KR101037223B1 - 고칼륨혈증억제 효과를 가지는 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자 - Google Patents

고칼륨혈증억제 효과를 가지는 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자와 계면활성제를 이용하여 이를 제조하는 방법 및 이를 포함하는 것을 특징으로 하는 고칼륨혈증억제제에 관한 것이다.
본 발명의 따른 신규한 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자는 우수한 고칼륨혈증억제 효과를 나타내면서도 종래 복용시 문제점을 해결할 수 있으므로 고칼륨혈증억제제로 널리 응용될 수 있다.
고칼륨혈증억제제, 폴리스타이렌설폰산, 칼슘제, 나노입자

Description

고칼륨혈증억제 효과를 가지는 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자{Nanoparticles of calcium polystyrene sulfonate which has hyperkalaemia activity}
본 발명은 신규한 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자와 계면활성제를 이용하여 이를 제조하는 방법 및 이를 포함하는 것을 특징으로 하는 고칼륨혈증억제제에 관한 것이다.
폴리스타이렌설폰산 칼슘(Calcium polystyrene sulfonate)은 혈액투석 환자의 혈청 칼륨치 상승을 억제하는 약물로 오랫동안 사용되어 왔으나 복용상의 불편함 때문에 많은 환자들이 사용을 꺼려 치료에 큰 장애가 되었다. 지금까지의 제품은 거친 분말제형과 현탁액제가 주를 이루었다. 그러나 분말제형은 약물이 입천장에 붙거나 목구멍을 막아 구토를 유발하기도 하고 발열현상으로 목이 따끔거려 복용의 어려움이 있었고 이는 분말제형의 섭취시 과다 수분 복용의 문제를 일으킨다. 이 문제를 해소하기 위하여 현탁액제로 만들어 사용하기도 하지만 거친 입자 때문에 목이 깔깔하고 잇몸 사이에 일부가 남아 있어 불쾌감을 주고 뒷맛이 좋지 않은 단점이 있어 우수한 기능을 가진 본 제품의 활용을 꺼리게 하고 있다.
이에 본 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위하여 연구, 노력한 결과 나노입자 제조 방법을 이용하여 현탁액으로 제조하여 복용을 용이하게 할 수 있는 나노 크기의 폴리스타이렌설폰산 칼슘염을 제조함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은,
폴리스타이렌설폰산 수용액으로부터 폴리스타이렌설폰산 나트륨염을 제조하는 단계;
상기 폴리스타이렌설폰산 나트륨염에 계면활성제를 처리한 뒤 분리 건조하여 폴리스타이렌설폰산 계면활성제염을 얻는 단계;
상기 폴리스타이렌설폰산 계면활성제염에 산을 가하여 폴리스타이렌설폰산 나노입자를 얻은 후 염기를 가하여 폴리스타이렌설폰산 나트륨염 나노입자를 얻는 단계; 및
상기 폴리스타이렌설폰산 나트륨염 나노입자에 칼슘화합물을 가한 뒤 원심 분리 또는 여과를 통해 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자를 얻는 단계
를 포함하는 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자의 제조방법을 그 특징으로 한다.
또한 본 발명은, 상기 제조방법으로 제조되어 평균 입자 크기가 10 ~ 200nm 에 해당하는 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자를 그 특징으로 한다.
또한 본 발명은 상기 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자를 포함하는 고칼륨혈증억제제를 그 특징으로 한다.
본 발명의 따른 신규한 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자는 우수한 고칼륨혈증억제 효과를 나타내면서도 종래 복용시 문제점을 해결할 수 있으므로 고칼륨혈증억제제로 널리 응용될 수 있다.
본 발명은,
폴리스타이렌설폰산 수용액으로부터 폴리스타이렌설폰산 나트륨염을 제조하는 단계;
상기 폴리스타이렌설폰산 나트륨염에 계면활성제를 처리한 뒤 분리 건조하여 폴리스타이렌설폰산 계면활성제염을 얻는 단계;
상기 폴리스타이렌설폰산 계면활성제염에 산을 가하여 폴리스타이렌설폰산 나노입자를 얻은 후 염기를 가하여 폴리스타이렌설폰산 나트륨염 나노입자를 얻는 단계; 및
상기 폴리스타이렌설폰산 나트륨염 나노입자에 칼슘화합물을 가한 뒤 원심 분리 또는 여과를 통해 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자를 얻는 단계
를 포함하는 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자의 제조방법을 그 특징으로 한다.
