HUT64214A - Bioceramical system for releazing biologically active compounds, pharmaceutical compositions containing former system, process for producing former bioceramical system and pharmaceutical composition - Google Patents

Bioceramical system for releazing biologically active compounds, pharmaceutical compositions containing former system, process for producing former bioceramical system and pharmaceutical composition Download PDF

Info

Publication number
HUT64214A
HUT64214A HU9204092A HU409292A HUT64214A HU T64214 A HUT64214 A HU T64214A HU 9204092 A HU9204092 A HU 9204092A HU 409292 A HU409292 A HU 409292A HU T64214 A HUT64214 A HU T64214A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
bioactive
ceramic
hydroxyapatite
glass
bioactive glass
Prior art date
Application number
HU9204092A
Other languages
English (en)
Inventor
Antti Yli-Urpo
Harry Jalonen
Kauko Oiva Antero Kurkela
Original Assignee
Orion Yhtymae Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Yhtymae Oy filed Critical Orion Yhtymae Oy
Publication of HUT64214A publication Critical patent/HUT64214A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/07—Stiffening bandages
    • A61L15/08—Stiffening bandages containing inorganic materials, e.g. plaster of Paris
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C03—GLASS; MINERAL OR SLAG WOOL
    • C03C—CHEMICAL COMPOSITION OF GLASSES, GLAZES OR VITREOUS ENAMELS; SURFACE TREATMENT OF GLASS; SURFACE TREATMENT OF FIBRES OR FILAMENTS MADE FROM GLASS, MINERALS OR SLAGS; JOINING GLASS TO GLASS OR OTHER MATERIALS
    • C03C4/00—Compositions for glass with special properties
    • C03C4/0007—Compositions for glass with special properties for biologically-compatible glass

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Geochemistry & Mineralogy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Measurement And Recording Of Electrical Phenomena And Electrical Characteristics Of The Living Body (AREA)
  • Electrotherapy Devices (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya biokerámiai rendszer bioaktív vegyület leadására. A bioaktív vegyületek közelebbről lehetnek gyógyászati hatóanyagok, proteinek, hormonok és hasonlók. A találmány vonatkozik ilyen biokerámiai rendszereket tartalmazó gyógyászati készítményekre, továbbá a biokerámiai rendszer, valamint a gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárásra is. A biokerámiai rendszer teljesen vagy részben bioaktív üveg, bioaktív üvegkerámia vagy bioaktív kerámia és hidroxiapatit egyesítéséből áll. Hidroxiapatiton kívül a rendszer egy vagy több egyéb kalcium-foszfát-vegyületet, így renanitot vagy trikalcium-foszfátot tartalmazhat. A rendszer mátrixot is tartalmazhat.
Bioaktív üveg, üvegkerámia vagy kerámia SiO2, Na2O és CaO termék elegye, amely üveggé, üvegkerámiává vagy kerámiává szintereződik. Ezen három komponens olyan viszonylagos arányait, amelyek bioaktív keveréket eredményeznek, az 1. ábrán feltüntetett bioaktív tartomány foglalja magában. Az 1. ábrán feltüntetett területek jelentése a következő:
A = bioaktív tartomány (bioaktív üveg, bioaktív üvegkerámia és bioaktív kerámia)
B = inért tartomány
C = oldható üveg
D = nincs üvegképződés.
A SiO2, Na2O és CaO komponensek képezik a bioaktív üveg, üvegkerámia vagy kerámia bázisát. Az elegy tartalmazhat egyéb komponenseket is, amelyek lehetnek P2O5, AÍ2°3 vagy b2°3/ va9Y egyéb fémes vagy nemfémes oxidok. Bioaktív üveg, *·· · üvegkerámia vagy kerámia vízzel vagy szövetnedvvel reakcióképes szilícium-dioxidban dús réteg és kalciumban - és jelenléte esetén foszforban - dús réteg keletkezése közben reagál. Ez a reakció nem irritálja azt a szövetet, amelybe a biokerámiai rendszer be van ültetve, így nem fejlődik ki gyulladásos reakció. A bioaktív üveg amorf, a bioaktív üvegkerámiában kristályos vagy kerámiarészecskék találhatók az amorf üvegben, míg a bioaktív kerámia kristályos.
Teljesen vízoldható üvegkészítményből álló biokerámiai anyagok ismertek például olyan implantátumok és orális készítmények alakjában, amelyek meghatározott sebességgel teszik szabaddá a hatóanyagokat [147 932 számú európai szabadalmi leírás]. Hidroxiapatitból készült, hatóanyagok leadására használt implantátumok is ismertek [101 145/1984 számú japán nyilvánosságra hozatali irat]. Megállapították, hogy izomszövet szilárdan kötődik hidroxiapatithoz egymáshoz szorosan tapadó szálas szövet útján [S. Negami és munkatársai: Abstract World Congress of High Tech Cheramics, Milán, 1986], Ez azt jelenti, hogy hidroxiapatit implantátumok nem tűnnek el lágy szövetekből.
Megállapítottuk, hogy hidroxiapatitnak szabályozható aktivitású bioaktív üveggel, üvegkerámiával vagy kerámiával egyesítése útján olyan biokerámiai rendszert állítunk elő, amelynek reszorpciós sebessége szabályozható, és különbözik tiszta bioaktív üveg, üvegkerámia vagy kerámiakomponens reszorpciós sebességétől.
A találmány lényege biokerámiai rendszer bioaktív vegyület leadására, ahol a rendszer • · · ·
i) hidroxiapatitot és ii) bioaktív üveget, bioaktív üvegkerámiát vagy bioaktív kerámiát tartalmaz.
