테이트, 알콜, 에테르, 에스테르, 방향족화합물, 염소화 탄화수소, 탄화수소, 물 및 이들의 혼합물 등이 있다.
본 발명의 조성물은 한 종 이상의 첨가제를 임의적으로 함유한다. 이러한 첨가제로는 화학적으로 비반응성인 항생제, 화학적으로 비반응성인 방부제, 화학적으로 비반응성인 항균제, 계면활성제, 금속 착물, 가소제, 염료, 윤활제, 안정화제, 유동성 변형제(rheology modifier), 방향제, 안료, 가시화 보조제(visualization aid), 거품 억제제, 항혈전제(anti-thrombogenic agent), 생물작용제(bioeffecting agent), 및 이들의 혼합물 등이 있다. 상기 항혈전제의 예로는 헤파린, 스트렙토키나아제, 조직 플라스미노겐 활성제, 및 우로키나아제가 있다. 상기 계면활성제 및 거품억제제의 예로는 알킬페놀 알콕시레이트, 비이온성 및 이온성 글루코시드 또는 폴리글루코시드, 황산 또는 황숙신산 알킬암모늄, 실리콘 유도체 또는 플루오르화 알킬 알콕시레이트가 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 친수성 중합체를 항균제와 반응시켜서 이들 사이에 공유 결합을 형성함에 의해서 형성되는 중합체-결합 항균제 부분을 포함한다.
이러한 중합체-결합 항균제 부분은 추출 평가 분석되는 때 용액으로부터 추출될 수 없는 것이다. 또한, 상기 중합체-결합 항균제 부분은 폴리우레탄, 폴리염화비닐, 실리콘, 라텍스, 나일론 등을 포함한 다수의 기재와 상화성이 있다.
상기 항균제에 대한 상기 친수성 중합체의 비는 약 1:1 내지 약 150:1, 바람직하게는 약 1:1 내지 약 40:1 이다.
도 1은 폴리우레탄 폴리이소시아네이트를 헥세티딘과 반응시켜서 폴리우레탄-결합 헥세티딘을 형성하는 것을 예시한다. 도 2는 헥세티딘을 말레산 무수물과 반응시키는 것을 예시한다. 이러한 반응에 의해서, 중합체-결합 헥세티딘이 생성된다. 이러한 중합체와 헥세티딘 사이에 형성되는 결합은 아미드 결합이다. 도 3은 에폭사이드기를 갖는 중합체를 헥세티딘과 반응시키는 것을 나타낸다. 이러한 경우에 있어서, 상기 헥세티딘의 1차 아민이 상기 에폭사이드 작용기에 의해 알킬화됨으로써 중합체-결합 헥세티딘이 형성된다.
또한, 본 발명은 세균 부착을 감소 및 방지하기 위한 피막에 관한 것이다. 이러한 피막은 (a) 항균제의 아민, 티올, 카르복시, 또는 히드록시 활성기와 반응하여 공유 결합하는 작용기를 갖는 친수성 중합체와; (b) 상기 친수성 중합체에 공유 결합하는 항균제와; (c) 상화성 중합체와; (d) 용매와; (e) 임의적으로 한 종 이상의 첨가제를 함유하는 조성물로부터 형성된다. 용액 상태의 이러한 조성물은 원하는 기재에 도포됨으로써 세균 부착을 감소 및 방지한다. 도포된 후, 상기 조성물중의 용매는 증발한다. 이러한 증발에 의하여, 상기 항균제에 공유 결합되는 친수성 중합체, 상기 상화성 중합체, 및 첨가제를 함유하는 피막이 남게된다.
상기 피막은 약 0.3 내지 약 99중량%의 친수성 중합체, 약 0.3 내지 약 95%의 항균제, 약 0.3 내지 약 98%의 상화성 중합체, 및 약 0.3 내지 약 25%의 첨가제를 함유한다.
또한 본 발명은 (a) 항균제의 아민, 티올, 카르복시, 또는 히드록시 활성기와 반응하여 공유 결합하는 작용기를 갖는 친수성 중합체와; 상기 친수성 중합체에 공유 결합하는 항균제와; 상화성 중합체와; 용매와; 임의적으로 한 종 이상의 첨가제를 함유하는 조성물을 제조하고; (b) 상기 조성물을 생물정력학적 제품의 표면에 도포하고; (c) 상기 조성물에 함유된 용매를 건조시키고; 및 (d) 상기 제품을 경화함으로써, 생물정력학적 제품을 제조하는 방법에 관한 것이다. 용액 상태의 상기 조성물은, 상기 제품을 상기 조성물에 담그는 것과 같은 당업계에 알려져 있는 방법에 따라 상기 제품에 도포된다. 이와 같이 도포된 후, 상기 조성물중의 용매는 실온에서 약 5 분내지 약 60 분간, 또는 약 40 내지 약 120 ℃의 온도에서 약 5 분 내지 약 60 분간 건조된다. 이와 같이 상기 용매를 건조한 후, 상기 제품은 오븐에 위치시켜서 약 40 내지 약 120℃로 약 5 내지 약 60분간 유지시키는 것과 같은 당업계에 알려져 있는 방법에 따라 경화된다.
