JP2000026582A - ヒドロゲル形成性で自己溶解性の吸収性ポリエステル共重合体およびその使用方法 - Google Patents

ヒドロゲル形成性で自己溶解性の吸収性ポリエステル共重合体およびその使用方法

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 【解決手段】本発明によれば、水性環境と接すると選択
的、セグメント的に会合して塑性変形自在なヒドロゲル
塊を形成し得る新規なヒドロゲル形成性で自己溶解性の
吸収性ポリエステル共重合体が提供される。手術後の癒
着防止用保護バリヤー、生存細胞や生組織のキャリア、
血管などの導管の損傷の治療、ならびに創傷の治癒およ
び組織の再生のような細胞的事態を調節するため、ある
いは歯根膜炎、歯槽骨炎ならびに骨、皮膚、膣および爪
の感染症のような疾病の治療のための生物活性剤の調節
された放出を提供するために、ヒトに本発明の新規なポ
リエステル共重合体を使用する方法もまた開示されてい
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、一般的に吸収性ま
たは生分解性の重合性ヒドロゲルの生医学的および／ま
たは製薬上の適用に関し、さらに詳しくは水性環境と接
すると選択的、セグメント的に会合して塑性変形自在な
ヒドロゲル塊を形成し得るヒドロゲル形成性で自己溶解
性の吸収性ポリエステル共重合体に関する。また、本発
明は、手術後の癒着を防止するための保護バリヤー、生
存細胞（活細胞）または生組織（living tissue）のキ
ャリヤー（担体）、血管などの導管の損傷の処置、なら
びに創傷治癒および組織再生のような細胞的事態の調節
のため、あるいは癌および歯根膜（歯周）組織、眼、歯
槽骨、骨、皮膚、膣および爪の感染症のような疾患治療
のための生物活性剤の制御された放出を提供するため
に、前記ポリエステル共重合体のヒトへの使用方法にも
関する。
【０００２】
【従来の技術】ヒドロゲルは、溶媒（水など）を吸収
し、目に見えて溶解することなく急速に膨潤して可逆的
に変形可能な三次元網目構造を維持する材料である(Par
k, et al., 薬剤投与(Drug Delibery)のための生分解性
ヒドロゲル, Technomic Publishing Co., Lancaster, P
A, 1993; W. Shalaby et al., J. Controlled Rel., 1
9,131, 1992およびSilberberg, 重合体網状物の分子的
基礎 (Baumgartner, A & Picot, C.E., 監修), Spring-
Verlag, Berlin, 1989, 147頁参照)。
【０００３】水溶性重合体を含む親水性重合体の共有結
合的に架橋した網状物は、含水（水和）状態にあるた
め、伝統的にヒドロゲル（またはアクアゲル）と呼ばれ
ている。ヒドロゲルは、ポリオキシエチレン側鎖が可変
性の長さを有するポリエチレングリコールモノメタクリ
ル酸メトキシエステルが架橋した重合鎖に基づいて調製
され、そのヒドロゲルとしての血液成分との作用が研究
されている(Nagaoka, etal., 生体適合材料としての重
合体 (Shalaby, S.W., et al., 監修), Plenum Press,
1983, 381頁)。一群の含水ヒドロゲル（アクアゲル）
は、例えば、ソフトコンタクトレンズ、創傷の治療およ
び薬剤投与のような様々な生医学的用途に使用されてい
る。しかしながら、これらのヒドロゲルの製造および有
用な物品への転換に用いられる方法は、これらヒドロゲ
ルが三次元熱硬化構造性を有することと関連して制約さ
れ、このため、これらの製造時および有用な物品への転
換時に非架橋熱可塑性材料の製造時に採用されている容
易な加工処理法が適用できなくなっている。
【０００４】このため、さらには前記含水網状物の機械
的強度が低いために、多くの研究者が親水性と疎水性の
重合体成分を結合してブロック共重合体構造(Okano et
al.,J. Biomed, Mat, Research, 15, 393, 1981)に、あ
るいはグラフト共重合体構造(Onishi et al., 重合体科
学における最新の話題（W.J. Bailey & T. Tsuruta監
修）, Plenum Publ. Co., New York, 1984, 149頁)に、
あるいはこれらの混合物(Shah, Polymer, 28, 1212, 19
87および米国特許第4,369,229号）にして熱可塑処理加
工に適当な“疎水性−親水性”ドメイン系(Shah, 水溶
性重合体の30章(S.W. Shalaby, et al., 監修), 467巻,
ACS-Symp. Ser., Amer. Chem. Soc.,Washington, 199
1)を形成するというコンセプトを探求するようになっ
た。この“疎水性−親水性”ドメイン系(HHDS)は、親水
性ドメインの含水（水和）作用およびこの系の疎水性成
分に対して擬似架橋を形成することと関連して形態上変
化する（前記に引用したShah, 1991参照）。このような
形態によって、生体適合性、および共有結合的に架橋し
た親水性重合体に比較して2相のHHDSの機械的強度が高
まると考えられていた。本発明のゲル形成機構は、前記
に引用したShah, 1991に記載された疎水性−親水性ドメ
イン系(HHDS)の非吸収性（同化性）混合物と同様であ
る。しかしながら、本発明の共重合体、さらに特定すれ
ば成分“A”とHHDSとの間には差がある。この点につい
て説明すると、成分Aは水溶性および非水溶性ブロック
構造(SIBS)を基礎としている。これは前記に引用したSh
ah, 1991に記載されている混合物のような単なる2種類
の重合体の物理的混合物ではない。さらに、SIBSのブロ
ック間に共有結合が存在することに起因して、その結果
得られたヒドロゲルは吸収性でありながらより高い弾性
コンプライアンスおよび引張強度を示す。実際、このSI
BS系はある点において熱可逆性ゲル(Shalaby, 水溶性重
合体(S.W. Shalaby, et al., 監修), 467巻,33章，ACS-
Symp. Ser., Amer. Chem. Soc., Washington DC, 1991
a)と類似しており、系の変換を支配する吸水−脱水平衡
を示し、このゲル／液平衡はSIBSの含水量によって定め
られる。すなわち、水がない時にはポリオキシアルキレ
ンブロックは、隣接する疎水性ブロックと分子間でセグ
メント的に混合して粘稠な液を生成する。水が存在する
時には、外部からの溶媒としての水とポリオキシアルキ
レン(POA)ブロック用ポリエステルブロックとが競争し
てPOAが吸水（水和）し、ポリエステルブロックが凝集
または会合して三次元状態を維持する疑似架橋を生じ
る。ゲル形成が水性環境下で行われるので、POAブロッ
クは、ゲルの外面に、そして隣接組織との界面に選択的
に移動し、目標部位からのゲルの移動を防止し、例え
ば、歯根膜および歯槽骨への適用、手術後の癒着防止、
膣および骨の感染症の治療、およびゲルを予測し得る部
位に配置できて、そのゲルのある場所を動かすことがで
きないその他の適用に対しても意図した効果を持続させ
る接着的接合を行う。
【０００５】酵素的にあるいは加水分解的に変化し易い
成分としてポリペプチド成分またはポリエステル成分を
それぞれ含む共有結合的に架橋した網状物を基礎とする
吸収性かつ生分解性のヒドロゲルの合成と生医学的およ
び製薬上の適用とについては、数多くの研究者によって
記載されている(Jarret et al., Trans, Soc, biomate
r., XVIII巻, 182, 1995; Pathak et al., Macromolecu
les, 26, 581, 1993; Park et al., 薬剤投与のための
生体適合性ヒドロゲル, Technomic Publishing Co., La
ncaster, PA, 1993; Park, Biomaterials, 9, 435, 198
8およびW. Shalaby et al., 1992、前出参照。）。文献
に最も頻繁に引用されているこの種のヒドロゲルは、ポ
リビニルピロリドンのような水溶性ポリマーからなるも
のであり、これらは、アルブミンを基礎とするもののよ
うに自然に誘導された生分解性成分と架橋している(Par
k et al., 1993、およびW. Shalaby et al., 1992、い
ずれも前出参照）。薬剤の放出調節用として、あるいは
手術後の癒着の治療用膜として検討されてきた合成ヒド
ロゲルは全体的にポリエーテルdl-ポリラクチドブロッ
ク共重合体のアクリルを末端基とする水溶性の鎖の付加
重合によって形成される共有結合性網状物を基礎として
いる(Jarrett et al., 1995およびPathak et al., 199
3、いずれも前出参照。）。
【０００６】一定の温度（下方臨界溶液温度、LCST）の
近くで加熱または冷却することにより可逆的なゲル化を
行うポリマー溶液は熱可逆性ゲルとして知られている。
鍵（キー）となる形態の熱可逆性ゲルについての理論面
および実際面については前記に引用されているShalaby,
1991aに記載されている。Shalabyによって検討された
熱可逆性ゲルの中には水中で熱可逆性を示す無定形のN-
置換アクリルアミド類と有機溶媒中で熱可逆性を示す無
定形のポリスチレンと結晶性のポリ(4-メチルペンテ
ン）とがある。通常のゲル形成機構は無定形重合体の分
子クラスター化と結晶性物質混合相の選択的結晶化とを
有する。LCSTに関してゲル形成を促進する熱力学的パラ
メーター（エンタルピーおよびエントロピー）は、Shal
abyにより溶媒-重合体の相互作用の点のみから検討され
ている。しかしながら、Shalabyは自己溶解性（self-so
lvating）鎖については言及していない。
【０００７】米国特許第4,911,926号には生体環境でゲ
ルを形成するブロックポリオキシアルキレン共重合体を
含む手術後の癒着防止用の水性および非水性の組成物が
記載されている。手術後の癒着を防止するために使用す
るその他のゲル形成性組成物としては、(a)キチン誘導
体（米国特許第5,093,319号）、(b)キサンタンガムの水
溶液（米国特許第4,994,277号）、(c)キトサン凝塊（co
agulum）（米国特許第4,532,134号）および(d)ヒアルロ
ン酸（米国特許第4,141,973号）が挙げられる。
【０００８】たびたび生分解性重合体と呼ばれる吸収性
重合体は、臨床的に縫合時に使用され、また、手術用補
助具に類属し、これと同等の非吸収性の用具を除去する
第2の手術の必要性をなくしてきた（Schmitt et alの米
国特許第3,991,766号およびShalaby, 製薬技術百科辞典
(J.C. Boylan & J. Swarbrick監修), Vol. 1, Dekker,
New York, 1988, 465頁）。これらの用具は柔らかい組
織を修復するように設計されているものの、生活性成分
(biologically active components)を有していようがい
まいが、このような過渡的な系を歯科用あるいは整形用
に用いることについての関心はここ数年で非常に高まっ
てきた。このような用途はBhatiaら、J.Biomater. Sc
i., Polym. Ed., 6(5), 435, 1994; Damaniの米国特許
第5,198,220号; Wassermanらの米国特許第5,171,148号
およびSchmittらの米国特許第3,991,766号に記載されて
いる。
【０００９】Schmittらの米国特許第3,991,766号は縫
糸、鋏、および薬剤をその中に収容した貯蔵パレット等
のポリグリコリドからなる吸収性の物品を開示している
が、これらはその機械的特性の利用を目的として、ある
いは薬剤放出の遅延を目的として使用され得る。Wasser
manらの米国特許第5,171,148号はp-ジオキサノンまたは
L-ラクチドおよびグリコリドからなる吸収性重合体を歯
根膜炎（歯周病）の治療のために歯科用挿入物として使
用することを開示している。ここでは端部を密閉した半
多孔性のメッシュ状材料が歯と歯肉との間に取り付けら
れる。移植材は吸収性の結紮材料で歯に取り付けられ
る。Damaniの米国特許第5,198,220号は、生物活性剤を
含む持続的放出性組成物／用具（デバイス）を使用して
歯根膜炎を治療することを開示している。この組成物／
用具は、歯根膜ポケットにあるいはその近くに挿入する
のに適した液状、半固体状または固体状になっている。
Damaniは、ポリプロピレングリコールおよび／またはポ
リエチレングリコールとともに、あるいはこれらのいず
れもない状態で許容可能な溶媒（例えば、プロピレンカ
ーボネート（炭酸プロピレン））中のポリ（ラクチル-
コ-グリコリド）とテトラサイクリン塩酸塩のような抗
生物質とからなるゲル組成物またはペースト組成物の形
成についても教示している。
【００１０】その他の現場（インサイチュ）形成性の生
分解性移植材およびこれらの形成法については、Dunnら
の米国特許第5,278,201号（‘201特許）と同第5,077,04
9号（’049特許）とに記載されている。これらのDunnら
の特許には、歯根膜ポケット中の歯根膜組織の回復補助
方法および歯の根元表面に沿って上皮細胞の移動を遅延
する方法が開示されている。’049特許は、現場形成性
の生分解性バリヤーを歯の表面に隣接して配置すること
を含む方法を開示している。このバリヤーは、微孔性で
限定された大きさの孔を有しており、このため、生物活
性剤を含むことができる。N-メチルピロリドンのような
水混和性の非毒性有機溶媒中にポリ（dl-ラクチド-コ-
グリコリド）のような水凝固性で生分解性の熱可塑性重
合体を含む溶液（通常、重合体濃度は50％以下）を歯根
膜ポケット内に収容することにより前記バリヤーが形成
される。前記有機溶媒は歯根膜の分泌液中に放散し、前
記生分解性の水凝固性重合体は現場で固体の生分解性移
植材を形成する。前記溶媒の放散により固体の生分解性
移植材中に孔が形成され、細胞の成長停止が促進され
る。’859特許にも生分解性で硬化可能な熱硬化性予備
重合体（プレポリマー）と塩、砂糖および水溶性重合体
のような水溶性物質との液状混合物から生分解性バリヤ
ーを形成することを含む同様の方法が開示されている。
硬化可能な熱硬化性予備重合体は、アクリルエステルを
末端基とする吸収性重合体として記載されている。
【００１１】‘049および’859特許、さらにDunnらの米
国特許第4,938,763号には、本来、有機溶媒に溶解した
吸収性の熱可塑性または熱硬化性重合体から主としてな
る重合体組成物が開示されている。これらの組成物が、
組織バリヤー(Fujita et al., Trans. Soc. Biomater.,
Vol. XVII, 384, 1994)、組織形成用基質(Dunn et a
l., Poly. Prepr., 35(2), 437, 1994a)または薬剤投与
の調節用担体(Sherman et al., Pharm. Res., 11(105-3
18, 1994)として使用され得る固体を水性環境中で生成
することも記載されている。アクリル酸エステルで末端
封止したポリ（カプロラクトン）予備重合体もまた、薬
剤放出を調節する際に使用する可能性のある架橋された
系の現場形成用分岐先駆体として使用されていた(Moore
et al., Trans. Soc. Biomater., XVIII巻, 186, 199
5)。
【００１２】歯根膜炎治療用の数多くの調節された投与
系もまた文献に記載されている。例えば、Bakerの米国
特許第4,919,939号は、口内の歯根膜ポケット、歯肉
溝、歯槽、傷口またはその他の窪み中に収容することを
目的とする放出が制御される投与系を開示している。こ
の系は、流動媒体に微粒子を含み、30日間まで有効に使
用できる。10〜50ミクロンの重合体粒子中の薬剤は、重
合体中への薬剤の拡散と重合体の浸食との組合わせによ
り調節された速度で放出される。
【００１３】Snipesの米国特許第5,135,752号は、口腔
内で溶解するが輸送中および貯蔵中のより高温では自然
に変形しないバッカル剤形を開示している。この組成物
は、2グレードのポリエチレングリコール、ポリエチレ
ンオキシド、長鎖飽和脂肪酸およびコロイド状シリカを
含んでいる。
【００１４】Brizzolars et alの米国特許第5,366,733
号は、生体適合性および／または生分解性の重合体を含
むマトリックス中に少なくとも1種類の治療剤を分散し
て含む治療剤を歯根膜ポケットに局所的に投与するため
の口腔用組成物を開示している。この組成物はそれぞれ
が分離した複数の乾燥微粒子として投与されるが、この
微粒子は相分離法で調製される。重合体がポリグリコリ
ドとトリメチレンカーボネート（炭酸トリメチレン）と
ポリエチレンオキシドとのブロック共重合体からなる口
腔用組成物も開示されている。前記乾燥微粒子を歯根膜
ポケットに投与するための器具および方法も提供される
が、歯根膜ポケットに投与するとこの微粒子は粘着性に
なり、歯根膜の組織に付着して長期間にわたり治療効果
を生じるようになる。
【００１５】さらに、生物活性物質を様々な部位に調節
して投与するための系が数多く文献に記載されている。
例えば、藤岡らの米国特許第5,011,692号は、薬剤を含
有した重合性物質層を有する持続的間欠放出性製剤を開
示している。この重合性物質層は、ほんの僅かな量の薬
剤を含んでいるか、あるいは薬剤を含んでいない。全表
面は層面に対して垂直方向に延在しており、水に不溶の
重合性物質で被覆されている。この種の間欠放出性製剤
は皮下に埋設するのに適している。
【００１６】Chesterfieldらの米国特許第5,366,756号
は、多孔性で生体吸収性(bioabsorbable)の手術用移植
材料の製造方法を開示している。この方法は、多量の生
体吸収性の移植材料粒子を提供する工程と、生体吸収性
材料粒子を少なくとも1種類の成長因子で被覆する工程
とを含んでいる。この移植材料には抗菌剤が含まれてい
てもよい。
【００１７】山平らの米国特許第5,385,738号は、活性
成分と薬学的に許容可能な生分解性担体（例えば、蛋白
質、多糖類および合成高分子化合物、好ましくはコラー
ゲン、アテロコラーゲン、ゼラチン、ならびにこれらの
混合物）が粘稠溶媒（例えば、植物油、ポリエチレング
リコール、プロピレングリコール、シリコーンオイル、
および中間鎖脂肪酸トリグリセリド）中に懸濁されてい
る注入用懸濁液を含む放出持続性注入系を開示してい
る。製剤組成物中の前記活性成分は下記段階で生分解性
担体に取り込まれる：(i)活性成分を担体マトリックス
に化学的に結合する；(ii)活性成分を分子間の作用で担
体マトリックスに結合する；あるいは活性成分が物理的
に担体マトリックス内に包含されている。
【００１８】また、歯の抜去を伴う多くの手術で遭遇す
る通常の合併症として歯槽骨炎が挙げられる。歯槽骨炎
は、通常、歯の抜去を伴って3〜4％の割合で生じ(Field
etal., J. Oral Maxillofac. Surg., 23(6), 419, 198
5)、その病因は多因子的であるように思われる(Westerh
olm, Gen. Dent., ７月−８月号, 306, 1988)。長年に
わたり、歯槽骨炎は、アルベオロアルギア(alveoloalgi
a)、アルベオリティス シッカ ドロローサ(alveoliti
s sicca dolorosa)、無血管性歯槽炎(avascular socke
t)、局所的骨炎(localized osteitis)、フィブリン溶解
性歯槽骨炎(fibrinolytic alvelolitis)、局所的急性歯
槽骨髄炎(localozed acute alveolar osteomyelitis)な
どと呼ばれてきた(Shafer et al., 口腔病理学教本、第