폴리스타이렌설폰산 칼슘염은 하기 화학 반응식에 의해 생성될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112008068757779-pat00001
[반응식 2]
Figure 112008068757779-pat00002
상기 반응식 1의 출발물질인 폴리스타이렌설폰산(a)은 수용성으로 폴리스타 이렌설폰산 나트륨염(b)으로 만들어도 수용성은 유지가 된다. 그러나 폴리스타이렌설폰산 칼슘염(c)은 거대한 크기 때문에 비수용성이 되어 분쇄 방법을 이용하여야 분말로 만들 수 있다. 다만 기계적인 분쇄 방법으로는 수 마이크론 이하의 입자를 만들 수 없을 뿐만 아니라 분쇄시 발열로 인해 제품의 질이 급격히 떨어지고, 또한 균일한 입자 분포를 갖지 못하는 문제가 있다.
이와 같은 문제를 해결하기 위한 본 발명을 상세하게 설명하면 다음과 같다.
우선 폴리스타이렌설폰산 나트륨염 수용액에 계면활성제를 처리한 뒤 분리 건조하여 폴리스타이렌설폰산 계면활성제 염을 제조한다. 이 때 계면활성제는 폴리스타이렌설폰산 나트륨염 1당량에 대하여 0.1 ~ 3 당량, 바람직하게는 0.2 ~ 1.5 당량을 처리한다. 3 당량을 초과하는 경우에는 과량의 계면활성제를 제거해야하는 문제가 있으며, 0.1 당량 미만인 경우에는 충분하게 나노입자가 만들어지지 않는 문제가 있다.
또한 상기 계면활성제는 양이온성, 비이온성, 음이온성 등 다양한 계면활성제가 사용될 수 있으나, 음이온 계면활성제로서는 고급지방산의 알카리금속류, 고급 알콜 황산 에스테르의 알카리금속염, 황산화유 또는 고급 지방산알킬 아마이드의 황산에스테르 알카리금속염 등을 사용할 수 있고, 양이온성 계면활성제로는 알킬벤질암모늄클로라이드 등과 같은 4차 암모늄염을 사용할 수가 있고 비이온계면활성제로는 고급지방산의 글리세린 에스테르 등을 사용할 수 있다. 상기 4차 암모늄염은 세틸트리메틸암모늄 클로라이드, 루비쿼트™ (폴리쿼터늄-46), 라우트리모 늄 클로라이드, 스테아트리모늄 클로라이드, 다이스테아트릴다이모늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드, 벤잘코늄세틸포스페이트, 비헤노일 피지-트리암모늄 클로라이드, 라우릴 피지-트리암모늄 클로라이드, 디올에일에틸 하이드록시에틸모늄 메토설페이트, 다이-C12-18 알킬다이모늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤질다이메칠헥사데실암모늄 클로라이드, 벤질도데실다이메칠 브로마이드, 다이메칠다이옥타데실암모늄 브로마이드, 도데실에칠다이에칠암모늄 브로마이드, 에칠헥사다이메칠암모늄 브로마이드, 기라드 시약 T, 헥사데실피리디늄 클로라이드 모노하이드레이트, 헥사데실피리디늄 클로라이드 모노하이드레이트 시그마 울트라, 헥사데실트리메칠암모늄 브로마이드 시그마 울트라, 헥사데실트리메칠암모늄 p-톨루엔설포네이트, 하이아민, 미리스틸트리메칠암모늄 브로마이드, 옥시페노늄 브로마이드, 테트라헵틸암모늄 브로마이드 또는 테트라키스(데실)암모늄 브로마이드 중에서 선택될 수 있다.
또한 소듐트리폴리포스페이트, 징크클로라이드, 마그네슘클로라이드, 칼슘클로라이드 또는 알루미늄설페이트와 같은 무기염류를 더 첨가하여 반응시킬 수 있다.
상기 제조된 폴리스타이렌설폰산 계면활성제 염에 산을 가하여 pH 2 ~ 6 으로 조절하면 폴리스타이렌설폰산 나노입자가 생성된다. 이어서 염기를 가하여 pH 7 ~ 14 로 조절하면 폴리스타이렌설폰산 나트륨염 나노입자를 얻을 수 있다.
상기 폴리스타이렌설폰산 나트륨염 나노입자에 칼슘화합물을 가하여 칼슘 치환 반응에 의해 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자를 제조한다.
