IT9022442A1 - Forma farmaceutica a rilascio selettivo nel colon - Google Patents
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Description
"Forma farmaceutica a rilascio selettivo nel colon"
Descrizione
La presente invenzione riguarda una forma farmaceutica per uso orale ed in particolare riguarda una forma farmaceutica somministrabile oralmente da cui il farmaco viene rilasciato selettivamente in preselezionate regioni del tratto gastro-intestinale ed, in particolare, nel colon.
Il rilascio selettivo e completo del principio attivo è assicurato dall’apposizione di uno strato idrofobo-tensioattivato al nucleo contenente il principio attivo. Tale apposizione è consentita dalla presenza di una sostanza filmoide la cui funzione è quella di assicurare l’adesione dello strato idrofobo-tensioattivato al nucleo.
Lo strato idrofobo-tensioattivato blocca il rilascio del principio attivo per un intervallo di tempo che dipende dalle caratteristiche quali-quantitative del materiale idrofobo impiegato e dall’HLB del tensioattivo.
Al termine di questo intervallo, il farmaco viene rilasciato in seguito al completamento della dissoluzione delle sostanze idrofobe tensioattivate nei fluidi biologici.
Risulta nota la necessità di sviluppare sistemi di rilascio selettivi, che assicurino la completa liberazione di un principio attivo in particolari zone del tratto gastro-enterico, e in particolare, nel colon.
L'applicazione pratica di un rilascio di questo tipo trova sostegno sia per un uso locale che sistemico.
Infatti, il rilascio selettivo di farmaci nel colon è di interesse per la terapia di patologie locali con principi attivi di cui si voglia inibire l'azione sistemica (antispastici con azione diretta sulla muscolatura liscia come il cimetropio bromuro, chemioterapici per il trattamento di tumori al colon, antibatterici ad azione locale, antiinfiammatori sia steroidei che non steroidei per il trattamento della colite ulcerosa e del morbo di Chron).
Viceversa, è noto che il colon può rappresentare una soluzione per l’assorbimento sistemico di farmaci altrimenti degradati dagli enzimi digestivi e pertanto non somministrabili per via orale [Science, 233.. 1081-84, (1986)].
Esempi di farmaci di questo tipo sono peptidi e proteine, quali insulina, gastrina,- pentagastrina, calcitonina, glucagone, ormone della crescita, ormone adrenocorticotropo, encefaline, ossitocina, ormone parotiroideo, vasopressina ed altri.
Sistemi di somministrazione suppositoria sono stati sviluppati per il rilascio nel colon.
Tuttavia, tali forme suppositorie non garantiscono, se non in minima parte, il rilascio effettivo nel colon [Int. J. Pharm., 25, 191-197, (1985)].
Sono note in letteratura forme farmaceutiche orali per il rilascio selettivo nel colon.
La domanda di brevetto europeo n. 040590
descrive una forma farmaceutica orale costituita da un nucleo contenente il principio attivo, rivestito da un polimero anionico solubile ad un pH superiore a 5,5 e da un rivestimento insolubile in acqua. Tuttavia questa formulazione può determinare il rilascio del principio attivo anche dopo solo 1-2 ore dalla somministrazione, con conseguente rilascio del farmaco prima di raggiungere il colon.
La domanda di brevetto intem azionale n. WO 83/00435 (
invece descrive una forma orale solida rivestita solo con un polimero anionico il quale non dissolve fin tanto che essa transita nel tratto superiore del sistema gastro-enterico. Perché questa formulazione si mantenga integra fino al colon, sono necessarie però quantità elevate di polimero anionico.
Inoltre, una soluzione alternativa viene descritta nella domanda di brevetto europeo n. 0366621
dove vengono rivendicate formulazioni multistrato costituite da un nucleo sul quale viene apposto, in successione, un rivestimento di polimero anionico plastificato, un polimero gelificabile e quindi in ultimo uno strato gastro-resistente.
Tutte le forme farmaceutiche sopra descritte sono pH dipendenti.
Poiché il pH del tratto gastro-intestinale è variabile, anche entro limiti fisiologici, esse non possono quindi garantire un rilascio selettivo nel colon.