4版、W.B. Saunders Co., Philadelphia, 1974, 605頁,
1974およびBirn, Int. J. OralSurg., 2, 211, 197
3)。化学療法上の予防処置が追求されてきたが、誰も歯
槽骨炎の発生を顕著に減少するには至っていない(上に
引用したBirn, 1973; 上に引用したField et al., 1985
参照)。歯槽骨炎の治療に対するこのようなアプローチ
の中で、多少の成功を収めたものとして、抗生物質の系
統的投与を基礎としたもの(上に引用したWesterholm, 1
988)、あるいは粉末状のサルファジアジンまたはサルフ
ァチアゾールを直接歯槽に配置すること(Elwell, J. Am
er. Dent. Assoc., 31, 615, 1944)が挙げられる。
【００１９】今日までのところ、公知のHHDSと熱可逆性
ゲルとは非吸収性物質に分類され、生体環境で鎖分解を
通じて同化することはないと考えられていた。他方、分
解して生体吸収性の安全な副産物を生じ、手術部位に残
存物を残すことのない吸収性の縫糸および過渡的な移植
材のようなこれと同類の手術用具の開発への関心が高ま
っている。加えて、たびたび引用した臨床上の利点(Sha
laby, High Technology Fibers第3章(M. Lewin & J. Pr
eston監修), Dekker, New York, 1985；前記に引用のSh
alaby, 1988; Shalaby, Polym. News, 16, 238, 1991;
Shalaby, J. Appl. Biomater., 3, 73, 1992; Shalaby,
生体医療用重合体(Biomedical Polymers):分解系につ
いての検討(Designed to Degrade System), Hanser Pub
l., New York, 1994およびShalabyら監修の生体的およ
び生医学的に重要な重合体, 520巻,ACS-Symp. Ser., Am
er. Chem. Soc., Washington, 1993)から新規な吸収性
ヒドロゲル処方物が必要とされている。
【００２０】さらに、文献に既に記載されているような
このような系、例えば、Dunn et al. （米国特許第4,93
8,763号）に記載されている系は、N-メチル-2-ピロリジ
ンのような有機溶媒中で重合体の溶液を凝固させて生体
中に生分解性で多孔質の固体移植材を現場形成すること
を教示している。しかしながら、低分子有機溶媒を含む
溶媒類の使用は、適用部位からの溶液の移動を促進し、
これにより細胞の脱水、壊死など、生きた組織（活組
織）への損傷が生じる。逆に、溶媒をなくすと凝固物の
収縮が生じ、周囲の組織から分離してしまう。
【００２１】その上、現在入手可能な薬剤投与系は、物
理的に不適合で、従って、患者に苦痛を誘発するおそれ
のある固体の移植材を扱っている。本発明は、既に説明
した薬剤投与系とは対照的に吸収性で溶媒の使用を必要
とせず、塑性変形自在かつ膨潤性で周囲の組織と接着し
て物理的に適合し得るような新規なヒドロゲル形成性共
重合体を提供する。
【００２２】
【発明が解決しようとする課題】本発明の主要な目的
は、水性環境と接すると選択的、セグメント的に会合し
て塑性変形自在なヒドロゲル塊を形成し得るヒドロゲル
形成性で自己溶解性の吸収性（同化性）ポリエステル共
重合体を提供することにある。
【００２３】本発明のもう1つの目的は、必要に応じて
生物活性剤を含有するこのような共重合体を提供するこ
とにある。
【００２４】本発明のさらに別の目的は、必要に応じて
低分子量成分を含有するような共重合体を提供すること
にある。
【００２５】本発明のその他の目的は、創傷の治癒や組
織の再生のような細胞に発生する事態を調整するため
に、生物活性剤／薬剤の放出が調節できるような共重合
体を提供することにある。
【００２６】本発明のさらなる目的は、癌および眼、口
腔、歯槽、骨、皮膚、膣および爪の感染症のような疾病
の治療のために、生物活性剤／薬剤の放出が調節できる
ような共重合体を提供することにある。
【００２７】本発明のさらなる別の目的は、抗炎症剤あ
るいは手術後の癒着のような状態を治療するために繊維
形成組織の生成を防止する薬剤を有するか有していない
保護バリヤーを提供することを目的として活組織（生体
組織）中またはその表面に押し出しまたは注入し得るこ
のような共重合体を提供することにある。
【００２８】本発明のその他の目的は、生体外（インビ
トロ）および生体内（インビボ）の両方で生物学（生
体）的機能を持続させるためのペプチドまたは蛋白質、
ワクチン、活細胞群、あるいは活組織の担体を構成また
は構築するような共重合体を提供することにある。
【００２９】本発明のさらなる目的は、導管（conduit
s）中の障害（欠損）を治療するためのブロック剤また
は密閉剤として作用し得るような共重合体を提供するこ
とにある。
【００３０】
【課題を解決するための手段】したがって、本発明によ
れば、水性環境と接すると選択的（selective）、セグ
メント（segmental）的に会合して塑性変形自在な（柔
軟な；compliant）ヒドロゲル塊（hydrogel mass）を形
成し得るヒドロゲル形成性で自己溶解性の（self-solva
ting）吸収性（同化性）（absorbable）ポリエステル共
重合体が提供される。本発明の好ましい態様において、
前記共重合体は本明細書中で“成分A”と記される成分
を基本的に含む。本明細書中で使用される用語“成分
A”および“共重合体”は、互いに置き換えて言うこと
が可能であり、本発明の共重合体の基本構造を意味して
いる。成分Aは、本明細書中で“Y”と記される親水性の
ブロックと本明細書中で“X”と記される比較的疎水性
のポリエステルブロックとを有する分子鎖を備えてい
る。疎水性ブロックXと親水性ブロックYとはより好まし
くは分子構造X-Y-Xまたは(X-Y)nおよびこれらの分岐構
造を有している。最も好ましくは、疎水性ブロックX
は、グリコリド、ラクチド、ε-カプロラクトン、p-ジ
オキサノン、炭酸トリメチレンまたはこれらの組合せを
親水性重合体の先駆体、すなわちYのヒドロキシル基ま
たはアミノ基にグラフト化することにより形成されるポ
リエステルを含み；親水性ブロックYは、ポリオキシエ
チレン、ポリ（オキシエチレン-b-オキシプロピレ
ン）、ポリペプチドポリアルキレンオキサレート、多糖
類およびこれらの誘導体、あるいは線状または分岐状に
蓚酸エステル結合基または琥珀酸エステル結合基と連結
した液状の高分子量ポリエーテルグリコールを含む。
【００３１】成分Aは、公知の方法、例えば、スクシニ
ル化またはグルタリル化により形成されるカルボキシル
末端基を有している。この基は、薬剤の放出が調節でき
るように生物活性剤または薬剤を成分Aにイオン的に結
合するのを促進する。生物活性剤または薬剤は、好まし
くは成分A上に次のような不溶形態で存在する。(1)微粒
子状に分散、(2)吸収性（同化性）多孔質微粒子の表面
上に被覆および／または(3)好ましくは多孔質であって
吸収性重合体で被覆されるとより一層の生物活性剤また
は薬剤の放出調節が可能な吸収性微粒子の表面上にイオ
ン的に結合した分子群。前記被覆は、吸収性重合体の溶
液中に活性微粒子を分散させ、(a)乳濁液の状態で、あ
るいは乳濁液ではない状態で溶媒を蒸発させるか、(b)
2-プロパノールのような重合体の非溶媒である有機溶媒
を予冷し、この予冷した有機溶媒上に霧化した微滴を滴
下して溶媒交換を行うか、(c)(b)の非溶媒を超臨界流体
（supercritical fluid）で置換するか、あるいは(d)2-
プロパノールを有機溶媒中水の溶液で置換することによ
り相分離を行えば達成される。
【００３２】本発明の別の態様では、成分Aは、必要に
応じて本明細書中で“成分B”と記される吸収性担体を
成分Aと結びついて含んでいる。本明細書中で使用され
る用語“・・・と結びついた（associated therewit
h）”は、複数成分を一緒にする（組み合せる、結合さ
せる）ための公知の化学的および／または物理的手段を
意味している。成分Bの作用は前記生物活性剤を担持す
る（運ぶ）ことである。この作用は、初期の薬剤のバー
ストおよびその後の持続する放出、したがって、成分B
に結合した生活性剤（成分）の放出を調整するために高
度に調節（制御）された生体部位への薬剤の供給性（利
用性；availability）を必要とする投薬にとって望まし
い。後者（成分B）は吸収性重合体で被覆されていても
よい。この被覆された系は、次いで水性分散液中への注
入などに使用され得る。本発明のさらに別の態様におい
て、ペプチドまたは蛋白質のような結合される生物活性
剤を有する被覆される成分Bは、非経口用途に使用され
る水性製薬（製剤）組成物の一部として吸収性重合体で
被覆されている。
【００３３】本発明のさらに別の態様において、成分B
および／または生物活性剤を有していてもいなくてもよ
い成分Aは、必要に応じて同様に構成された低分子量ブ
ロックコポリエステルを成分Aと結びついて含んでい
る。この低分子量コポリエステル（copolyester）は好
ましくは可塑剤であり、さらに好ましくは、この可塑剤
は、本明細書中では“成分C”と記される。
【００３４】生物活性剤／薬剤を有していてもいなくて
もよい成分Aおよび／または成分A,B, C、生物活性剤、
およびこれらの変形物の組成物は、歯科、眼科、整形外
科および循環器科での治療を含むがこれらには限定され
ない宿主の疾病を治療するために必要な特性の中でも広
範囲の特性を提供し得る。例えば、本発明の共重合体
は、(1)活組織中またはその表面に押し出し（extrude
d）または注入されて手術後の癒着を防止する保護バリ
ヤーを提供したり；(2)血管のような導管の障害を治療
するためのブロック剤または密閉剤として作用したり；
(3) 創傷の治癒や組織の再生のような細胞に発生する事
態、あるいは癌のような疾病および歯根膜、眼、歯槽
骨、骨、皮膚、膣および爪の感染症の治療を調節するた
めの生物活性剤／薬剤の放出の調節を促進したり；(4)
生体組織の管理を目的とした生体外および生体内での持
続する活細胞群および／または活組織の成長を促進した
り；(5)創傷の治癒を促進して補強したり；(6)止血を促
進したり；(7)組織の接着を調節したり；あるいは(8)火
傷および潰瘍を治癒したりすることができる。
【００３５】
【発明の実施の形態】本明細書で使用されている用語
“疎水性ブロック”は、可変長の吸収性ポリエステル鎖
ブロックまたはセグメントを意味し、単離された形態で
存在し、実質的に無定形（結晶化度5％以下）である
か、全体的にガラス転移温度(Tg)が25℃未満の無定形材
料であり、好ましくは室温で粘稠な液体である。親水性
ブロックXは、化学種的に公知の共重合性セグメント、
例えば、前記引用され、参考により本願明細書中に組み
込まれたたShalaby, 1988に記載されているような環状
ラクトン類（例えば、グリコリド、l-ラクチド、dl-ラ
クチド、ε-カプロラクトン、p-ジオキサノン、炭酸ト
リメチレン(trimethylene carbonate)）、蓚酸ポリアル
キレンなどから共重合セグメントを含有している。より
好ましくは、親水性セグメントまたはブロックXは、ラ
クチド／グリコリド共重合体（51〜80％がｌまたはdl-
ラクチド）を含有している。
【００３６】本明細書中で使用されている用語“親水性
ブロック”は、それが単離された形態で存在するならば
水溶性である重合ブロックまたはセグメントを意味す
る。親水性ブロックまたはセグメントYは、ポリ（オキ
シエチレン）を有し、高次の同族体からなる少量成分、
例えば、ポリ（オキシプロピレン）−ポリペプチド、ポ
リアルキレン オキサレート（前記に引用され、本願明
細書中に参考により組み込まれたShalaby et al., 1980
参照。)、多糖類またはこれらの誘導体を含んでいても
いなくてもよい。親水性ブロックの長さとその重量分率
とを変化させるとゲル形成速度、その弾性率、その含水
量、生活性製剤がそれを通して拡散する拡散率、その周
囲の組織への接着性および生体吸収性が調節し得る。
【００３７】本明細書中で使用されている用語“ヒドロ
ゲル（hydrogel）”または“ヒドロゲル塊（hydrogel m
ass）”は、吸水および／または保水する傾向が高く、
事実上可逆的である物理的架橋を通して機械的結着性
（integrity）を維持する物質を意味する。
【００３８】本明細書中で使用されている用語“物理架
橋”は、共有結合的に架橋したものと比較して物理的な
疑似架橋またはイオン結合により全体として保持される
3次元構造を意味している。これらの物理的架橋はヒド
ロゲルの可逆性を促進する。この可逆性は、外部因子、
例えば、溶媒または加熱によって影響され得る。
【００３９】本明細書中で使用されている用語“自己溶
解性”は、外部因子、例えば、溶媒が存在しない状態で
物理的相互作用に対して大きな親和性を示し、実質的に
1つの相の系を形成し得るような鎖状成分を意味してい
る。
【００４０】本明細書中で使用されている用語“塑性変
形自在な”は、低弾性率を有し、容易に変形可能な物質
を意味している。
【００４１】本明細書中で使用されている用語“生物活
性剤”は、選択された使用環境下で投薬した場合に所定
の有益で有用な効果を生じる物質の如何なる組成物また
は化合物を広く包含している。
【００４２】本明細書中で使用されている用語“薬剤”
または“剤”は、投薬部位に局所的効果を生じるか、あ
るいは投薬部位から離れた部位に全身的（systemic）浸
透効果を生じる生理的または薬理的に活性な物質を広く
包含している。
【００４３】本明細書中で使用されている用語“可塑
剤”は、成分Aと類似したあるいはこれと同様の親水性
および疎水性成分を有しているが、成分Aよりも成分Cの
親水性／疎水性比が高い吸収性ポリエステル組成物を意
味している。
【００４４】用語“吸収性”は、生体環境中で鎖が解離
して水溶性副産物を形成する重合体のような水不溶性物
質を意味している。
【００４５】用語“微粒子”は、好ましくは基本的に球
形である吸収性ポリエステルの粒子を意味している。
【００４６】用語“結合微粒子”は、微粒子上にイオン
的に固定される、1種またはそれ以上の生物活性剤／薬
剤、例えば、ペプチドおよび／または1種またはそれ以
上の蛋白質を有する微粒子を意味している。
【００４７】用語“被覆された微粒子”は、重合体被膜
を有する結合微粒子を意味し、重合体被膜は完全に微粒
子を被覆している必要はない。
【００４８】用語“重合体芯（polymer core）”は、微
粒子の別の表現である。
【００４９】用語“被覆用重合体”は、結合微粒子を被
覆するために使用される重合体を意味する。
【００５０】用語“ゲル形成性液状ポリエステル”は、
水等の溶媒を吸収し、相転移を行って可逆変形可能な3
次元網状物を維持する物質を意味している。
【００５１】本発明は、吸水によってヒドロゲル塊が生
じる新規なヒドロゲル形成性で自己溶解性の吸収性ポリ
エステル共重合体を開示する。このヒドロゲル塊は、疎
水性ポリエステル成分、例えば、グルコリド、l-ラクチ
ド、ｄｌ-ラクチド、ε-カプロラクトン、ｐ-ジオキサ
ノン、炭酸トリメチレン（トリメチレンカーボネー
ト）、蓚酸ポリアルキレン（ポリアルキレンオキサレー
ト）およびこれらの誘導体等の環状エステルから得ら
れ、親水性成分ブロック等、例えば、ポリエチレングリ
コール、ポリペプチド、ポリアルキレン オキサレート
（本願明細書中に参考により組込まれるShalabyらの米
国特許第4,209,607号および第4,226,243号）または多糖
類およびこれらの誘導体から誘導されたものに共有結合
的に結合している疎水性成分によって与えられる疑似架
橋により安定化される。前記ポリエステル共重合体は、
変性用添加物を有していても有していなくてもよく、生
体環境中で吸水して選択的、セグメント的に会合し、適
用部位に塑性変形自在なヒドロゲルを形成する。
【００５２】これらの共重合体は、生物活性剤／薬剤を
局所的に調節して投与したり、損傷した組織を保護また
は増強したりする上で特に有用である。特に本発明の新
規な共重合体は下記のように応用される：(a)歯根膜炎
の治療、この治療でテトラサイクリン−、ドキシサイク
リン−、またはクロロヘキシジン−含有ヒドロゲル形成
物を歯根膜ポケットに注入してこのポケットに接着性ゲ
ルまたは半固体状の塊を形成し、こうした抗菌性の薬剤
が2〜45日にわたって放出されるように薬剤の放出を調
節する。薬剤が実質的に消費される近傍で重合体の吸収
（同化）および／または分解が始まり、さらに減少する
段階に移る；(b)成分Aの処方物と同様の処方物での歯槽
骨炎の防止および治療；(c)ヒドロゲルバリヤーの提
供、手術後の癒着を防止するために非ステロイド性で抗
炎症性の薬剤または剤を有していても有していなくても
よい；(d)膣感染症の治療のための抗菌性ヒドロゲルと
して適用；(e)ゲンタマイシン、バンコマイシン等の抗
生物質を含む注入可能な処方（製剤組成）物で骨髄炎の
ような骨の病気の治療；(f) 成長因子またはその低分子
重合類似物のような成長促進剤を含む処方物を用いた骨
折した骨、潰瘍、火傷等の損傷した柔および硬組織中の
組織の再生の促進；および(g)抗菌剤を含む処方物を用
いて乾癬、爪感染症等の病気の治療。本発明に係るヒド
ロゲル形成性共重合体のその他の適用としては次のよう
なものが挙げられる：(a)血管の密閉剤；(b)循環器管の
ブロック剤；(c)関節病の治療に使用する注入可能な抗
炎症性処方物担体；(d)活細胞群または活組織の活性担
体；(e)ペプチドまたは蛋白質またはこれらの混合物で
あってもよい抗癌剤の製薬用担体；(f)止血剤；(g)手術
用針および縫糸のような結紮具の補助；および(h)組織
の接着。
【００５３】本発明の共重合体は、本明細書中で“成分
A”と記される主要な基本成分を有している。成分Aは、
本明細書中で“Y”と記される親水性ブロックと、本明
細書中で“X”と記される相対的に疎水性のポリエステ
ルブロックとを有する分子鎖を有している。疎水性ブロ
ックXと親水性ブロックYとの分子構造は、好ましくは次
式：X-Y-Xまたは(X-Y)nで表される構造またはこれらの
分岐構造を有している。より好ましくは、疎水性ブロッ
クXはグリコリド、ラクチド、ε-カプロラクトン、ｐ-
ジオキサノン、炭酸トリメチレンまたはこれらの組合せ
を親水性重合体の先駆体（すなわち、Y）のヒドロキシ
ル末端基またはアミノ末端基上にグラフト化して形成さ
れたポリエステルを含有している。親水性ブロックY
は、好ましくは、ポリオキシエチレン、ポリ（オキシエ
チレン-b-オキシプロピレン）、ポリペプチド、ポリア
ルキレン オキサレート、多糖類、またはこれらの誘導
体、あるいはオキサレートまたはスクシネート官能基で
直鎖状または分岐状に結合する液状高分子量ポリエーテ
ルグリコールを有している。
【００５４】好ましい態様において、成分Aは、約400ダ
ルトンの分子量を有し、琥珀酸エステルまたは蓚酸エス
テルブリッジと予備的に相互に結合して親水性ブロック
の長さ、したがって、Aの分子量を結晶化を有利にする
ことなく増加したポリエチレングリコールを含有してい
る。すなわち、ヒドロキシル末端基を有する親水性プレ
重合体“Y”は、例えば、dl-ラクチド／グリコリドの60
/40混合物で末端がグラフト化され、約0.25の率で親水
性ブロック”Y”を有するブロック共重合体を生成して
いる。成分Aがさらに塩基性の薬剤を受容し易くするた
め、その末端基は必要に応じて、例えば、無水琥珀酸と
のアシル化によりカルボキシル化されていてもよい。成
分Aは、生物活性剤を有していようがいまいが、公知の
手段を用いて生体の目標部位に導入され、次いで、選択
的、セグメント的に分離して可撓性の塑性変形自在な可
逆性ゲルを形成するが、このゲルは周囲の組織に付着し
て目標部位に配置される。本発明に係る成分Aは、より
好ましくはクロロホルム中の固有粘度が25℃で0.03〜0.