A találmány szerinti biokerámiai rendszer teljesen reszorbeálódik, és akkor is eltűnik lágy szövetekből, ha hidroxiapatitot tartalmaz. Ha hidroxiapatitot bioaktív üveggel, üvegkerámiával vagy kerámiával egyesítünk, fázishatár-reakció indul meg, és reakcióképes közbülső fázisok képződnek. A biokerámiai rendszert előállíthatjuk az egyesített alkotórészek szinterezésével vagy az alkotórészek formába sajtolásával. A fázishatár-reakciót aktiválja a szinterezés során alkalmazott magas hőmérséklet vagy elektrolit, így víz, amelyet tabletták szobahőmérsékletű sajtolása során alkalmazhatunk. A reakcióképes közbülső fázisokat szabályozhatjuk a hidroxiapatit mennyiségének változtatásával. A reakcióképes közbülső fázisok nem képződnek, ha a fenti egyesítést nem végezzük el, az előzőekben említett biokerámiai rendszer sajátos tulajdonságai viszont ezen közbülső fázisok jelenlétének következményei.
A biokerémiai rendszer egy vagy több egyéb kalcium-foszfát-vegyületet, így renanitot vagy trikalcium-foszfátot is tartalmazhat.
A biokerámiai rendszer állhat teljesen vagy részben hidroxiapatit és két vagy több bioaktív üveg, bioaktív üvegkerámia és bioaktív kerámia elegyéből is.
A tárgyalt rendszerben használható bioaktív üveg, üvegkerámia vagy kerámia lehet bármilyen elegy, amely a
SiC>2, Na2O és CaO komponenseket az 1. ábrán feltüntetett A tartományon belüli viszonylagos arányokban tartalmazza, és amely üveggé, üvegkerámiává vagy kerámiává szinterezhető.
A biokerámiai rendszerben alkalmazott hidroxiapatitot előállíthatjuk a technika állásából ismert eljárásokkal. Ha - amint az általában szokásos - a biokerámiai rendszert gyógyászati készítményben használjuk fel, a hidroxiapatitnak ezen célra elfogadható minőségűnek kell lennie.
A hidroxiapatit és így a közbülső fázis hatása a környező folyadék pH-jától függ. A biokerámiai rendszerben alacsony pH-értékeknél általában növekvő mennyiségű hidroxiapatit növeli a reszorpció sebességét. Sajtolással előállított biokerámiai rendszerben a hidroxiapatit mennyiségének növelése 10 %-ról 70 %-ra növeli a reszorpció sebességét 1,2 pH-nál, és szinterezéssel előállított biokerámiai rendszerben a hidroxiapatit növelése 30 %-ról 70 %-ra növeli a reszorpciós sebességet 1,2 pH-nál. Nagy pH-értékeknél a következő hatás mutatkozik meg: a biokerámiai rendszerben először növekvő mennyiségű hidroxiapatit csökkenő reszorpciós sebességhez vezet, ezt követően azonban a hidroxiapatit növekvő mennyisége növeli a reszorpció sebességét. Van olyan hidroxiapatit-mennyiség, amelyhez a reszorpciós sebesség minimuma tartozik. Meghatározható, hogy bioaktív üvegből, hidroxiapatitból és mátrixként vízből álló, sajtolással vagy szinterezéssel előállított biokerámiai rendszer reszorpciós sebessége akkor minimális, ha a rendszerben 10-50 % hidroxiapatit van. Az a tartomány, amelyben minimális reszorpciós sebességet érünk el, függ a szinterezés során használt hőmérséklettől, a rendszerben lévő pórusok számától, a mátrixtól és a bioaktív vegyület természetétől.
Orális használatra szánt gyógyászati készítmények különböző pH (pH: 1-7,5) mellett bomlanak el; implantátumok közel semleges pH-jú környezetben bomlanak el. Bioaktív üveggel, üvegkerámiával vagy kerámiával egyesített hidroxiapatit használatával olyan orális készítményeket kapunk, amelyek gyorsabban reszorbeálódnak a gyomorban, mintha bioaktív üveget, üvegkerámiát vagy kerámiát egyedül használnánk. Hidroxiapatit egyesítése bioaktív üveggel, üvegkerámiával vagy kerámiával olyan implantátumot biztosít, amely sokkal lassabban vagy sokkal gyorsabban reszorbeálódik, mintha bioaktív üveget, üvegerámiát, vagy kerámiát egyedül használnánk.
Biokerámiai rendszerben használható mátrixanyag lehet víz, vízüveg vagy bármilyen nem-toxikus polimer vagy hasonló vegyület. A polimer lehet természetes polimer, így zselatin vagy szintetikus polimer, így poliakrilsav, polimaleinsav, politejsav, poliborkősav vagy poliglikolsav.
A biokerámiai rendszer tartalmazhat egy vagy több bioaktív vegyületet. A biokerámiai rendszer használatával leadott bioaktív vegyületek lehetnek gyógyászati hatóanyagok, proteinek vagy hormonok. Alkalmas bioaktív vegyületek többek között gyulladásgátló szert (így antibiotikumot vagy vírusellenes szert), egy vagy több fájdalomcsillapító szert, étvágycsökkentőt, bélféreghajtót, parazitaölőt, köszvényellenes szert, asztmaellenes szert, görcsoldót, depressziócsökkentő szert, antidiabetikus szert, hasmenés csökkentőt, histamingátlót, gyulladásgátló szert, migrénellenes készítményt, hányingercsökkentőt, daganatellenes szert, rákellenes szert, viszketést enyhítő anyagot, pszichózisellenes szert, lázcsillapítót, görcsoldót, antikolinergiás szert, szimpatomimetikus anyagot, xantinszármazékot, kardiovaszkuláris készítményt, antiarritmikus szert, vérnyomáscsökkentőt, vizelethajtót, értágítót, a központi idegrendszert befolyásoló szert, így Parkinson-kór elleni szert, köhögésoldót és meghűlés elleni készítményt, pangáscsökkentőt, ösztradiolt és egyéb szteroidokat, fogamzásgátlót, profilaktikus szert, altatószert, immunitáscsökkentő szert, izomelernyesztőt, vagusbénító szert, pszichostimuláns szert, nyugtatót, tranquilláns szert és/vagy érzékszervi zavarokat csökkentő szert tartalmaznak. A biokerámiai rendszerrel leadott bioaktív vegyületek alkalmasan lehetnek tápanyagok, műtrágyák, herbicidek, inszekticidek, feromonok, puhatestűek elleni szerek, lárvaölő szerek, nematocidok, fungicidek, algaölő szerek, csiga- vagy rágcsálóirtó szerek. A rendszert használhatjuk olyan vegyületek leadására, amelyek egyszerű vizes oldatokban bomlékonyak vagy kevéssé oldhatók. A biokerámiai rendszer, előnyösen implantátumként használva olyan vegyületek leadására is alkalmazható, amelyeket csupán korlátozott területre kívánatos beadni. A rendszert tervezhetjük úgy, hogy a vegyületet lassan adja le.
