PL166849B1

PL166849B1 - Sposób wytwarzania wchl anial nego ukladu bioceramicznego do dostarczania zwiazkubiologicznie czynnego PL PL

Info

Publication number: PL166849B1
Application number: PL91297292A
Authority: PL
Inventors: Antti U U Yli-Urpo; Harry G Jalonen; Kauko O A Kurkela
Original assignee: Orion Yhtymae Oy
Priority date: 1990-06-25
Filing date: 1991-06-24
Publication date: 1995-06-30
Also published as: WO1992000109A1; FI925845A0; DE69128621D1; US5762950A; DE69128621T2; PL166919B1; KR930700166A; GB9014052D0; EP0536179A1; PT98080B; SK377792A3; PT98080A; ATE161737T1; JPH05507867A; GB2245559A; EP0536179B1; ZA914839B; AU652945B2; IE912191A1; HUT64214A

Abstract

1. Sposób wytwarzania wchlanialnego ukladu bioceramicznego do dostarczania zwiaz- ku biologicznie czynnego, znam ienny tym, ze spieka sie hydroksyapatyt i co najmniej jedna substancje wybrana sposród bioaktywnego szkla, bioaktywnego tworzywa szklano-cerami- cznego i bioaktywnego tworzywa ceramicznego zawierajacego mieszanine tlenków SiO2, Na2O, CaO, P2O5, A l2O3 i B2O 3, oraz zelatyne i/lub wode i/lub szklo wodne jako matryce. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania wchłanialnego układu bioceramicznego.

Bioaktywne szkło, tworzywo szklano-ceramiczne lub tworzywo ceramiczne są trójskładnikowymi mieszankami S1O2, Na2O i CaO, ulegającymi spiekaniu do szkła, tworzywa szklanoceramicznego lub tworzywa ceramicznego. Względne proporcje tych trzech składników, przy zachowaniu których otrzymuje się mieszankę bioaktywną, są zawarte w obszarze bioaktywnym, przedstawionym na fig. 1. Składniki SiO2, Na2O i CaO tworzą postawę bioaktywnego szkła, tworzywa szklano-ceramicznego lub tworzywa ceramicznego. Mieszanka może zawierać inne składniki, takie jak P2O5, AkO.3 lub B2O3 albo inne tlenki metaliczne lub niemetaliczne. Bioaktywne szkło, tworzywo szklano-ceramiczne lub tworzywo ceramiczne reagują z wodą lub płynami tkankowymi, tworząc reaktywną warstwę bogatą w krzem i warstwę bogatą w wapń oraz fosfor, jeśli jest on obecny. Reakcja ta nie podrażnia tkanki, w której układ bioceramiczny jest implantowany, tak więc nie rozwija się żaden odczyn zapalny. Szkło bioaktywne jest amorficzne, bioaktywne tworzywo szklano-ceramiczne ma krystaliczne lub ceramiczne cząstki w szkle amorficznym, a bioaktywne tworzywo ceramiczne jest krystaliczne.

Tworzywa bioceramiczne, stanowiące kompozycje szklane w pełni rozpuszczalne w wodzie są znane np. w postaci implantów lub preparatów doustnych uwalniających związki czynne z kontrolowaną szybkością z opisu patentowego EP 147932. Z drugiej strony znane są implanty z hydroksyapatytu stosowane do dostarczania substancji czynnych z opisu patentowego JP 101145/1984. Stwierdzono, że tkanka mięśniowa jest mocno połączona z hydroksyapatytem za pośrednictwem tkanki włóknistej i przylegają one mocno do siebie (S. Negami et al. Abstract World Congress of High Tech Ceramics, Milan, 1986). Oznacza to, że implanty hydroksyapatytowe nie zanikają w tkance miękkiej.

Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że dzięki sposobowi według wynalazku można uzyskać nowy wchłanialny układ bioceramiczny o regulowanej szybkości resorpcji, różniącej się od szybkości resorpcji czystego bioaktywnego szkła, tworzywa szklano-ceramicznego lub tworzywa ceramicznego.