80 dL/gの範囲を示して室温で液体として存在すること
ができるか、あるいはガラス転移温度Tgが25℃未満の実
質的に無定形物質（5％未満の結晶化度）であり、ダイ
を通して押し出し成形可能であるか、あるいは注射針を
通して注入（投与）可能であり得る。
【００５５】成分Aは、自己溶解性成分（2成分混和性混
合物の相混合に類似）を有する共重合鎖を備えており、
このため、室温で粘稠で押し出し成形可能で、投与時に
可撓性の可逆性ヒドロゲルに変形して生体部位に付着し
得る。これらのヒドロゲルは、頑強に隣接組織に付着し
て生体部位の形状を保持する。本発明の共重合体は、高
感度部位で物理的な親和性を示すとともに、外部からの
機械的な応力や衝撃を和らげることもできる。このよう
に、本発明の共重合体は、投与時に現場（in-situ）凝
固による固体物質の形成を促進するために外部から潜在
的に細胞毒性を有する多量の水溶性有機溶媒を配合しな
くても容易に利用できる。
【００５６】成分Aは、非ステロイド性の抗炎症剤(NSAI
D)のような生物活性剤／薬剤を有していようがいまい
が、保護バリヤー、針で刺したような場合に生じる循環
器管障害のブロック剤、手術後の癒着を防止するための
損傷表面の密閉剤として、あるいは免疫刺激剤あるいは
活細胞群の担体として使用され得る。抗菌剤／薬剤と混
合した成分Aは、骨、軟骨、爪、皮膚および膣の感染症
の治療用の適当な公知のアプリケーターを用いて局所的
に注入または塗布することができる。
【００５７】本発明の別の態様において、成分Aは、細
胞で発生する事態を調節するため、必要に応じて抗菌
剤、麻酔剤、抗生物質のような生物活性剤および／また
はペプチドあるいは蛋白質を含んでいる。生物活性剤／
薬剤としては、具体的には抗真菌剤、抗菌剤、抗生物
質、抗炎症剤、抗癌剤、免疫抑制剤、免疫刺激剤、歯科
用高密度化剤(dental densitizer)、芳香遮蔽剤、免疫
反応試薬、麻酔薬、殺菌剤、栄養剤、抗酸化剤、リポ多
糖錯化剤、プロスタグランジン類似物、シスプラチン、
過酸化物、組織成長因子およびこれら何れかの混合物等
が挙げられる。前記の剤／薬剤の一部または全部をカル
ボキシル末端基を有していてもいなくてもよい成分Aに
付着させることができる。別の態様では、前記生物活性
剤／薬剤の一部または全部を本明細書中に成分Bと記さ
れている固体担体上に付着させることができる。成分B
は成分Aと混合する前には吸収性の粉末であることが好
ましい。より好ましくは、成分Bは、高度に結晶化して
いて実質的に成分Aに不溶である吸収性で多孔質の低分
子量ポリエステルである。また、前記活性剤を有する成
分Bは、生物活性剤の放出を調節するため、より吸収性
の小さな重合体で被覆されていることが好ましい。
【００５８】成分A/Bの好ましい処方（配合）は、例え
ば、B/Aを20/80に混合し、Bが、固体の比率が0.70〜0.9
5であり、平均粒径が0.5〜200ミクロンであり、カルボ
キシル基含有鎖を有する低分子量の微細多孔質ポリグリ
コリドの場合である。この鎖上のカルボキシル基を高濃
度にするためには、開始剤としてリンゴ酸、クエン酸お
よび酒石酸のような二-またはポリ-カルボン酸を用いて
成分Bを製造すればよい。成分B上に付着した剤は、例え
ば、次のような様々な放出プロフィールを示すことがで
きる：(a)ゲルAを通して溶解しない薬剤の単純で速やか
な拡散；(b)Bの孔に収容された溶解しない薬剤のゆっく
りとした拡散；および(c)Bの表面（外部および孔の両
方）またはイオン結合分子のイオン交換によりカルボキ
シル化されたA鎖の鎖末端での薬剤放出。成分Bに結合し
たアミノ酸、ペプチドまたは蛋白質のような活性剤の放
出を調節するためには、全体系を吸収性重合体で被覆す
るとよい。これは成分Aとともに、あるいは非経口投与
用水性製薬（製剤）組成物の分散系とともに使用され得
る。薬剤がアニオン性の場合、カルボキシル基含有生物
活性剤を結合するために成分Bを化学的に修飾してその
有効電荷を反対にし、アニオン交換体として機能させる
ことができる。カチオン交換性微粒子と同様、アニオン
交換体は水性分散体または非水性ゲル形成体に被覆され
た形態であるいは被覆されていない形態で使用され得
る。
【００５９】成分A中の成分Bの濃度を変えることによ
り、前記剤の流動性および放出プロフィールを調節する
ことができる。このことは、ある種の適用、特に、目標
部位での機械的安定性を確保することを目的として（微
粒子分散相の重量分率が高く、それが粘稠な液体連続相
Aと物理的機械的に連動することに起因して）ゲル複合
体が高粘弾性であることが適切である歯根膜炎、爪感染
症および骨感染症を治療する場合において、成分A/Bを
含む組成物の流動性が臨床的効力を決定するおそれがあ
るため、重要である。
【００６０】成分Aは、必要に応じて吸収性低分子量成
分を含んでいる。この成分は、目標部位で成分Aのレオ
ロジー性、ゲル形成時間および機械的性質を調節するこ
とができる。前記低分子量成分は、可塑剤であることが
好ましく、より好ましくは本明細書中で“成分C”と記
されている可塑剤である。成分Cは、(a)成分A中の成分B
の分散を促進し；(b)成分A/Bの処方物の粘度を全体的に
低減し；(c)単独または生物活性剤とともに使用した時
に成分Bの粘度の低減と注入性の促進に寄与し；および
／または(d)吸水またはゲル形成の速度を増加すること
ができる。成分Cのような吸収性可塑剤は、成分Bととも
に、あるいは成分Bなしで、成分Aの粘度および／または
ゲル形成速度を調節することができ、これによりその用
途を拡大することができる。高粘度の成分Aは、これと
同様または物理的に親和性の化合物（ただし、親水性重
量分率は異なる）からなる低分子量（0.03〜0.15の固有
粘度）ポリエステル共重合体成分Cにより容易に可塑化
されることが可能で、容易に注入可能な液系を生じ得
る。
【００６１】より好ましい態様において、共重合体成分
Aは、約400〜900ダルトンの分子量を有するポリエチレ
ングリコールの末端基をグリコリドとl-またはdl-ラク
チドとの混合物で触媒としてオクタン酸錫（stannous o
ctoate）の存在下でグラフト化し、(a)エーテル／エス
テル質量比が20〜49／80〜51、好ましくは25〜40／75〜
55、そして最も好ましくは30〜40／70〜60であり、(b)
クロロホルム中の固有粘度が25℃で約0.03〜0.80 dL/
g、好ましくは約0.1〜0.60、より好ましくは約0.15〜0.
50 dL/g、そして最も好ましくは約0.2〜0.4 dL/gであ
り、そして(c)ガラス転移温度Tgが25℃未満の押し出し
成形可能で、実質的に無定形の半固体、好ましくはTgが
37℃未満の無定形物質、そしてより好ましくは注射針を
通して容易に投与（注入）可能な室温で粘稠な液体であ
るブロック共重合体を生成することにより形成される。
【００６２】より一層好ましい態様において、共重合体
成分Aは、蓚酸エステル、琥珀酸エステルまたはグルタ
ル酸エステルと相互に結合して1200ダルトンを超える分
子量を有する液状ポリエチレングリコールの末端基をグ
リコリドとl-またはdl-ラクチドとの混合物で触媒とし
てオクタン酸第1錫の存在下でグラフト化し、(a)エーテ
ル／エステル質量比が20〜49／80〜51、好ましくは25〜
40／75〜55、そして最も好ましくは30〜40／70〜60であ
り、(b)クロロホルム中の固有粘度が25℃で約0.03〜0.8
0 dL/g、好ましくは約0.1〜0.60、より好ましくは約0.1
5〜0.50 dL/g、そして最も好ましくは約0.2〜0.4 dL/g
であり、そして(c)ガラス転移温度Tgが25℃未満の押し
出し成形可能で、実質的に無定形の半固体、好ましくは
Tgが37℃未満の無定形物質、そしてより好ましくは注射
針を通して容易に投与（注入）可能な室温で粘稠な液体
であるブロック共重合体を生成することにより形成され
る。
【００６３】本発明のポリエステル-アルキレンカーボ
ネート（炭酸アルキレン）共重合体を含む製薬組成物
は、通常、0.02〜20％の配合レベルで生物活性剤／薬剤
の担体として適当である。成分Aまたは成分Cの鎖は、前
記剤／薬剤のイオン結合用酸性末端基を生成するために
スクシニル化され得る。成分Aまたは成分A/Cからなる液
状組成物は、剤／薬剤が有ろうとなかろうと、液体環境
と接するとヒドロゲルを形成する。これは共重合体鎖の
親水性ブロックの水和を通して達成され、この水和によ
り分子内の配座が変化し、疎水性ブロック（またはセグ
メント）が会合して可逆性の親水性／疎水性ヒドロゲル
系で疑似架橋する。
【００６４】前記剤を含む共重合体製薬組成物にとっ
て、このような形態は前記剤の放出を調節する上で適当
な環境を与える。この剤は、溶解または分散して存在し
ていてもよい。また、この剤は、好ましくは微粉末、よ
り好ましくは多孔質の吸収性微細粉末、特に好ましくは
可溶性の剤のイオン的に固定された部分がその放出を調
節して、2〜60日の期間にわたって多彩な放出プロフィ
ールで共重合体を生成するようにイオン結合性の高表面
積を与える粉末（成分B)の上に付着している。さらに3
または6ケ月まで放出を延ばすため、活性剤が固定され
ている微粒子はゆっくりと吸収（同化）性の重合体で被
覆されていてもよい。また、この結果得られた微粒子を
非経口水性調剤または非水性ゲル形成系（例えば、成分
A）に使用してもよい。
【００６５】より詳細には、生物活性剤は、(a)成分A中
で溶質として；(b)成分A中で分散している固体として；
(c)成分B上の被着物として；(d)成分Aおよび／またはB
上にイオン結合した分子として；および／または(e)成
分Bの孔中に機械的に保持されて存在し得る。薬剤のこ
れらの形の各々は、それ自身の放出経路を有し、そのた
め、部位での生物学的利用性を有している。成分Bの濃
度に応じて、ヒドロゲル形成性製薬組成物は、広い範囲
の特性およびゲル形成速度を有し、多くの用途に使用さ
れるように調製され得る。
【００６６】生物活性剤を有する成分A、および／また
は成分Bおよび／または成分Cは、歯根膜炎（periodonta
l disease）、オステオミリティス(骨髄炎；osteomyali
tis)および歯槽骨炎（dry socket）の治療に使用するこ
とができる。本発明の共重合体を歯根膜炎の治療に用い
ることについてさらに説明するが、この説明は具体的説
明のためであって、用途を歯根膜炎の治療用に限定すべ
きではなく、本発明の共重合体は広い用途を有してい
る。ここで使用される歯根膜炎は、歯根膜組織を冒す多
くの疾病に対する一般的な用語である。これらの疾病
は、炎症、出血、歯肉溝からの膿の浸出、歯肉溝の深化
による歯根膜ポケットの形成、組織障害、接続組織の欠
損、歯槽骨の欠損および究極的な歯のゆるみと欠損を含
む一連の症状によって特徴づけられる。歯根膜炎の主な
原因は、歯肉の端下で歯の表面に形成された歯垢へのバ
クテリアの感染によるものと現在のところ考えられてい
る。本発明の共重合体製剤（処方）組成物は、一連の薬
剤および剤を、例えば、次のように長く調節して施与す
るのに有用である：(a)カルシウムまたはフッ素イオン
のような無機質またはイオンを予防的に長期間にわたる
適用；(b)クロロヘキシジンおよびヨウ化チベゾニウム
(tibezonium iodide)等の局所殺菌剤に長期間にわたり
調節して曝露；(c)アミノグリコシド類等の抗生物質、
エリスロマイシン、ペニシリン、セファロスポリン等の
マクロライドを含む抗生物質を調節して投与；(d)リド
カイン、メピバカイン、ピロカイン、ブピバカイン、プ
リロカイン、エチドカイン等のようなアミドタイプ局所
麻酔薬等の剤を用いて手術前後の麻酔薬／鎮痛薬の投与
またはその他の口内痛の処置；(e)ケトロラック(ketrol
ac)、ナプロクサン(naproxen)、ジクロフェナック(dicl
ofenac)ナトリウム、フルリビプロフェン(fluribiprofe
n)等の非ステロイド性抗炎症剤の局所的な調節された投
与；および(f)抗ウイルス剤（例えば、アシクロビルお
よびガンシクロビル）、免疫抑制剤（例えば、シクロス
ポリン(cyclosporin)）、抗緑内障薬剤および抗癌剤
（インターフェロンおよびソマトスタチン類縁体）の局
所的な調節された放出。治療のある種の形態において、
同一投与系、例えば、本発明の共重合体での剤／薬剤の
組合せは、最適効果を得るために有用であり得る。した
がって、例えば、抗菌剤と抗炎症剤とを単一の共重合体
中で組み合わせて複合効果を与えるようにしてもよい。
【００６７】最近になって歯根膜結合組織の再生および
回復がポリペプチド細胞分裂促進性成長因子により促進
されることが分かってきた。例えば、本願明細書中に参
考により組み込まれた V.P. Terranova et al., 生化学
的に施療される歯根膜の再生, J. Periodont. Res., 2
2, 248-251頁を参照することができる。本発明の共重合
体は、カプセルで包まれていてもいなくてもよい適当な
成長因子、例えば、表皮成長因子、ヒトの血小板から誘
導されたTGF-B、内皮細胞成長因子、胸腺細胞活性化因
子、血小板から誘導された成長因子、繊維芽細胞成長因
子、フィブロネクチンまたはラミニンを放出するように
設計され得る。
【００６８】前記薬剤／剤（drug/agent）は、約0.1％
〜約70％、好ましくは約1％〜約50％、より好ましくは
約2％〜約30％の濃度で使用され得る。本発明の共重合
体は、薬剤を放出して治療する歯根膜ポケットの歯肉の
割れ目にある液1ミリリットルに対して薬剤の数平均濃
度が約1μg〜約2000μｇ、好ましくは約20μg〜約1200
μｇ、最も好ましくは約50μg〜約800μｇである定常状
態を与えるように設計されている。放出時において初期
の急激な放出（バースト）および放出の遅れは説明され
るので、好ましくはその定常状態が採用される。例え
ば、10日間の治療を行う場合、約1日または2日以内に定
常状態に達するのが一般的である。歯根膜炎治療用製薬
組成物は、成分B/Aを20/80の割合で含み、クロロヘキシ
ジンまたはテトラサイクリンのような活性薬剤を1〜3％
の量で有していることがより好ましい。
【００６９】前記剤／薬剤に加え、本発明の共重合体製
薬組成物は、様々な任意成分を含有できる。これらの成
分としては、限定されるものではないが、例えば、界面
活性剤、粘度調節剤、医薬（薬剤）、細胞成長調節剤、
色素、錯生成剤、抗酸化剤、カルボキシメチルセルロー
スのようなその他の重合体、グアールガム等のガム、ひ
まし油、グリセロール、フタル酸ジブチルおよびフタル
酸ジ（2-エチルヘキシル）のようなワックス／オイル等
が挙げられる。もし使用する場合、このような任意成分
は、共重合体製薬組成物の総量に対して約0.1％〜約20
％、好ましくは約0.5％〜約5％の割合で用いられる。
【００７０】本発明の共重合体は、歯根膜ポケットまた
は歯肉領域中に挿入することができ、また、粒子、フィ
ルムまたはシートの形態で投与することができる。その
サイズ、形状および厚みは、治療すべき疾病の状態に応
じて変化させ得る。通常、このサイズ、形状および厚み
は、患者の歯根膜ポケットの大きさまたは歯肉の状態に
応じて変化させる。
【００７１】本発明の別の態様において、本発明の共重
合体を含む組成物は製薬組成物として意図されている。
例えば、好ましい製薬組成物として成分A、成分A/B、成
分A/B/Cおよび／または成分A/Cの注入可能な粘性流体
と、約0.01％〜10％、好ましくは約0.2％〜5％の剤／薬
剤とを含むものが挙げられる。この剤／薬剤の放出は、
1〜60日、より好ましくは7〜45日の期間にわたってなさ
れる。また、この剤／薬剤は、クロロヘキシジン、テト
ラサイクリン、ドキシサイクリンおよびメトロニダゾー
ル等の抗菌剤；ゲンタマイシンおよびバンコマイシン等
の抗生物質；創傷の治癒または組織の再生を促進した
り、手術後の癒着、新生細胞の形成を防止したり、ある
いは凝血を防止または促進したりする化合物を包含でき
る。
【００７２】前記製薬組成物とは別の態様において、共
重合体は、例えば、低分子量結晶性ポリグリコリドまた
はコポリグリコリドからなる微細多孔質状および／また
は微粉末状の吸収性粉末上に一部または全部が付着した
生物活性剤を有している。この粉末は、低〜中程度の変
換率（すなわち、60〜95％の率）でグリコリドまたは主
としてグリコリドと少量のその他のラクトン類との混合
物の開環重合により形成される。
【００７３】重合は、触媒としてオクタン酸第一錫およ
び開始剤として十分な濃度のグリコール酸の存在下で行
われ、重合体の塊を生成する。不活性媒体中での急冷、
粉砕、ロール練りおよび水、2-プロパノールでの抽出を
経て、(a)直径1〜200μ、より好ましくは5〜75μの；
(b)ヘキサフルオロ-2-プロパノール中の固有粘度が25℃
で0.03 dL/gを越え0.3 dL/g以下、より好ましくは0.05
dL/gを越え0.2 dL/g以下であり；(c)残留モノマーが2％
未満であり；そして(d)気孔度が0.03〜0.35、より好ま
しくは0.05〜0.25である微細多孔性微粒子が生成する。
この微粒子を吸収性重合体で被覆するため、60〜100の
ラクチド残渣をベースとするラクチド重合体を使用して
もよい。
【００７４】別の態様において、本発明の製薬組成物
は、成分Cおよび吸収性重合体中に予備形成された生物
活性剤／薬剤の微球（またはマイクロカプセル）を有し
ていてもいなくてもよい成分Aで構成されている。
【００７５】従来の製薬組成物と本発明の新規な共重合
体との重要な差異は、本発明の共重合体が有機溶媒を使
用しない点にある。このような溶媒は共重合体の保存性
を損なわせ、N-メチルピロリジンのような塩基性溶媒中
のポリエステルの場合のように極微量の水分の存在下で
鎖分解の触媒作用を生じ得る。従来の製薬組成物は、プ
ロピレングリコール（アルコーリシスによりポリエステ
ル鎖を分解する）またはトリメチレンカーボネート（炭
酸トリメチレン）（ポリエステル鎖と共重合性を示す）