상기 제품은 상기 중합체-결합 항균제와 상화성이 있는 기재(substrate)를 구비한다. 이러한 기재의 적당한 예로는 폴리우레탄, 폴리염화비닐, 실리콘, 라텍스, 나일론 등이 있다.
상기 제품은 의료 기기인 것이 바람직하다. 이러한 의료 기기의 예로는 카테터, 가이드와이어, 장갑, 피임기구, 상처용 붕대, 배액관, 공급관, 고막절제관, 상처 클립, 이식물, 봉합사, 거품, 안과용 렌즈, 보철, 혈액 주머니, 초여과막 또는 투석막, 혈액 산소투여기, 및 맥관 이식편 등이 있다.
도 1은 폴리우레탄 폴리이소시아네이트를 헥세티딘과 반응시켜서 우레아 결합을 통해 공유 결합을 형성함으로써 생성되는 중합체-결합 항균제 부분을 예시하 는 도면.
도 2는 말레산 무수물을 헥세티딘과 반응시켜서 아미드 결합을 통해 공유 결합을 형성함으로써 생성되는 중합체-결합 항균제 부분을 예시하는 도면.
도 3은 에폭시기를 갖는 중합체를 헥세티딘과 반응시켜서 알킬아미드 결합을 통해 공유 결합을 형성함으로써 생성되는 중합체-결합 항균제 부분을 예시하는 도면.
하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 하기의 실시예에 있어서, 중합체-결합 항균제를 함유하는 생물정력학적 조성물에 대하여, 생물정력학적 효능 분석(억제 영역 및 세균 부착), 기체 크로마토그래피 분석, 적외선 분석, 및 마찰 계수 분석을 실시하였다. 이러한 분석을 수행하기 위한 방법을 아래에 간략히 설명한다.
생물정력학적 효능 테스트 과정
하기와 같은 두 가지의 테스트 과정을 이용하여 상기 중합체 계의 생물정력학적 효능을 측정했다: 억제 영역(zone of inhibition) 및 세균 부착의 분석. 상기 억제 영역은 방출가능한 세균의 효능 및 정도를 측정하는 방법이다. 이러한 방법은 활성 물질의 방출에 바탕을 둔 것이므로, 방출되지 않은 화학적으로 결합된 물질은 억제 영역을 나타내지 않는다. 상기 부착의 분석은 생물막의 형성을 초래할 수 있는 표면에 대한 미생물의 부착력에 바탕을 둔 방법이다. 이러한 미생물 부착의 분석에서, 공유 결합된 항균제를 갖는 표면은 세균 부착이 감소되는 것으로 나타난다. 활성 물질을 방출하는 중합체 계는 억제 영역을 나타낼 뿐 아니라 세균 부착의 감소를 나타낸다.
억제 영역 분석
이용되는 억제 영역의 분석에는, 항생제-미생물 평가분석을 위한 미합중국 약전 방법(the U.S. Pharmacopedia Procedure for Antibiotics-Microbial Assays)의 변형 방법이 포함된다. 이러한 방법은 미생물이 함유된 적절한 성장 배지에 시편(필름, 튜브 등)을 위치시키는 것을 포함했다. 다음에, 상기 배지는 37 ℃에서 24 시간동안 배양되었다. 다음에, 억제 영역의 직경을 측정하여 기록했다. 피복되지 않은 기재는 Staphylococcus aureus에 대한 억제 영역을 나타내지 않았으며, 1% 암피실린으로 피복된 영역은 18 mm의 영역을 나타냈다.
세균 부착의 분석
이용되는 세균 부착의 평가분석에는, 인산 완충 용액에 함유된 100 mL의 Staphylococcus aureus에서 시편을 37℃로 24 시간동안 교반하면서 배양하는 것이 포함된다. 상기 시편을 제거하여, 100 mL의 인산 완충 용액으로 6회 세척한 다음, 100 mL의 트립신 작용 콩즙(tryptic soy broth)에서 37℃로 24 시간동안 배양한다. 다음에, 부착되는 미생물의 수를 미합중국 약전 과정의 전체 호기성 미생물 카운트법(U.S. Phermacopeia Procedure Total Aarobic Microbial Count)에 따라 측정한다. 또한, 상기 인산 완충 용액의 분획을 평판 배양하여 생존가능한 유기물의 수를 측정하고 부착되지 않은 유기물을 완전히 제거한다. 피복되지 않은 기재 및 1% 암피실린으로 피복된 기재를 비교 시편으로 이용했다. 상기 피복되지 않은 기재는 3 x 107cfu/ml 이상의 세균 부착을 나타냈으며, 상기 1% 암피실린 시편은 100 cfu/ml 미만의 세균 부착을 나타냈다.
