JP2000103739A - 陽イオン交換樹脂製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 慢性及び急性腎不全時の高カリウムの治療等
に用いられるポリスチレンスルホン酸カルシウム等の陽
イオン交換樹脂そのものからなる製剤を服用する際の不
快感を軽減させ、服用感の改善された陽イオン交換樹脂
製剤を提供する。 【解決手段】陽イオン交換樹脂、ゲル化剤及び所望によ
り結合剤、崩壊剤等からなる顆粒剤、ドライシロップ等
の陽イオン交換樹脂製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、慢性及び急性腎不
全時の高カリウム血症の治療に用いられる陽イオン交換
樹脂製剤に関するものであり、詳しくは陽イオン交換樹
脂及びゲル化剤、所望により更に結合剤、矯味剤、崩壊
剤等からなる陽イオン交換樹脂製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】急性及び慢性腎不全時の高カリウム血症
時には陽イオン交換樹脂療法が日常のカリウム管理にと
って最もポピュラーな療法といえる。しかし、陽イオン
交換樹脂製剤はほとんど水に溶けず特有の舌触りを有す
る粉末であり１日の投与量も5〜30ｇと多いため、内服
する際に口腔内及び喉にざらざら感が残り、その不快感
等によりコンプライアンスが良好でない症例が存在す
る。このことは、従来の陽イオン交換樹脂製剤より服用
感に優れた陽イオン交換樹脂製剤組成の必要性を明確に
示している。

【０００３】従来、強塩基性の陰イオン交換樹脂（コレ
スチラミン等）の服用感を改善するために、陰イオン交
換樹脂を多量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
メチルセルロース等のガム中に固定しドライシロップ等
にする方法（例えば特開昭63-290822号及び特開平1-172
324号公報参照）や、高級脂肪酸、その金属塩又はグリ
セリンエステル、ロウ、ワックス等の疎水性物質及びヒ
ドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等の結
合剤を用いて錠剤（例えば特開平2-286621号公報参照）
にする方法が知られている。しかしながら、これらの方
法はいずれも陰イオン交換樹脂の服用感を改善する方法
に関するものである。また、上記方法ではイオン交換樹
脂製剤の服用感の改善に多量の疎水性物質等を必要と
し、製造方法が煩雑である上服用量が多くなるという難
点があった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、製造方法が簡便で、ゲル化剤等の添加剤の量が少量
であるにもかかわらず服用感に優れたイオン交換樹脂製
剤組成を提供することにある。本発明の他の目的は服用
前にほんの数秒間攪拌するだけで水に容易に分散して懸
濁し、かつ懸濁後しばらくは凝集しない製剤を提供する
ことにある。本発明の更に他の目的は、しばらくの間放
置して沈降した場合でもほんの数秒間の攪拌により速や
かに再分散する製剤を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決すべく、鋭意検討を重ねた結果、陽イオン交換樹脂
に少量のゲル化剤と所望により結合剤等を練り込み、押
し出し造粒等することにより得られる製剤が、もとの陽
イオン交換樹脂のみからなる製剤に比べて著しく服用し
やすくなることを見出し本発明を完成した。本発明は、
陽イオン交換樹脂及びゲル化剤からなる陽イオン交換樹
脂製剤であり、好ましくは更に結合剤、矯味剤等を含有
してなる陽イオン交換樹脂製剤である。

【０００６】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の陽イオン交換樹脂製剤は、その剤型が、顆粒
剤、散剤又はドライシロップが好ましく、特にドライシ
ロップが好ましい。陽イオン交換樹脂としては、ポリス
チレンスルホン酸金属塩、特にポリスチレンスルホン酸
カルシウム又はポリスチレンスルホン酸ナトリウムが好
ましい。また、陽イオン交換樹脂の粒子径は、5〜500μ
m、特に50〜100μmのものが好ましい。