のようなその他の反応溶媒をも教示している。さらに、
従来の製薬組成物を放射線滅菌すると、溶媒の存在によ
り、溶媒のみならず溶媒と生活性成分との組合せにも起
因して新たな化学種が生成するおそれがある。実際、従
来技術に記載された有機溶媒は、純度と、薬剤（任意成
分）および重合体の効力とを損ない、それがまた危険な
使用につながるおそれがある。
【００７６】本発明の新規な共重合体のその他の特徴
は、主要な水溶性成分を浸出することにより現場で凝固
する従来組成物の場合のように生体部位に投与した際に
共重合体が有機質中で目に見えて減少しない点にある。
主要な水溶性成分の浸出は、収縮および周囲の組織から
の分離に関連しており、さらにある場合には微細多孔性
物質が制御されないで形成されるおそれがある。本発明
の共重合体は共重合鎖を有しているので、共重合体は新
たな化学種、例えば、有機溶媒の介在なしに容易にその
粘度を調節できる。
【００７７】本発明の新規な共重合体のさらなる特徴
は、共重合体が自己溶解性の分子を含むため、薬剤の周
囲でそれがヒドロゲルに変化することが治療剤に均一な
分布を与え、したがって、浸出可能な溶媒に起因して複
雑な物理現象が顕在化する従来系とは対照的に、より一
層可逆的な放出プロフィールを与える点にある。本発明
に係る微粒子は、結晶性で、しかも十分な濃度のカルボ
キシル基をこの微粒子の表面およびその隣接亜表面に生
じ、複合体を形成して1つまたはそれ以上の塩基性基を
有するペプチドおよび／または蛋白質をイオン的に固定
化するような1つまたはそれ以上のカルボキシル基を個
々の鎖に有するポリグリコリド等の吸収性ポリエステル
からなる。また、前記ポリグリコリドのカルボキシル基
は、例えば、ジアミン、好ましくは第一アミンまたは第
二アミンあるいはこれらの混合物によってアミド化され
ることができる。この場合、アミンは複合体を形成して
1つまたはそれ以上の酸性基を有するペプチドおよび／
または蛋白質をイオン的に固定する。微粒子表面は均質
である必要はないので、用語“亜表面”は、微粒子の表
面に見られる割れ目等を意味している。結合微粒子は、
患者の体内へのペプチドおよび／または蛋白質の放出を
調節する手段を与える。固定化されたペプチドおよび／
または蛋白質の放出をさらに調節するために、結合微粒
子を個々にあるいは集団で吸収性重合体被膜で被覆して
もよい。結合微粒子は、患者の体内にペプチドおよび／
または蛋白質を約2日〜約3ケ月、好ましくは約1週間〜
約3ケ月にわたって放出する。
【００７８】被覆された結合微粒子は、患者の体内にペ
プチドおよび／または蛋白質を約3日〜6ケ月、好ましく
は約2週間〜5ケ月にわたって放出する。
【００７９】微粒子は、ラクチドベース重合体またはグ
リコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸およびクエン酸の
ような酸含有ヒドロキシル開始剤の開環重合により形成
され得るポリグリコリドのような固体の半結晶性ポリラ
クトンで構成され得る。本発明の微粒子は以下の方法に
より合成されうる。反応容器にラクチド系単量体および
／またはグリコリドのようなラクトンおよび酒石酸、リ
ンゴ酸またはクエン酸のような酸開始剤を混合する。反
応容器を約35〜45℃、好ましくは40℃まで暖めてから約
20〜60分間、好ましくは30分間真空にする。反応容器の
温度を約105〜115℃、好ましくは110℃まで上昇させ
る。この温度に到達したら、反応容器は酸素を含まない
窒素雰囲気下に置かれ、得られた混合物は撹拌される。
混合物が溶解したら、開環重合に適当な触媒量の有機金
属触媒、例えば、トルエンのような非プロトン溶媒を溶
媒とする2-エチルヘキサン酸第一錫溶液を加える。反応
容器を約30〜90秒間再び真空にして重要なモノマーを除
去することなしにトルエンを除去する。混合物の温度を
約115〜125℃、好ましくは120℃まで約5〜10分間上昇さ
せ、次いでさらに約145〜150℃まで上昇させる。もし可
能であれば、この温度で約3〜5時間、好ましくは4時
間、一定の機械的撹拌下で保持する。
【００８０】得られた重合体をまずナイフ粉砕機を使用
して粉砕し、これにより微細化する。この重合体を次い
でアルジェット超微粉砕機(Aljet Micronizer)中で加圧
乾燥窒素気流を流しながら微細化する。平均粒径をマル
ベーンマスターサイザー/E(Malvern Mastersizer/E)中
で容量分布モデルおよび分散剤として200/5センチスト
ークスのシリコンオイルを用いて解析する。
【００８１】重合体を精製し、次いで、まず微細化した
重合体をアセトン中に分散させてから超音波処理機中に
好ましくは30分間配置することにより重合体のナトリウ
ム塩を形成する。この時間の間、ホモジェナイザーを用
いて前記分散液を約8,000〜24,000 rpm、好ましくは9,5
00 rpmの回転速度で均質化する。この超音波処理／均質
化工程の後、前記分散液を遠心分離機中で約3,000〜7,0
00 rpm、好ましくは5,000 rpmの回転速度で、好ましく
は30分間遠心分離する。上清を廃棄して遠心分離ケーキ
を新鮮なアセトンに再度懸濁し、遠心分離／均質化工程
を繰り返す。2度目の遠心分離が完了したら、上清を廃
棄して遠心分離ケーキを脱イオン水に再度懸濁する。次
いで、最終的な遠心分離／均質化工程を1回行って残留
アセトンを除去し、分散液をもう1度約5,000 rpmの回転
速度で約30分間遠心分離する。得られた遠心分離ケーキ
を新鮮な脱イオン水に再度懸濁し、分散液のpHを監視す
る。十分な量の弱塩基、例えば、0.2モルの炭酸ナトリ
ウム溶液を撹拌しながら加えてpHを約8と約9との間に上
昇させる。その後の分散液を約30分間撹拌した後、濾紙
の全面に真空濾過する。濾過ケーキをさらに脱イオン水
で洗浄し、凍結し、次いで凍結乾燥する。
【００８２】純度を示差走査熱量計(DSC)で約5℃／分〜
15℃／分、好ましくは10℃／分の加熱速度で監視する。
【００８３】カチオン交換体微粒子を取り除いてジアミ
ンの熱希釈溶液（80℃〜100℃）中に温置することによ
りアニオン交換体微粒子が得られる。アミンは、両方と
も第一アミンまたは第二アミンあるいは第一アミンと第
二アミンとの混合でもよく、アルゴンのような不活性ガ
ス下、ジオキサンまたはトルエン中で公知の濃度である
ことが好ましい。ジオキサンまたはトルエン中の濃度は
酸滴定により測定される。反応が実質的に終了したら、
アミド化された微粒子を濾過により分離し、ジオキサン
またはトルエンで洗浄し、次いで減圧下で乾燥する。
【００８４】ペプチドおよび／または蛋白質は次の方法
で微粒子上に固定することができる。カチオン形のペプ
チドおよび／または蛋白質を水中に溶解して含む溶液中
に微粒子のナトリウム塩を分散する。この分散液を室温
で撹拌しながら約2時間温置し、次いで、得られた結合
微粒子を濾過して取り出す。濾過ケーキをさらに脱イオ
ン水で洗浄し、凍結し、次いで凍結乾燥する。しかる
後、試料中の窒素の比率を元素分析して固定されたペプ
チドおよび／または蛋白質の量を測定する。
【００８５】微粒子の大きさにより本発明に係る微粒子
が固定し得るペプチドおよび／または蛋白質の量が定ま
る。微粒子の大きさが小さければ小さい程、一定質量の
微粒子の有する表面積が大きく、したがって、微粒子の
単位質量当たりより多くのペプチドおよび／または蛋白
質を固定化し得る。微粒子の大きさをミクロンまたはサ
ブミクロンの大きさに減少することは上記のようにして
達成され得る。微粒子の粒径は約0.5 μm〜100 μm、好
ましくは10 μm〜80 μm、より好ましくは20μm〜70 μ
mの範囲であり得る。
【００８６】吸収性の被覆用重合体は、公知の有機溶
媒、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、アセトン、
アセトニトリル、酢酸エチルおよび蟻酸エチルのような
簡便な有機溶媒に可溶な次のような重合体、すなわち、
結晶性または非結晶性のラクチド／グリコリド共重合
体、無定形のl-ラクチド／d,l-ラクチド共−重合体、カ
プロラクトン／グリコリド共重合体またはトリメチレン
カーボネート（炭酸トリメチレン）／グリコリド共重合
体であり得る。このような吸収性被覆用重合体の非溶媒
としては、水、水性または非水性の低沸点温度アルコー
ルおよび超臨界流体（supercritical fluids）などが挙
げられる。吸収性被覆用重合体は、ε-カプロラクト
ン、p-ジオキサノン、トリメチレンカーボネート（炭酸
トリメチレン）、1,5-ジオキセパン-2-オンまたは1,4-
ジオキセパン-2-オン、あるいはこれらの混合物のよう
な環状または異節環状モノマーをヒドロキシル化合物、
例えば、プロパンジオールのような連鎖開始剤の存在下
で接触開環重合することにより合成され得る。
【００８７】結合微粒子の被覆は、乳濁液の相分離によ
り達成され得る。別の被覆法では、超音波噴霧器の使用
を必要とし、そこで吸収性被覆用重合体の溶液中に結合
微粒子が分散した分散液を冷却非溶媒媒体中に微滴とし
て導入する。固体粒子の伝統的なマイクロカプセル化技
術または塗布技術、例えば、本願明細書中にその内容を
参考により組み込まれ等た米国特許出願 USSN: 08/467,
361に記載された硫酸バリウムをマイクロカプセル化す
るためのH.Demian および S. W. Shalabyによって開示
されたエマルション蒸発法を使用して、あるいは重合体
溶液で被覆され、かつ超音波噴霧器（ネブライザー）に
より被覆用重合体に対して非溶媒であるが、被膜付固体
微粒子の周りの被覆用重合体の溶液の溶媒を抽出するこ
とが可能な液状媒体に投入された固体の微粒子の凝固に
より結合微粒子を吸収性で被覆用のラクチドとグリコリ
ドとの共重合体で被覆する。微粒子被覆用の重合体溶液
の濃度に応じて、平均粒径が0.5 μm〜100 μｍの範囲
にある被膜付微粒子中で初期結合微粒子の数が1〜数百
に変化する。
【００８８】下記方法は霧化による被膜付ペプチドおよ
び／または蛋白質添加（以下、ペプチド添加という）カ
チオン交換体(CE)の製法に関する。溶媒、例えば、アセ
トニトリル、酢酸エチルまたは蟻酸エチルに目的の被膜
用共重合体を重量比で10〜30％の濃度で溶解する。ペプ
チド添加CEと被覆用共重合体との重量比が約30 : 70〜
約80 : 20の範囲となるように十分量のこの溶液をペプ
チド添加CEの分散のために使用する。分散は高速での均
質化により達成される。得られた分散液を1 ml/分〜10
ml/分の流量で周波数が12 kHz〜35 kHzの範囲で可変な
超音波噴霧器のノズルに供給する。この周波数が高けれ
ば高い程、粒子特性を保ちながら流量が高くなる。被覆
用重合体の使用溶媒の量に比較して少なくとも1〜10倍
過剰量のイソプロピルアルコール(IPA)またはエタノー
ルからなり、十分量のドライアイスを含む捕集用液溜に
このようにして霧化された分散液を注入し、得られたス
ラリーの温度を霧化の間中-77℃〜-80℃の間に保持す
る。このスラリーをその量に応じて100 rpmを超える回
転速度で撹拌する。アセトニトリルを溶媒として使用す
る場合、霧滴は前記スラリーと接触すると直ちに凍結す
る。霧化が完了したら直ちに全分散液を自然解凍させて
真空濾過の前に10℃から室温の間の温度にする。得られ
た濾過ケーキを脱イオン水で洗浄して過剰の非溶媒を除
去する。得られた粒子は、被覆用重合体が主としてd,l-
ラクチドをベースとする場合にはなめらかな微球の外観
を呈し、被覆用重合体がl-ラクチドをベースとする場合
には多少のしわが見られる。別の方法では、前記被覆は
非溶媒としてCO2のような超臨界流体を使用して達成さ
れる。
【００８９】微粒子イオン交換体の結合能力は次のよう
にして測定され得る。例えば、カチオン交換体微粒子の
場合、所定質量の微粒子中の有効カルボキシル基を既知
の規定度の炭酸ナトリウムの冷希釈水溶液を用いて中和
する。中和された微粒子を濾過により単離し、冷脱イオ
ン水で入念に洗浄した後、空気乾燥する。次いで、得ら
れた固体微粒子を既知濃度の塩酸ピロカルピン（Piloca
rpine hydrochloride）の希釈溶液中に浸漬して中和デ
ータから予測される僅かに過剰な量の塩基性薬剤を得
る。微粒子により塩基性摘出物に重要な変化が生じなく
なるまで水性媒体中に残留している塩酸ピロカルピンの
濃度を監視する。微粒子上に固定された塩基の割合を消
耗データから決定し、元素分析で得られる窒素の比率に
より確かめる。
【００９０】(1)元素分析で得られる窒素の比率および
(2)高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いた希釈液
から除去されたナプロクセン（Naproxen）の存在量（程
度）の測定によるナプロクサンに対する結合の割合から
アニオン交換体（アミド化粒子）の結合能力を測定す
る。ナプロクセンに対する結合の割合（程度）は既知濃
度の希釈水酸化ナトリウム溶液により放出される固定ナ
プロクサンの量によって確認される。
【００９１】本発明に係る結合微粒子および被覆された
微粒子は、この分野で公知の投与経路を経て非経口投与
または経口投与により患者に投与され得る。これらは粉
末または懸濁液として鼻腔経路を経て、あるいは吸入薬
として呼吸器系を経て投与されることが好ましい。非経
口投与の場合には等張の水性媒体または非水性で吸収性
のゲル形成性液状ポリエステル中に分散して投与するの
が好ましい。
【００９２】患者に投与される結合微粒子または被覆微
粒子の効果的投薬量は、医師または獣医立ち会いによっ
て決定することができ、上記ペプチドおよび／または蛋
白質ならびに微粒子上に固定化されたこれらの量にとっ
て適当とされる投薬量に依存するであろう。このような
投薬量は当業者にとって公知であるか、あるいは容易に
決定し得るものである。
【００９３】参考のために本願明細書中にその内容を組
み込まれた米国特許第5,612,052号にゲル形成体の製法
が記載されている。ゲル形成体の具体的な例につき下記
に説明する。
【００９４】60/40トリメチレンカーボネート（炭酸ト
リメチレン）／グリコリドとポリエチレングリコール-4
00との80/20（重量比）ブロック共重合体(GF-1)の製
法：機械的撹拌器と窒素流入口とを備えた火炎乾燥した
樹脂反応釜にポリエチレングリコール-400(0.299モル、
119.5 g)、オクタン酸第一錫（stannous octoate；トル
エン中で0.2モル、4,700 ml、0.946 ミリモル）、グリ
コリド(1.78モル、206.5 g）および炭酸トリメチレン
(2.65 モル、270 g)を装入する。この反応器をアルゴン
で数回清浄化し、次いで、溶融するまで加熱し、さらに
約150℃で約12時間加熱と撹拌とを行う。反応終了後、
流動性を保ちながら温度を低下させ、過剰量のモノマー
を減圧下で除去する。得られた重合体につき、組成を赤
外およびNMRで、分子量をゲル透過クロマトグラフィー
で分析する。
【００９５】60/40 炭酸トリメチレン／グリコリドとポ
リエチレングリコール-400との15/85（重量比）ブロッ
ク共重合体(GF-2)の製法：ポリエチレングリコール-400
(1.063モル、425 g)、オクタン酸第一錫（トルエン中で
0.2モル、1,760 ml、0.35 ミリモル）、グリコリド(0.2
79モル、32.4 g）および炭酸トリメチレン(0.418 モ
ル、42.6 g)を用い、撹拌を約9時間行う以外はGF-1の製
法と同様にして標題の共重合体を合成する。
【００９６】90/10 炭酸トリメチレン／グリコリドとポ
リエチレングリコール-1500との80/20（重量比）ブロッ
ク共重合体(GF-3)の製法：ポリエチレングリコール-150
0(0.267モル、400 g)、オクタン酸第一錫（トルエン中
で0.2モル、1,200 ml、0.247 ミリモル）、グリコリド
(0.097モル、11.2g）およびトリメチレンカーボネート
（炭酸トリメチレン）(0.87 モル、88.7 g)を用い、撹
拌を約13時間行う以外はGF-1の製法と同様にして標題の
共重合体を合成する。
【００９７】
【実施例】本発明をさらに具体的に説明するため、以下
に実施例を示すが、本発明はこれら実施例により限定さ
れるべきものではない。
【００９８】実施例I 成分“A”の製造
【００９９】1. 60/40 dl-ラクチド／グリコリドおよ
びポリエチレングリコール 400の79/21（重量比）ブロ
ック共重合体の製造 適当なフラスコを入念に清浄化し、次いで火炎乾燥して
からこのフラスコに窒素条件下でポリエチレングリコー
ル（分子量：400, 5 g, 0.0125モル）、dl-ラクチド（1
2 g, 0.083モル）、グリコリド（6.4 g, 0.056モル）、
オクタン酸第一錫（stannous octoate）触媒（トルエン
中で0.4モル, 34.7マイクロリットル,0.014ミリモル）
および磁気撹拌子を装入した。反応容器を油浴中に配置
し、正窒素圧下で16時間170℃に加熱した。フラスコを
取り出して、開けたまま真空オーブンの中に保存した。
50細管粘度計（オストワルト型）を用いてクロロホルム
中0.1 g/100 mlの濃度で組成物の固有粘度を測定した。
30℃に設定した定温浴中で固有粘度は0.13 dL/gと測定
された。デュポン990示差走査熱量計(DSC)を用いてこの
材料のガラス転移(Tg)を測定した。約4 mgの試料を窒素
環境中で-50℃から10℃／分の昇温速度で加熱した。 Tg
=-41℃。
【０１００】2. 60/40 dl-ラクチド／グリコリドおよび
蓚酸エステル官能（結合）基により相互に結合したポリ
エチレングリコール 400の60/40（重量比）ブロック共
重合体の製造 ポリエチレングリコール（分子量：400, 4.1 g, 0.01モ
ル）、蓚酸ジメチル（3.1 g, 0.025モル）およびオクタ
ン酸第一錫（stannous octoate）触媒（トルエン中で0.