166 849

Tak więc sposobem według wynalazku wytwarza się wchłanialny układ bioceramiczny do dostarczania związku biologicznie czynnego, a cechą tego sposobu jest to, że spieka się hydroksyapatyt i co najmniej jedną substancję wybraną spośród bioaktywnego szkła, bioaktywnego tworzywa szklano-ceramicznego i bioaktywnego tworzywa ceramicznego zawierającego mieszaninę tlenków SiO2, Na2O, CaO, P2O5, AkO3 i B 2O 3, oraz żelatynę i/lub wodę i/lub szkło wodne jako matrycę.

Zgodnie z innym wariantem sposobu według wynalazku prasuje się kombinację hydroksyapatytu, co najmniej jednej substancji wybranej spośród bioaktywnego szkła, bioaktywnego tworzywa szklano-ceramicznego i bioaktywnego tworzywa ceramicznego, i żelatynę i/lub wodę i/lub szkło wodne jako matrycę, po czym sprasowaną kombinację spieka się.

Tak więc układ bioceramiczny można otrzymać przez połączenie zmielonego i przesianego bioaktywnego szkła, tworzywa szklano-ceramicznego lub tworzywa ceramicznego, hydroksyapatytu i matrycy oraz prasowanie, to jest formowanie tabletki przy użyciu prasy. Tabletka taka może być impregnowana związkiem biologicznie czynnym np. lekiem, po prasowaniu. Układ bioceramiczny można także otrzymać przez spiekanie kombinacji bioaktywnego szkła, tworzywa szklano-ceramicznego lub tworzywa ceramicznego, hydroksyapatytu i niewielkiej ilości matrycy, na przykład wody. Taki układ bioceramiczny wytworzony przez spiekanie impregnuje się następnie związkiem biologicznie czynnym, np. lekiem.

Układ bioceramiczny może również zawierać jeden lub większą liczbę związków fosforanu wapnia, takich jak renanit lub fosforan trójwapniowy.

Bioaktywne szkło, tworzywo szklano-ceramiczne lub tworzywo ceramiczne, których można użyć w tym układzie są dowolną mieszanką, zawierającą trzy składniki SiO2, Na2O i CaO we względnych proporcjach zawartych w obszarze A figury 1, i która spieka się dając szkło, tworzywo szklano-ceramiczne lub tworzywo ceramiczne.

Hydroksyapatyt stosowany w układzie bioceramicznym może syntetyzować znanymi metodami. Jeśli, tak jak to jest zazwyczaj, układ bioceramiczny ma być stosowany w preparacie farmaceutycznym, hydroksyapatyt powinien mieć jakość dopuszczalną dla takiego zastosowania.

Jako materiał matrycy w układzie bioceramicznym można stosować wodę, szkło wodne lub dowolny nietoksyczny polimer albo podobny związek. Polimer może być polimerem naturalnym, takim jak żelatyna, lub polimerem syntetycznym, taki jak poli(kwas akrylowy), poli(kwas maleinowy), poli(kwas mlekowy), poli(kwas winowy) lub poli(kwas glikolowy).

Układ bioceramiczny wytworzony sposobem według wynalazku resorbuje się całkowicie i znika z tkanki miękkiej mimo tego, że zawiera hydroksyapatyt. Gdy hydroksyapatyt połączy się z bioaktywnym szkłem, tworzywem szklano-ceramicznym lub tworzywem ceramicznym, rozpoczyna się reakcja międzyfazowa i tworzą się reaktywne międzyfazy. Reakcja międzyfazowa jest aktywowana przez wysoką temperaturę stosowaną podczas spiekania lub przez elektrolit, np. wodę, który można używać do wytwarzania kształtek z układu, np. tabletek, przez prasowanie w temperaturze pokojowej. Reaktywne międzyfazy można regulować np. przez zmianę ilości hydroksyapatytu. Reaktywne międzyfazy nie tworzą się, jeśli nie wytworzy się wymienionej powyżej kombinacji, a wymienione powyżej unikalne właściwości omawianego układu bioceramicznego występują dzięki obecności tych międzyfaz