중합체 피막의 기체 크로마토그래피(GC) 분석
J&W Scientific DB1 모세관(30m x 0.32 mm; 0.25 μm) 및 PE Nelson Model 1022 GC Plus Software를 구비한 Perkin Elmer AutoSystem Gas Chromatograph를 이용하여 GC 분석을 수행했다. 상기 시스템을 40 내지 160 ℃의 온도에서 18분간 작동시켰다. 인젝터를 210℃에서 작동시키고 플레임 이온화 검출기를 250 ℃에서 작동시켰다. 운반 가스는 6.2 psi의 압력을 갖는 헬륨이었다.
중합체 피막의 추출 평가분석
추출 평가분석을 위하여, 시편(필름, 튜브 등)을 증류수 또는 염수(시편 g /용액 mL)에서 교반하면서 24 시간동안 배양하고 상기 추출 매질에서 상기 활성 물질의 존재 여부를 상기 GC 분석을 이용하여 측정했다.
중합체 조성물의 적외선 분석
중수소화 트리글리세리트 설페이트 검출기인 OMNIC 소프트웨어를 구비하고 Happ-Genzel apodization에 의해 4 내지 16 cm-1 해상도로 작동하는 Nicolet Impact Series 400D Fourier-Transform 적외선 분광 분석계를 이용하여 적외선 분석을 수행했다.
생물정력학적 표면의 마찰 계수
CHATILLON DFGS Force Gauge 및 FORCEDAT Data Collection Software(Johnson Scale Co.)를 구비한 KAYENESS, Inc.의 재료 시험기를 이용하여 폴리염화비닐 튜브의 마찰 계수를 측정했다.
실시예 1
비교예
피복되지 않은 폴리염화비닐 튜브를 세척하여 30분간 공기 건조시킨 후 80 ℃로 30분간 경화시켰다.
상기 튜브의 마찰 계수를 전술한 방법을 이용하여 측정했다. 상기 마찰 계수는 약 0.3 이었다.
실시예 2
본 발명의 생물정력학적 조성물
2몰 과량의 디페닐메탄 디이소시아네이트(MDI)를 리시놀레이트 폴리올과 반응시켜서 제조한 2 g의 폴리우레탄 폴리이소시아네이트 예비중합체(NORDOT Adehesive 34D-2, Synthetic Surface, Inc.)를 35g의 메틸 에틸 케톤에 용해된 250 mg의 헥세티딘(ANGUS Chemical)과 혼합했다. 반응을기체 크로마토그래피로 모니터했다. 상기 헥세티딘이 8분내에 고갈되었다. 적외선 분석 결과, 약 2400 cm-1에서 이소시아네이트 피이크가 사라졌다. 상기 용액을, 10g의 테트라히드로푸란, 10g의 N-메틸피롤리돈, 30g의 디아세톤 알콜, 및 3g의 폴리비닐피롤리돈(KOLLIDON 90F, BASF)과 혼합했다. 폴리염화비닐 튜브를 세척하여 상기 용액에 약 15초간 담근 후, 30분간 공기 건조하고 80℃로 30분간 경화했다.
상기 튜브를 전술한 방법을 이용하여 S. aureus의 세균 부착에 대하여 검사했다. 상기 트립신 작용 콩즙(TSB) 및 상기 최종 인산 완충 용액(PBS) 둘 모두의 분획을 평판 배양한 결과, 검출가능한 콜로니의 형성은 나타나지 않았다(＜100 cfu/mL). 상기의 분석 방법을 사용하여 분석하였을 때 억제 영역이 검출되지 않았다. 상기 피복된 튜브의 마찰 계수는 약 0.075인 것으로 측정되었다. 상기 추출 매질에서 헥사티딘의 존재는 확인되지 않았다.
실시예 3
본 발명의 친수성 조성물
2몰 과량의 디페닐메탄 디이소시아네이트(MDI)를 리시놀레이트 폴리올과 반응시켜서 제조한 2 g의 폴리우레탄 폴리이소시아네이트 예비중합체(NORDOT Adehesive 34D-2, Synthetic Surface, Inc.)를 35g의 메틸 에틸 케톤, 10g의 테트라히드로푸란, 10g의 N-메틸피롤리돈, 30g의 디아세톤 알콜, 및 3g의 폴리비닐피롤리돈(KOLLIDON 90F, BASF)과 혼합했다. 상기 용액을 면봉(cotton swab)을 이용하여 폴리염화비닐 슬라이드(slide)에 피복했다. 상기 슬라이드를, 30분간 공기 건조하고 80℃로 30분간 경화했다.
상기 슬라이드를 전술한 시험 방법을 이용하여 S. aureus의 세균 부착력에 대하여 검사했다. 상기 TSB의 분획을 평판 배양한 결과, 세균 부착은 ＞3 x 107 cfu/mL인 것으로 나타났으며, 상기 최종 PBS 분획의 평판 배양 결과는 ＜100 cfu/mL로서 검출가능한 콜로니의 형성이 없는 것으로 나타났다.