또한 본 발명은 상기 제조방법에 의해 제조된 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자를 그 특징으로 한다. 상기 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자의 크기는 계면활성제의 종류와 첨가량 및 pH, 온도에 따라 조절될 수 있으며, 상기 나노입자는 전자현미경으로 관찰한 결과 평균 크기가 10nm ~ 20μm 범위에 있었고, 바람직하게는 10nm ~ 200nm 범위에 있도록 제조하였다.
한편, 본 발명은 상기 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자를 함유하는 고칼륨혈증억제제를 포함한다.
상기 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자는 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서의 통상적인 제제 예를 들면, 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구 투여용 제제로 제제화할 수 있다. 또한 상기 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 체중, 성별, 투여형태 및 건강상태 및 질환의 정도에 따라 달라질 수 있으며, 체중 70 kg인 성인 환자를 기준으로 할 때 일반적으로 15~30g/day이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간 간격으로 1일 2, 3회로 나누어 경구투여 한다. 현탁액제로 투여할 경우 100ml 중 25g 함량으로 투여할 수 있다.
이하, 본 발명을 다음 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하고자 하나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 세틸트리메틸암모늄염을 이용한 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자의 제조
(1) 폴리스타이렌설폰산 나트륨염의 제조
18%의 폴리스타이렌설폰산 수용액 52g을 100mL의 탈이온화 증류수에 넣고 1M 의 수산화 나트륨 용액으로 중성이 될 때까지 교반하면서 적가하였다.
[반응식 3]
H-PSS + NaOH → Na-PSS + H2O
H-PSS : 폴리스타이렌설폰산
Na-PSS : 폴리스타이렌설폰산 나트륨
(2) 폴리스타이렌설폰산 나트륨염 나노입자의 제조
3g의 세틸트리메틸암모늄 클로라이드(CTAC)을 200mL의 탈이온화 증류수에 넣고 빠르게 교반하였다. 여기에 200mL의 탈이온화 증류수에 녹인 1.93g의 폴리스타이렌설폰산 나트륨염을 흰색의 침전물이 생길 때까지 천천히 적가하였다(반응식 4). 원심 분리기를 이용해 흰색 침전물을 분리하고 탈이온화 증류수로 여러 차례 씻고 최종적으로 에탄올로 씻어 폴리스타이렌설폰산 세틸트리메틸암모늄염을 얻었다.
[반응식 4]
Na-PSS + Cta+Cl- → Cta+PSS- + NaCl
Cta : 세틸트리메틸암모늄(Cetyl trimethyl ammonium)
상기 폴리스타이렌설폰산 세틸트리메틸암모늄염에 하기 반응식 5에 따라 1N 염산 용액을 산성(pH 4)이 될 때까지 적가하면 폴리스타이렌설폰산 나노입자를 얻을 수 있다. 최종적으로 폴리스타이렌설폰산 나트륨 나노입자를 얻기 위하여 하기 반응식 6과 같이 1N 수산화 나트륨 용액을 약알칼리(pH 7.5)가 될 때까지 적가하였다. 제조된 폴리스타이렌설폰산 나트륨 나노입자의 투과전자현미경 사진을 도 2에 나타내었다.
[반응식 5]
Cta+PSS- + HCl → H-PSS + Cta+Cl-
[반응식 6]
H-PSS + NaOH → Na-PSS + H2O
(3) 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자의 제조
500mL의 삼구 플라스크에 1.14g의 폴리스타이렌설폰산 나트륨염 나노입자를 넣고 100mL의 탈이온화 증류수에 녹인다. 수 분 후에 5mL의 0.225M의 염화칼슘용액을 가하여 24시간 동안 교반하였다. 이 반응용액을 원심분리기로 분리하거나, 분자량 3K 컷 오프 막 여과지를 이용해 여과하여 얻은 침전물을 탈이온화 증류수로 여러번 씻고 에탄올로 씻은 후 70℃ 오븐에서 건조시켜 최종 목적물인 하기 화학식 1의 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자 0.8g을 흰색 고체로 얻었다.
Figure 112008068757779-pat00003
생성된 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자의 전자현미경 사진을 도 1에 나타내었으며, 생성된 나노입자의 크기는 평균 30 ~ 40nm 임을 확인할 수 있었다.