4モル, 883マイクロリットル, 0.035ミリモル）を磁気
撹拌子を含む乾燥ガラス反応器中で混合し、窒素雰囲気
下で4時間150℃に加熱した。0.1 mmHg未満の真空にして
濃縮液（メタノール）および過剰の蓚酸ジメチルを除去
した。次いで、反応器を約50℃に冷却してからポリエチ
レングリコール（分子量：400, 8.3 g, 0.021モル）を
加えた。反応物を3時間150℃に加熱した後、真空にして
室温まで冷却した。dl-ラクチド（13.3g, ０.093モ
ル）、グリコリド（7.2 g, 0.062モル）を乾燥条件下で
反応器内に加えた。フラスコを正窒素圧下で12時間150
℃に加熱した。次いで、温度を3.5時間170℃に昇温し、
フラスコを室温まで冷却しながら2時間真空下に減圧し
た。得られた重合体を単離して真空下で保存した。クロ
ロホルム中の固有粘度=0.11 dL/g。
【０１０１】3. 60/40 dl-ラクチド／グリコリドおよび
蓚酸エステル官能基により相互に結合したポリエチレン
グリコール 400の78/22（重量比）ブロック共重合体の
製造 ポリエチレングリコール（分子量：400, 2.0 g, 0.005
モル）、蓚酸ジメチル（dimethyl oxalate）（1.77 g,
0.015モル）およびオクタン酸第一錫触媒（トルエン中
で0.2モル, 90.5マイクロリットル, 0.036ミリモル）を
磁気撹拌子を含む乾燥ガラス反応器中で混合し、窒素雰
囲気下で2時間140℃に加熱した。系内を0.1 mmHg未満の
真空にして濃縮液（メタノール）および過剰の蓚酸ジメ
チルを除去した。次いで、反応器を約50℃に冷却してか
らポリエチレングリコール（分子量：400, 4.2 g, 0.01
1モル）を加えた。かすかな真空下で反応物を1時間155
℃に加熱した後、増加真空下で2時間160℃に昇温した。
l-ラクチド（14.4g, ０.1モル）、グリコリド（7.7 g,
0.066モル）を乾燥条件下で反応器に加えた。フラスコ
を正窒素圧下で15時間150℃に加熱した。次いで、温度
を130℃に下げて真空にした。激しく発泡する物質はモ
ノマーの存在を示唆した。強い真空にしながら物質を室
温まで冷やした。最終生成物を2-プロパノールを用いて
40℃で約20分間かけて洗浄し、過剰のモノマーを除去し
てから真空下室温で乾燥した。
【０１０２】この物質の重量平均分子量(MWw)と多分散
性(PDI)とをウオータース(Waters)ゲル透過クロマトグ
ラフィー(GPC)装置を用いて測定した。装置は、600E制
御モジュールおよび溶媒供給システム、U6Kインジェク
ター、直列に接続された3つのシラゲル高温リニアカラ
ム(Syragel HT linear column)、401差分屈折計および7
46データモジュールで構成されていた。クロロホルムを
移動相として流量1ミリリットル／分で用い、系を検量
するためにポリスチレン分子量標準を用いた。
【０１０３】4. 60/40 dl-ラクチド／グリコリドとポリ
エチレングリコール 400との68/32（重量比）ブロック
共重合体の製造 ポリエチレングリコール（分子量：400, 15 g, 0.0375
モル）、dl-ラクチド（21 g, 0.146モル）、グリコリド
（11.3 g, 0.097モル）およびオクタン酸第一錫触媒
（トルエン中で0.2モル, 243マイクロリットル, 0.049
ミリモル）を乾燥条件下で磁気撹拌子を含むガラス反応
器中に加えた。反応器を油浴中に配置して正窒素圧下で
1時間150℃に加熱し、その後さらに６時間160℃に加熱
した。フラスコを0.1 mmHg未満の真空下で冷却してから
真空乾燥機中に配置した。 MWW=1670、PDI=1.46。
【０１０４】5. 60/40 dl-ラクチド／グリコリドおよび
蓚酸エステル官能基（結合基）により相互に結合したポ
リエチレングリコール 400の68/32（重量比）ブロック
共重合体の製造 ポリエチレングリコール（分子量：400, 160 g, 0.4モ
ル）、蓚酸ジメチル（47.2 g, 0.4モル）およびオクタ
ン酸第一錫触媒（トルエン中で0.2モル, 200マイクロリ
ットル, 0.04ミリモル）を乾燥窒素雰囲気下で混合し、
1時間150℃に加熱した。温度を2時間で160℃に上げてか
ら、0.1 mmHgの真空にして約50℃迄冷却した。次いで、
5gのポリエチレングリコール400を加えて反応を160℃で
0.5時間継続した。最終的に、15gの相互結合したポリエ
チレングリコール400をdl-ラクチド（21g, ０.146モ
ル）、グリコリド（11.3 g, 0.097モル）と混合し、オ
クタン酸第一錫触媒（トルエン中で0.2モル, 243マイク
ロリットル, 0.049ミリモル）を乾燥条件下で磁気撹拌
子を含むガラス製反応器内に加えた。反応器を正窒素圧
下で1時間150℃、次いで6時間160℃に加熱した。フラス
コを0.1 mmHg未満の真空下で冷却してから真空乾燥機に
保存した。 MWW=4713、PDI=2.41。
【０１０５】6. 60/40 dl-ラクチド／グリコリドとポリ
エチレングリコール 400との73/27（重量比）ブロック
共重合体の製造 ポリエチレングリコール（分子量：400, 12.5 g）、dl-
ラクチド（22.5g, ０.156モル）、グリコリド（12.1 g,
0.104モル）およびオクタン酸第一錫触媒（トルエン中
で0.2モル, 260マイクロリットル, 0.052ミリモル）を
磁気撹拌子を含む乾燥ガラス反応器中に加えた。反応器
を正窒素圧下で18時間150℃に加熱した。フラスコを0.1
mmHg未満の真空下で0.5時間冷却してから真空乾燥機に
保存した。 MWW=2172、PDI=1.53。
【０１０６】7. 60/40 dl-ラクチド／グリコリドおよび
蓚酸エステル官能基で相互に結合したポリエチレングリ
コール 400の73/27（重量比）ブロック共重合体の製造 相互結合したポリエチレングリコール（12.5 g、例5に
記載）、 dl-ラクチド（22.5 g, ０.156モル）、グリコ
リド（12.1 g, 0.104モル）およびオクタン酸第一錫触
媒（トルエン中で0.2モル, 260マイクロリットル, 0.05
2ミリモル）を磁気撹拌子を含む乾燥ガラス反応器中に
加えた。反応器を正窒素圧下で18時間150℃に加熱し
た。フラスコを0.1 mmHg未満の真空下で0.5時間冷却し
てから真空乾燥機に保存した。 MWW=5723、PDI=2.41。
【０１０７】8. 60/40 dl-ラクチド／グリコリドおよび
蓚酸エステル官能基で相互に結合したポリエチレングリ
コール 400の68/32（重量比）ブロック共重合体の製造 相互結合したポリエチレングリコール（15 g、実施例5
に記載）、 dl-ラクチド（21 g, ０.146モル）、グリコ
リド（11.3 g, 0.097モル）およびオクタン酸第一錫触
媒（トルエン中で0.2モル, 243マイクロリットル, 0.04
9ミリモル）を磁気撹拌子を含む乾燥ガラス反応器中に
加えた。反応器を正窒素圧下で3時間150℃、次いで3時
間160℃に加熱した。フラスコを0.1 mmHg未満の真空下
で0.5時間冷却してから真空乾燥機に保存した。 MWW=35
82、PDI=2.08。
【０１０８】実施例II 成分“B”の製造
【０１０９】1. ポリグリコリド(PG)薬剤担体の製造 グリコール酸（0.46 g, ０.006モル）、グリコリド（3
4.8 g, 0.30モル）およびオクタン酸第一錫触媒（トル
エン中で0.4モル, 150マイクロリットル, 0.06ミリモ
ル）を磁気撹拌子付乾燥フラスコ中に、乾燥窒素雰囲気
下で混合した。反応物を撹拌下でゆっくりと170℃に加
熱（約20分間）した。この時点で反応物は不透明な混合
物を形成し、温度を再び200℃に増加した。温度が176℃
に達すると、物質は半透明になり、粘度が非常に高くな
った。次いで、フラスコの加熱を停止し、液体窒素で約
2分間冷却した。すると、ガラス容器が壊れて反応物が
液体窒素中に滴下し、反応が完全に停止した。得られた
PG固体を真空乾燥機中、35℃で一夜乾燥させた。60メッ
シュの篩付ウイリーミル(Wiley mill)を使用して得られ
たPGを微粉状に粉砕した。無水アセトンを用いて未反応
のモノマーを35℃で抽出し、多孔質粒子状のPGを得た。
【０１１０】2. クロロヘキシジン二酢酸塩のPG担体へ
の添加 クロロヘキシジン二酢酸塩(8.7 g)を38℃で回転式蒸発
器中の約500ミリリットルのイソプロピルアルコールに
溶解した。この溶液に先に抽出したPG粉末(25.6g)(実施
例II-1)を加えて、その混合物をかすかな真空下で6時間
撹拌した。温度を40℃に上げて、真空をより強めて2-プ
ロパノールおよび酢酸を蒸発させた。2-プロパノールが
全てなくなると温度は35℃に減少したが、撹拌をさらに
2時間継続した。得られた白色粉末を、それを含むフラ
スコから取り出して乾燥機中に35℃で一夜保存した。こ
の粉末を次いで鉱油と混合(1 : 2)し、3本ロールミルで
約5分間処理した。ヘプタンを用いて鉱油を除去した乾
燥粒子は16ミクロンの平均粒径を示した。
【０１１１】3. 薬剤担体B-ポリグリコリドの製造 次の重合成分と方法を用いた以外は実施例II-1と同様に
した。 成分： グリコリド 34.8 g(0.3モル） グリコール酸 2.28 g(0.03モル） オクタン酸第一錫（stannous otoate） 0.06モル 方法： 重合成分を160℃に加熱し、撹拌しながらこの
温度を15分間保つと重合体が結晶化した。生成物を冷却
し、単離し、細かく粉砕してからウイリーミルを用いて
さらに粉砕した。
【０１１２】この粉砕した重合体を約2部の鉱油と混合
してロールミルでさらに粉砕（約5分間）して所望の粒
径を得た。得られた粒子を実施例10と同様にして鉱油か
ら単離すると平均粒径50ミクロンを示した。この微細化
された重合体を実施例II-1と同様にして2-プロパノール
で抽出した。乾燥重量データにより7％の重量減少が生
じていることが判明した。滴定により粒子の有効カルボ
キシル基は0.3ミリモル/gの値を示した。
【０１１３】4. 担体Bへのクロロヘキシジンの担持 実施例II-3で得られた担体B1ｇを20分間脱イオン水中で
撹拌した後、濾過して取り出し、空気乾燥した。固体B
粒子を150 mgのクロロヘキシジン二酢酸塩と80％水性ア
セトン中、25℃で1時間、次いで40℃で1時間にわたって
混合した後、冷却し、次いで濾過により取り出した。紫
外線分光光度計を用いて濾過物を分析すると薬剤の80％
が担体に保持されていることが示された。
【０１１４】実施例III 成分“C”の製造
【０１１５】1. 60/40 dl-ラクチド／グリコリドとポリ
エチレングリコール 400との14/86（重量比）ブロック
共重合体の製造 ポリエチレングリコール（分子量：400, 20 g, 0.05モ
ル）、dl-ラクチド（2.12g, ０.015モル）、グリコリド
（1.14 g, 0.010モル）およびオクタン酸第一錫触媒
（トルエン中で0.4モル, 25マイクロリットル, 0.05ミ
リモル）を乾燥条件下で磁気撹拌子を含むガラス反応器
中に加えた。反応器を130℃に加熱して反応物を溶融
し、次いで温度を170℃に増加して再度反応を開始し
た。5時間後、系を冷却してから真空乾燥機に保存し
た。 MWW=503、PDI=1.23。
【０１１６】2. 60/40 dl-ラクチド／グリコリドおよび
蓚酸エステル官能（結合）基で相互に結合したポリエチ
レングリコール 400の14/86（重量比）ブロック共重合
体の製造 dl-ラクチドおよびグリコリドを添加する前にポリエチ
レングリコール400を（実施例I-5と同様にして）蓚酸ジ
メチルと相互に結合した。相互結合したポリエチレング
リコール（85 g）、 dl-ラクチド（9.0 g, ０.0625モ
ル）、グリコリド（4.83 g, 0.0417モル）およびオクタ
ン酸第一錫触媒（トルエン中で0.2モル, 105マイクロリ
ットル, 0.05ミリモル）を磁気撹拌子を含む乾燥ガラス
反応器中に加え、1時間150℃に加熱した。温度を4時間
で160℃に昇温してから、反応物の加熱を停止し、物質
が室温に冷却されるまでの間、真空度を0.1 mmHg未満と
した。得られた重合体を単離して真空下で保存した。
【０１１７】実施例IV クロロヘキシジン(CHX)投与系の調製
【０１１８】1. 薬剤投与系（重量比でA:B:C:CHX=1.0:
0.09:0.31:0.01） 成分C（1.2g−実施例III-1）および成分B（0.40g−実施
例II-2）を4.3 gの成分A（実施例I-1）に添加した。こ
の物質をわずかに昇温した温度（約40℃）で混合して均
一に分散した。クロロヘキシジン（二酢酸塩の重量で換
算して0.04 g）を前記混合物に加え、70.5％A、6.5％
B、22％Cおよび1％の遊離薬剤からなる最終組成物を得
た。
【０１１９】2. 薬剤投与系（重量比でA:B:C:CHX=1.0:
0.1:0.25:0.01） 成分C（1.67g−実施例III-1）および成分B（0.51g−実
施例II-2）を4.77 gの成分A（実施例I-3）に添加し、混
合して均一に分散させた。クロロヘキシジン（0.05 g）
を前記系に加えて次の重量比の組成物を得た。68％A、7
％B、24％Cおよび1％の遊離薬剤。
【０１２０】実施例V 薬剤放出性製剤組成物 実施例II-4と同様にしてクロロヘキシジンを担持させた
薬剤担体の試料（成分B）を実施例I-4および実施例Ｉ-5
のゲル形成体成分Aと混合した。その他の製剤組成物を
薬剤含有B、ゲル形成体成分Aおよび可塑剤C（実施例III
-1）から調製した。製剤組成物は全てロールミルで1〜3
分間混練してから21径（ゲージ）の針を有する注射器に
移した。次いで、ゲル形成構造および機械的結着の速度
をそれぞれ比較評価するために製剤組成物を水中に注入
した。この評価を1が最も速いことを示す5段階で行っ
た。これらの製剤組成物および段階評価結果の概要を表
Iに示す。
【０１２１】表I 薬剤投与製剤組成物の組成およびゲ
ル形成性
【０１２２】実施例VI60/40炭酸トリメチレン／グリコリドとポリエチレング
リコール-400との80/20（重量比）ブロック共重合体(GF
-1)の製造 機械的撹拌器と窒素流入口とを備えた火炎乾燥樹脂反応
釜にポリエチレングリコール-400（0.299モル, 119.5
g）、オクタン酸第一錫（トルエン中0.2モル, 4,700ミ
リリットル, 0.946ミリモル）、グリコリド（1.78モル,
206.5 g）および炭酸トリメチレン（2.65モル, 270
g）を装入した。反応器を数回にわたってアルゴンで浄
化してから加熱して装入物を溶融し、次いで150℃で12
時間の加熱と撹拌とを行った。反応が終了したら流動性
を保ちながら温度を下げ、過剰のモノマーを減圧下で除
去した。得られた重合体の組成を赤外およびNMRで、分
子量をゲル透過クロマトグラフィーで分析した。
【０１２３】実施例VII60/40炭酸トリメチレン／グリコリドとポリエチレング
リコール-400との15/85（重量比）ブロック共重合体(GF
-2)の製造 機械的撹拌器と窒素流入口とを備えた火炎乾燥樹脂反応
釜にポリエチレングリコール-400（1.063モル, 425
g）、オクタン酸第一錫（トルエン中0.2モル, 1,760ミ
リリットル, 0.35ミリモル）、グリコリド（0.279モル,
32.4 g）および炭酸トリメチレン（0.418モル, 42.6
g）を装入した。反応器を数回にわたってアルゴンで浄
化してから加熱して装入物を溶融し、次いで150℃で9時
間加熱と撹拌とを行った。反応が終了したら流動性を保
ちながら温度を下げ、過剰のモノマーを減圧下で除去し
た。得られた重合体の組成を赤外およびNMRで、分子量
をゲル透過クロマトグラフィーで分析した。
【０１２４】実施例VIII90/10炭酸トリメチレン／グリコリドとポリエチレング
リコール-1500との80/20（重量比）ブロック共重合体(G
F-3)の製造 機械的撹拌器とアルゴン流入口とを備えた火炎乾燥樹脂
反応釜にポリエチレングリコール-1500（0.267モル, 40
0 g）、オクタン酸第一錫（トルエン中0.2モル, 1,200
ミリリットル, 0.247ミリモル）、グリコリド（0.097モ
ル, 11.2 g）および炭酸トリメチレン（0.87モル, 88.7