Działanie hydroksyapatytu, a zatem działanie międzyfazy, jest zależne od pH otaczającego płynu. Przy niskich wartościach pH zwiększanie ilości hydroksyapatytu powoduje na ogół zwiększenie szybkości resorpcji. Zwłaszcza zwiększenie ilości hydroksyapatytu od około 10% do około 70% w układzie bioceramicznym wytworzonym przez prasowanie zwiększa szybkość resorpcji przy pH 1,2, a w układzie bioceramicznym wytworzonym przez spiekanie wzrost ilości hydroksyapatytu od około 30% do około 70% zwiększa szybkość resorpcji przy pH 1,2. Przy wysokich wartościach pH efekt jest następujący: najpierw zwiększanie ilości hydroksyapatytu prowadzi do zmniejszenia szybkości resorpcji, ale dalsze zwiększanie ilości hydroksyapatytu powoduje zwiększenie szybkości resorpcji. Istnieje ilość hydroksyapatytu, przy której szybkość resorpcji osiąga minimum. Można oszacować, że szybkość resorpcji układu bioceramicznego, składającego się ze szkła bioaktywnego, hydroksyapatytu i wody jako matrycy, wytworzonego

166 849 przez prasowanie lub spiekanie osiąga minimum gdy ilość hydroksyapatytu w układzie wynosi od około 10% do około 50%. Obszar, w którym osiąga się minimum szybkości resorpcji jest zależny np. od temperatury stosowanej podczas spiekania, ilości porów w układzie, matrycy i rodzaju związku biologicznie czynnego.

Preparaty farmaceutyczne do podawania doustnego rozkładają się przy zmiennych wartościach pH (pH 1-7,5); preparaty, takie jak implanty, rozkładają się w środowisku o pH w przybliżeniu obojętnym. Połączenie hydroksyapatytu z bioaktywnym szkłem, tworzywem szklano-ceramicznym lub tworzywem ceramicznym można stosować do otrzymania preparatów doustnych, które resorbują się w żołądku znacznie szybciej niż przy zastosowaniu samego bioaktywnego szkła, tworzywa szklano-ceramicznego lub tworzywa ceramicznego. Połączenie hydroksyapatytu z bioaktywnym szkłem, tworzywem szklano-ceramicznym lub tworzywem ceramicznym pozwala na otrzymanie implantu resorbującego się wolniej lub szybciej niż przy zastosowaniu samego bioaktywnego szkła, tworzywa szklano-ceramicznego lub tworzywa ceramicznego.

Struktura układu bioceramicznego może być oparta o układ jedno- lub wielowarstwowy, materiał jednorodny lub kombinację cząstek różnego typu i/lub wielkości. Układ bioceramiczny może być również powleczony matrycą.

Układ bioceramiczny zawierający związek biologicznie czynny można podawać pacjentowi w ilości wystarczającej do uwalniania pożądanej ilości związku w danym czasie lub z daną szybkością. Dla znanego leku można wyliczyć dawkę i wytworzyć układ bioceramiczny, który będzie uwalniał żądaną dawkę w warunkach otoczenia wynikających ze sposobu jego podania pacjentowi.

Związkami biologicznie czynnymi, które mogą być dostarczane przy użyciu układu bioceramicznego mogą być np. leki, białka lub hormony. Odpowiednimi związkami biologicznie czynnymi mogą być przykładowo środki przeciwinfekcyjne (np. antybiotyki i środki przeciwwirusowe), środki przeciwbólowe i kombinacje środków przeciwbólowych, środki znoszące łaknienie, środki robakobójcze, środki pasożytobójcze, środki przeciwartretyczne, środki przeciwasmatyczne, środki przeciwdrgawkowe, środki przeciwdepresyjne, środki przeciwcukrzycowe, środki przeciwbiegunkowe, środki przeciwhistaminowe, środki przeciwzapalne, preparaty przeciwmigrenowe, środki przeciwwymiotne, środki przeciwnowotworowe, środki przeciwrakowe (np. metotreksat), środki przeciwświądowe, środki przeciwpsychotyczne, środki przeciwgorączkowe, środki przeciwskurczowe, środki antycholinergiczne, środki sympatomimetyczne, pochodne ksantyny, preparaty działające na układ sercowo-naczyniowy, środki przeciwarytmiczne, środki hipotensyjne, diuretyki, środki rozszerzające naczynia, środki działające na OUN (= ośrodkowy układ nerwowy), takie leki jak leki przeciwparkinsonowe (np. selegilina), preparaty przeciwkaszlowe i przeciwprzeziębieniowe, środki zmniejszające przekrwienie, estradiol i inne sterydy, środki antykoncepcyjne, środki profilaktyczne, środki nasenne, środki immunosupresyjne, środki rozluźniające mięśnie, środki parasympatykolityczne, środki psychostymulujące, środki uspokajające (na przykład atipamezol), trankwilizery i środki przeciwko zaburzeniom funkcji poznawczych. Związkami biologicznie czynnymi, odpowiednimi do dostarczania za pomocą układu bioceramicznego, mogą być także środki odżywcze, nawozy, środki chwastobójcze, środki owadobójcze, feromony, środki mięczakobójcze, środki larwobójcze, środki nicieniobójcze, środki gryzoniobójcze, środki algobójcze, środki obleńcobójcze lub środki grzybobójcze. Układ może być stosowany do dostarczania związków, które są nietrwałe lub słabo rozpuszczalne w prostych roztworach wodnych. Przy zastosowaniu układu bioceramicznego, korzystnie w postaci implantu, można dostarczać związki, w przypadku których pożądane jest ich podawanie jedynie do ograniczonego obszaru.