실시예 2 : 루비쿼트염을 이용한 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자의 제조
3g의 폴리쿼터늄-46 (루비쿼트 홀드; LQH)을 200mL의 탈이온화 증류수에 넣고 빠르게 교반하였다. 여기에 200mL의 탈이온화 증류수에 녹인 1.93g의 폴리스타이렌설폰산 나트륨염을 흰색의 침전물이 생길 때까지 천천히 적가하였다(반응식 7). 원심 분리기를 이용해 흰색 침전물을 분리하고 탈이온화 증류수로 여러 차례 씻고 최종적으로 에탄올로 씻어 폴리스타이렌설폰산 폴리쿼터늄염을 얻었다.
[반응식 7]
Na-PSS + LQH+Cl- → LQH+PSS- + NaCl
LQH : 폴리쿼터늄(Polyquartenium)
상기 폴리스타이렌설폰산 세틸트리메틸암모늄염에 1N 염산 용액을 산성(pH 4)이 될 때까지 적가하면 폴리스타이렌설폰산 나노입자를 얻을 수 있다. 최종 적으로 폴리스타이렌설폰산 나트륨 나노입자를 얻기 위하여 1N 수산화 나트륨 용액을 약알칼리(pH 7.5)가 될 때까지 적가하였다.
상기 폴리스타이렌 설폰산 나트륨 염을 상기 실시예 1의 (3)과 같이 반응시켜 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자 0.8g을 흰색 고체로 얻었다. 생성된 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자의 전자현미경 사진을 도 3에 나타내었다.
실시예 3 : 라우트리모늄 클로라이드염을 이용한 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자의 제조
3g의 라우트리모늄 클로라이드(LTC)를 200mL의 탈이온화 증류수에 넣고 빠르게 교반하였다. 여기에 200mL의 탈이온화 증류수에 녹인 1.93g의 폴리스타이렌설폰산 나트륨염을 흰색의 침전물이 생길 때까지 천천히 적가하였다(반응식 8). 원심 분리기를 이용해 흰색 침전물을 분리하고 탈이온화 증류수로 여러 차례 씻고 최종적으로 에탄올로 씻어 폴리스타이렌설폰산 라우트리모늄염을 얻었다.
[반응식 8]
Na-PSS + Lta+Cl- → Lta+PSS- + NaCl
Lta : 라우트리모늄(Lautrimonium)
상기 폴리스타이렌설폰산 라우트리모늄염에 1N 염산 용액을 산성(pH 4)이 될 때까지 적가하면 폴리스타이렌설폰산 나노입자를 얻을 수 있다. 최종적으로 폴리스타이렌설폰산 나트륨 나노입자를 얻기 위하여 1N 수산화 나트륨 용액을 약알칼 리(pH 7.5)가 될 때까지 적가하였다.
상기 폴리스타이렌 설폰산 나트륨 염을 상기 실시예 1의 (3)과 같이 반응시켜 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자 0.8g을 흰색 고체로 얻었다.
실시예 4 : 스테아트리모늄 클로라이드염을 이용한 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자의 제조
3g의 스테아트리모늄 클로라이드(STC)를 200mL의 탈이온화 증류수에 넣고 빠르게 교반하였다. 여기에 200mL의 탈이온화 증류수에 녹인 1.93g의 폴리스타이렌설폰산 나트륨염을 흰색의 침전물이 생길 때까지 천천히 적가하였다(반응식 9). 원심 분리기를 이용해 흰색 침전물을 분리하고 탈이온화 증류수로 여러 차례 씻고 최종적으로 에탄올로 씻어 폴리스타이렌설폰산 스테아트리모늄염을 얻었다.
[반응식 9]
Na-PSS + Sta+Cl- → Sta+PSS- + NaCl
Sta : 스테아트리모늄(Steatrimonium)
상기 폴리스타이렌설폰산 스테아트리모늄염에 1N 염산 용액을 산성(pH 4)이 될 때까지 적가하면 폴리스타이렌설폰산 나노입자를 얻을 수 있다. 최종적으로 폴리스타이렌설폰산 나트륨 나노입자를 얻기 위하여 1N 수산화 나트륨 용액을 약알칼리(pH 7.5)가 될 때까지 적가하였다.
상기 폴리스타이렌 설폰산 나트륨 염을 상기 실시예 1의 (3)과 같이 반응시 켜 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자 0.8g을 흰색 고체로 얻었다.