【０００７】本発明で使用されるゲル化剤としては、カ
ルメロースナトリウム（CMC-Na）、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース（HPMC）、メチルセルロース(MC)、ク
ロスカルメロースナトリウム（CCMC-Na）等を挙げるこ
とができる。好ましくは、CMC-Na、HPMC、MCを、特に好
ましくはCMC-Naを挙げることができる。ゲル化剤は、本
発明の製剤全重量に対し通常、０．５〜２０％、好まし
くは１〜１０％、更に好ましくは１〜５％使用される。

【０００８】結合剤としては、デキストリン、結晶セル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、エチ
ルセルロース（EC)等、特にHPCを挙げることができる。
結合剤は、本発明の製剤全重量に対し通常、０．１〜２
０％、好ましくは１〜１０％使用される。本発明の製剤
は、ゲル化剤、結合剤の他に所望によりカルメロース
（CMC）、カルメロースカルシウム（CMC-Ca）等の崩壊
剤を添加することもできる。

【０００９】本発明の製剤は必要により甘みを高めるた
め及び／又は味を改善するために少量の矯味剤、例えば
果糖、キシリトール、白糖、精製白糖、ブドウ糖、マル
トース、Ｄ−マンニトール、ステビオサイド、グリチル
リチン酸、グリチルリチン酸塩及びソーマチン又は人工
甘味料、例えばアスパルテーム、サッカリン及びサッカ
リンナトリウムを用いることができる。このような天然
及び人工の矯味剤は良く知られており、そのすべてが本
発明において用いるのに適している。中でも腎不全患者
及び／又は糖尿病患者に対して用いる場合には、特にア
スパルテームが好ましい。矯味剤は１種類及び２種類以
上を組み合わせて使用しても良い。

【００１０】本発明の製剤は必要により香味を高めるた
め及び／又は臭いをマスキングするために少量の矯臭
剤、例えばミックスフルーツ、パインアップル、ストロ
ベリー、オレンジ、グレープ、ラズベリー、アプリコッ
ト、レモン、ライム、チェリー、カンゾウ、スペアミン
ト、ペパーミント、チョコレート、コーヒー、バナナ、
バニラ等のフレーバーを用いることができる。矯臭剤は
１種類及び２種類以上を組み合わせて使用しても良い。

【００１１】本発明の陽イオン交換樹脂製剤は、陽イオ
ン交換樹脂に少量のゲル化剤と所望により更に結合剤、
崩壊剤等の添加剤を加えたものを練り込み、押し出し造
粒した後乾燥することにより顆粒を調製し、必要に応じ
少量の矯味剤及び／又は矯臭剤を添加することにより製
造することができる。また、本発明の陽イオン交換樹脂
製剤は、押し出し造粒法のほかに混練造粒法、流動層造
粒法又は転動攪拌流動層造粒法等によっても製造するこ
とができる。また、必ずしも造粒を必要とせず陽イオン
交換樹脂、ゲル化剤、結合剤等を粉末のまま混合するこ
とにより製造することもできる。

【００１２】

【実施例】以下に実施例をあげて本発明を具体的に説明
する。

【００１３】実施例１（顆粒剤の調製） 陽イオン交換樹脂である日本薬局方ポリスチレンスルホ
ン酸カルシウム（粒子径約60μｍ）300ｇ、カルメロー
スナトリウム（CMC-Na）30ｇに水250ｇを加えて、品川
式万能混合機を用いて練合を行ない、ペーストを調製し
た。得られたペーストを６０℃で１２時間乾燥し、乾燥
後の粗顆粒を１３メッシュ（1.29mm）スクリーン（ダイ
ス）を装着したオシレート式造粒機により整粒し顆粒剤
を調製した。

【００１４】参考例１〜４ CMC-Na 30ｇの代わりに、ゼラチン（参考例１）、デキ
ストリン（参考例２）、カルボポール９４７ＮＦ（中外
貿易、カルボキシビニルポリマー）（参考例３）又は寒
天末（参考例４）をそれぞれ３０ｇを用いる以外は実施
例１と同様に処理して顆粒剤を調製した。