Układ można zaprojektować tak, by umożliwić powolne uwalnianie związku. Jak już wspomniano, powierzchnia układu bioceramicznego reaguje w sposób ciągły ze swoim otoczeniem w żywej tkance, płynie tkankowym lub w roztworze wodnym, co prowadzi do resorpcji, której czas zależy od składu. Resorpcję można regulować przez zmianę stosunku ilości hydroksyapatytu do bioaktywnego szkła, tworzywa szklano-ceramicznego lub tworzywa ceramicznego i matrycy, oraz jeśli jest obecny, innego związku fosforanu. Uwalnianie materiału

166 849 bioaktywnego z układu bioceramicznego można ściśle regulować w oparciu o opisane powyżej zjawisko. Przykładowo przez zmianę ilości hydroksyapatytu w układzie bioceramicznym można regulować czas uwalniania związku zależnie od potrzeb i od warunków otoczenia, sposobu wytwarzania układu bioceramicznego, składu układu bioceramicznego lub rodzaju związku biologicznie czynnego.

Układ bioceramiczny zawierający związek biologicznie czynny można podawać pacjentowi, człowiekowi lub zwierzęciu, doustnie, poprzez implantowanie różnymi sposobami do tkanki lub też może on działać uwalniając związek biologicznie czynny poprzez błonę śluzową. Układ bioceramiczny można stosować w różnych formach, takich jak monolit, układ wielocząsteczkowy, układ włoskowaty albo włóknisty, tabletka, granulka, czopek lub zawiesina. Układ bioceramiczny można włączyć np. do zęba, można go także implantować lub włączyć do tkanki roślinnej.

W przykładach ilustrujących wynalazek szkło bioaktywne, stosowane do otrzymywania próbek, mielono i przesiewano. Używano frakcji poniżej 53 mikrometrów. Szkło bioaktywne użyte w przykładach było mieszaniną (S1O2) (52,7% wagowych), Na2O (20,75% wagowych), CaO (15,60% wagowych), P2O 5 (6,8 % wagowych), AkO3 (0,8% wagowych) i B 2O3 (3,3% wagowych) z wyjątkiem przykładu VII, w którym szkło bioaktywne było mieszaniną SiO2 (55,26% molowych), Na2O (26,21% molowych), CaO (12,01% molowych), P2O 5 (2,4% molowych), AhO 3 (1,24% molowych) i B 2O3 (2,9% molowych). Stosowano hydroksyapatyt specjalnie syntetyzowany i czysty. Używano frakcji poniżej 100 mikrometrów. Stosowane szkło wodne było normalnej czystości technicznej. Żelatynę stosowano jako matrycę w postaci suchego proszku lub w postaci żelu.

Do wytwarzania próbek stosowano dwie różne metody wytwarzania tabletek, zależnie od konsystencji mokrej mieszanki. Mieszanki bardziej stałe prasowano w tabletki w prasie zwykle stosowanej do wytwarzania pastylek do analizy IR. Zawartość związku biologicznie czynnego wynosiła 1%. Tabletki trzymano w prasie pod stałym ciśnieniem przez 1 minutę.