g）を装入した。反応器を数回にわたってアルゴンで清
浄化してから加熱して装入物を溶融し、次いで150℃で1
3時間の加熱と撹拌とを行った。反応が終了したら流動
性を保ちながら温度を下げ、過剰のモノマーを減圧下で
除去した。得られた重合体の組成を赤外およびNMRで、
分子量をゲル透過クロマトグラフィーで分析した。
【０１２５】実施例IXグリコリドとクエン酸との共重合体からなる微粒子状カ
チオン交換体(CE-1)の製造 機械的撹拌器と窒素流入口とを備えた火炎乾燥樹脂反応
釜にグリコリド（2.586モル, 300 g）、無水クエン酸
（0.172モル, 33 g）およびオクタン酸第一錫（トルエ
ン中0.2モル, 862ミリリットル, 0.172ミリモル）を装
入した。重合反応器とその中身を数回にわたって乾燥ア
ルゴンで清浄化した。重合成分を溶融した後、この溶融
物から重合体が析出し始めるまで反応物を160℃で加熱
および撹拌をした。一部が析出し始めたらすぐに撹拌を
停止して、反応を160℃で2時間継続した。重合終了後、
温度を120℃以下に下げ、過剰のモノマーを減圧下で除
去した。単離した重合体の組成を赤外およびNMRスペク
トル測定装置を用いて確認し、示差走査熱量計を用いて
重合体溶融温度を測定した（Tm=205℃）。ウイリーミル
を用いて固体重合体を粉砕し、その平均粒径を約125 μ
mとした。加圧乾燥窒素を流しながらジェットミルを用
いて粒径をさらに小さくして5〜10 μmとした。得られ
た微粒子をアセトンで洗浄して極微量のモノマーおよび
低分子量オリゴマーを除去した。次いで生成物を使用さ
れるまで減圧下、40℃で乾燥した。乾燥微粒子の平均径
（直径）を粒度分析計で測定した。
【０１２６】実施例Xグリコリド／リンゴ酸共重合体からなる微粒子状カチオ
ン交換体(CE-2)の製造 機械的撹拌器とアルゴン流入口とを備えた火炎乾燥樹脂
反応釜にグリコリド（2.586モル, 300 g）、無水リンゴ
酸（0.172モル, 23 g）およびオクタン酸第一錫（トル
エン中0.2モル, 862ミリリットル, 0.172ミリモル）を
装入した。重合反応器とその中身とを数回にわたって乾
燥アルゴンで浄化した。重合成分を溶融した後、この溶
融物から重合体が析出し始めるまで反応物を160℃で加
熱および撹拌を行った。一部が析出し始めたらすぐに撹
拌を停止して、反応を160℃で2時間継続した。重合終了
後、温度を120℃以下に下げ、過剰モノマーを減圧下で
除去した。単離した重合体組成を赤外およびNMRスペク
トル測定装置で確認し、示差走査熱量計で重合体溶融温
度を測定した（Tm=206℃）。ウイリーミルを用いて固体
重合体を粉砕し、その平均粒径を約125 μmとした。加
圧乾燥窒素を流しながらジェットミルを用いて粒径をさ
らに小さくして5〜10 μmとした。得られた微粒子をア
セトンで洗浄して極微量のモノマーおよび低分子量オリ
ゴマーを除去した。次いで生成物を使用できるようにな
るまで減圧下、40℃で乾燥した。乾燥微粒子の平均径を
粒度分析計で測定した。
【０１２７】実施例XIグリコリド／酒石酸共重合体からなる微粒子状カチオン
交換体(CE-3)の製造 機械的撹拌器とアルゴン流入口とを備えた火炎乾燥樹脂
反応釜にグリコリド（2.586モル, 300 g）、無水酒石酸
（0.172モル, 26.8 g）およびオクタン酸第一錫（トル
エン中0.2モル, 862ミリリットル, 0.172ミリモル）を
装入した。重合反応器とその中身とを数回にわたって乾
燥アルゴンで清浄化した。重合成分を溶融した後、この
溶融物から重合体が析出し始めるまで反応物を160℃で
加熱および撹拌を行った。一部の析出が始まったらすぐ
に撹拌を停止し、この状態で反応を160℃で2時間継続し
た。重合終了後、温度を120℃以下に下げ、過剰のモノ
マーを減圧下で除去した。単離した重合体の組成を赤外
およびNMRスペクトル測定装置を用いて確認した。示差
走査熱量計を用いて重合体溶融温度を測定した（Tm=204
℃）。ウイリーミルを用いて固体重合体を粉砕し、その
平均粒径を約125 μmとした。加圧乾燥窒素を流しなが
らジェットミルを用いて粒径をさらに小さくして5〜10
μmとした。得られた微粒子をアセトンで洗浄して極微
量のモノマーおよび低分子量オリゴマーを除去した。次
いで、生成物を使用されるまで減圧下、40℃で乾燥し
た。乾燥微粒子の平均粒径を粒度分析計で測定した。
【０１２８】実施例XIIカチオン交換体の結合能力の測定 微粒子状カチオン交換体の結合能力を次のようにして測
定した。所定質量の微粒子中に含まれる有効カルボキシ
ル基を既知規定度の炭酸ナトリウムの冷希釈水溶液を用
いて中和した。中和後の微粒子を濾過により単離し、冷
脱イオン水で入念に洗浄した後、空気乾燥した。次い
で、固体粒子を既知濃度の塩酸ピロカルピンの希薄溶液
中に温置して中和データから予測される僅かに過剰な量
の塩基性薬剤を得た。微粒子により塩基性摘出物に重要
な変化が記録されなくなるまで水性媒体中に残留してい
るピロカルピン塩の濃度を監視した。微粒子上に固定化
された塩基の割合を消耗データから定め、窒素の元素分
析で確認した。
【０１２９】実施例XIIIポリグリコリドベース微粒子状アニオン交換体(AE-1)の
製造 アニオン交換体の製造は2段階で達成される。まず、下
記重合成分を使用する以外は実施例IXと同様の重合方法
により低分子量ポリグリコリドを製造する：グリコリド
（1モル, 116 g）、開始剤としての1,3-プロパンジオー
ル（30ミリモル, 2.22 g）およびオクタン酸第一錫（0.
03ミリモル）。重合体粒子の微細化と精製とを実施例IX
と同様にして行う。第2段階で、ジオキサン中に既知濃
度のヘキサンジアミンを含む熱希薄溶液（約80℃）中に
実質的に非イオン性微粒子を2〜4時間温置する。ジオキ
サン中のジアミン濃度を酸滴定で測定する。反応が実質
的に停止してからアミノ化（aminated）された微粒子を
濾過により分離し、ジオキサンで洗浄してから減圧下で
乾燥する。アニオン交換体（アミド化粒子）の結合能力
を(1)窒素の元素分析および(2)HPLCを用いて希薄溶液か
ら除去される薬剤の程度の測定によるナプロキシンに対
する結合の程度により定める。後者は既知濃度の希釈水
酸化ナトリウム溶液で固定されたナプロキシンが放出さ
れることにより確認される。
【０１３０】実施例XIV塩基性有機薬剤のカチオン交換体への結合 有機酸または無機酸の塩として入手可能な塩基性有機薬
剤の代表例として、塩酸ドキシサイクリン、硫酸ゲンタ
マイシンおよび塩酸ピロカルピンが挙げられる。典型的
な実験では、カチオン交換体のピロカルピンへの結合能
力を測定するために実施例XIIと同様の方法で上述した
薬剤が実施例IX, XおよびXIのカチオン交換体に結合さ
れる。表IIはそれぞれ異なるカチオン交換体に結合して
いる3種類の薬剤の内容を示している。
【０１３１】表II 塩基性有機薬剤の結合
【０１３２】実施例XV酸性有機薬剤のアニオン交換体への結合 ナトリウム塩として入手可能な酸性有機薬剤の代表例と
して、ガンシクロビル、ナプロキシンおよびイブプロフ
ェンが挙げられる。典型的な実験では、ナプロキシンの
結合を記述している実施例XIIIと同様の方法で実施例XI
IIのアニオン交換体に上述した薬剤が結合される。表II
Iは実施例XIIIのアニオン交換体に結合している薬剤の
内容を示している。
【０１３３】表III 酸性有機薬剤の結合
【０１３４】実施例XVIインシュリンのカチオン交換体への結合 典型的な実験では、ウシインシュリンを既知規定度の希
塩酸溶液で処理して塩基性アミノ酸配列を中和する。こ
のインシュリン溶液を次いで実施例IXおよびXのカチオ
ン交換体とともに温置する。実施例XIVと同様の方法を
使用する。酸性表面に結合しているインシュリンの割合
は実施例IXおよびXのカチオン交換体に対してそれぞれ1
8および12％であることが分かる。
【０１３５】実施例XVII結合する活性剤を有する微粒子状イオン交換体の吸収性
重合体による被覆 実施例XII〜XVIに記載されているような1種またはそれ
以上の活性剤が結合する代表的なカチオン-およびアニ
オン-交換体に次のような伝統的な固体粒子のマイクロ
カプセル化技術または塗布技術を用いてラクチドおよび
グリコリドの吸収性共重合体を被覆する：(1)1995年6月
6日に出願した米国特許出願USSN: 08/467,361号に記載
されているような硫酸バリウムをマイクロカプセル化す
るためにH.DemianおよびS.W. Shalabyにより記載された
エマルション蒸発法；および(2)重合体溶液で被覆さ
れ、被覆用重合体に対して非溶媒であるが、被膜付固体
微粒子のまわりの被覆用重合体溶液の溶媒を抽出するこ
とが可能な液状媒体に超音波噴霧器（ネブライザー）に
より供給された固体微粒子の凝固法。微粒子を被覆する
重合体溶液の濃度に応じて、被覆された形態中の初期粒
子の数を1〜数百の範囲で変えることができ、これに伴
い、被覆された微粒子の平均径を数ミクロン〜100ミク
ロンの範囲で変えることができる。
【０１３６】15〜50μの直径を有する微粒子を被覆する
別の方法では、上記噴霧に使用される霧化系に非溶媒と
して液状二酸化炭素のような超臨界流体の使用を必要と
する。
【０１３７】実施例XVIII ドキシサイクリン(DC)調節投与系の製造1. GF-1およびGF-2中にDCおよびCE-3を有する製剤組成
物F-1の製造 塩酸ドキシサイクリン(14 g)と実施例XIのカチオン交換
体CE-3(24 g)とを実施例VIのゲル形成体GF-1(45 g)と実
施例VIIのゲル形成体GF-2(17 g)との混合物に約40℃、
乾燥不活性雰囲気下で混合して全ての成分を均一に分散
する。
【０１３８】2. GF-2およびGF-3中にDCおよびCE-3を有
する製剤組成物F-2の製造 塩酸ドキシサイクリン(14 g)と実施例XIのカチオン交換
体CE-3(45 g)とを実施例VIIIのゲル形成体GF-3(17 g)に
約40℃、乾燥不活性雰囲気下で混合して全ての成分を均
一に分散する。
【０１３９】3. GF-1とGF-2との混合物で被覆されたDC
含有CE-1を有する製剤組成物F-3の製造 CE-1に結合したドキシサイクリンを実施例XIVの方法に
従って調製し、実施例XVIIの方法に従って90/10ラクチ
ド／グリコリド共重合体（標準的な開環重合法に従って
Poly-Medで製造されたPLG-1）で被覆し、平均粒径が75
μmであり、DC, CE-1およびPLG-1を1.5 : 6.5 : 5.2の
比率で含む微粒子を製造する。薬剤を担持し、かつ被覆
されている微粒子(30 g)と塩酸ドキシサイクリン(8 g)
とを実施例VIのゲル形成体GF-1(40 g)と実施例VIIのゲ
ル形成体GF-2(12 g)との混合物に約40℃、不活性雰囲気
下で混合して全ての成分を均一に分散する。
【０１４０】4. GF-1とGF-2とで被覆されている塩酸ド
キシサイクリンおよび被覆されていない塩酸ドキシサイ
クリンを有する製剤組成物F-4の製造 平均粒径20 μmの塩酸ドキシサイクリン微粒子を塩化メ
チレン中の90/10ラクチド／グリコリド共重合体（標準
的な開環重合法に従ってPoly-Medで製造されたPLG-1）
で超音波噴霧器を用い、実施例XVIIと同様の方法で被覆
する。得られた微粒子は約50 μmの平均粒径を有し、約
50％の塩酸ドキシサイクリンと50％のPLG-1で構成され
ている。被覆された薬剤(10 g)と被覆されていないドキ
シサイクリン(7 g)とを実施例VIのゲル形成体GF-1(70
g)と実施例VIIのゲル形成体GF-2(12 g)との混合物に約4
0℃、不活性雰囲気下で混合して全ての成分を均一に分
散する。
【０１４１】実施例XIXCF-1とCF-2との混合物で被覆されているインシュリン含
有CE-1を有する製剤組成物F-5の製造 インシュリンを結合した平均粒径約10 μmのCE-1微粒子
を実施例XIVの方法に従って調製し、90/10ラクチド／グ
リコリド共重合体（標準的な開環重合法に従ってPoly-M
edで製造されたPLG-1）で超音波噴霧器を用い、実施例X
VIIと同様の方法で被覆する。得られた微粒子は、75 μ
mの平均粒径を有し、インシュリン、CE-1およびPLG-1を
1.0 : 7 : 2の比率で含む。インシュリンを担持し、か
つ被覆されている微粒子(20 g)を実施例VIのゲル形成体
GF-1(60 g)と実施例VIIのゲル形成体GF-2(20 g)との混
合物と約37℃、不活性雰囲気下で混合して全ての成分を
均一に分散する。
【０１４２】実施例XXCF-1とCF-2との混合物で被覆されているゲンタマイシン
含有CE-1と硫酸ゲンタマイシンとを有する製剤組成物F-
6の製造 ゲンタマイシンが結合されている平均粒径約10 μmのCE
-1微粒子を実施例XIVの方法に従って調製し、90/10ラク
チド／グリコリド共重合体（標準的な開環重合法に従っ
てPoly-Medで製造されたPLG-1）で超音波噴霧器を用
い、実施例XVIIと同様の方法で被覆する。得られた微粒
子は、75 μmの平均粒径を有し、ゲンタマイシン、CE-1
およびPLG-1を1 : 7 : 2の比率で含む。被覆されている
微粒子(20 g)と硫酸ゲンタマイシン(3 g)とを実施例VI
のゲル形成体GF-1(45 g)と実施例VIIのゲル形成体GF-2
(32 g)との混合物と約40℃、不活性雰囲気下で混合して
全ての成分を均一に分散する。
【０１４３】実施例XXI製剤組成物のインビトロ（生体外）放出プロフィールの
相対評価 等分した50 mgの質量を有するゲル形成性製剤組成物をp
H 7.2、37℃の緩衝燐酸塩溶液がゲル塊表面の接線方向
に沿って約45ミリリットル／時間の速度で流れる連続フ
ローセル(flow-cell)系中に配置した。固体の被覆微粒
子（ゲル形成体ではない）に対しては、緩衝液が前記全
塊と直角の方向に流れる変形フローセルを使用する。放
出された薬剤を含む緩衝液試料を1〜2日間隔で4℃で集
めて薬剤の濃度を分析する。それぞれの製剤組成物の放
出プロフィールを2週間にわたって測定する。1が非常に
ゆっくりした放出を示し、10が非常に速やかな放出を示
す10段階で2週間で蓄積された相対的な放出割合を表IV
に示す。
【０１４４】表IV: 固体でゲル形成性の薬剤放出系の相
対的放出プロフィール (a)A=被覆固体微粒子; B=ゲル形成系 (b)液状ゲル形成体がない以外はXIXと同じ
【０１４５】実施例XXII 止血性の接着性製剤組成物の製造1. GF-1およびシアノアクリル酸メトキシプロピルから
の止血性の接着性製剤組成物(F-7)の製造 実施例VIのゲル形成体GF-1(1.5 g)をシアノアクリル酸
メトキシプロピル(8.5g、National Starchから入手）に
不活性雰囲気下、約40℃で溶解した。
【０１４６】2. 酸処理GF-1およびシアノアクリル酸メ
トキシプロピルからの止血性の接着性製剤組成物(F-8)
の製造 実施例VIのゲル形成体GF-1を乾燥不活性雰囲気中で100
℃で30分間理論量の無水グルタル酸と加熱して重合体の
ヒドロキシル末端基をアシル化した。アシル化したGF-1
(1.5 g)を等分してシアノアクリル酸メトキシプロピル
(8.5 g、National Starchから入手）に不活性雰囲気
下、40℃で溶解した。
【０１４７】3. GF-1、GF-2および塩化第二鉄からの止
血性の接着性製剤組成物(F-9)の製造 無水塩化第二鉄(1.0 g)を実施例VIのゲル形成体GF-1(7
g)と実施例VIIのゲル形成体GF-2(3 g)との混合物に乾燥
不活性雰囲気下、約40℃で溶解し、全成分を均一に分散
した。
【０１４８】実施例XXIII止血性の接着性製剤組成物のインビボ（生体内）評価 実施例XVIの止血性の接着性製剤組成物(F-7〜F-9)およ
びGF-1とGF-2との混合物(70/30比）の止血効果および高
完全性バリヤー膜の形成を測定するため、うさぎ動物試
験で評価する。これは、まず、止血を達成するまでの時
間、剤を繰り返し適用する必要があるのか、その繰り返
しの必要性、バリヤーの柔軟性および物理的完全性につ
いて測定される。うさぎ動物試験の際には、2部位、す
なわち、切り裂かれた肝臓と穴の開けられた大静脈とが
使用される。10が最良の目標達成を示す1〜10の10段階
で異なる剤の総合評価を下に記す。
【０１４９】実施例XXIV創傷治癒促進用ゲル形成性製剤組成物の生体内評価 無毛うさぎを試験動物に用いてゲル形成体GF-1(8.5 g)