Abbiamo ora trovato e costituisce oggetto della presente invenzione una forma farmaceutica solida orale per il rilascio nel colon costituita da una compressa da cui il farmaco viene rilasciato selettivamente dopo un opportuno intervallo di tempo dalla somministrazione.
In particolare, la presente invenzione riguarda una compressa costituita da un nucleo che comprende il farmaco eventualmente miscelato con opportuni eccipienti, sul quale viene apposto uno strato costituito da un materiale idrofobo in miscela con adatti tensioattivi e da una sostanza filmoide idrosolubile che assicura l'adesione dello strato idrofobo-tensioattivato al nucleo.
La formulazione oggetto della presente invenzione garantisce un prestabilito intervallo di non-rilascio per l'intero periodo in. cui la forma farmaceutica transita nella porzione superiore del sistema gastro-enterico e quindi il rilascio del principio attivo esclusivamente nel colon.
La liberazione del nucleo ed il conseguente inizio del rilascio del principio attivo, è dipendente dalle caratteristiche del materiale idrofobo impiegato e dallo spessore dello strato idrofobo apposto mentre è indipendente tanto dal pH del mezzo quanto dall'intensità di agitazione alla quale è sottoposto (entro limiti fisiologici).
Con la formulazione oggetto della presente invenzione è possibile modulare il rilascio del nucleo semplicemente variando lo spessore dello strato idrofobo apposto in modo tale da garantire la protezione tanto nella porzione gastrica che nella prima porzione intestinale.
E' noto che la velocità di transito intestinale è abbastanza prevedibile [J. Pharm. Pharmacol., 37. 874-877, (1985)] in quanto indipendente dalle dimensioni del solido in transito e dall'assunzione di cibo.
viceversa, il tempo di svuotamento gastrico e quindi il tempo di permanenza di una forma farmaceutica nello stomaco è estremamente variabile e dipendente dalle dimensioni del solido in transito e dall'assunzione di cibo.
Di conseguenza, nella realizzazione pratica della forma farmaceutica secondo la presente invenzione il nucleo verrà rivestito con un film idrofobo-tensioattivato il cui spessore terrà conto tanto del tempo necessario per il transito attraverso l'intestino tenue (5-6 ore) quanto del transito nello stomaco. Risulta chiaro all'esperto del ramo che, perché il tempo di transito attraverso lo stomaco sia prevedibile a priori e conseguentemente sia prevedibile lo spessore dello strato idrofobo di protezione, è necessario curare la sequenza di somministrazione della forma farmaceutica relativamente all'assunzione di cibo.
E' importante sottolineare come questo tipo di formulazione sia particolarmente adatta in pazienti che per motivi patologici (ad esempio acloridria) hanno pH gastrico diverso da quello fisiologico.
In una realizzazione alternativa, al film idrofobo-tensioattivato può essere apposto un film gastro-resistente che garantisce la protezione del nucleo per l'intero periodo in cui la forma farmaceutica risiede nello stomaco.
In questo modo l'intervallo di non-rilascio prende il via dal momento in cui l'involucro esterno gastro-resistente viene idrolizzato (pH > 5) e quindi dal momento in cui la forma farmaceutica inizia il transito nella prima porzione dell'intestino.
Costituisce un ulteriore oggetto della presente invenzione una forma farmaceutica solida per uso orale costituita da un nucleo che comprende il farmaco eventualmente miscelato con opportuni eccipienti, sul quale viene apposto mediante un filmoide idrosolubile, uno strato di materiale idrofobo in miscela con adatti tensioattivi e uno strato più esterno di materiale gastro-resistente .
Come già evidenziato, lo strato idrofobo-tensioattivato evita l'instaurarsi del rilascio durante il transito nel primo tratto intestinale, assicurando quindi l'integrità del nucleo fino al colon.
Solo a questo livello inizierà il rilascio del principio attivo dal nucleo.
Tale rilascio potrà avere cinetica diversa a seconda dell'uso terapeutico.