실시예 5 : 다이스테아트릴다이모늄 클로라이드염을 이용한 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자의 제조
3g의 다이스테아릴다이모늄 클로라이드를 200mL의 탈이온화 증류수에 넣고 빠르게 교반하였다. 여기에 200mL의 탈이온화 증류수에 녹인 1.93g의 폴리스타이렌설폰산 나트륨염을 흰색의 침전물이 생길 때까지 천천히 적가하였다(반응식 10). 원심 분리기를 이용해 흰색 침전물을 분리하고 탈이온화 증류수로 여러 차례 씻고 최종적으로 에탄올로 씻어 폴리스타이렌설폰산 다이스테아트릴다이모늄염을 얻었다.
[반응식 10]
Na-PSS + DSta+Cl- → DSta+PSS- + NaCl
DSta : 다이스테아릴다이모늄(Distearyldimonium)
상기 폴리스타이렌설폰산 다이스테아릴다이모늄염에 1N 염산 용액을 산성(pH 4)이 될 때까지 적가하면 폴리스타이렌설폰산 나노입자를 얻을 수 있다. 최종적으로 폴리스타이렌설폰산 나트륨 나노입자를 얻기 위하여 1N 수산화 나트륨 용액을 약알칼리(pH 7.5)가 될 때까지 적가하였다.
상기 폴리스타이렌 설폰산 나트륨 염을 상기 실시예 1의 (3)과 같이 반응시켜 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자 0.8g을 흰색 고체로 얻었다.
제조예 1 : 정제(직접 가압)
폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자 1.0g을 체로 친 후 락토스 14.1mg, 크로스포비돈 USNF 0.8mg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1mg을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제조예 2 : 정제(습식 조립)
폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자 1.0g을 체로 친 후 락토스 16.0mg과 녹말 4.0 mg을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3mg을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음 미립화하였다. 건조 후 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7mg 및 마그네슘 스테아레이트 2.0mg과 섞은 다음 가압하여 정제로 만들었다.
제조예 3 : 분말과 캅셀제
폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자 500mg을 체로 친 후 락토스 14.8mg, 폴리비닐피롤리돈 10.0mg, 마그네슘 스테아레이트 0.2mg과 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제조예 4 : 현탁액제
폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자 500g을 체로 친 후 정제수 2 L에 넣고 바닐라향 한 두방울을 가한 다음 천연 현탁제인 레티닌 1g을 넣은 후 호모게나이저로 10분간 교반한다. 이 용액을 적당한 장치를 사용하여 20ml 팩에 채웠다.
도 1은 본 발명에 의한 세틸트리메틸암모늄염을 이용한 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자의 전자현미경(SEM) 사진이다.
도 2 본 발명에 의한 폴리스타이렌설폰산 나트륨염 나노입자의 투과전자현미경(TEM) 사진이다.
도 3 본 발명에 의한 루비쿼트를 이용한 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자의 전자현미경(SEM) 사진이다.

Claims (8)

  1. 폴리스타이렌설폰산 수용액으로부터 폴리스타이렌설폰산 나트륨염을 제조하는 단계;
    상기 폴리스타이렌설폰산 나트륨염에 계면활성제를 처리한 뒤 분리 건조하여 폴리스타이렌설폰산 계면활성제염을 얻는 단계;
    상기 폴리스타이렌설폰산 계면활성제염에 산을 가하여 폴리스타이렌설폰산 나노입자를 얻은 후 염기를 가하여 폴리스타이렌설폰산 나트륨염 나노입자를 얻는 단계; 및
    상기 폴리스타이렌설폰산 나트륨염 나노입자에 칼슘화합물을 가한 뒤 원심 분리 또는 여과를 통해 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자를 얻는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리스타이렌설폰산 나트륨염 1당량에 대하여 0.1 ~ 3 당량 범위로 처리되는 것을 특징으로 하는 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 계면활성제는 4차 암모늄염인 것을 특징으로 하는 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리스타이렌설폰산 계면활성제염에 산을 가하여 pH 2 ~ 6 범위에서 폴리스타이렌설폰산 나노입자를 얻는 것을 특징으로 하는 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자의 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리스타이렌설폰산 나노입자에 염기를 가하여 pH 7 ~ 14 범위에서 폴리스타이렌설폰산 나트륨염 나노입자를 얻는 것을 특징으로 하는 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자의 제조방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 제조방법으로 제조되어 평균 입자 크기가 10 ~ 200nm 에 해당하는 폴리스타이렌설폰산 칼슘염 나노입자.
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  8. 삭제
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