【００１５】試験例１ 実施例１により得られた顆粒剤及び参考例１〜４で得ら
れた顆粒剤を、顆粒剤調製時の造粒性（顆粒の出来具合
及び整粒性）及び得られた顆粒剤を直接又は１０倍量の
水に懸濁後服用した場合の服用感について評価した。そ
の結果、実施例１の顆粒剤は造粒性及び服用感共に良か
った。これに対し、参考例１及び参考例４の顆粒剤は、
造粒性及び服用感とも悪かった。参考例２の顆粒剤は、
造粒性は良いものの服用感が悪かった。参考例３の顆粒
剤は、造粒性が悪く、服用感はやや改善であった。尚、
服用感は、１０名のパネラーにより、原料の陽イオン交
換樹脂と比較して服用感に改善が無いものを悪い、少し
だけ服用しやすくなったものをやや改善、明らかに服用
しやすくなったものを良いと３段階で評価してもらい、
最も多い評価結果を判定に用いた。

【００１６】実施例２ （ドライシロップ１の調製） 陽イオン交換樹脂（日本薬局方ポリスチレンスルホン酸
カルシウム）300ｇ、CMC-Na 5ｇ及び中粘度ヒドロキシ
プロピルセルロース（HPC-M）20gに水250ｇを加え、品
川式万能混合機を用いて練合を行ない、ペーストを調製
した。次に0.6mmスクリーン（ダイス）を装着したバス
ケット式造粒機により押し出し造粒を行い、粗顆粒を調
製した。粗顆粒を乾燥後、32mesh(0.48mm)スクリーンを
装着したオシレート式造粒機により整粒し、核顆粒（円
柱顆粒）を調製した。核顆粒にアスパルテーム 0.45ｇ
及びメトローズSM-100（信越化学製、メチルセルロー
ス）0.2ｇを粉末で添加した後、ボーレコンテナミキサ
ーを用いて混合し、陽イオン交換樹脂のドライシロップ
１を得た。ドライシロップ１の組成を表１に示した。

【００１７】

【表１】

【００１８】実施例３ （ドライシロップ２の調製） 1ｇのアスパルテーム及び4.45ｇのメトローズSM-100を2
00ｇの水／メタノール混液（1:1、w/w）に溶解してコー
ティング液を調製した。コーティング液180ｇを実施例
２で調製した核顆粒325ｇに流動層造粒装置を用いてコ
ーティングし、陽イオン交換樹脂のドライシロップ２を
得た。ドライシロップ２の組成を表２に示した。

【００１９】

【表２】

【００２０】試験例２ 実施例２及び実施例３で得たドライシロップ１及びドラ
イシロップ２ならびに対照として陽イオン交換樹脂（日
本薬局方ポリスチレンスルホン酸カルシウム）につい
て、溶液安定性評価装置、TURBISCAN MA2000(FORMAL AC
TION社)を用い沈降速度の測定を実施した。結果を表３
に示したが、本発明により得られた製剤（ドライシロッ
プ）は従来の製剤（陽イオン交換樹脂）と比べ沈降速度
が著しく減少しており、分散性が明らかに改善された。

【００２１】

【表３】

【００２２】試験例３ 実施例３により得られたドライシロップ２及び対照とし
て陽イオン交換樹脂（日本薬局方ポリスチレンスルホン
酸カルシウム）について水に懸濁してから服用する方法
及びそのまま服用する方法の２通りの服用法で53名のパ
ネラーにより官能試験を実施した。各パネラーは、ドラ
イシロップ3.7g（陽イオン交換樹脂として3.3g）を水33
mLで、また陽イオン交換樹脂3.3gを水33mLで、それぞれ
懸濁してから服用する方法及びそのまま服用する方法の
４通りで服用し、味、飲みやすさ、及び改善度
（陽イオン交換樹脂と比較した場合のドライシロップの
改善度）を-4〜+4までの9段階で評価した。得点配分
（人数×得点）の結果を表４に、官能試験結果（得点配
分の合計）を表５に示した。尚、５３人のパネラーの年
齢は、２０代が３０人、３０代が６人、４０代が８人、
５０代が９人であった。また、表４中、計が５３に満た
ない試験項目は、未回答のパネラーがいることを表す。