A biokerámiai rendszer felülete élő szövetben, szövetnedvben vagy vizes oldatban pillanatszerűen reagál környezetével, ez reszorpcióhoz vezet, amelynek időtartama az
összetételtől függ. A reszorpciót szabályozhatjuk a hidroxiapatit és a bioaktív üveg, üvegkerámia vagy kerámia és adott esetben egyéb kalcium-foszfát-vegyület(ek) és a mátrix arányát változtatva. A biokerámiai rendszerből a bioaktív anyag kibocsátását az előzőekben ismertetett jelenség folytán korlátozottan szabályozhatjuk. A biokerámiai rendszerben lévő hidroxiapatit mennyiségének változtatásával a bioaktív vegyület leadásának időzítését kívánt módon szabályozhatjuk, de ez függ a környezeti feltételektől, a biokerámiai rendszer előállítási eljárásától, a biokerámiai rendszer összetételétől és a bioaktív vegyület anyagi minőségétől .
Bioaktív vegyületet tartalmazó biokerámiai rendszer embernek vagy állatnak beadható orálisan, különböző módon szövetbe beültetve, vagy az leadhatja a bioaktív vegyületet a nyálkahártyán keresztül. A biokeráraiai rendszert különböző alakban használhatjuk, így monolit, részecskékből álló, szálszerű, tabletta, pirula, granulátum, kúp vagy szuszpenzió alakban. A biokerámiai rendszer többek között csatlakoztatható foghoz, azonban be is ültethető vagy növényi szövethez is kapcsolható.
A biokerámiai rendszer szerkezet lehet egy- vagy többrétegű, lehet homogén anyag vagy különböző típusú és/vagy méretű részecskék együttese. A biokerámiai rendszert mátrixszal is bevonhatjuk.
Bioaktív vegyületet tartalmazó biokerámiai rendszer olyan mennyiségben adható be, amely biztosítja a bioaktív vegyület kívánt mennyiségének leadását megfelelő időben és megfelelő sebességgel. Ismert gyógyászati hatóanyagok esetén a kívánt dózis kiszámítható, és előállíthatunk olyan biokerámiai rendszert, amely a kezelendő egyednek való beadásból származó környezeti körülmények között a kívánt dózist adják le.
A biokerámiai rendszert előállíthatjuk őrölt és szitált bioaktív üveg, üvegkerámia vagy kerámia, hidroxiapatit és adott esetben mátrix egyesítése és sajtolása útján, így forma használatával végzett tablettasajtolás útján. A bioaktív vegyületet egyesíthetjük a biokerámiai rendszer komponenseivel a formázás előtt, a bioaktív vegyülettel azonban impregnálhatjuk a tablettát elkészülte után is. A biokerámiai rendszert előállíthatjuk bioaktív üveg, üvegkerámia vagy kerámia, hidroxiapatit és adott esetben kis mennyiségű mátrix, így víz keverékének szinterezésével is. A szinterezéssel előállított biokerámiai rendszert ezután bioaktív vegyülettel impregnáljuk. A találmány szemléltetésére felhozott példákban a minták készítésére használt bioaktív üveget golyósmalomban őröltük és szitáltuk. Az 53 μιη-nél kisebb frakciót használtuk. A példákban használt bioaktív üveg (52,7 tömeg%) SÍÓ2, (20,75 tömeg%) Na2O, (16,60 tömeg%)
CaO, (6,8 tömeg%) P2O5, és (3,3 tömeg%) B2O3 keveréke volt a 7.
példa kivételével, ahol a bioaktív üveg (12,01 mól%) CaO, (2,4 mól%) P2P5, (1/24 mól%) AI2O3 és (2,9 mól%) B2O3 keveréke volt. Külön előállított és tiszta,
100 μιπ-nél kisebb szemcseméretű hidroxiapatitot használtunk. A használt vízüveg szokásos technikai minőségű volt.
- 10 Mátrixként száraz por vagy gél .alakjában lévő zselatint használtunk.
A nedves keverék konzisztenciájától függően a minták készítéséhez két különböző tablettakészítési eljárást használtunk. A szilárdabb keverékeket az IR-elemzés során szokásosan használt tablettázópréssel sajtoltuk tablettákká. A bioaktív vegyület koncentrációja 1 tömeg% volt. A tablettákat 1 perc időtartamig állandó nyomás alatt tartottuk a présben.