실시예 4
본 발명의 조성물
2g의 Vorite 3025 폴리이소시아네이트 예비중합체(CasChem, Inc.)를 30g의 메틸 에틸 케톤에 용해된 0.25g의 헥세티딘과 혼합했다. 상기 혼합물을 밤새 격렬하게 교반했다. 적외선 분석 결과, 약 2269 cm-1에서 이소시아네이트 밴드가 사라졌다. 상기 혼합물에, 10g의 테트라히드로푸란, 10g의 N-메틸피롤리돈, 30g의 디아세톤 알콜, 3g의 폴리비닐피롤리돈(KOLLIDON 90F, BASF), 0.1g의 플루오르화 알킬 알콕시레이트(Flourad FC-171) 및 14.65g의 메틸 에틸 케톤을 부가했다. 다음에, 상기 혼합물을 균일해 질 때 까지 교반하였다.
상기 용액을, 상기 용액이 포화되어 있는 면봉을 이용하여 폴리염화비닐(PVC) 슬라이드에 피복했다. 상기 피복된 슬라이드를 전술한 시험 방법을 이용하여 S. aureus의 세균 부착에 대하여 검사한 결과, 세균 부착은 확인되지 않았다. 상기 PBS 분획을 평판 배양한 결과 세균 부착이 나타나지 않았다. 상기 추출 매질에서 상기 헥세티딘의 존재가 확인되지 않았다.
실시예 5
본 발명의 조성물
59g의 4,4-메틸렌비스(페닐이소시아네이트)를 55 ℃에서 56g의 에틸 메틸 케톤에 용해된 72g의 피마자유와 반응시켜서 폴리이소시아네이트 예비중합체를 제조하였다. 이러한 중합체 2g을 0.25g의 헥세티딘과 혼합하고 실온에서 8시간동안 교반하였다. 이러한 혼합물에, 10g의 테트라히드로푸란, 10g의 N-메틸피롤리돈, 30g의 디아세톤 알콜, 3g의 폴리비닐피롤리돈(KOLLIDON 90F, BASF), 0.1g의 플루오르화 알킬 알콕시레이트(Flourad FC-171) 및 14.65g의 메틸 에틸 케톤을 부가했다. 다음에, 상기 혼합물을 균일해 질 때까지 교반하였다.
상기 헥사티딘 유도 중합체를 상기 용액이 포화된 면봉을 이용하여 PVC 슬라이드에 피복했다. 상기 슬라이드를, 30분간 공기 건조하고 80℃로 30분간 경화했다. 상기 슬라이드를 전술한 시험 방법을 이용하여 S. aureus의 세균 부착에 대하여 검사했다. 상기 TSB 및 상기 최종 PBS의 분획을 평판 배양한 결과, 세균의 부착이 없는 것으로 나타났다. 상기 추출 매질에서 헥세티딘은 존재하지 않는 것으로 확인되었다.
실시예 6
본 발명의 조성물
10g의 폴리스티렌-말레산 무수물 공중합체를 250mL의 아세톤에 용해된 2.2mL의 헥세티딘 및 0.5g의 트리에틸아민과 혼합했다. 상기 혼합물을 40 ℃에서 1 시 간동안 교반했다. 적외선 분석 결과, 아민기(1656cm-1) 및 카르복시산기(∼3500cm-1, 1712cm-1, 및 1360cm-1)에 상응하는 새로운 밴드가 확인되었다. GC 분석 결과, 헥세티딘이 없는 것으로 확인되었다.
상기 용액을 상기 용액이 포화된 면봉을 이용하여 PVC 슬라이드에 피복했다. 상기 슬라이드를 전술한 시험 방법을 이용하여 S. aureus의 세균 부착에 대하여 검사한 결과, 세균 부착은 확인되지 않았다. 상기 PBS에서 미생물의 존재는 검출되지 않았다. 상기 추출 매질에서 헥세티딘은 존재하지 않는 것으로 확인되었다.
실시예 7
본 발명의 조성물
폴리올을 2.5g의 피마자유 글리시딜 에테르(Aldrich Chemical Co.), 0.1g의 트리에틸아민(Aldrich Chemical Co) 및 0.5g의 헥세티딘(Angus)과 혼합하여 화학적으로 변형했다. 이러한 반응을 기체 크로마토그래피에 의해 모니터하면서 30분내에 완료했다. 상기 용액에, 10g의 메틸 에틸 케톤, 인산 결정 및 3g의 4,4-메틸렌비스(페닐이소시아네이트)(Aldrich Chemical Co.)를 부가했다. 상기 혼합물을 24 시간동안 교반하였다. 얻어진 생성물에 대한 적외선 분석 결과, 폴리우레탄 폴리이소시아네이트 예비중합체가 형성되었음이 확인되었다(NCO∼2200 cm-1).