In particolare, qualora il rilascio selettivo di farmaci nel colon sia di interesse per la terapia di patologie locali (con principi attivi quindi di cui si voglia inibire l'azione sistemica) , sarà utile un rilascio rallentato per la medicazione durante il transito della forma farmaceutica nel colon.
Questo può essere ottenuto con un nucleo a lento rilascio sul quale viene apposto uno strato idrofobo-tensioattivato secondo la presente invenzione.
Viceversa qualora il rilascio selettivo nel colon rappresenti una soluzione per l'assorbimento sistemico di farmaci si utilizzerà un nucleo a pronto rilascio.
La preparazione del nucleo contenuto nella composizione oggetto della presente invenzione viene effettuata miscelando gli opportuni principi attivi con comuni eccipienti di compressione e mediante classiche tecniche preparative.
Gli eccipienti all’interno del nucleo influenzano tempi e modi della disgregazione quando essa sia iniziata ma non influenzano la durata dell'intervallo di non-rilascio che invece viene modulata dal solo strato idrofobo-tensioattivato.
Tale strato, come già riportato, è costituito da un sistema idrofobo in miscela con adatti tensioattivi e da una sostanza filmoide che mantiene lo strato idrofobo-tensioattivato sul nucleo.
In particolare, il sistema idrofobo è costituito da grassi o altre sostanze idrofobe il cui punto di fusione è compreso tra 50 e 90°C e che possono essere semplici o in miscela tra di loro.
Esempi di grassi e sostanze idrofobe utilizzabili allo scopo sono esteri di acidi grassi a lunga catena (ad esempio cera carnauba, cera d’api), alcoli a lunga catena (ad esempio alcool cetilico), paraffina solida, cera microcristallina o cera di petrolio, acidi grassi a lunga catena (ad esempio acido stearico, miristico), esteri della glicerina con acidi grassi a catena lunga (ad esempio olio di ricino idrogenato, sego) ed esteri di acidi grassi a lunga catena con polietilenglicoli.
Il tensioattivo appartiene alla classe dei tensioattivi non--ionici ed ha valore di HLB compreso tra 12 e 18.
Tensioattivi adatti possono essere esteri di acidi grassi con sorbitano, esteri di acidi grassi poiietossilati con sorbitano e cetomacrogoli.
Preferibilmente il tensioattivo verrà impiegato in quantità comprese tra 5 e 20% in peso rispetto al grasso e ancora più preferibilmente intorno al 10%.
Esistono in commercio e sono idonei per la preparazione delle composizioni dell'invenzione, delle sostanze grasse già tensioattivate quali ad esempio i "Gelucire", marchio registrato dalla Ditta Gattefossà.
La sostanza filmoide, che funge unicamente da collante per la miscela idrofoba-tensioattivata, è preferibilmente una sostanza a carattere idrofilo quali ad esempio esteri della cellulosa, esteri dell'acido metacrilico, polivinilpirrolidone.
La quantità di sostanza filmoide impiegata è preferibilmente compresa tra 5 e 30% in peso rispetto al grasso.
Naturalmente la quantità di filmoide impiegata sarà funzione delle caratteristiche qualitative e quantitative dello strato idrofobo-tensioattivato utilizzato.
Lo strato idrofobo-tensioattivato viene apposto sotto forma di finissima dispersione acquosa o di soluzione in solvente organico, di un materiale idrofobo e solido a temperatura ambiente, contenente una sostanza in grado di tensioattivarlo.
Tale sistema è trattenuto sul nucleo dal filmoide idrofilo, il quale viene aggiunto, sotto forma di soluzione, alla dispersione o soluzione di materiale idrofobo-tensioattivato prima della sua apposizione al nucleo.
Tale apposizione viene effettuata per flimatura mediante classici metodi (letto fluido e bassina).
Si può far precedere la filmatura dello strato idrofobo-tensioattivato dalla protezione del nucleo contenente il farmaco, con uno strato sottile di rivestimento idrosolubile, avente funzione di sigillo, consentendo cosi la successiva filmatura anche di nuclei contenenti farmaci sensibili all'umidità.