【００２３】

【表４】

【００２４】

【表５】 官能試験結果から、本発明により得られた製剤は従来の
製剤と比べて味及び飲みやすさ共に改善されていること
が示唆された。

【００２５】実施例４ （ドライシロップ３の調製） 陽イオン交換樹脂として日本薬局方ポリスチレンスルホ
ン酸ナトリウムを用い、以下実施例２と同様に処理する
ことにより陽イオン交換樹脂のドライシロップ３を得
た。得られたドライシロップは実施例３で得たドライシ
ロップ２と同様に、味及び飲みやすさが改善されてい
た。

【００２６】

【発明の効果】本発明の陽イオン交換樹脂製剤は、水に
懸濁及びそのまま服用した際に、数十秒〜１分程度の間
崩壊せずにゲル化及び／又は膨潤するため、陽イオン交
換樹脂そのものからなる製剤を服用する時に問題となる
口腔内及び喉におけるざらざら感を軽減し味及び飲みや
すさ共に改善される。また、本発明製剤は、製剤化によ
り元の陽イオン交換樹脂の薬効が全く損なわれることが
ない。更に、本発明に用いられるゲル化剤、結合剤等は
天然高分子又は人工高分子であるため、多くのイオン交
換樹脂製剤の副作用としてみられる便秘傾向を減少させ
ることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】陽イオン交換樹脂及びゲル化剤からなる陽
   イオン交換樹脂製剤。
2. 【請求項２】陽イオン交換樹脂、ゲル化剤及び結合剤か
   らなる陽イオン交換樹脂製剤。
3. 【請求項３】剤型が顆粒剤、散剤又はドライシロップで
   ある請求項１又は請求項２記載の陽イオン交換樹脂製
   剤。
4. 【請求項４】陽イオン交換樹脂がポリスチレンスルホン
   酸金属塩である請求項１〜請求項３記載の陽イオン交換
   樹脂製剤。
5. 【請求項５】陽イオン交換樹脂がポリスチレンスルホン
   酸カルシウム又はポリスチレンスルホン酸ナトリウムで
   ある請求項４記載の陽イオン交換樹脂製剤。
6. 【請求項６】ゲル化剤がカルメロースナトリウム（CMC-
   Na）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）及
   びメチルセルロース(MC)よりなる群から選ばれる１種類
   又は２種類以上の物質である請求項１〜請求項５記載の
   陽イオン交換樹脂製剤。
7. 【請求項７】結合剤が、デキストリン、結晶セルロー
   ス、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）及びエチル
   セルロース（EC)よりなる群から選ばれる１種類又は２
   種類以上の物質である請求項２〜請求項６記載の陽イオ
   ン交換樹脂製剤。
8. 【請求項８】ゲル化剤がカルメロースナトリウム（CMC-
   Na）でり、結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース
   （HPC）である請求項２ないし請求項６記載の陽イオン
   交換樹脂製剤。
9. 【請求項９】陽イオン交換樹脂がポリスチレンスルホン
   酸カルシウムであり、ゲル化剤がカルメロースナトリウ
   ム（CMC-Na）であり、結合剤がヒドロキシプロピルセル
   ロース（HPC）である請求項２記載の陽イオン交換樹脂
   製剤。
10. 【請求項１０】剤型がドライシロップである請求項９記
    載の陽イオン交換樹脂製剤。