상기 용액 4.2g에, 0.6g의 NORDOT Adhesive 34D-2, 42.1g의 메틸 에틸 케톤, 10g의 테트라히드로푸란, 10g의 N-메틸피롤리돈, 30g의 디아세톤 알콜, 3g의 폴리 비닐피롤리돈(KOLLIDON 90F, BASF) 및 0.1g의 플루오르화 알킬 알콕시레이트(Flourad FC-171)를 부가했다. 다음에, 상기 혼합물을 24 시간동안 교반하였다.
상기 용액을 상기 용액이 포화된 면봉을 이용하여 PVC 슬라이드에 피복했다. 상기 슬라이드를 전술한 시험 방법을 이용하여 S. aureus의 세균 부착에 대하여 검사한 결과, 세균 부착은 확인되지 않았다. 상기 PBS에서 검출가능한 미생물의 존재는 확인되지 않았다. 상기 추출 매질에서 헥세티딘은 존재하지 않는 것으로 확인되었다.
상기의 설명에서는 바람직한 구현예라고 현재 판단되는 것들이 설명되었지만, 당업자는 본 발명의 진정한 정신을 일탈하지 않고 상기 구현예에 대한 변화 및 변경이 이루어질 수 있음을 알 수 있다. 따라서, 이러한 변경 및 변화가 동봉한 특허 청구의 범위에 포함됨은 물론이다.
Claims (49)
- 세균 및 미생물의 부착을 감소 및 방지하기 위한 생물정력학적 조성물(biostatic composition)로서, 상기 조성물은(a) 아민, 티올, 카르복시, 및 히드록시로 이루어지는 그룹에서 선택되는 활성기와 반응하여 공유 결합하는 작용기를 갖는 친수성 중합체와;(b) 광화학적 자극없이 상기 친수성 중합체에 공유 결합하는 항균제와;(c) 상화성 중합체와;(d) 용매를 함유하며;상기 친수성 중합체의 작용기는 상기 항균제의 항균성을 생물정력학적 물질로 작용하려는 능력이하로 감소시킴이 없이 그리고 상기 항균제를 용액중에 방출함이 없이 상기 항균제와 반응하여 공유 결합할 수 있는 것인, 생물정력학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 친수성 중합체의 작용기는 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 에스테르, 알데히드, N-히드록시숙신이미드 에스테르, 에폭사이드, 카르복실산 에스테르, 트레실레이트, 무수물, 알킬 할라이드, 할로케톤, 알켄, 알킨, 및 아실 할라이드로 이루어진 그룹에서 선택되는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 친수성 중합체가 상기 항균제와 반응하여 공유 결합함으로써 중합체-결합 항균제 부분이 형성되어 있는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 친수성 중합체는 폴리우레탄 중합체, 말레산 무수물 중합체, 말레산 무수물 공중합체, 폴리올, 폴리아민, 아크릴레이트 중합체, 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌 옥사이드 변형 중합체, 및 에틸렌 옥사이드 변형 공중합체로 이루어진 그룹에서 선택되는 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 상기 폴리우레탄 중합체는 (i) 방향족 또는 지방족 폴리이소시아네이트를, (ii) 폴리에테르 폴리올과 반응시킴으로써 유도되는 폴리우레탄 폴리이소시아네이트인 생물정력학적 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 상기 폴리우레탄 중합체는 (i) 방향족 또는 지방족 폴리이소시아네이트를, (ii) 폴리에스테르 폴리올과 반응시킴으로써 유도되는 폴리우레탄 폴리이소시아네이트인 생물정력학적 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 상기 폴리우레탄 중합체는 (i) 방향족 또는 지방족 폴리이소시아네이트를, (ii) 폴리아민과 반응시킴으로써 유도되는 폴리우레탄 폴리이소시아네이트인 생물정력학적 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 상기 폴리우레탄 중합체는 (i) 방향족 또는 지방족 폴리이소시아네이트를, (ii) 항균제에 의해 변형되어진 폴리에테르 폴리올과 반응시킴 으로써 유도되는 폴리우레탄 폴리이소시아네이트인 생물정력학적 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 상기 폴리우레탄 중합체는 (i) 방향족 또는 지방족 폴리이소시아네이트를, (ii) 항균제에 의해 변형되어진 폴리에스테르 폴리올과 반응시킴으로써 유도되는 폴리우레탄 폴리이소시아네이트인 생물정력학적 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 상기 폴리우레탄 중합체는 (i) 방향족 또는 지방족 폴리이소시아네이트를, (ii) 항균제에 의해 변형되어진 폴리아민과 반응시킴으로써 유도되는 폴리우레탄 폴리이소시아네이트인 생물정력학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 항균제는 아민, 티올, 카르복시, 및 히드록시로 이루어진 그룹에서 선택되는 반응기를 가지는 생물정력학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 항균제는 1,3-비스(1-메틸-3,5-디옥사-시클로헥실)-5-아미노-5-메틸헥사히드로피리미딘, 