Dwie dodatkowe różne metody stosowano do wytwarzania próbek zawierających żelatynę. Metoda pierwsza polega na mieszaniu stałych składników ze stałą żelatyną a następnie zwilżaniu tej mieszaniny w prasie do tabletek kilkoma kroplami wody. Metoda ta daje dobre, stałe tabletki. W metodzie drugiej żelatynę miesza się z wodą i otrzymuje się roztwór 2%. Żelatynie umożliwia się rozpuszczenie przez pozostawienie mieszaniny na noc. Roztworu tego używa się następnie jako matrycę przy prasowaniu tabletek. Może być również stosowana metoda z użyciem wytłaczarki.

Próbki, które były zbyt mokre do prasowania, formowano przy użyciu płytki z kauczuku silikonowego z otworami walcowymi. Przed usunięciem tabletek z formy pozostawiono je do utwardzenia. Tabletki wytworzone tą techniką różniły się nieco rozmiarami. Dokładna ilość związku biologicznie czynnego może być dla każdej tabletki wyliczona z jej masy całkowitej.

Próbki spiekane były najpierw prasowane (oprócz próby z przykładu VII, w którym próbki nie były prasowane przed spiekaniem). Spiekanie prowadzono w 650°C przez 10 minut (w przykładzie VII przez 3 minuty w 930°C i 6 minut powyżej 730°C). W przykładach skrót hA oznacza hydroksyapatyt, a USP to według Farmakopei Stanów Zjednoczonych Ameryki’.

Wszystkie doświadczenia z poniższych przykładów, oprócz doświadczenia z przykładu VII, prowadzono w temperaturze pokojowej.

Próbki analizowano za pomocą chromatografu cieczowego Hewlett-Packard 1081 B.

Przykład I. Z tabeli 1 wynika, że wzrost ilości hydroksyapatytu powoduje zmniejszenie uwalnianej ilości chlorowodorku selegiliny przy stałym czasie. Doświadczenie prowadzono w buforze fosforanowym o pH 7,4 (USP). Każda tabletka zawierała 20 mg chlorowodorku selegiliny i była wykonana przez prasowanie. Rozpuszczanie przeprowadzano przez ręczne wytrząsanie w ciągu kilku sekund raz dziennie.

166 849

Tabela ί

Ilość chlorowodorku selegiliny uwalniana z ilości całkowitej (%) w ciągu 15 dni przy zmianie stosunku hydroksyapatytu

Nr	Szkło bioaktywne (%)	HA (%)	Żelatyna (%)	Uwolniona selegilina (%)
1	88	10	2	59
2	68	30	2	37
3	28	70	2	16

Przykład II. Rozpuszczanie chlorowodorku selegiliny w funkcji czasu, w buforze fosforanowym o pH 7,4 (USP) jest przedstawione na fig. 2. Każda tabletka zawierała około 18 mg chlorowodorku selegiliny. Składniki układu przedstawiono w tabeli 2. Rozpuszczanie prowadzono w sposób opisany w przykładzie I.

Tabela 2

Nr	Szkło bioaktywne (%)	HA (%)	H2O
1	100	0	2-4 krople
2	95	5	2-4 krople
3	90	10	2-4 krople
4	50	50	2-4 krople

Przykład III. Rozpuszczanie chlorowodorku selegiliny w funkcji czasu przy pH 1,2 (0,1 M kwas chlorowodorowy) przedstawiono na fig. 3. Tabletki prasowano, a skład układu bioceramicznego przedstawiono w tabeli 3. Każda tabletka zawierała około 15 mg chlorowodorku selegiliny. Rozpuszczanie prowadzono przez wytrząsanie na wytrząsarce liniowej z szybkością 110/minutę.

Tabela 3

Nr	Szkło bioaktywne (%)	HA (%)	Żelatyna (%)	H2O
1	88	10	2	2-4 krople
2	68	30	2	2-4 krople
3	28	70	2	2-4 krople

Przykład IV. Rozpuszczanie chlorowodorku selegiliny w funkcji czasu przy pH 1,2 (0,1 M kwas chlorowodorowy) przedstawiono na fig. 4. Tabletki wykonano przez formowanie, a składniki układu bioceramicznego przedstawiono w tabeli 4. Każda tabletka zawierała około 15 mg chlorowodorku selegiliny. Rozpuszczanie prowadzono w sposób opisany w przykładzie

III.