Al film idrofobo-tensioattivato può essere apposto un film gastro-resistente al fine di garantire la protezione della compressa oggetto della presente invenzione, per l'intero periodo in cui essa transita nello stomaco.
Polimeri adatti ad ottenere il rivestimento gastro-resistente sono, ad esempio, cellulosa acetato-ftalato, copolimeri dell'acido metacrilico con metacrilato, idrossipropil metilcellulosa ftalato, polivinilacetato ftalato, idrossietilcellulosa ftalato, cellulosa acetato tetraidroftelato.
Eventualmente ai polimeri sopra indicati è possibile aggiungere opportuni plastificanti quali ad esempio, polietilenglicole, dibutilftalato, dietilftalato, triacetina, olio di ricino, citrati.
La filmatura gastro-resistente viene eseguita con metodi classici, impiegando i polimeri gastro-resistenti sotto forma di soluzione in solvente organico o sotto forma di dispersione acquosa.
Al film gastro-resistente possono essere inoltre aggiunti talco od altri opacizzanti ed eventualmente dispersioni di coloranti ammessi per uso farmaceutico, allo scopo di migliorare le caratteristiche estetiche del prodotto finito.
La compressa finale così ottenuta permette di liberare il principio attivo ad un tempo predeterminato.
E' possibile infatti modulare la liberazione del principio attivo a tempi convenienti e precisi semplicemente variando lo spessore dello strato idrofobo apposto al nucleo, le caratteristiche del grasso impiegato ed il valore di HLB della componente tensioattiva.
In particolare, la compressa oggetto della presente invenzione assicura il rilascio selettivo nel colon.
Una forma pratica di realizzazione della composizione farmaceutica oggetto della presente invenzione è costituita da un nucleo a lento o a pronto rilascio contenente il farmaco ed eventuali eccipienti, sul quale viene apposto per filmatura lo strato idrofobo-tensioattivato contenente il filmoide idrosolubile.
In alternativa su tali nuclei viene apposto un film idrosolubile di protezione che permette la separazione dallo strato idrofobo-tensioattivato più esterno.
Una ulteriore alternativa è rappresentata da una compressa costituita, dall’interno verso l'esterno, da un nucleo eventualmente ricoperto da un film idrosolubile di protezione, dallo strato idrofobo-tensioattivato ed inoltre da un film esterno di materiale idrosolubile eventualmente colorato in grado di racchiudere gli strati più interni.
La forma farmaceutica oggetto della presente invenzione presenta diversi vantaggi rispetto alla tecnica nota.
Innanzitutto, la liberazione selettiva del principio attivo in preselezionate regioni del tratto gastro-enterico ed in particolare nel colon, rende la forma farmaceutica oggetto dell'invenzione adatta per svariati principi attivi per i quali una liberazione in siti diversi comporterebbe effetto terapeutico dannoso o inutile.
Ε' possibile realizzare tale formulazione in maniera semplice, utilizzando metodi tradizionali di facile realizzazione e di basso costo e con poche operazioni.
E' possibile inoltre studiare a priori un adatto rapporto qualitativo e quantitativo di strato idrofobo-tensioattivato al fine di predeterminare l'intervallo di non rilascio.
La liberazione del nucleo, infatti, avviene per dispersione dello strato idrofobo nei fluidi biologici ed è indipendente dal pH, mentre può essere controllata nella durata dell'intervallo di non rilascio, dallo spessore dello strato idrofobo--tensioattivato, dall’HLB della componente tensioattiva e dalle caratteristiche del grasso impiegato.
Con lo scopo di meglio illustrare la presente invenzione, senza tuttavia limitarla vengono forniti i seguenti esempi.
Esempio 1
Metodologia generale
Preparazione della compressa
La preparazione del nucleo viene effettuata usando comuni eccipienti di compressione e normali tecniche preparative.
Per la determinazione in vivo (mediante gamma scintigrafia), dei tempi e siti di rilascio i nuclei possono essere marcati con ossido di Samario [S.S. Davis, "Evaluation of thè gastrointestinal transit of pharmaceutical dosage form using thè technique of gamma scintigraphy", S.T.P. Pharma, vol. 2, pagg. 1015-1022, (1986)].