1,3-비스(1-메틸-3,5-디옥사-시클로헥실)-5-아미노-5-프로필헥사히드로피리미딘, 5-니트로-1,3-비스(1,3-디이소프로필)-5-히드록시메틸헥사히드로피리미딘, 5-아미노-1,3-비스(1,3-디이소프로필)-5-히드록시메틸헥사히드로피리미딘, 5-아미노-1,3-비스(1,3-디이소프로필)-5-메틸헥사히드로피리미딘, 5-아미노-1,3-비스(1,3-디이소프로필)-헥사히드로피리미딘, 및 5-니트로-1,3-비스(메틸)-5-히드록시메틸헥사히드로피리미딘으로 이루어진 그룹에서 선택되 는 생물정력학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 항균제는 5-아미노-1,3-비스(2-에틸헥실)-5-메틸헥사히드로피리미딘인 생물정력학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 상화성 중합체는 α-올레핀, 비닐 클로라이드, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 피롤리돈, 비닐피롤리돈, 히드록시에틸메타크릴레이트, 메타크릴레이트, 다당류, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 펩타이드, 단백질, 나일론, 실리콘 유도체, 아크릴산, 메타크릴산, 비닐 아세테이트, 비닐 알콜, 비닐 에테르, 셀룰로오스, 방향족 디이소시아네이트, 지방족 디이소시아네이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 유도한 단독중합체 또는 공중합체인 생물정력학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 용매는 메틸 에틸 케톤, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란, 에틸 락테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 프로필렌 글리콜 메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 메틸 에테르 아세테이트, 알콜, 에테르, 에스테르, 방향족화합물, 염소화 탄화수소, 탄화수소, 물 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되는 생물정력학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 화학적으로 비반응성인 항생제, 화학적으로 비반응성인 방부제, 화학적으로 비반응성인 항균제, 계면활성제, 금속 착물, 거품 억제제, 안료, 가시화 보조제, 염료, 윤활제, 유동성 변형제, 방향제, 가소제, 항혈전제, 생물작용제, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되는 한 종 이상의 첨가제를 더 포함하는 생물정력학적 조성물.
- 세균 및 미생물의 부착을 감소 및 방지하기 위한 피막으로서, 상기 피막은(a) 아민, 티올, 카르복시, 및 히드록시로 이루어지는 그룹에서 선택되는 활성기와 반응하여 공유 결합하는 작용기를 갖는 친수성 중합체와;(b) 광화학적 자극없이 상기 친수성 중합체에 공유 결합하는 항균제와;(c) 상화성 중합체를 함유하며;상기 친수성 중합체의 작용기는 상기 항균제의 항균성을 생물정력학적 물질로 작용하는 능력이하로 감소시킴이 없이 그리고 상기 항균제를 용액중에 방출함이 없이 상기 항균제와 반응하여 공유 결합할 수 있는 것인, 세균 및 미생물 부착의 감소 및 방지를 위한 피막.
- 제 17 항에 있어서, 상기 친수성 중합체의 작용기는 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 에스테르, 알데히드, N-히드록시숙신이미드 에스테르, 에폭사이드, 카르복실산 에스테르, 트레실레이트, 무수물, 알킬 할라이드, 할로케톤, 알켄, 알킨, 및 아실 할라이드로 이루어진 그룹에서 선택되는 피막.
- 제 17 항에 있어서, 상기 친수성 중합체가 상기 항균제와 반응하여 공유 결합함으로써 중합체-결합 항균제 부분이 형성되어 있는 피막.
- 제 17 항에 있어서, 상기 친수성 중합체는 폴리우레탄 중합체, 말레산 무수물 중합체, 말레산 무수물 공중합체, 폴리올, 폴리아민, 아크릴레이트 중합체, 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌 옥사이드 변형 중합체, 및 에틸렌 옥사이드 변형 공중합체로 이루어진 그룹에서 선택되는 피막.
- 제 20 항에 있어서, 상기 폴리우레탄 중합체는 (i) 방향족 또는 지방족 폴리이소시아네이트를, (ii) 폴리에테르 폴리올과 반응시킴으로써 유도되는 폴리우레탄 폴리이소시아네이트인 피막.
- 제 20 항에 있어서, 상기 폴리우레탄 중합체는 (i) 방향족 또는 지방족 폴리이소시아네이트를, (ii) 폴리에스테르 폴리올과 반응시킴으로써 유도되는 폴리우레탄 폴리이소시아네이트인 피막.
- 제 20 항에 있어서, 상기 폴리우레탄 중합체는 (i) 방향족 또는 지방족 폴리이소시아네이트를, (ii) 폴리아민과 반응시킴으로써 유도되는 폴리우레탄 폴리이소시아네이트인 피막.
- 제 20 항에 있어서, 상기 폴리우레탄 중합체는 (i) 방향족 또는 지방족 폴리이소시아네이트를 (ii) 항균제에 의해 변형되어진 폴리에테르 폴리올과 반응시킴으로써 유도되는 폴리우레탄 폴리이소시아네이트인 피막.