Tabela 4

Nr	Szkło bioaktywne (%)	HA (%)	Szkło wodne (%)
1	80	10	10
2	20	70	10

Przykład V. Rozpuszczanie nifedypiny w funkcji czasu przy pH 1,2 (0,1 M kwas chlorowodorowy) przedstawiono w figurze 5. Tabletki wykonano przez prasowanie, a składniki

16(6849 układu bioceramicznego przedstawiono w tabeli 5. Każda tabletka zawierała około 5 mg nifedypiny. Rozpuszczanie prowadzono w sposób opisany w przykładzie III.

Tabela 5

Nr	Szkło bioaktywne (%)	HA (%)	Żelatyna (%)
1	88	10	2
2	28	70	2

Przykład VI. Rozpuszczanie nifedypiny'w funkcji czasu przy pH 1,2 (0,1 M kwas chlorowodorowy) przedstawiono na fig. 6. Tabletki wykonano przez formowanie, a składniki układu bioceramicznego przedstawiono w tabeli 6. Każda tabletka zawierała około 4 mg nifedypiny. Rozpuszczanie prowadzono w sposób opisany w przykładzie III.

Tabela 6

Nr	Szkło bioaktywne (%)	HA (%)	Szkło wodne (%)
1	80	10	10
2	20	70	10

Przykład VII. Rozpuszczanie metotreksatu w funkcji czasu w wodzie przedstawiono na fig. 7. Układ bioceramiczny, składający się z 50% szkła bioaktywnego i 50% hydroksyapatytu spiekano w 930°C przez 3 minuty i powyżej 730°C przez 6 minut, a następnie impregnowano roztworem metotreksatu. Tabletka zawierała około 10 mg metotreksatu. Rozpuszczanie prowadzono za pomocą metody z wirującymi koszyczkami według USP (50 obr/min, 37°C).

Przykład VIII. Rozpuszczanie chlorowodorku selegiliny w funkcji czasu przy pH 1,2 (0,1 M kwas chlorowodorowy) przedstawiono na fig. 8. Tabletki prasowano, a następnie spiekano. Tabletki impregnowano roztworem chlorowodorku selegiliny tak, że każda tabletka zawierała około 20 mg związku czynnego. Składniki układu bioceramicznego przedstawiono w tabeli 7. Rozpuszczanie prowadzono w sposób opisany w przykładzie III.

Tabela 7

Nr	Szkło bioaktywne (%)	HA (%)
1	0	100
2	30	70
3	50	50
4	70	30
5	90	10
6	95	5
7	100	0

Przykład IX. Rozpuszczanie chlorowodorku selegiliny w funkcji czasu w buforze fosforanowym o pH 7,4 (USP) przedstawiono na fig. 9. Tabletki prasowano, a następnie spiekano. Tabletki impregnowano roztworem chlorowodorku selegiliny tak, że każda tabletka zawierała około 20 mg związku czynnego. Składniki układu bioceramicznego przedstawiono w tabeli 8. Rozpuszczanie prowadzono w sposób opisany w przykładzie I.

166 849

Tabela 8

Przykład X. Rozpuszczanie chlorowodorku selegiliny w funkcji czasu przy pH 1,2 (0,1 M kwas chlorowodorowy) przedstawiono na fig. 10. Każda tabletka zawierała około 20 mg chlorowodorku selegiliny. Składniki układu są przedstawione w tabeli 9. Rozpuszczanie prowadzono w sposób opisany w przykładzie III.

Tabela 9

Nr	Szkło bioaktywne (%)	HA (%)	H2O
1	0	100	2-4 krople
2	30	70	2-4 krople
3	50	50	2-4 krople
4	90	10	2-4 krople
5	95	5	2-4 krople
6	100	0	2-4 krople

Przykład XI. Rozpuszczanie chlorowodorku selegiliny w funkcji czasu w buforze fosforanowym o pH 7,4 (USP) przedstawiono na fig. 11. Każda tabletka zawierała około 20 mg chlorowodorku selegiliny. Składniki układu przedstawiono w tabeli 10. Rozpuszczanie prowadzono w sposób opisany w przykładzie I.