およびGF-2(1.5 g)の混合物の創傷治癒促進効果を評価
する。対照標準として10本の金属針跡を有し、ゲル形成
体に沿って4本の針跡を有する切開傷を見ると、ゲル形
成体が負傷時に比較して傷の回復に少なくとも30％効果
的であり、3週間で瘢痕の形成を最小にすることを示し
ている。第2級皮膚火傷にゲルを形成すると対照標準に
比較して火傷領域の減少および治癒速度に顕著な改善が
見られる。
【０１５０】実施例XXVガンシクロビルを含む点眼用製剤組成物の製造および評
価 メガロウィルス性網膜炎の治療用抗ウィルス性薬剤であ
るガンシクロビルのナトリウム塩(1.0 g)をゲル形成体G
F-1L(4.5 g)とGF-2L(4.5 g)（それぞれ実施例IおよびII
のGF-1およびGF-2のdl-ラクチドベース類似物、すなわ
ち、共重合体製造の際、炭酸トリメチレンの代わりにdl
-ラクチドを使用）との混合物と不活性乾燥雰囲気中、
約40℃で混合して全ての成分を均一に分散した。実施例
XXIの連続フローセル系を用いてゲル形成性製剤組成物
の生体外での放出プロフィールを評価した。薬剤の濃度
はHPLCを用いて測定した。その結果は系が少なくとも2
週間にわたって放出し続けることを示している。小孔径
の注射針を用いて製剤組成物は容易にうさぎの眼に点眼
投与された。研究期間の間、副作用は観察されなかっ
た。
【０１５１】実施例XXVIサイクロスポリンを含む点眼用製剤組成物(F-11)の製造
および評価 免疫抑制剤であるサイクロスポリン(0.5 g)を実施例XXV
にガンシクロビルにつき記載したゲル形成体GF-1L(4.75
g)とGF-2L(4.75 g)との混合物と混合した。実施例XXI
の連続フローセル系を用いてゲル形成性製剤組成物の生
体外（インビトロ）での放出プロフィールを評価した。
薬剤の濃度はHPLCを用いて測定した。その結果、系は4
週間の間に20％未満を放出することが示される。小孔径
の注射針を用いて製剤組成物が容易にうさぎの眼に点眼
投与された。投与後4週目の時点で顕著な量の薬剤が硝
子体液中に残存している重合体中に観察された。
【０１５２】実施例XXVII バンコマイシンを含む製剤組成物の製造と評価1. CF-1およびCF-2中のCE-3とともにバンコマイシンを
含む製剤組成物(F-12)の製造 バンコマイシン塩酸塩(1.0 g)および実施例XIからのカ
チオン交換体CE-3を実施例VIおよびVIIからのゲル形成
体GF-1(9.0 g)とGF-2(1.0 g)との混合物に40℃、乾燥不
活性雰囲気下で混合し全成分を均一に分散する。
【０１５３】2. CE-G, GF-1LおよびGF-2Lとともにバン
コマイシンを含む製剤組成物(F-13)の製造 開始剤としてリンゴ酸の代わりにグリコール酸を用いた
以外はCE-2製造と同様の方法でカチオン交換体CE-Gを製
造した。ゲル形成体GF-1LおよびGF-2Lは炭酸トリメチレ
ンの代わりにdl-ラクチドを用いて製造したGF-1およびG
F-2のラクチド類似物である。製剤組成物を実施例XXVII
-1のF-12と同様にして調製した。
【０１５４】3. F-12およびF-13のインビトロでの放出
調節性評価 両製剤組成物の生体外での放出性プロフィールの評価を
実施例XXIの連続フローセル系を用いて行った。異なる
期間での薬剤濃度をHPLCを用いて測定した。その結果、
F-12およびF-13に対して2週間でそれぞれ50および90％
のバンコマイシンが放出していることが分かる。
【０１５５】4. 製剤組成物F-13のインビボでの放出調
節性評価 この研究を行うにあたり、やぎを試験動物として使用
し、脛骨を外科的に露出して骨膜を切開した。一時的に
骨膜を上げてF-12(3.5 g)を切開部周辺に押し付けた。
しかる後、傷口を閉じ、蛍光分極免疫測定法(FPI)を用
いて動物血清中の薬剤の濃度を1週間にわたり監視し
た。4週間後、動物を安楽死させ、脛骨の一部および投
与部位の上下の周辺組織を取り出し、FPIを用いてバン
コマイシンの分析を行った。その結果、(1)毒性レベル
より十分下の極微量のバンコマイシンが第1週目の血液
中に存在したがその後は検出できなかった；(2)少なく
とも最初の2週間の間は顕著な量の薬剤が骨中に存在
し、そして(3)4週目でも顕著な量の薬剤が投与部位周辺
の柔らかい組織中に存在していた。
【０１５６】実施例XXVIIICE-G, GF-1LおよびGF-2Lとともにゲンタマイシンを含む
製剤組成物(F-14)の製造および評価 塩酸バンコマイシンを硫酸ゲンタマイシンに代えた以外
は実施例XXVII-2と同様にして製剤組成物を調製した。
生体外での（インビトロ）放出プロフィールの評価を実
施例XXVII-3と同様に行った。その結果、ゲンタマイシ
ンは4週間を越えて放出し続けることが分かる。
【０１５７】実施例XXIX CE-RGおよびGF-3Lを含むリシンA-鎖ワクチン製剤組成物
（F-15およびF-16）の製造と評価1. 製剤組成物F-15の調製 ポリエチレングリコール−ポリエステル比がそれぞれ20
/80, 30/70および85/15である3種類のポリエチレングリ
コール-400と60/40dl-ラクチド／グリコリドとの共重合
体の62 : 19 : 19 混合物に基づくゲル形成体（GF-3L）
を液状担体として使用した。共重合体は、本願明細書中
に組み込まれた米国特許第5,612,052号に記載された方
法に従って製造した。製剤組成物F-15を製造するため、
リシンA-鎖（20μg）を（水溶液から凍結乾燥）カチオ
ン交換体CE-G(10 mg)（実施例XXVII-2と同様にして製
造）の表面に固定化し、その後、GF-3L(190マイクロリ
ットル）中に無菌乾燥条件下で分散した。
【０１５８】2. 製剤組成物F-16の調製 この実施例では、固定化したワクチンを有するカチオン
交換体を実施例XVIII-3に記載されているPLG-1で被覆
し、成分の混合を25℃で行った以外は実施例XXIX-1に記
載されているF-15の調製法と同様にして製剤組成物F-16
が調製される。
【０１５９】3. 製剤組成物F-15の生体内評価 F-15への抗体反応を評価するため、製剤組成物をハツカ
ネズミに皮下注射し、この動物の採血を定期的に合計21
週間にわたって行った。ハツカネズミの血清を酵素結合
免疫収着検定法(ELISA)を用いて検査した。この結果、
ワクチンの放出の調節により、抗体反応が全検査期間に
わたって持続することが判明した。
【０１６０】実施例XXX カチオン交換体(CE)用のクエン酸で重合開始したポリ
（グリコール酸）重合体(PGCA)の製造、微細化および精
製1. 7/1PGCA 500ミリリットルのガラス反応器に242.63 gのグリコリ
ド(Purac Biochem, Arkelsedijk, オランダ）および57.
37 gのクエン酸(Aldrich, Gillingham, Dorset,英国）
を装入した。クエン酸としてはアプデルハルデン装置(A
ldrich, St. Louis, Missouri, 米国）中のシリカゲル
(Fisher Scientific, Loughborough, Leics, 英国）上
でさらに乾燥したものを用いた。反応器を油浴に浸して
約40℃とし、真空(0.04ミリバール）下で約30分間その
状態を保った。次いで、浴を下げるとその温度が約110
℃まで上昇した。この温度に達したら反応器を酸素のな
い窒素雰囲気下に配置して再び油浴に浸した。ハイドル
フ撹拌棒(Heidolph, ElektroGmbH, Kelheim, ドイツ）
を用いて内容物を約100 rpmの回転速度で撹拌した。反
応容器の内容物が溶融したら1.09ミリリットルのトルエ
ン(Riedel de-Haen, Seelze, ドイツ）中0.1モル2-エチ
ル-ヘキサン酸第一錫（stannous）溶液(Sigma,St. Loui
s, Missouri, 米国）を加えた（化学量論比50 ppm)。液
体窒素トラップを経て約30秒間真空にしてモノマーをほ
とんど除去することなくトルエンを除去した。次いで、
油浴の温度を約5分間約120℃に上げ、その後、さらに約
150℃に上げた。回転速度約100 rpmの機械的撹拌を定常
的に行いながら約4時間の間この温度に維持した。これ
により標題の重合体を得た。
【０１６１】2. 10/1 PGCA 257.40 gのグリコリド、42.60 gのクエン酸および1.10
ミリリットルのトルエン中0.1モル2-エチル-ヘキサン酸
第一錫溶液（化学量論比50 ppm)を用い、実施例XXX-1と
同様の方法で標題の重合体を得た。
【０１６２】3. 15/1 PGCA 機械的撹拌器およびアルゴン流入口を備えた火炎乾燥樹
脂反応釜にグリコリド(2.586モル, 300 g）、無水クエ
ン酸(0.172モル,33 g)およびオクタン酸第一錫（トルエ
ン中0.2モル, 862ミリリットル, 0.172ミリモル）を装
入した。重合反応器およびその中身をアルゴンで数回に
わたり清浄化した。重合成分を溶融した後、重合体が溶
融物から析出し始めるまで反応物を約160℃で加熱およ
び撹拌した。一部が析出し始めたらすぐに撹拌を停止
し、反応を約160℃で約2時間継続した。重合が終了する
と温度は約120℃以下に下がったが、この時点で過剰の
モノマーを減圧下で除去した。単離した重合体の組成を
赤外およびNMRスペクトル測定装置を用いて確認した。
【０１６３】4. 微細化 まず、実施例XXX-1, -2 および-3の重合体をそれぞれナ
イフ粉砕機(IKA, Staufen, ドイツ）を用いて粉砕し
た。次いで、これら3種類の重合体をアルジェット超微
粉砕機(Fluid Energy Aljet, Plumsteadsville, Pennsy
lvania, 米国）、加圧乾燥窒素気流中で微粉砕した。実
施例XXX-1の平均粒径をマルベーンマスターサイザー/E
(Malvern,Worcs.,英国）、容量分布モデルおよび分散媒
として200/5c/S シリコーン油(Dow Corning, Seneffe,
ベルギー）を用いて分析すると24.84 μmであった。実
施例XXX-2およびXXX-3の平均粒径は、微粉砕後、それぞ
れ4.69 μmおよび6.31 μmであった。
【０１６４】5.精製／ナトリウム塩の形成 1回分50 gの実施例XXX-1, -2 および-3で得られた微粒
子を2リットルのアセトン(Riedel de-Haen, Seelze, ド
イツ）中に分散し、超音波処理機(Branson, Ultrasonic
s BV, Soest, オランダ）中に30分間配置した。この時
間の間、分散液をウルトラタラックス T25 (Ultra-turr
ax T25)ホモジェナイザー(IKA, Staufen,ドイツ）を用
いて回転速度薬9,500 rpmで均質化した。この超音波処
理／均質化処理工程の後、分散液を約5,000 rpmの回転
速度で約30分間ソーバル遠心分離器(Sorvall, Wilmingt
on, Delaware, 米国）により遠心分離した。上清を廃棄
し、遠心分離ケーキを新鮮なアセトン中に再懸濁して前
記超音波処理／均質化処理を繰り返した。第2の遠心分
離工程が完了したら、上清を廃棄して脱イオン水中に再
懸濁した。次いで、最終の超音波処理／均質化処理を行
って残留アセトンを全て除去してから分散液を再び約5,
000 rpmの回転速度で約30分間遠心分離した。
【０１６５】遠心分離ケーキを新鮮な脱イオン水中に再
懸濁し、分散液のpH値を監視した。十分量の0.2モル炭
酸ナトリウム溶液をそれぞれの場合につき（撹拌しなが
ら）加えてpHを約8と約9との間に上げた。分散液を約30
分間撹拌した後、ファットマン(Whatman) No. 1 (直径2
4 cm)濾紙 (Whatman Intl. Ltd., Maidstone, Kent,英
国）上に真空濾過した。濾過ケーキをさらに脱イオン水
で洗浄し、凍結およびエドワーズスーパーモジューロ凍
結乾燥機(Edwards, Crawley, West Sussex, 英国）中で
凍結乾燥した。
【０１６６】TA DSC912S(TA Instruments, New Castle,
Delaware, 米国）を用いた示差走査熱量計(DSC)により
加熱速度10℃／分で純度を監視した。それぞれの場合で
得られたDSCサーモグラム（熱重量変化の記録）は、モ
ノマー性グリコリドの吸熱ピークを示さなかったが、17
6℃、178℃および180℃に実施例XXX-1, -2 および-3の
重合体の吸熱ピークを示した。
【０１６７】実施例XXXI カチオン交換体(CE)用の酒石酸で重合開始したポリ（グ
リコール酸）重合体(PGTA)の製造、微細化および精製1. 10/1PGTA 500ミリリットルのガラス反応器に264.65 gのグリコリ
ド(Purac Biochem, Arkelsedijk, オランダ）および34.
22 gのL-酒石酸(Riedel de-Haen Seelze，ドイツ）を装
入した。酒石酸としてはアプデルハルデン装置(Aldric
h, St. Louis, MO）中のシリカゲル(Fisher Scientifi
c, Loughborough, Leics, 英国）上でさらに乾燥したも
のを用いた。反応器を油浴に浸して約40℃とし、真空
(0.04ミリバール）下に約30分間置いた。次いで浴を下
げるとその温度が約110℃まで上昇した。この温度に達
したら反応器を酸素のない窒素雰囲気下に配置して再び
油浴に浸した。ハイドルフ撹拌棒(Heidolph, Elektro G
mbH, Kelheim, ドイツ）を用いて中身を約100 rpmの回
転速度で撹拌した。反応容器の中身が溶融したら1.14ミ
リリットルのトルエン(Riedel de-Haen, Seelze, ドイ
ツ）中0.1モル2-エチル-ヘキサン酸第一錫溶液(Sigma,
St. Louis, Missouri, 米国）を加えた（化学量論比50
ppm)。液体窒素トラップを経て約30秒間再び真空にして
モノマーをほとんど除去することなくトルエンを除去し
た。次いで、油浴の温度を約5分間120℃に上げ、その
後、さらに約150℃に上げた。回転速度約100 rpmの機械
的撹拌を定常的に行いながら約4時間の間この温度に維
持した。これにより標題の重合体が得られたが、以下に
示すようにさらに処理した。
【０１６８】2. 微細化 まず、実施例XXXI-1の重合体をナイフ粉砕機(IKA, Stau
fen, ドイツ）を用いて粉砕した。次いで、この重合体
をアルジェット超微粉砕機(Fluid Energy Aljet, Plums
teadsville, Pennsylvania, 米国）、加圧乾燥窒素気流
中で微粉砕した。得られた重合体微粒子の平均粒径をマ
ルベーンマスターサイザー/E (Malvern,Worcs.,英
国）、容量分布モデルおよび分散媒として200/5 c/S シ
リコーン油(Dow Corning, Seneffe, ベルギー）を用い
て分析すると12.42 μmであった。
【０１６９】3.精製／ナトリウム塩の形成 1回分50 gの実施例XXXI-1で得られた微粒子を2リットル
のアセトン(Riedel de-Haen）中に分散し、超音波処理
機(Branson Ultrasonics BV, Soest, オランダ）中に約
30分間配置した。この時間の間、分散液をウルトラタラ
ックス T25ホモジェナイザー(IKA, Staufen, ドイツ）
を用いて回転速度約9,500 rpmで均質化した。この超音
波処理／均質化処理工程の後、分散液をソーバル遠心分
離器(Sorvall, Wilmington, Delaware, 米国）により約
5,000 rpmの回転速度で約30分間遠心分離した。上清を
廃棄し、遠心分離ケーキを新鮮なアセトン中に再懸濁し
て前記超音波処理／均質化処理を繰り返した。第2の遠
心分離工程が完了したら、上清を廃棄して脱イオン水中
に再懸濁した。次いで、最終の超音波処理／均質化処理
を行って残留アセトンを全て除去してから分散液をもう
一度約5,000 rpmの回転速度で約30分間遠心分離した。
【０１７０】遠心分離ケーキを新鮮な再脱イオン水中に
再懸濁し、分散液のpHを監視した。十分量の0.2モル炭
酸ナトリウム溶液を加えてpHを約8と約9との間に上げ
た。分散液を約30分間撹拌させた後、ファットマンNo.
1 (直径24 cm)濾紙 (Whatman Intl. Ltd., Maidstone,
Kent, 英国）上に真空濾過した。濾過ケーキをさらに脱
イオン化した水で洗浄し、凍結およびエドワーズスーパ
ーモジューロ凍結乾燥機(Edwards, Crawley, West Suss
ex, 英国）中で凍結乾燥した。
【０１７１】TA DSC912S(TA Instruments, New Castl
e, Delaware, 米国）を用いた示差走査熱量計(DSC)によ
り加熱速度10℃／分で純度を監視した。得られたDSCサ
ーモグラムは、モノマー性グリコリドの吸熱ピークを示
さなかったが、181℃に吸熱ピークを示した。
【０１７２】4. 15/1 PGTA グリコリド(2.586モル, 300 g)、無水酒石酸(0.172モ
ル, 26.8 g)およびオクタン酸第一錫（トルエン中0.2モ
ル, 862ミリリットル, 0.172ミリモル）を用いて実施例
XXX-3と同様の方法で標題の重合体を合成した。示差熱
量計を用いて重合体の融点Tmを測定した。Tm=204℃.ウ
イリーミルを用いて固体の重合体を粉砕し、平均粒子径
125 μmを得た。ジェットミルを用いて加圧乾燥窒素中
でさらに粒径を減少させて直径5〜10 μmとした。得ら
れた微粒子をアセトンで洗浄して極微量のモノマーおよ
び低分子量オリゴマーを除去した。次いで、生成物を使
用されるまで減圧下、約40℃で乾燥した。乾燥微粒子の
平均径を粒度分析計を用いて測定した。
【０１７３】実施例XXXII 被覆用として使用されるプロパンジオールで重合開始し
たポリ（ラクチドコグリコリド）共重合体(PLGPD)の製
造1. 77/25 P(l)LGPD 500ミリリットルのガラス反応器に235.01 gのl-ラクチ
ド(Purac Biochem, Arkelsedijk, オランダ）、63.09 g
のグリコリド(Purac Biochem, Arkelsedijk, オラン
ダ）および1.90 gのプロパンジオール(Riedel de-Haen,
Seelze, ドイツ）、次いで3.96ミリリットルのトルエ
ン(Riedel de-Haen, Seelze, ドイツ）中0.1モル2-エチ
ル-ヘキサン酸第一錫溶液(Sigma, St. Louis, Missour
i, 米国）を装入した（化学量論比200 ppm)。真空下で
約1時間乾燥してトルエンを除去した後、反応器を酸素
のない窒素雰囲気下に配置し、約160℃で予備加熱され
た油浴中に浸した。反応容器の中身をハイドルフ撹拌棒
(Heidolph, Elektro GmbH, Kelheim, ドイツ）を用いて
約100 rpmの回転速度で撹拌した。この中身が溶融した
ら温度を約180℃に上げ、このレベルで3時間維持した。
すると無定形の共重合体が得られた。ワイアットミニダ
ウン光散乱検出器(Wyatt Technology Corporation,Sant
a Barbara, calfornia, 米国）を用いた光散乱の検出を
伴うウォータース510ポンプ、ウォータース 410 差分屈
折計(Waters, Milford, Massachusetts, 米国）上のゲ
ル透過クロマトグラフィーにより共重合体が約12,500 g
/モルの分子量を有することが判明した。
【０１７４】2. 90/10 P(l)LGPD 274.31 gのl-ラクチド、24.55 gのグリコリド、1.14 g
のプロパンジオールおよび3.89ミリリットルのトルエン
中0.1モル2-エチル-ヘキサン酸第一錫溶液（化学量論比
200 ppm)を用いて実施例XXXII-1の方法で標題の製品を
合成した。結晶性の共重合体が得られた。 GPCにより得
られた共重合体の分子量は約20,780 g/モルであること
が分かった。
【０１７５】3. 90/10 P(d,l)LGPD 274.31 gのd,l-ラクチド、24.55 gのグリコリド、1.14
gのプロパンジオールおよび3.86ミリリットルのトルエ
ン中0.1モル2-エチル-ヘキサン酸第一錫溶液（化学量論
比200 ppm)を用いて実施例XXXII-1の方法で標題の製品
を得た。無定形の共重合体が得られた。 GPCにより得ら
れた重合体の分子量は約20,650 g/モルであることが分
かった。
【０１７６】4. 被覆材料として使用されるプロパンジ
オールで重合開始したポリ（l-ラクチドコ-d,l-ラクチ
ド共重合体、80/20 P(l)L(d,l)LPD 239.09 gのl-ラクチド、59.77 gのd,l-ラクチド(Purac
Biochem, Arkelsedijk, オランダ）、1.14 gのプロパン
ジオールおよび3.96ミリリットルのトルエン中0.1モル2
-エチル-ヘキサン酸第一錫溶液（化学量論比200 ppm)を
用いて実施例XXXII-1の方法で標題の製品を得た。無定
形の共重合体が得られた。 GPCにより得られた重合体の
分子量（MW）は約22,320 g/モルであることが分かっ
た。また、DSCにより48℃でガラス転移を示した。
【０１７７】5. 精製 実施例XXXII-1, -2 および-3で得られた共重合体を、そ
れぞれ重量比で30％のアセトニトリル(Labscan, Dubli
n, アイルランド）溶液を8ミリリットル／分の噴射速度
で、循環浴に連結した6リットルのジャケット付反応器
中で約2℃に冷却し、ヘイドルフ撹拌棒(Heidolph Elekt
ro GmbH, Kelheim, ドイツ）で約350 rpmの回転速度で
撹拌している脱イオン水中に噴霧することにより洗浄し
た。前記溶液はマスターフレックスポンプ(Cole Parmer
Instrument Co., Niles, Illinois, 米国）を用いてビ
ブラセル(Vibra-Cell) VC 50 霧化ノズル（Bioblock, I
llkirch, フランス）に供給し、噴霧は12ｋＨｚの超音
波処理周波数で行った。得られた分散液をファットマン
(Whatman) No. 1 (直径24 cm)濾紙 (Whatman Intl. Lt
d., Maidstone, Kent, 英国）上で濾過し、濾過ケーキ
を脱イオン水で洗浄し、凍結およびエドワーズスーパー
モジューロ凍結乾燥機(Edwards, Crawley, WestSussex,
英国）中で凍結乾燥した。
【０１７８】TA DSC912S(TA Instruments, New Castle,
Delaware, 米国）を用いた示差走査熱量計(DSC)により
加熱速度10℃／分で純度を確認した。その結果、実施例
XXXII-1, -2 および-3で得られた共重合体はそれぞれ44
℃、49℃および45℃でガラス転移（Tg）を示した。
【０１７９】本明細書中に記載されている実施例は、具
体的説明を目的としたものであって、限定を目的とした
ものではなく、本発明が属する分野の技術を有する者に
おのずと連想させ得る変形および／または変更は、本発
明の精神および添付される特許請求の範囲内に包含され
るべきものと解される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/00 ６３１ Ａ６１Ｋ 31/00 ６３１Ｃ ６３５ ６３５ 31/135 31/135 38/00 39/00 Ｇ 38/28 47/30 39/00 Ｃ０８Ｋ 5/16 47/30 5/3415 Ｃ０８Ｋ 5/16 7/16 5/3415 9/04 7/16 Ｃ０８Ｌ 67/00 9/04 Ａ６１Ｋ 37/00 Ｃ０８Ｌ 67/00 37/26

Claims (55)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】疎水性ポリエステルブロックXと親水性ブ
    ロックYとを含有し、前記ブロックXおよびYが互いに共
    有結合してX-Y-X、(X-Y)nおよびこれらの分岐構造を含
    む群から選択される配列を有する共重合体であって、 前記疎水性ブロックが、当該共重合体の質量の50％以上
    を占め、環状カーボネートの開環およびアルキレンカー
    ボネートの段階成長重合を含む群から選択される方法か
    ら誘導されることを特徴とする水性環境と接すると選択
    的、セグメント的に会合して塑性変形自在なヒドロゲル
    塊を形成し得るヒドロゲル形成性で自己溶解性の吸収性
    ポリエステル共重合体。
  2. 【請求項２】前記環状カーボネートが、置換または未置
    換のアルキレンカーボネートを含む群から選択される請
    求項1に記載の共重合体。
  3. 【請求項３】前記段階成長重合が線状に配列した状態の
    炭素数3以上のジオールに相当するポリアルキレンカー
    ボネートを形成する請求項1に記載の共重合体。
  4. 【請求項４】さらにヒドロキシプロリンの微粒子を含有
    する請求項2に記載の共重合体。
  5. 【請求項５】水性環境と接すると選択的、セグメント的
    に会合して塑性変形自在なヒドロゲル塊を形成し得るヒ
    ドロゲル形成性で自己溶解性の吸収性ポリエステル共重
    合体と；前記共重合体と結びついた低分子量成分と；前
    記共重合体および前記成分と結びついた吸収性微粒子で
    固体状の担体とを含有し、 該担体がその上に生物活性剤またはその混合物を担持し
    ていることを特徴とする組成物。
  6. 【請求項６】前記担体が表面または全体に微細孔を有す
    る請求項5に記載の組成物。
  7. 【請求項７】前記表面がアニオン性またはカチオン性の
    固定相を生じ得るイオン性官能基を有する請求項6に記
    載の組成物。
  8. 【請求項８】前記アニオン性相が、1つ以上の塩基性イ
    オノゲン基を有する固定化された生物活性剤またはその
    混合物と複合体を形成する請求項7に記載の組成物。
  9. 【請求項９】前記カチオン性固定相が、1つ以上の酸性
    基を有する生物活性剤と複合体を形成する請求項7に記
    載の組成物。
  10. 【請求項１０】前記活性剤が抗生物質である請求項8に
    記載の組成物。
  11. 【請求項１１】前記抗生物質がドキシサイクリンである
    請求項10に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】さらに吸収性重合体で被覆されている前
    記微粒子を含有する請求項11に記載の組成物。
  13. 【請求項１３】前記微粒子が個々にまたは集団で前記重
    合体で被覆されている請求項12に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】水性環境と接すると選択的、セグメント
    的に会合して塑性変形自在なヒドロゲル塊を形成し得る
    ヒドロゲル形成性で自己溶解性の吸収性ポリエステル共
    重合体と；前記共重合体と結びついた吸収性微粒子で多
    孔質の担体とを含有し、該担体はその上に生物活性剤を
    担持しており；該担体の表面がアニオン性であって前記
    活性剤と複合体を形成していることを特徴とする組成
    物。
  15. 【請求項１５】前記微粒子が個々にまたは集団で吸収性
    重合体で被覆されている請求項14に記載の組成物。
  16. 【請求項１６】水性環境と接すると選択的、セグメント
    的に会合して塑性変形自在なヒドロゲル塊を形成し得る
    ヒドロゲル形成性で自己溶解性の吸収性ポリエステル共
    重合体と；前記共重合体と結びついた吸収性微粒子で多
    孔質の担体とを含有し、該担体ははその上に生物活性剤
    を担持し；前記担体の表面がカチオン性であって前記活
    性剤と複合体を形成していることを特徴とする組成物。
  17. 【請求項１７】前記微粒子が個々にまたは集団で吸収性
    重合体で被覆されている請求項16に記載の組成物。
  18. 【請求項１８】水性環境と接すると選択的、セグメント
    的に会合して塑性変形自在なヒドロゲル塊を形成し得る
    ヒドロゲル形成性で自己溶解性の吸収性ポリエステル共
    重合体と薬学的に許容できる担体とを含有することを特
    徴とする、ウィルス感染症、緑内障、炎症および免疫原
    性を含む眼病またはその障害の治療用で、当該疾病の部
    位に配置して使用してもよい製剤組成物。
  19. 【請求項１９】前記組成物が眼球内に注入可能な製剤で
    ある請求項18に記載の組成物。
  20. 【請求項２０】水性環境と接すると選択的、セグメント
    的に会合して塑性変形自在なヒドロゲル塊を形成し得る
    ヒドロゲル形成性で自己溶解性の吸収性ポリエステル共
    重合体と薬学的に許容できる担体とを含有することを特
    徴とする、切傷の治癒の促進と傷跡の低減用で、当該疾
    患の部位に配置して使用してもよい製剤組成物。
  21. 【請求項２１】請求項3に記載の共重合体を含有するこ
    とを特徴とする、傷口両端の近接化補助と傷口を縫合す
    る際の針数または糸目の数を制限することに関連した治
    癒とに使用され、このような状態の部位に配置して使用
    してもよい組成物。
  22. 【請求項２２】前記重合体がポリエステルである請求項
    12に記載の組成物。
  23. 【請求項２３】前記ポリエステルがラクチド／グリコリ
    ド共重合体である請求項22に記載の組成物。
  24. 【請求項２４】請求項1に記載のポリエステル共重合体
    とアルコキシアルキルシアノアクリレートとを含むこと
    を特徴とする混合物。
  25. 【請求項２５】前記アルコキシアルキルシアノアクリレ
    ートがメトキシ-プロピルシアノアクリレートである請
    求項24に記載の混合物。
  26. 【請求項２６】混合物の5〜50重量％がアルコキシアル
    キルシアノアクリレートである請求項25に記載の混合
    物。
  27. 【請求項２７】前記混合物が創傷の治癒を促進する請求
    項26に記載の混合物。
  28. 【請求項２８】前記混合物が止血剤である請求項26に記
    載の混合物。
  29. 【請求項２９】前記担体が非経口投与用滅菌水性製剤中
    に分散している請求項12に記載の組成物。
  30. 【請求項３０】前記活性剤がポリペプチドである請求項
    5に記載の組成物。
  31. 【請求項３１】前記活性剤がポリペプチドである請求項
    29に記載の組成物。
  32. 【請求項３２】前記環状カーボネートがトリメチレンカ
    ーボネートである請求項2に記載の共重合体。
  33. 【請求項３３】前記活性剤が蛋白質である請求項5に記
    載の組成物。
  34. 【請求項３４】前記蛋白質がインシュリン、インターフ
    ェロン、成長ホルモン、エリスロポエチンおよびリシン
    Ａ−鎖からなる群から選ばれる請求項33に記載の組成
    物。
  35. 【請求項３５】前記活性剤が蛋白質である請求項29に記
    載の組成物。
  36. 【請求項３６】前記蛋白質がインシュリン、インターフ
    ェロン、成長ホルモン、エリスロポエチンおよびリシン
    Ａ−鎖からなる群から選ばれる請求項35に記載の組成
    物。
  37. 【請求項３７】さらに環状酸無水物でアシル化されたヒ
    ドロキシ末端基を含む請求項1に記載の共重合体。
  38. 【請求項３８】前記環状酸無水物が無水グルタル酸であ
    る請求項37に記載の共重合体。
  39. 【請求項３９】さらに吸収性ポリエステルで被覆された
    ヒドロキシプロリンの微粒子を含む請求項2に記載の共
    重合体。
  40. 【請求項４０】さらに、ナプロキシンナトリウムの遊離
    酸の微粒子を含む請求項4に記載の共重合体。
  41. 【請求項４１】請求項4、39および40のいずれか1項に記
    載の共重合体を含有することを特徴とする、手術後の癒
    着防止用で、手術後の癒着防止を目的とする部分に配置
    して使用してもよい組成物。
  42. 【請求項４２】請求項1に記載のポリエステル共重合体
    と無水塩化第二鉄とを含有することを特徴とする混合
    物。
  43. 【請求項４３】請求項26、27および42のいずれか1項に
    記載の混合物を含有することを特徴とする、ホメオスタ
    シスの達成または血管および生体導管の一時的ブロック
    のために使用され、そのような疾患部分に配置して使用
    してもよい組成物。
  44. 【請求項４４】請求項27または42に記載の混合物を含有
    することを特徴とする、肝臓、肺臓のような損傷した柔
    らかい組織の密閉用で、患部に製剤として配置して使用
    してもよい組成物。
  45. 【請求項４５】前記共重合体が、さらに前記共重合体と
    結びついた吸収性微粒子の固体担体を含有し、該担体が
    その上に生物活性剤またはその混合物を担持している請
    求項2に記載の共重合体。
  46. 【請求項４６】前記活性剤が吸収性重合体に被覆された
    ドキシサイクリンである請求項45に記載の共重合体。
  47. 【請求項４７】前記重合体がラクチド／グリコリド共重
    合体である請求項46に記載の共重合体。
  48. 【請求項４８】請求項46に記載の共重合体を含有するこ
    とを特徴とする、歯根膜炎の治療用で、このような患部
    に配置してもよい製剤組成物。
  49. 【請求項４９】実施例ＸＸまたはＸＸVIIで得られる製
    剤またはこれらと本質的に同等の製剤を含有することを
    特徴とする、骨髄炎の治療用で、このような患部に配置
    して使用してもよい製剤組成物。
  50. 【請求項５０】請求項1に記載の共重合体を含有するこ
    とを特徴とする、火傷のような創傷治癒の促進のために
    使用され、このような疾患部位に配置して使用してもよ
    い組成物。
  51. 【請求項５１】前記活性剤がワクチンである請求項5に
    記載の組成物。
  52. 【請求項５２】結合微粒子を吸収性重合体で被覆する工
    程を含むことを特徴とする被覆微粒子の製造方法。
  53. 【請求項５３】前記吸収性重合体と溶媒とを含む溶液中
    の前記結合微粒子の分散体が、予め冷却した有機媒体上
    に滴下される請求項52に記載の方法。
  54. 【請求項５４】前記媒体がイソプロピルアルコールと二
    酸化炭素とを含有する請求項53に記載の方法。
  55. 【請求項５５】前記媒体が超臨界流体を非溶媒として含
    有する請求項53に記載の方法。
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