- 제 20 항에 있어서, 상기 폴리우레탄 중합체는 (i) 방향족 또는 지방족 폴리이소시아네이트를, (ii) 항균제에 의해 변형되어진 폴리에스테르 폴리올과 반응시킴으로써 유도되는 폴리우레탄 폴리이소시아네이트인 피막.
- 제 20 항에 있어서, 상기 폴리우레탄 중합체는 (i) 방향족 또는 지방족 폴리이소시아네이트를, (ii) 항균제에 의해 변형되어진 폴리아민과 반응시킴으로써 유도되는 폴리우레탄 폴리이소시아네이트인 피막.
- 제 17 항에 있어서, 상기 항균제는 아민, 티올, 카르복시, 및 히드록시로 이루어진 그룹에서 선택되는 반응기를 가지는 피막.
- 제 17 항에 있어서, 상기 항균제는 1,3-비스(1-메틸-3,5-디옥사-시클로헥실)-5-아미노-5-메틸헥사히드로피리미딘, 1,3-비스(1-메틸-3,5-디옥사-시클로헥실)-5-아미노-5-프로필헥사히드로피리미딘, 5-니트로-1,3-비스(1,3-디이소프로필)-5-히드록시메틸헥사히드로피리미딘, 5-아미노-1,3-비스(1,3-디이소프로필)-5-히드록시메틸헥사히드로피리미딘, 5-아미노-1,3- 비스(1,3-디이소프로필)-5-메틸헥사히드로피리미딘, 5-아미노-1,3-비스(1,3-디이소프로필)-헥사히드로피리미딘, 및 5-니트로-1,3-비스(메틸)-5-히드록시메틸헥사히드로피리미딘으로 이루어진 그룹에서 선택되는 피막.
- 제 17 항에 있어서, 상기 항균제는 5-아미노-1,3-비스(2-에틸헥실)-5-메틸헥사히드로피리미딘인 피막.
- 제 17 항에 있어서, 상기 상화성 중합체는 α-올레핀, 비닐 클로라이드, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 피롤리돈, 비닐피롤리돈, 히드록시에틸메타크릴레이트, 메타크릴레이트, 다당류, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 펩타이드, 단백질, 나일론, 실리콘 유도체, 아크릴산, 메타크릴산, 비닐 아세테이트, 비닐 알콜, 비닐 에테르, 셀룰로오스, 방향족 디이소시아네이트, 지방족 디이소시아네이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 유도한 단독중합체 또는 공중합체인 피막.
- 제 17 항에 있어서, 화학적으로 비반응성인 항생제, 화학적으로 비반응성인 방부제, 화학적으로 비반응성인 항균제, 계면활성제, 금속 착물, 거품 억제제, 안료, 가시화 보조제, 염료, 윤활제, 유동성 변형제, 방향제, 가소제, 항혈전제, 생물작용제, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되는 한 종 이상의 첨가제를 더 포함하는 피막.
- 생물정력학적 제품을 제조하기 위한 방법으로서, 상기 방법은(a) (i) 아민, 티올, 카르복시, 또는 히드록시로 이루어진 그룹에서 선택되는 활성기와 반응하여 공유 결합하는 작용기를 갖는 친수성 중합체와;(ii) 광화학적 자극없이 상기 친수성 중합체에 공유 결합하는 항균제와;(iii) 상화성 중합체와;(iv) 용매를 함유하는 조성물을 제조하고;(b) 상기 조성물을 상기 생물정력학적 제품의 표면에 도포하고;(c) 상기 조성물에 함유된 용매를 건조시키고; 및(d) 상기 제품을 경화하는 것을 포함하며,상기 친수성 중합체의 작용기는 항균제의 항균성을 생물정력학적 물질로 작용하려는 능력이하로 감소시킴이 없이 그리고 상기 항균제를 용액중에 방출함이 없이 상기 항균제와 반응하여 공유 결합할 수 있는 것인, 생물정력학적 제품의 제조방법.
- 제 32 항에 있어서, 상기 제품은 의료 기기인 방법.
- 제 32 항에 있어서, 상기 의료 기기는 카테터, 가이드와이어, 장갑, 피임기구, 상처용 붕대, 배액관, 공급관, 고막절제관, 상처 클립, 이식물, 봉합사, 거품, 안과용 렌즈, 보철, 혈액 주머니, 초여과막, 투석막, 혈액 산소투여기, 및 맥관 이 식편으로 이루어진 그룹에서 선택되는 방법.
- 제 32 항에 있어서, 상기 친수성 중합체의 작용기는 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 에스테르, 알데히드, N-히드록시숙신이미드 에스테르, 에폭사이드, 카르복실산 에스테르, 트레실레이트, 무수물, 알킬 할라이드, 할로케톤, 알켄, 알킨, 및 아실 할라이드로 이루어진 그룹에서 선택되는 방법.