Zselatint tartalmazó minták előállítása során további két eltérő eljárást használtunk. Az első eljárás során a szilárd komponenseket szilárd zselatinnal kevertük, a kapott keveréket ezt követően a tablettaprésben nedvesítettük meg néhány csepp vízzel. Ezzel az eljárással jó szilárdságú tablettákat kaptunk. A második eljárásban a zselatint vízzel keverve 2 %-os oldatot készítettünk. A zselatint éjszakán keresztül hagytuk feloldódni. A tabletták sajtolása során ezt az oldatot használtuk mátrixként. Alkalmazható extruderes eljárás is. A sajtoláshoz túlságosan folyékony mintákat öntéssel formáztuk, ehhez hengeres lyukakkal ellátott szilikongumi-lemezt használtunk. A keveréket a formába öntöttük. A tablettákat hagytuk megszilárdulni, mielőtt eltávolítottuk azokat a formából. Ez az eljárás valamelyest változó méretű tablettákhoz vezetett. Minthogy a bioaktív vegyületet a biokerámiai rendszer alkotórészeivel formázás előtt elkevertük, a bioaktív vegyület koncentrációja állandó volt, és a bioaktív vegyület pontos mennyiségét minden tabletta esetén kiszámíthattuk annak tömegéből.
A szinterezett mintákat először sajtoltuk, kivételt képezett a 7. kísérlet, ahol nem alkalmaztunk sajtolást a szinterezés előtt. A szinterezést 650 °C hőmérsékleten 10 perc időtartamig végeztük (a 7. kísérletben pedig 930 °C hőmérsékleten 3 percig, majd 730 °C-ot meghaladó hőmérsékleten 6 perc időtartamig).
A minták előállítására szolgáló fenti eljárások csupán szemléltető jellegűek anélkül, hogy korlátoznák az oltalmi kört. A következőkben a találmányt kísérletekkel szemléltetjük. A 7. kísérlet kivételével valamennyi kísérletet szobahőmérsékleten végeztük.
A mintákat Hewlett-Packard 1081 B típusú folyadékkromatográffal elemeztük.
1. kísérlet
Az 1. táblázat adatai azt mutatják, hogy a hidroxiapatit mennyiségének növelése csökkenti az azonos idő alatt leadott szelegilin-hidroklorid mennyiségét. A kísérletet
7,4 pH-jú foszfátpufferben (USP) végeztük. Mindegyik tabletta 20 mg szelegilin-hidrokloridot tartalmazott, a tablettákat sajtolással készítettük. Az oldáshoz naponta néhány másodpercig kézzel ráztuk a mintát.
····
- 12 1. táblázat
A 15 nap alatt leadott szelegilin-hidroklorid mennyisége (a teljes mennyiség %-ában) változó mennyiségű hidroxiapatit (HA) mellett
Sorszám Bioaktív üveg (%) HA (%) Zselatin (%) Leadott szelegilin (%)
1. 88 10 2 59
2. 68 30 2 37
3. 28 70 2 16
2. kísérlet
A szelegilin-hidroklorid oldódását 7,4 pH-jú foszfátpufferben (USP) az idő függvényében a 2. ábra mutatja. A por alakjában lévő szelegilin-hidrokloridot sajtolás előtt kevertük el a biokerámiai rendszer komponenseivel. Mindegyik tabletta 18 mg szelegilin-hidrokloridot tartalmazott. A rendszer komponenseit a 2. táblázat tünteti fel. Az oldást az 1. kísérletben leírtak szerint végeztük.
2. táblázat
Sorszám Bioaktív üveg (%) HA (%) h2o (%)
1. 100 0 2-4 csepp
2. 95 5 2-4 csepp
3. 90 10 2-4 csepp
4. 50 50 2-4 csepp
3. kísérlet
Szelegilin-hidroklorid oldódását 1,2 pH-nál (0,1 mó13
los sósavban) az idő függvényében.a 3. ábra mutatja. A tablettákat sajtoltuk, a biokerámiai rendszer komponenseit a
3. táblázat tünteti fel. Mindegyik tabletta 15 mg szelegilin-hidrokloridot tartalmazott. Az oldást lineáris rázóberendezésben végeztük 110/perc sebességnél.
3. táblázat
Sorszám Bioaktív üveg (%) HA (%) Zselatin (%) h2o (%)
1. 88 10 2 2-4 csepp
2. 68 30 2 2-4 csepp
3. 28 70 2 2-4 csepp
4. kísérlet
Szelegilin-hidroklorid oldódását 1,2 pH-nál (0,1 mólos sósavban) az idő függvényében a 4. ábra mutatja. A tablettákat öntöttük, a biokerámiai rendszer komponenseit a 4. táblázat tünteti fel. Mindegyik tabletta 15 mg szelegilin-hidrokloridot tartalmazott. Az oldást a 3. kísérletben leírtak szerint végeztük.
4. táblázat
Sorszám Bioaktív üveg (%) HA (%) Vízüveg (%)
1. 80 10 10
2. 20 70 10 *
5. kísérlet
Nifedipin oldódását 1,2 pH-nál (0,1 mólos sósavban) az idő függvényében az 5. ábra mutatja. A tablettákat sajtoltuk, a biokerámiai rendszer komponenseit az 5. táblázat tünteti fel. Mindegyik tabletta 5 mg nifedipint tartalmazott. Az oldást a 3. kísérletben leírtak szerint végeztük.
5. táblázat
Sorszám Bioaktív üveg (%) HA (%) Zselatin (%)
1. 88 10 2
2. 28 70 2
6. kísérlet
Nifedipin oldódását 1,2 pH-nál (0,1 mólos sósavban) az idő függvényében a 6. ábra mutatja. A tablettákat öntöttük, a biokerámiai rendszer komponenseit a 6. táblázat tünteti fel. Mindegyik tabletta 4 mg nifedipint tartalmazott. Az oldást a 3. kísérletben leírtak szerint végeztük.