Tabela 10

Przykład XII. Uwalnianie atipamezolu z układu bioceramicznego testowano in vivo przy użyciu dwóch szczurów Sprague-Dawley. Wykonano dwie tabletki, po jednej dla każdego zwierzęcia. Tabletki składały się z 90% szkła bioaktywnego, 10%o hydroksyapatytu i 2-4 kropli wody i były najpierw prasowane, a następnie spiekane w 650°C przez 10 minut. Dwie tabletki najpierw wyjałowiono za pomocą gorącego i suchego powietrza (140°C, 3 godziny), a następnie impregnowano trytowanym roztworem atipamezolu, tak że radioaktywność każdej tabletki

166 849 wynosiła około 35,6 fiCu. Tabletki implantowano podskórnie na plecy szczurów. Zbierano mocz szczurów przez 44 dni i zliczano radioaktywność trytowanego atipamezolu w moczu za pomocą cieczowego licznika scyntylacyjnego. Całkowitą radioaktywność łącznej ilości atipamezolu w moczu w funkcji czasu przedstawiono na fig. 12.

Czas (dni)

166 849 η<ι.

166 849 «VI

Czas (godziny)

Fig

Ό |-~f~4-4-4--fc-t ł (£ui) euoźozsndzoa

166 849

£>ui 'suozozsndzoy

Czas (godziny)

Fig.

cu «*·

Czas, godziny

166 849

Fig.

6ui * auozozsndzon

Czas, godziny <<<<<<< X I I I I X I o o o o o «ο o

O rx «Ο η -το o O O O ΙΩ O <n io οι oi O

Fig. 8

% 'suozozsndzotf

166 849 o o o o

Γχ β Π) WO O O O O A o Π) A Ol 01 O

— cm i-\j- in r-»

Fig

% * euozozsnćtzoH

Czas, dni

166 849 c

X X X I X X

O O O O Λ o

Q iO «O O O O O O ro ίο οι ot o

OT ·^βΤ4

o

Czas, godziny

166 849 < < < < < X X I X I

0 0 0 |O o o o o o o ro o o> w o

-I J o o j _i _j 10 CQ CD m

— jsi m-τ

Fig. 11

- “β c

•o n

«

N

U i

·»

4—1--1 —ł

% ·suozozsndzoa

166 849

Fig.. 12

166 849

Fig. 1

^A ’ obszar bioaktywny (bioaktywne szkło, bioaktywne tworzywo szklano-ceramiczne, bioaktywne tworzywo ceramiczne

B obszar obojętny

C szkło rozpuszczalne « szkło nie powstaje

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 1,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania wchłanialnego układu bioceramicznego do dostarczania związku biologicznie czynnego, znamienny tym, że spieka się hydroksyapatyt i co najmniej jedną substancję wybraną spośród bioaktywnego szkła, bioaktywnego tworzywa szklano-ceramicznego i bioaktywnego tworzywa ceramicznego zawierającego mieszaninę tlenków SiO2, Na2O, CaO, P2O5, Al2O3 i B2O3, oraz żelatynę i/lub wodę i/lub szkło wodne jako matrycę.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako dodatkowy składnik układu wprowadza się jeden lub więcej związków typu fosforanów wapnia innych niż hydroksyapatyt.
3. Sposób wytwarzania wchłanialnego układu bioceramicznego do dostarczania związku biologicznie czynnego, znamienny tym, że prasuje się hydroksyapatyt i co najmniej jedną substancję wybraną spośród bioaktywnego szkła, bioaktywnego tworzywa szklano-ceramicznego i bioaktywnego tworzywa ceramicznego zawierającego mieszaninę tlenków SiO2, Na2O, CaO, P 2O 5, AkO 3 i B2O3, oraz żelatynę i/lub wodę i/lub szkło wodne jako matrycę, po czym sprasowaną kombinację spieka się.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako dodatkowy składnik układu wprowadza się jeden lub więcej związków typu fosforanów wapnia innych niż hydroksyapatyt.