- 제 32 항에 있어서, 상기 친수성 중합체가 상기 항균제와 반응하여 공유 결합함으로써 중합체-결합 항균제 부분이 형성되어 있는 방법.
- 제 32 항에 있어서, 상기 친수성 중합체는 폴리우레탄 중합체, 말레산 무수물 중합체, 말레산 무수물 공중합체, 폴리올, 폴리아민, 아크릴레이트 중합체, 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌 옥사이드 변형 중합체, 및 에틸렌 옥사이드 변형 공중합체로 이루어진 그룹에서 선택되는 방법.
- 제 37 항에 있어서, 상기 폴리우레탄 중합체는 (i) 방향족 또는 지방족 폴리이소시아네이트를, (ii) 폴리에테르 폴리올과 반응시킴으로써 유도되는 폴리우레탄 폴리이소시아네이트인 방법.
- 제 37 항에 있어서, 상기 폴리우레탄 중합체는 (i) 방향족 또는 지방족 폴리 이소시아네이트를, (ii) 폴리에스테르 폴리올과 반응시킴으로써 유도되는 폴리우레탄 폴리이소시아네이트인 방법.
- 제 37 항에 있어서, 상기 폴리우레탄 중합체는 (i) 방향족 또는 지방족 폴리이소시아네이트를 (ii) 폴리아민과 반응시킴으로써 유도되는 폴리우레탄 폴리이소시아네이트인 방법.
- 제 37 항에 있어서, 상기 폴리우레탄 중합체는 (i) 방향족 또는 지방족 폴리이소시아네이트를, (ii) 항균제에 의해 변형되어진 폴리에테르 폴리올과 반응시킴으로써 유도되는 폴리우레탄 폴리이소시아네이트인 방법.
- 제 37 항에 있어서, 상기 폴리우레탄 중합체는 (i) 방향족 또는 지방족 폴리이소시아네이트를, (ii) 항균제에 의해 변형되어진 폴리에스테르 폴리올과 반응시킴으로써 유도되는 폴리우레탄 폴리이소시아네이트인 방법.
- 제 37 항에 있어서, 상기 폴리우레탄 중합체는 (i) 방향족 또는 지방족 폴리이소시아네이트를, (ii) 항균제에 의해 변형되어진 폴리아민과 반응시킴으로써 유도되는 폴리우레탄 폴리이소시아네이트인 방법.
- 제 32 항에 있어서, 상기 항균제는 아민, 티올, 카르복시, 및 히드록시로 이 루어진 그룹에서 선택되는 반응기를 가지는 방법.
- 제 32 항에 있어서, 상기 항균제는 1,3-비스(1-메틸-3,5-디옥사-시클로헥실)-5-아미노-5-메틸헥사히드로피리미딘, 1,3-비스(1-메틸-3,5-디옥사-시클로헥실)-5-아미노-5-프로필헥사히드로피리미딘, 5-니트로-1,3-비스(1,3-디이소프로필)-5-히드록시메틸헥사히드로피리미딘, 5-아미노-1,3-비스(1,3-디이소프로필)-5-히드록시메틸헥사히드로피리미딘, 5-아미노-1,3-비스(1,3-디이소프로필)-5-메틸헥사히드로피리미딘, 5-아미노-1,3-비스(1,3-디이소프로필)-헥사히드로피리미딘, 및 5-니트로-1,3-비스(메틸)-5-히드록시메틸헥사히드로피리미딘으로 이루어진 그룹에서 선택되는 방법.
- 제 32 항에 있어서, 상기 항균제는 5-아미노-1,3-비스(2-에틸헥실)-5-메틸헥사히드로피리미딘인 방법.
- 제 32 항에 있어서, 상기 상화성 중합체는 α-올레핀, 비닐 클로라이드, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 피롤리돈, 비닐피롤리돈, 히드록시에틸메타크릴레이트, 메타크릴레이트, 다당류, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 펩타이드, 단백질, 나일론, 실리콘 유도체, 아크릴산, 메타크릴산, 비닐 아세테이트, 비닐 알콜, 비닐 에테르, 셀룰로오스, 방향족 디이소시아네이트, 지방족 디이소시아네이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 유도한 단독중합 체 또는 공중합체인 방법.
- 제 32 항에 있어서, 상기 용매는 메틸 에틸 케톤, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란, 에틸 락테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 프로필렌 글리콜 메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 메틸 에테르 아세테이트, 알콜, 에테르, 에스테르, 방향족화합물, 염소화 탄화수소, 탄화수소, 물 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되는 방법.
- 제 32 항에 있어서, 화학적으로 비반응성인 항생제, 화학적으로 비반응성인 방부제, 화학적으로 비반응성인 항균제, 계면활성제, 금속 착물, 거품 억제제, 안료, 가시화 보조제, 염료, 윤활제, 유동성 변형제, 방향제, 가소제, 항혈전제, 생물작용제, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되는 한 종 이상의 첨가제를 더 포함하는 방법.
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