6. táblázat
Sorszám Bioaktív üveg (%) HA (%) Vízüveg (%)
1. 80 10 10
2. 20 70 10
*···
7. kísérlet
Metotrexát oldódását vízben az idő függvényében a 7. ábra mutatja. Az 50 % bioaktív üveget és 50 % hidroxiapatitot tartalmazó biokerámiai rendszert 930 °C hőmérsékleten 3 perc, majd 730 °C feletti hőmérsékleten 6 perc időtartamig szintereztük, majd ezután metotrexát-oldattal impregnáltuk. A tabletta 10 mg metotrexátot tartalmazott. Az oldást USP szerinti kosaras oldási módszerrel végeztük (50 fordulat/perc mellett 37 °C hőmérsékleten).
8. kísérlet
Szelegilin-hidroklorid oldódását 1,2 pH-nál (0,1 mólos sósavban) az idő függvényében a 8. ábra mutatja. A tablettákat sajtoltuk, majd szintereztük. A tablettákat szelegilin-hidroklorid-oldattal impregnáltuk úgy, hogy mindegyik tabletta 20 mg hatóanyagot tartalmazott. A biokerámiai rendszer komponenseit a 7. táblázat tünteti fel. Az oldást a 3. kísérletben leírtak szerint végeztük.
7. táblázat
Sorszám Bioaktív üveg (%) HA (%)
1. 0 100
2. 30 . 70
3. 50 50
4. 70 30
5. 90 10
6. 95 5
7. 100 0
9. kísérlet
Szelegilin-hidroklorid oldódását 7,4 pH-jú foszfát- 16 pufferben (USP) az idő függvényében a 9. ábra mutatja. A tablettákat sajtoltuk, majd szintereztük. A tablettákat szelegilin-hidroklorid-oldattal impregnáltuk úgy, hogy mindegyik tabletta 20 mg hatóanyagot tartalmazott. A biokerámiai rendszer komponenseit a 8. táblázat tünteti fel. Az oldást az 1. kísérletben leírtak szerint végeztük.
8. táblázat
Sorszám Bioaktív üveg (%) HA (%)
1. 0 100
2. 30 70
3. 50 50
4. 70 30
5. 90 10
6. 95 5
7. 100 0
10. kísérlet
Szelegilin-hidroklorid oldódását 1,2 pH-nál (0,1 mólos sósavban) az idő függvényében a 10. ábra mutatja. A por alakban lévő szelegilin-hidrokloridot sajtolás előtt kevertük el a biokerámiai rendszer komponenseivel. Mindegyik tabletta 20 ml szelegilin-hidrokloridot tartalmazott. A rendszer komponenseit a 9. táblázat tünteti fel. Az oldódást a 3. kísérletben leírtak szerint végeztük.
9. táblázat
Sorszám Bioaktív üveg (%) HA (%) h2o (%)
1. 0 100 2-4 csepp
2. 30 70 2-4 csepp
3. 50 50 2-4 csepp
4. 90 10 2-4 csepp
5. 95 5 2-4 csepp
6. 100 0 2-4 csepp
11. kísérlet
Szelegilin-hidroklorid oldódását 7,4 pH-jú foszfát-
pufferben (USP) az idő függvényében a 11. ábra mutatja. A
por alakban lévő szelegilin-hidrokloridot sajtolás előtt
kevertük el a biokerámiai rendszer komponenseivel. Mind-
egyik tabletta 20 ml szelegilin-hidrokloridot tartalmazott.
A rendszer komponenseit a 10. tábláz at tünteti fel. Az ol-
dódást az 1. kísérletben i leírtak szerint végeztük.
10. táblázat
Sorszám Bioaktív HA (%) H2O (%)
üveg (%)
1. 0 100 2-4 csepp
2. 30 70 2-4 csepp
3. 50 50 2-4 csepp
4. 90 10 2-4 csepp
5. 95 5 2-4 csepp
6. 100 0 2-4 csepp
12. kísérlet
Atipamezol leadását a biokerámiai rendszerből in vi18 vo vizsgáltuk két Sprague-Dawley patkányt használva. Az állatoknak 1-1 tablettát készítettünk. A tabletták 90 % bioaktív üveget, 10 % hidroxiapatitot és 2-4 csepp vizet tartalmaztak, ezt a keveréket először sajtoltuk, majd 650 °C hőmérsékleten 10 percig szintereztük. A két tablettát először forró/száraz levegővel (140 °C hőmérsékleten 3 óra időtartamig) sterilizáltuk, majd tríciummal jelölt atipamezol-oldattal impregnáltuk úgy, hogy mindegyik tabletta radioaktivitása 35,6 ^Cu értékű volt. A tablettákat szubkután beültettük a patkányok hátsó részébe. A patkányok vizeletét 44 napon keresztül összegyűjtöttük, és a vizeletben lévő, tríciummal jelölt atipamezol radioaktivitását folyadékszcintillációs számlálóval mértük. A vizeletben lévő atipamezol kumulált mennyiségének' teljes radioaktivitását az idő függvényében a 12. ábra tünteti fel.

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Biokerámiai rendszer bioaktív vegyület leadására,
    azzal i) jellemezve, hogy hidroxiapatitot és ü) bioaktív üveget, bioaktív üvegkerámiát vagy bioaktív kerámiát
    tartalmaz.
    2. Az 1. igénypont szerinti rendszer, azzal j e 1 1 e m e z v e, hogy mátrixot is tartalmaz • 3. A 2. igénypont szerinti rendszer, azzal 3 e 1 1 e m e z v e, hogy mátrixként zselatint és/vagy vi-
    zet tartalmaz.
  2. 4. A 2. igénypont szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy mátrixként vízüveget tartalmaz.
  3. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, hidro xiapatittól eltérő kalcium-foszfát-vegyületet is tartalmaz.
  4. 6. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti biokerámiai rendszerrel kombináltan legalább egy bioaktív vegyületet tartalmaz.