Su tale nucleo viene apposta per filmatura e mediante procedure note (letto fluido o bassina) una dispersione di grasso-tensioattivato precedentemente preparato.
La preparazione di tale dispersione viene realizzata fondendo dapprima il grasso o la miscela di grassi con il tensioattivo a temperatura compresa tra 80 e 90°C quindi formando una dispersione della massa fusa per aggiunta di piccole porzioni successive di acqua bollente sotto opportuna agitazione e infine raffreddando fino a temperatura ambiente. A questa dispersione viene aggiunta una soluzione di un filmoide in acqua, preparata aggiungendo sotto agitazione il filmoide ad una quantità predeterminata di acqua bollente, e raffreddando la sospensione ottenuta fino a temperatura ambiente.
La sospensione risultante viene filtrata su tela (180 maglie/ cm2) e viene quindi apposta sul nucleo procedendo poi all'essiccamento in continuo con flusso d'aria.
Il nucleo di farmaco può essere protetto con uno strato sottile di filmoide idrosolubile prima della filmatura con lo strato idrofobo-tensioattivato.
La compressa così preparata può essere ulteriormente ricoperta da uno strato di materiale gastro-resistente preparato, ad esempio, per diluizione delle dispersioni acquose in commercio. Lo strato gastro-resistente viene apposto mediante classiche tecniche di filmatura.
Qualora non diversamente specificato, gli additivi usati nelle composizioni riportate negli esempi successivi sono:
Polivinilpirrolidone: è stato usato il prodotto "Kollidon K 30" marchio registrato dalla Ditta BASF.
Crospovidone: polivinilpirrolidone reticolato, è stato usato il prodotto Kollidon CL, marchio registrato dalla Ditta BASF.
Tensioattivo HLB 16: è stato usato il prodotto "Tween 80" marchio registrato dalla Ditta ICI Americas.
Eudraait: copolimero dell'acido metacrilico con metilmetacrilato, marchio registrato dalla Ditta Rohm Pharma.
Esempio 2
Preparazione di compresse marcate (non gastro-resistenti) per ladeterminazione del rilascio in vivo
Si preparano i nuclei per compressione mediante metodi tradizionali.
Ciascun nucleo ottenuto ha la seguente composizione media:
Al nucleo ottenuto viene apposto per flimatura un sigillo di materiale idrosolubile costituito da:
Si procede quindi alla copertura del sistema nucleo-film idrosolubile con lo strato idrofobo tensioattivato (preparato ed apposto come descritto nell'esempio 1), costituito da:
Esempio 3
Preparazione di compresse con nucleo a lento rilascio contenenti acido 5-ammino-salicilico come principio attivo
Si preparano i nuclei per compressione mediante metodi tradizionali.
Ciascun nucleo ottenuto ha la seguente composizione media:
Al nucleo ottenuto viene apposto per filmatura un sigillo di materiale idrosolubile costituito da:
Si procede quindi alla copertura del sistema nucleo-film idrosolubile con lo strato idrofobo tensioattivato (preparato ed apposto come descritto nell'esempio 1), costituito da:
Si procede quindi alla copertura del sistema sopra descritto con uno strato gastro-resistente (preparato ed apposto come descritto nell'esempio 1) costituito da:
Esempio A
Preparazione di compresse con nucleo a lento rilascio contenenti cimetropio bromuro come principio attivo
Si preparano i nuclei per compressione mediante metodi tradizionali.
Ciascun nucleo ottenuto ha la seguente composizione media:
Al nucleo ottenuto viene apposto per filmatura un sigillo di materiale idrosolubile costituito da:
Si procede quindi alla copertura del sistema nucleo-film idrosolubile con lo strato idrofobo tensioattivato (preparato ed apposto come descritto nell'esempio 1), costituito da:
Si procede quindi alla copertura del sistema sopra descritto con uno strato gastro-resistente (preparato ed apposto come descritto nell'esempio 1) costituito da:
Esempio 5
Determinazione del rilascio in vivo
Viene determinato il rilascio in vivo delle compresse preparate come descritto in esempio 2, dopo loro irradiazione per renderle gamma emittenti.
Le compresse marcate cosi ottenute vengono somministrate a volontari sani, dopo mezz'ora dall'assunzione di un pasto leggero.
La gamma emissione viene rilevata tramite gamma camera.
I seguenti intervalli di non-rilascio sono stati ottenuti:
Per tutte le prove eseguite il colon prossimale rappresenta il sito di rilascio.
Claims (12)
- Rivendicazioni 1) Una forma farmaceutica solida orale per il rilascio nel colon comprendente un nucleo centrale, contenente il farmaco eventualmente miscelato con opportuni eccipienti sul quale viene apposto uno strato costituito da un materiale idrofobo in miscela con adatti tensioattivi e da una sostanza filmoide idrosolubile che assicura l'adesione dello strato idrofobotensioattivato al nucleo.
- 2) Una forma farmaceutica solida per uso orale per il rilascio nel colon comprendente un nucleo contenente il farmaco eventualmente miscelato con opportuni eccipienti sul quale viene apposto mediante un film idrosolubile uno strato di materiale idrofobo in miscela con adatti tensioattivi e uno strato più esterno di materiale gastro-resistente.
- 3) Una forma farmaceutica secondo le rivendicazioni 1 e 2 in cui il farmaco contenuto nel nucleo fe scelto tra antispastici, antibatterici, antiinflaminatori, peptidi, proteine, antitumorali e chemioterapici.
- 4) Una forma farmaceutica secondo la rivendicazione 3 in cui il farmaco contenuto nel nucleo è scelto tra acido 5-ammino-salicilico, cimetropio bromuro, ketoprofen, insulina, gastrina, pentagastrina, calcitonina, glucagone, ormone della crescita, ormone adrenocorticotropo, encefaline, ossitocina, ormone paratiroideo, vasopressina.
- 5) Una forma farmaceutica secondo le rivendicazioni 1 e 2 in cui il materiale idrofobo è costituito da un grasso o miscele di grassi il cui punto di fusione è compreso tra 50 e 90°C.
- 6) Una forma farmaceutica secondo la rivendicazione 5 in cui la sostanza idrofoba è costituita da esteri di acidi grassi a lunga catena, alcoli a lunga catena, paraffina solida, cera microcristallina o cera di petrolio, acidi grassi a catena lunga, esteri della glicerina con acidi grassi a lunga catena, esteri di acidi grassi a lunga catena con polietilenglicoli.
- 7) Una forma farmaceutica secondo le rivendicazioni 1 e 2 in cui il tensioattivo nello strato grasso-tensioattivato è costituito da un tensioattivo non-ionico il cui HLB è compreso tra 12 e 18.
- 8) Una forma farmaceutica secondo la rivendicazione 7 in cui il tensioattivo nello strato grasso-tensioattivato è costituito da esteri di acidi grassi con sorbitano, esteri di acidi grassi polietossilati con sorbitano e cetomacrogoli.
- 9) Una forma farmaceutica secondo le rivendicazioni 1 e 2 in cui nello strato idrofobo-tensioattivato il tensioattivo è presente in quantità compresa tra 5 e 20% in peso rispetto alla sostanza grassa e preferibilmente attorno al 10%.
- 10) Una forma farmaceutica secondo le rivendicazioni 1 e 2 in cui la sostanza filmoide che trattiene lo strato idrofobo-tensioattivato è costituita da esteri della cellulosa, esteri dell’acido metacrilico o polivinilpirrolidone.
- 11) Una forma farmaceutica secondo le rivendicazioni 1 e 2 in cui la sostanza filmoide che trattiene lo strato idrofobo-tensioattivato è presente in quantità comprese tra 5 e 30% in peso rispetto alla sostanza grassa.
- 12) Una forma farmaceutica secondo la rivendicazione 2 in cui il rivestimento gastro-resistente è costituito da cellulosa acetato-ftalato, copolimeri dell'acido metacrilico con metacrilato, idrossipropil metilcellulosa ftalato, polivinilacetato ftalato, idrossietilcellulosa ftalato, cellulosa acetato tetraidroftalato.
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