  5. 7. A 6. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy bioaktív vegyületként gyógyászati hatóanyagot, proteint vagy hormont tartalmaz.
  6. 8. A 7. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként, proteinként vagy hormonként gyulladásgátló szert (így antibiotikumot vagy vírusellenes szert), egy vagy több fájdalomcsillapító szert, étvágycsökkentőt, bélféreghajtót, parazitaölőt, köszvényellenes szert, asztmaellenes szert, görcsoldót, depressziócsökkentő szert, antidiabetikus szert, hasmenéscsökkentőt, histamingátlót, gyulladásgátló szert, migrénellenes készítményt, hányingercsökkentőt, daganatellenes szert, rákellenes szert, viszketést enyhítő anyagot, pszichózisellenes szert, lázcsillapítót, görcsoldót, antikolinergiás szert, szimpatomimetikus anyagot, xantinszármazékot, kardiovaszkuláris készítményt, antiarritmikus szert, vérnyomáscsökkentőt, vizelethajtót, értágítót, a központi idegrendszert befolyásoló szert, így Parkinson-kór elleni szert, köhögésoldót és meghűlés elleni készítményt, pangáscsökkentőt, ösztradiolt és egyéb szteroidokat, fogamzásgátlót, profilaktikus szert, altatószert, immunitáscsökkentő szert, izomelernyesztőt, vagusbénító szert, pszichostimuláns szert, nyugtatót, tranquilláns szert és/vagy érzékszervi zavarokat csökkentő szert tartalmaz.
  7. 9. A 7. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként szelegilint tartal maz .
  8. 10. A 7. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként metotrexátot tartalmaz.
  9. 11. A 7.
    igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként nifedipint tartal maz .
  10. 12. A 7. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként atipamezolt tartalmaz.
  11. 13. Eljárás az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti rendszer előállítására, azzal jellemezve, hogy
    i) hidroxiapatitot és ii) legalább bioaktív üveget és/vagy bioaktív üvegkerámiát és/vagy bioaktív kerámiát és adott esetben mátrixot szinterezünk.
  12. 14. Eljárás az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti rendszer előállítására, azzal jellemezve, hogy hidroxiapatit, legalább bioaktív üveg, bioaktív üvegkerámia és/vagy bioaktív kerámia és adott esetben mátrix elegyét összesajtoljuk, majd a kapott összesajtolt elegyet színtereijük.
  13. 15. Eljárás a 6-12. igénypontok bármelyike szerinti készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a 13. vagy 14. igénypont szerint biokerámiai rendszert állítunk elő, majd a kapott rendszert bioaktív vegyülettel impregnáljuk.
  14. 16. Eljárás a 6-12. igénypontok bármelyike szerinti készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy bioaktív vegyületet, hidroxiapatitot és legalább bioaktív üveget és/vagy bioaktív üvegkerámiát és/vagy bioaktív kerámiát és adott esetben mátrixot elegyítünk, majd a ka pott elegyet összesajtoljuk.
HU9204092A 1990-06-25 1991-06-24 Bioceramical system for releazing biologically active compounds, pharmaceutical compositions containing former system, process for producing former bioceramical system and pharmaceutical composition HUT64214A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9014052A GB2245559A (en) 1990-06-25 1990-06-25 Bioceramic system for delivery of a bioactive compound.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT64214A true HUT64214A (en) 1993-12-28

Family

ID=10678130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9204092A HUT64214A (en) 1990-06-25 1991-06-24 Bioceramical system for releazing biologically active compounds, pharmaceutical compositions containing former system, process for producing former bioceramical system and pharmaceutical composition

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5762950A (hu)
EP (1) EP0536179B1 (hu)
JP (1) JPH05507867A (hu)
KR (1) KR930700166A (hu)
AT (1) ATE161737T1 (hu)
AU (1) AU652945B2 (hu)
DE (1) DE69128621T2 (hu)
FI (1) FI925845A0 (hu)
GB (1) GB2245559A (hu)
HU (1) HUT64214A (hu)
IE (1) IE912191A1 (hu)
NZ (1) NZ238675A (hu)
PL (2) PL166849B1 (hu)
PT (1) PT98080B (hu)
SK (1) SK377792A3 (hu)
WO (1) WO1992000109A1 (hu)
ZA (1) ZA914839B (hu)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5817336A (en) * 1993-04-02 1998-10-06 Orion-Yhtyma Oy Composition containing selegiline
GB2280604B (en) * 1993-07-02 1997-04-30 Resource Medical Limited Processing of active agents
US5851993A (en) * 1994-06-13 1998-12-22 Biotie Therapies Ltd. Suppression of tumor cell growth by syndecan-1 ectodomain
US6287341B1 (en) 1995-05-19 2001-09-11 Etex Corporation Orthopedic and dental ceramic implants
US6132463A (en) * 1995-05-19 2000-10-17 Etex Corporation Cell seeding of ceramic compositions
US6027742A (en) 1995-05-19 2000-02-22 Etex Corporation Bioresorbable ceramic composites
AU771272B2 (en) * 1995-06-13 2004-03-18 Zahra Mansouri Methods of delivering materials into the skin and compositions used therein
US6579516B1 (en) 1995-06-13 2003-06-17 Zahra Mansouri Methods of delivering materials into the skin, and compositions used therein
US6096324A (en) * 1995-06-13 2000-08-01 Laboratory Skin Care Methods of delivering materials into the skin, and compositions used therein
WO1997041079A1 (en) * 1996-05-01 1997-11-06 Usbiomaterials Bioactive ceramics and method of preparing bioactive ceramics
DE69738398T2 (de) * 1996-10-16 2008-12-04 Etex Corp., Cambridge Biokeramische zusammensetzung
FI103715B1 (fi) * 1997-04-21 1999-08-31 Heimo Ylaenen Uusi komposiitti ja sen käyttö
TW496741B (en) * 1998-03-12 2002-08-01 Dept Of Health R O C Radioactive particles and method for producing the same
CN1360491A (zh) * 1999-07-09 2002-07-24 肖特玻璃制造厂 用于易腐制剂,特别是化妆和药物制剂的防腐剂
US7323160B2 (en) * 1999-08-14 2008-01-29 Teldent Ltd. Method of treating a patient's teeth using fluoride releasing glass composition
GB9919283D0 (en) * 1999-08-14 1999-10-20 Algar Brian A glass composition
AU2001249461A1 (en) * 2000-03-24 2001-10-08 Usbiomaterials Corporation Nutritional supplements formulated from bioactive materials
IL152021A0 (en) * 2000-04-11 2003-04-10 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing pyridine derivatives
AU2003267309A1 (en) 2000-11-16 2004-04-08 Microspherix Llc Flexible and/or elastic brachytherapy seed or strand
US6514193B2 (en) * 2000-11-16 2003-02-04 Microspherix Llc Method of administering a therapeutically active substance
US20020114795A1 (en) 2000-12-22 2002-08-22 Thorne Kevin J. Composition and process for bone growth and repair
US8168208B1 (en) * 2002-06-03 2012-05-01 Ahmed El-Ghannam Silica-calcium phosphate bioactive composite for improved synthetic graft resorbability and tissue regeneration
US7332452B2 (en) * 2002-07-15 2008-02-19 Pentax Corporation CaO-SiO2-based bioactive glass and sintered calcium phosphate using same
DE10307646B3 (de) 2003-02-21 2004-10-21 Ivoclar Vivadent Ag Bioaktive Rhenanit-Glaskeramik, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US20040180091A1 (en) * 2003-03-13 2004-09-16 Chang-Yi Lin Carbonated hydroxyapatite-based microspherical composites for biomedical uses
PT1575565E (pt) * 2003-08-08 2010-03-03 Biovail Lab Int Srl Comprimido de libertação modificada de cloridrato de bupropiona
CN101115459B (zh) 2004-11-16 2012-03-21 3M创新有限公司 包括含磷表面处理的牙科填料
JP2008520565A (ja) * 2004-11-16 2008-06-19 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー カルシウムおよびリン放出性ガラスを含む歯科用組成物
US10137061B2 (en) * 2004-11-16 2018-11-27 3M Innovative Properties Company Dental fillers and compositions including phosphate salts
US8278368B2 (en) 2004-11-16 2012-10-02 3M Innnovatve Properties Company Dental fillers, methods, compositions including a caseinate
US8691273B2 (en) 2005-07-21 2014-04-08 Lisopharm Ag Method for producing hydroxyapatite particles
US8187159B2 (en) 2005-07-22 2012-05-29 Biocompatibles, UK Therapeutic member including a rail used in brachytherapy and other radiation therapy
US7736293B2 (en) * 2005-07-22 2010-06-15 Biocompatibles Uk Limited Implants for use in brachytherapy and other radiation therapy that resist migration and rotation
TW200736245A (en) * 2005-11-29 2007-10-01 Sankyo Co Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives
TW200806648A (en) * 2005-11-29 2008-02-01 Sankyo Co Acid addition salts of dihydropyridine derivatives
US20080241256A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-02 Liisa Kuhn Targeted active agent delivery system based on calcium phosphate nanoparticles
WO2009076491A2 (en) * 2007-12-13 2009-06-18 3M Innovative Properties Company Remineralizing compositions and methods
US8790707B2 (en) * 2008-12-11 2014-07-29 3M Innovative Properties Company Surface-treated calcium phosphate particles suitable for oral care and dental compositions
CN103006700B (zh) * 2011-09-20 2016-08-17 常州倍尔生生物科技有限公司 pH缓冲生物活性玻璃及其制备方法和用途
US11896612B2 (en) * 2019-03-29 2024-02-13 Board Of Trustees Of Michigan State University Resurrection of antibiotics that MRSA resists by silver-doped bioactive glass-ceramic particles
WO2023187225A1 (en) * 2022-04-01 2023-10-05 Amplicon Ab Alkaline intraoral products

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4135935A (en) * 1973-09-17 1979-01-23 Ernst Leitz Wetzlar Gmbh Sintered composite material, a process of making same, and a method of using same
DE2501683C3 (de) * 1975-01-17 1979-11-29 Ernst Leitz Wetzlar Gmbh, 6300 Wetzlar Polymeres Verbundmaterial für prothetische Zwecke und Verfahren zu seiner Herstellung
CH595293A5 (hu) * 1975-02-20 1978-02-15 Battelle Memorial Institute
JPS5839533B2 (ja) * 1975-12-30 1983-08-30 住友化学工業株式会社 インプラントノセイゾウホウホウ
US4334029A (en) * 1980-01-09 1982-06-08 Mizusawa Kazahu Kogyo Kabushiki Kaisha Unfired refractory composition
JPS59101145A (ja) * 1982-11-30 1984-06-11 日本特殊陶業株式会社 薬液含浸多孔質セラミツクス
GB8331661D0 (en) * 1983-11-26 1984-01-04 Standard Telephones Cables Ltd Water soluble glass composition
US4655777A (en) * 1983-12-19 1987-04-07 Southern Research Institute Method of producing biodegradable prosthesis and products therefrom
JPS60186455A (ja) * 1984-03-06 1985-09-21 株式会社ニコン アパタイトコンポジツトセラミクス
CH665357A5 (de) * 1985-07-05 1988-05-13 Werther Lusuardi Knochenzement.
JPS6272540A (ja) * 1985-09-26 1987-04-03 Nippon Electric Glass Co Ltd 無アルカリ生体用結晶化ガラスとその製造方法
US4780450A (en) * 1985-12-20 1988-10-25 The University Of Maryland At Baltimore Physically stable composition and method of use thereof for osseous repair
DE3781352D1 (de) * 1986-09-24 1992-10-01 Lion Corp Verfahren zur herstellung eines gelvorlaeufers eines bioaktiven glases oder einer bioaktiven glaskeramik.
JPS6456056A (en) * 1987-08-26 1989-03-02 Dental Chem Co Ltd Hydroxyapatite bone filling material
JPH01172240A (ja) * 1987-12-26 1989-07-07 Central Glass Co Ltd 斑状模様入ガラス質焼成体およびその製法
JPH01265969A (ja) * 1988-04-19 1989-10-24 Asahi Glass Co Ltd 生体用材料及びその製造方法
JPH01275765A (ja) * 1988-04-28 1989-11-06 Seiko Epson Corp インプラント材の製造方法
JPH0629126B2 (ja) * 1989-03-29 1994-04-20 京都大学長 生体活性水酸アパタイト膜のコーティング法
US5356436A (en) * 1989-06-06 1994-10-18 Tdk Corporation Materials for living hard tissue replacements
US5232878A (en) * 1989-06-30 1993-08-03 Hoya Corporation Process for producing inorganic biomaterial
FR2651439B1 (fr) * 1989-09-06 1994-09-23 Fbfc International Sa Nv Materiau bioreactif pour prothese ou implants composites.
DD291982A5 (de) * 1990-02-12 1991-07-18 ���������`��������`����@����k�� Apatitglaskeramik, vorzugsweise fuer dentale glasionomerzemente
US5443832A (en) * 1990-04-16 1995-08-22 Institut Swisse De Recherches Experimentales Sur Le Cancer Hydroxyapatite-antigen conjugates and methods for generating a poly-Ig immune response
US5074916A (en) * 1990-05-18 1991-12-24 Geltech, Inc. Alkali-free bioactive sol-gel compositions
US5364839A (en) * 1990-06-18 1994-11-15 Genetics Institute, Inc. Osteoinductive pharmaceutical formulations
US5262166A (en) * 1991-04-17 1993-11-16 Lty Medical Inc Resorbable bioactive phosphate containing cements

Also Published As

Publication number Publication date
PT98080B (pt) 1998-11-30
PL166849B1 (pl) 1995-06-30
KR930700166A (ko) 1993-03-13
SK377792A3 (en) 1995-01-05
GB9014052D0 (en) 1990-08-15
PT98080A (pt) 1992-04-30
DE69128621D1 (de) 1998-02-12
AU8082391A (en) 1992-01-23
NZ238675A (en) 1993-04-28
DE69128621T2 (de) 1998-05-07
US5762950A (en) 1998-06-09
FI925845A (fi) 1992-12-23
ATE161737T1 (de) 1998-01-15
EP0536179B1 (en) 1998-01-07
PL166919B1 (pl) 1995-07-31
GB2245559A (en) 1992-01-08
JPH05507867A (ja) 1993-11-11
ZA914839B (en) 1992-04-29
EP0536179A1 (en) 1993-04-14
WO1992000109A1 (en) 1992-01-09
FI925845A0 (fi) 1992-12-23
AU652945B2 (en) 1994-09-15
IE912191A1 (en) 1992-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT64214A (en) Bioceramical system for releazing biologically active compounds, pharmaceutical compositions containing former system, process for producing former bioceramical system and pharmaceutical composition
DE69828289T2 (de) Dosierungsform für verzögerte Freisetzung eines Wirkstoffs
DE69927708T2 (de) Dosierungsformen, die poröse partikel enthalten
DE602004001209T2 (de) Schnell wirkende pharmazeutische zusammensetzung
US4218255A (en) Porous ceramic carriers for controlled release of proteins, polypeptide hormones, and other substances within human and/or other mamillian species and method
DE69920344T2 (de) Verwendung eines Acrylsäure-Typ Polymeres als Desintegrationsmittel, Vefahren zur Herstellung von Tabletten und hergestellte Tabletten
DE3715224C2 (de) Dosierungsform zur stoßweisen Freisetzung eines Arzneimittels
DE69902893T2 (de) Schnellauflösende efavirenz-kapseln oder tabletten durch verwendung von super-zersetzern
DE69212710T2 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freigabe und bioadhäsiven Eigenschaften
KR101116267B1 (ko) 약물 전달 시스템
DE69205687T2 (de) Dosierungsform fuer die freisetzung eines witkstoffs in einem kurzen zeitraum.
DE69612481T2 (de) Mit bändern versehene dosisform zur verlängerten freisetzung eines wirkstoffs
DE3689983T2 (de) Arzneimittel mit langsamer Wirkstofffreisetzung.
JP2638303B2 (ja) 異なる分子量を有するポリマー類を含んでなる投与形態
DE2808514A1 (de) Nitrofurantoin enthaltende tablette
DE3811114A1 (de) Zweischichtige dosierungsform zur abgabe eines wirkstoffs
DE3413608A1 (de) Implantierbare zubereitungen von regulatorischen peptiden mit gesteuerter freisetzung und verfahren zu ihrer herstellung
DE4019617A1 (de) Implantierbares wirkstoffdepotmaterial
JPH06206833A (ja) 薬剤学的薬剤
NL8802181A (nl) Doseerinrichting voor de afgifte van diltiazem.
HU218675B (hu) A hatóanyag impulzusszerű kibocsátására szolgáló eszköz és eljárás az előállítására
DE69414863T2 (de) Behälter, der ein hydrophober arzneimittel enthält
KR890004683B1 (ko) 클로로페니라민 제형
JP2001517622A (ja) 殺寄生生物製剤
DE69224793T2 (de) Magnesiumhaltiges Arzneimittel mit verlängerter Wirkstoffabgabe

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal