DE69128621T2

DE69128621T2 - Biokeramisches system zur abgabe von bioaktiven stoffen

Info

Publication number: DE69128621T2
Application number: DE69128621T
Authority: DE
Inventors: Harry Goesta Sf-20600 Turku Jalonen; Kauko Oiva Antero Sf-20900 Turku Kurkela; Antti Uuno Uolevi Sf-20660 Littoinen Yli-Urpo
Original assignee: Orion Yhtyma Oy
Current assignee: Orion Oyj
Priority date: 1990-06-25
Filing date: 1991-06-24
Publication date: 1998-05-07
Anticipated expiration: 2011-06-25
Also published as: FI925845A0; KR930700166A; US5762950A; PT98080A; GB9014052D0; EP0536179A1; WO1992000109A1; IE912191A1; NZ238675A; PL166919B1; PT98080B; EP0536179B1; ZA914839B; JPH05507867A; HUT64214A; GB2245559A; PL166849B1; DE69128621D1; SK377792A3; ATE161737T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein biokeramisches System zur kontrollierten Abgabe von bioaktiven Verbindungen wie Medikamenten, Proteinen, Hormonen usw. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zubereitungen, welche das biokeramische System umfassen, und ein Verfahren zur Herstellung des Systems. Das biokeramische System umfaßt ganz oder teilweise eine Kombination eines biqaktiven Glases, einer bioaktiven Glaskeramik oder einer bioaktiven Keramik und Hydroxyapatit. Zusätzlich zu Hydroxyapatit kann das System eine oder mehrere andere Calciumphosphatverbindung(en) wie Rhenanit oder Tricalciumphosphat enthalten. Das System kann ebenfalls eine Matrix enthalten.
Ein bioaktives Glas, eine Glaskeramik oder eine Keramik ist eine ternäre Mischung aus SiO&sub2;, Na&sub2;O und CaO, welche zu Glas, Glaskeramik oder Keramik sintert. Die relativen Verhältnisse dieser drei Komponenten, welche zu einer bioaktiven Mischung führen, sind in dem bioaktiven Bereich enthalten, welcher in Figur 1 veranschaulicht ist. Die Komponen ten SiO&sub2;, Na&sub2;O und CaO bilden die Basis des bioaktiven Glases, Glaskeramik oder Keramik. Die Mischung kann andere Komponenten wie P&sub2;O&sub5;, Al&sub2;O&sub3; oder B&sub2;O&sub3; oder andere Metalloder Nichtmetalloxide enthalten. Bioaktives Glas, Glaskeramik oder Keramik reagiert mit Wasser oder Gewebeflüs sigkeit unter Ausbildung einer reaktiven Siliziumdioxidreichen Schicht und einer Schicht, welche reich an Calcium und, falls vorhanden, Phosphor ist. Diese Reaktion reizt das Gewebe, in welchem das biokeramische System implantiert ist, nicht, so daß sich keine Entzündungsreaktion entwikkeln wird. Bioaktives Glas ist amorph, bioaktive Glaskeramik besitzt kristalline oder keramische Teilchen im amorphen Glas, und bioaktive Keramik ist kristallin.
Biokeramiken, welche vollständig aus wasserlöslichen Glaszusammensetzungen bestehen, sind zum Beispiel als Implantate und orale Zubereitungen für eine Freisetzung von aktiven Verbindungen mit einer kontrollierten Rate bekannt (EP 147932). Andererseits sind aus Hydroxyapatit hergestellte Implantate für eine Verwendung zur Abgabe von aktiven Materialien bekannt (JP 101145/1984). Es zeigte sich, daß Muskelgewebe über ein faserartiges Gewebe fest mit Hydroxyapatit verbunden ist und daß diese fest miteinander verhaftet sind (S. Negami et al., Abstract World Congress of High Tech Ceramics, Mailand, 1986). Dies bedeutet, daß Hydroxyapatitimplantate nicht aus Weichgewebe verschwinden.
Es wurde nun herausgefunden, daß durch eine Kombination von Hydroxyapatit mit bioaktivem Glas, Glaskeramik oder Keramik, dessen Aktivität reguliert werden kann, ein biokeramisches System hergestellt werden kann, dessen Resorptionsrate regulierbar ist und sich von der Resorptionsrate der reinen bioaktiven Glas-, Glaskeramik- oder Keramik-Komponente unterscheidet.
Somit stellt die vorliegende Erfindung ein resorbierbares biokeramisches System für eine Abgabe einer bioaktiven Verbindung zur Verfügung, welches Hydroxyapatit und ein bioaktives Glas, eine bioaktive Glaskeramik oder eine bioaktive Keramik umfaßt.
Das biokeramische System gemäß der Erfindung resorbiert vollständig und verschwindet aus dem Weichgewebe, sogar obwohl es Hydroxyapatit enthält. Wenn Hydroxyapatit mit bioaktivem Glas, Glaskeramik oder Keramik kombiniert wird, beginnt eine Zwischenphasenreaktion und es werden reaktive Zwischenphasen gebildet. Das biokeramische System kann durch Sintern der Kombination von Bestandteilen oder durch Pressen der Bestandteile in eine Form hergestellt werden. Die Grenzflächenreaktion wird durch hohe Temperaturen, welche während des Sinterns verwendet werden, oder durch einen Elektrolyten, z.B. Wasser, welcher verwendet werden kann, wenn die Tabletten durch Pressen bei Raumtemperatur hergestellt werden, aktiviert. Die reaktiven Grenzflächen können zum Beispiel durch Verändern der Menge an Hydroxyapatit reguliert werden. Die reaktiven Grenzflächen werden nicht ausgebildet, wenn die oben erwähnte Kombination nicht hergestellt wird, und die wie oben erwähnten einmaligen Eigenschaften des vorliegenden biokeramischen Systems gehen auf das Vorhandensein dieser Grenzflächen zurück.
Das biokeramische System kann ebenfalls eine oder mehrere andere Calciumphosphatverbindungen wie Rhenanit oder Tricalciumphosphat enthalten.
Das biokeramische System kann ebenfalls ganz oder teilweise eine Kombination aus Hydroxyapatit und zwei oder mehreren aus einem bioaktiven Glas, einer bioaktiven Glaskeramik und einer bioaktiven Keramik umfassen.
Bioaktives Glas, Glaskeramik oder Keramik, welche in diesem System verwendet werden können, sind eine beliebige Mischung, welche die drei Komponenten SiO&sub2;, Na&sub2;O und CaO in den relativen Verhältnissen innerhalb des Bereichs A umfassen, welcher in Figur 1 aufgezeigt ist, und welche sintern, um Glas, Glaskeramik oder Keramik zu ergeben.
Das in dem biokeramischen System verwendete Hydroxyapatit kann unter Verwendung von nach dem Stand der Technik bekannten Verfahren synthetisiert werden. Wenn, wie es allgemein der Fall ist, das biokeramische System in einer pharmazeutischen Zubereitung verwendet wird, sollte das Hydroxyapatit von einer Qualität sein, welche für diese Verwendung geeignet ist.
Der Effekt von Hydroxyapatit und somit der Effekt der Grenzfläche ist abhängig von dem pH des umgebenden Fluids.
Bei niedrigen pH-Werten erhöht eine zunehmende Menge an Hydroxyapatit im biokeramischen System die Resorptionsrate. Insbesondere eine Erhöhung der Menge an Hydroxyapatit von ungefähr 10% auf ungefähr 70% im biokeramischen System, welches durch Pressen hergestellt wurde, erhöht die Resorptionsrate bei pH 1,2, und in dem biokeramischen System, welches durch Sintern hergestellt wurde, erhöht die Hydroxyapatitzunahme von ungefähr 30% auf ungefähr 70% die Resorptionsrate bei pH 1,2. Bei hohen pH-Werten ist der Effekt wie folgt: zuerst führen steigende Mengen an Hydroxyapatit im biokeramischen System zu einer Verringerung der Resorptionsrate, jedoch erhöhen dann zunehmende Mengen an Hydroxyapatit die Resorptionsrate. Es gibt eine Menge an Hydroxyapatit, bei welcher die Resorptionsrate an ihrem Minimum ist. Es kann abgeschätzt werden, daß die Resorptionsrate des biokeramischen Systems, welches aus bioaktivem Glas, Hydroxyapatit und als Matrix Wasser besteht, welches durch Pressen oder Sintern hergestellt wird, sich an seinem Minimum befindet, wenn die Menge an Hydroxyapatit im System bei ungefähr 10% bis ungefähr 50% liegt. Der Bereich, bei welchem die minimale Resorptionsrate erreicht wird, ist abhängig von z.B. der beim Sintern verwendeten Temperatur, der Anzahl an Poren im System, der Matrix und der Natur der bioaktiven Verbindung.
Medizinische Zubereitungen für eine orale Verwendung zersetzen sich bei variablen pH-Werten (pH ca. 1-7,5); Zubereitungen wie Implantate zersetzen sich bei einer ungefähr neutralen pH-Umgebung. Die Kombination von Hydroxyapatit mit bioaktivem Glas, Glaskeramik oder Keramik kann verwendet werden, um orale Zubereitungen herzustellen, welche viel schneller im Magen resorbieren, als wenn bioaktives Glas, Glaskeramik oder Keramik allein verwendet wird. Die Kombination von Hydroxyapatit mit bioaktivem Glas, Glaskeramik oder Keramik stellt ein Implantat zur Verfügung, welches viel langsamer oder viel schneller resorbiert als wenn bioaktives Glas, Glaskeramik oder Keramik allein verwendet wird.
Das Matrixmaterial, welches in dem biokeramischen System verwendet werden kann, kann Wasser, Wasserglas oder eine beliebige nichttoxische polymere oder ähnliche Verbindung sein. Das Polymer kann ein natürliches Polymer wie Gelatine oder ein synthetisches Polymer wie Polyacrylsäure, Polymaleinsäure, Polymilchsäure, Polyweinsäure oder Polyglycolsäure sein.
Das biokeramische System kann eine oder mehrere bioaktive Verbindung(en) enthalten. Die bioaktiven Verbindungen, welche unter Verwendung des biokeramischen Systems abgegeben werden können, können z.B. Medikamente, Proteine oder Hormone sein. Die geeignete bioaktive Verbindung kann zum Beispiel sein: Mittel gegen Infektionen (z.B. antibiotische Mittel oder Antivirenmittel), Schmerzmittel und Schmerzmittelkombinat ionen, anorektische Mittel, antihelmitische Mittel, Parasitenmittel, antiartritische Mittel, antiasthmatische Mittel, Krampfmittel, Antidepressiva, Antidiabetika, Antidiarrhoika, Antihistaminika, entzündungshemmende Mittel, Zubereitungen gegen Migräne, Mittel gegen Nausea, antineoplastische Mittel, Mittel gegen Krebs (z.B. Methotrexat), juckreizlindernde Mittel, Antipsychotika, fibersenkende Mittel, Antispasmodika, Anticholinergika, Sympathomimetika, Xanthinderivate, kardiovaskuläre Zubereitungen, Antiarrythika, Antihypertonika, Diuretika, Vasodilatoren, CNS-(= zentrales Nervensystem)-Medikamente wie Medikamente gegen die Parkinsonsche Krankheit (z.B. Selegilin), Zubereitungen gegen Husten und Erkältung, Dekongestionismittel, Estradiol und andere Steroide, empfängnisverhütende Mittel, Prophylaktika, Hypnotika, Immunosuppressiva, Muskelrelaxationsmittel, Parasympathikolytika, Psychotonika, Beruhigungsmittel (z.B. Atipamezol), Tranquilizer und Medikamente gegen Bewustseinsstörungen. Die für eine Abgabe mittels eines biokeramischen Systems geeigneten bioaktiven Verbindungen können ebenfalls Nährstoffe, Düngemittel, Herbizide, Insektizide, Pheromone, Molluskizide, Larvizide, Nematozide, Fungizide, Algizide, Slimizide oder Rodentizide sein. Das System kann verwendet werden, um Verbindungen abzugeben, welche in einfachen wäßrigen Lösungen instabil oder schwach löslich sind. Verbindungen, von welchen es gewünscht wird, daß sie lediglich einem beschränkten Bereich appliziert werden, können ebenfalls unter Verwendung des biokeramischen Systems, vorzugsweise als ein Implantat, abgegeben werden. Das System kann ausgestaltet sein, um eine langsame Freigabe einer Verbindung zu ermöglichen.
Die Oberfläche des biokeramischen Systems reagiert sofort mit seiner Umgebung im lebenden Gewebe, Gewebefluid oder in wäßriger Lösung, was zu einer Resorption führt, deren Zeit von der Zusammensetzung abhängt. Die Resorption kann durch Veränderung des Verhältnisses an Hydroxyapatit und bioaktivem Glas, Glaskeramik oder Keramik und, falls vorhanden, einer oder mehrerer anderer Calciumphosphatverbindung(en) und der Matrix reguliert werden. Die Freigabe des bioaktiven Materials aus dem biokeramischen System kann, basierend auf dem oben beschriebenen Phänomen, beherrscht reguliert werden. Zum Beispiel kann durch Veränderung der Mengen an Hydroxyapatit im biokeramischen System die zeitliche Steuerung der Freigabe der bioaktiven Verbindung wie gewünscht reguliert werden und hängt von den Umgebungsbedingungen, dem Verfahren der Herstellung des biokeramischen Systems, der Zusammensetzung des biokeramischen Systems oder der Natur der bioaktiven Verbindung ab.
Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls die Verwendung eines biokeramischen Systems zur Verfügung, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einer bioaktiven Verbindung oder einem Monolith, einem Mehrteilchensystem, einem whiskerartigen System, einem faserartigen System, einer Tablette, einer Pille, einem Suppositorium, eines Granulats oder einer Suspension, welche ein biokeramisches System, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einer bioaktiven Verbindung umfaßt, bei der Herstellung eines Medikaments zur Verabreichung einer bioaktiven Verbindung, einem Subjekt, für welches eine derartige Verabreichung gewünscht wird.
Das biokeramische System, welches eine bioaktive Verbindung in sich trägt, kann einem menschlichen oder tierischen Patienten oral, durch Implantation ins Gewebe auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, oder es kann über eine Freisetzung einer bioaktiven Verbindung durch eine Schleimhaut wirken. Das biokeramische System kann in verschiedenen Formen wie einem Monolith, einem Mehrteilchensystem, einem whiskerartigen oder faserartigen System, einer Tablette, einer Pille, eines Granulats, eines Suppositoriums oder einer Suspension verwendet werden. Das biokeramische System kann z.B. an einem Zahn angebracht sein; es kann ebenfalls in Pflanzengewebe implantiert oder damit verbunden sein.
Die Struktur des biokeramischen Systems kann auf einem einlagigen oder mehrlagigen System, einem homogenen Material oder einer Kombination aus Teilchen von verschiedener Art und/oder Größe basieren. Das biokeramische System kann ebenfalls mit einer Matrix beschichtet sein.
Das biokeramische System, welches eine bioaktive Verbindung enthält, kann einem Subjekt in einer Menge verabreicht werden, welche ausreicht, um die gewünschte Menge an bioaktiver Verbindung in einer bestimmten Zeit oder mit einer bestimmten Rate freizusetzen. Für ein bekanntes Medikament kann die gewünschte Dosis berechnet werden, und es kann das biokeramische System hergestellt werden, welches die gewünschte Dosis unter den aus seiner Verabreichung an das Subjekt resultierenden Umgebungsbedingungen freisetzen wird.
Das biokeramische System kann durch Kombinieren von gemahlenem und gesiebtem bioaktiven Glas, Glaskeramik oder Keramik, Hydroxyapatit und falls vorhanden einer Matrix und durch Pressen, z.B. Ausbilden einer Tablette unter Verwendung einer Form, hergestellt werden. Die bioaktive Verbindung kann mit den Komponenten des biokeramischen Systems vor dem Formen kombiniert werden, oder die bioaktive Verbindung kann nach dem Formen in die Tablette imprägniert werden. Das biokeramische System kann ebenfalls durch Sintern einer Kombination aus bioaktivem Glas, Glaskeramik oder Keramik, llydroxyapatit und gegebenenfalls einer kleinen Menge einer Matrix, z.B. Wasser, hergestellt werden. Das biokeramische System, welches durch Sintern hergestellt wurde, wird dann mit einer bioaktiven Verbindung imprägniert. In den Beispielen, welche zur Veranschaulichung der Erfindung verwendet werden, wurde das für die Probenzubereitung verwendete bioaktive Glas in einer Kugelmühle gemahlen und gesiebt. Es wurde die Fraktion unter 53 µm verwendet. Das in den Beispielen verwendete bioaktive Glas war eine Mischung aus SiO&sub2; (52,7 Gew.-%), Na&sub2;O (20,75 Gew.-%), CaO (15,60 Gew.-%), P&sub2;O&sub5; (6,8 Gew.-%), Al&sub2;O&sub3; (0,8 Gew.-%) und B&sub2;O&sub3; (3,3 Gew.-%), mit der Ausnahme von Experiment 7, in welchem das bioaktive Glas eine Mischung aus SiO&sub2; (55,26 Mol-%), Na&sub2;O (26,21 Mol-%), CaO (12,01 Mol-%), P&sub2;O&sub5; (2,4 Mol-%), Al&sub2;O&sub3; (1,24 Mol-%) und B&sub2;O&sub3; (2,9 Mol-%) war. Das verwendete Hydroxyapatit wurde speziell synthetisiert und gereinigt. Es wurde die Fraktion unter 100 µm verwendet. Das verwendete Wasserglas war von einem normalen technischen Reinheitsgrad. Als Matrix wurde Gelatine entweder als trockenes Pulver oder als ein Gel verwendet.
Zur Herstellung der Proben wurden zwei verschiedene Verfahren der Tablettenherstellung verwendet, abhängig von der Konstistenz der nassen Mischung. Die festeren Mischungen wurden in einer Presse, welche normalerweise für eine Herstellung von Tabletten für die IR-Analyse verwendet wird, zu Tabletten gepreßt. Der Gehalt der bioaktiven Verbindung betrug 1 Gew.-%. Die Tabletten wurden in der Presse während 1 Minute unter einem konstanten Druck gehalten.
Es wurden ferner zwei verschiedene Verfahren zur Herstellung von Proben, welche Gelatine enthalten, verwendet. Das erste Verfahren besteht aus einem Mischen der festen Komponenten mit der festen Gelatine, gefolgt von einem Anfeuchten dieser Mischung in der Tablettenpresse mit einigen Tropfen an Wasser. Dieses Verfahren ergab gute, feste Tabletten. In dem zweiten Verfahren wurde die Gelatine mit Wasser unter Ausbildung einer 2%-igen Lösung gemischt. Man ließ die Gelatine sich auflösen, indem die Mischung über Nacht stehengelassen wurde. Diese Lösung wurde dann beim Pressen der Tabletten als eine Matrix verwendet. Es kann ebenfalls ein Extruderverfahren verwendet werden.
Die Proben, welche zu flüssig waren, um gepreßt zu werden, wurden unter Verwendung einer Platte aus Silikongummi mit zylindrischen Löchern geformt. Die Mischung wurde in der Form verteilt. Man ließ die Tabletten erhärten, bevor sie aus der Form entfernt wurden. Die durch dieses Verfahren hergestellten Tabletten variierten etwas in der Größe. Da die bioaktive Verbindung vor dem Ausformen mit den Bestandteilen des biokeramischen Systems vermischt wurde, war der Gehalt der bioaktiven Verbindung konstant, wobei die exakte Menge der bioaktiven Verbindung für jede Tablette aus ihrem Gesamtgewicht berechnet werden konnte.
Die Proben, welche gesintert wurden, wurden zuerst gepreßt, mit der Ausnahme von Beispiel 7, in welchem die Proben vor dem Sintern nicht gepreßt wurden. Das Sintern wurde während 10 Minuten bei 650ºC durchgeführt (in Experiment 7 während 3 Minuten bei 930ºC und während 6 Minuten bei über 730ºC).
Die oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Proben sind veranschaulichend und nicht als einschränkend gedacht. Die folgenden Experimente veranschaulichen die Erfindung. Alle Experimente mit Ausnahme von Experiment 7 wurden bei Raumtemperatur durchgeführt.
Die Proben wurden mittels eines Hewlett-Packard 1081 B Flüssigchromatographen analysiert.

Experiment 1

Es wird in Tabelle 1 aufgezeigt, daß die Zunahme der Menge an Hydroxyapatit die freigesetzte Menge an Selegilinhydrochlorid verringert, wenn die Zeit konstant bleibt. Das Experiment wurde in einem Phosphatpuffer von pH 7,4 (USP) durchgeführt. Jede Tablette enthielt 20 mg an Selegilinhydrochlorid, und sie wurden durch Pressen hergestellt. Das Auflösen wurde durchgeführt, indem einmal am Tag während einiger Sekunden mit der Hand geschüttelt wurde. Tabelle 1 Die Menge an freigesetztem Selegilinhydrochlorid aus der Gesamtmenge (%) in 15 Tagen, wenn das Verhältnis von Hydroxyapatit (HA) verändert wird.

Experiment 2

Das Auflösen von Selegilinhydrochlorid als eine Funktion der Zeit in Phosphatpuffer von pH 7,4 (USP) ist in Figur 2 aufgezeigt. Das Selegilinhydrochloridpulver wurde mit den Komponenten des biokeramischen Systems vor dem Pressen vermischt. Jede Tablette enthielt ungefähr 18 mg an Selegilinhydrochlorid. Die Kompontenten des Systems sind in Tabelle 2 aufgezeigt. Das Auflösen wurde wie in Expriment 1 beschrieben durchgeführt. Tabelle 2

Experiment 3

Das Auflösen von Selegilinhydrochlorid als eine Funktion der Zeit bei pH 1,2 (0,1 M Chlorwasserstoffsäure) ist in Figur 3 aufgezeigt. Die Tabletten wurden gepreßt, und die Gehalte des biokeramischen Systems sind in Tabelle 3 aufgezeigt. Jede Tablette enthielt ungefähr 15 mg an Selegilinhydrochlorid. Das Auflösen wurde durchgeführt, indem in einer Längsschüttelvorrichtung mit einer Geschwindigkeit von 110/min geschüttelt wurde. Tabelle 3

Experiment 4

Das Auflösen von Selegilinhydrochlorid als eine Funktion der Zeit bei pH 1,2 (0,1 M Chlorwasserstoffsäure) wird in Figur 4 aufgezeigt. Die Tabletten wurden durch Formen hergestellt, und die Komponenten des biokeramischen Systems sind in Tabelle 4 aufgezeigt. Jede Tablette enthielt ungefähr 15 mg an Selegilinhydrochlorid. Das Auflösen wurde wie in Experiment 3 beschrieben durchgeführt. Tabelle 4

Experiment 5

Das Auflösen von Nifedipin als eine Funktion der Zeit bei pH 1,2 (0,1 M Chlorwasserstoffsäure) ist in Figur 5 aufgezeigt. Die Tabletten wurden durch Pressen hergestellt, und die Komponenten des biokeramischen Systems sind in Tabelle 5 aufgezeigt. Jede Tablette enthielt ungefähr 5 mg an Nifedipin. Das Auflösen wurde wie in Experiment 3 beschrieben durchgeführt. Tabelle 5

Experiment 6

Das Auflösen von Nifedipin als eine Funktion der Zeit bei pH 1,2 (0,1 M Chlorwasserstoffsäure) ist in Figur 6 aufgezeigt. Die Tabletten wurden durch Formen hergestellt, und die Komponenten des biokeramischen Systems sind in Tabelle 6 aufgezeigt. Jede Tablette enthielt ungefähr 4 mg an Nifedipin. Das Auflösen wurde wie in Experiment 3 beschrieben durchgeführt. Tabelle 6

Experiment 7

Das Auflösen von Methotrexat als eine Funktion der Zeit in Wasser ist in Figur 7 aufgezeigt. Das biokeramische System, welches aus 50% an bioaktivem Glas und 50% an Hydroxyapatit bestand, wurde während 3 Minuten bei 930ºC und während 6 Minuten oberhalb von 730ºC gesintert und danach mit einer Methotrexat-Lösung imprägniert. Die Tablette enthielt ungefähr 10 mg an Methotrexat. Das Auflösen wurde mittels eines Auflösungsverfahrens mit Körben gemäß USP durchgeführt (50 UPM, 37ºC).

Experiment 8

Das Auflösen von Selegilinhydrochlorid als eine Funktion der Zeit bei pH 1,2 (0,1 M Chlorwasserstoffsäure) ist in Figur 8 aufgezeigt. Die Tabletten wurden gepreßt und dann gesintert. Die Tabletten wurden mit Selegilinhydrochlorid-Lösung imprägniert, so daß jede Tablette ungefähr 20 mg der aktiven Verbindung enthielt. Die Komponenten des biokeramischen Systems sind in Tabelle 7 aufgezeigt. Das Auflösen wurde wie in Experiment 3 beschrieben durchgeführt. Tabelle 7

Experiment 9

Das Auflösen von Selegilinhydrochlorid als eine Funktion der Zeit in einem Phosphatpuffer von pH 7,4 (USP) ist in Figur 9 aufgezeigt. Die Tabletten wurden gepreßt und dann gesintert. Die Tabletten wurden mit Selegilinhydrochloridlösung imprägniert, so daß jede Tablette ungefähr 20 mg der aktiven Verbindung enthielt. Die Komponenten des biokeramischen Systems sind in Tabelle 8 aufgezeigt. Das Auflösen wurde wie in Experiment 1 beschrieben durchgeführt. Tabelle 8

Experiment 10

Das Auflösen von Selegilinhydrochlorid als eine Funktion der Zeit bei pH 1,2 (0,1 M Chlorwasserstoffsäure) ist in Figur 10 aufgezeigt. Das Selegilinhydrochloridpulver wurde mit den Komponenten des biokeramischen Systems vor dem Pressen vermischt. Jede Tablette enthielt ungefähr 20 mg an Selegilinhydrochlorid. Die Komponenten des Systems sind in Tabelle 9 aufgezeigt. Das Auflösen wurde wie in Beispiel 3 beschrieben durchgeführt. Tabelle 9

Experiment 11

Das Auflösen von Selegilinhydrochlorid als eine Funktion der Zeit in einem Phosphatpuffer von pH 7,4 (USP) ist in Figur 11 aufgezeigt. Das Selegilinhydrochloridpulver wurde mit den Komponenten des biokeramischen Systems vor dem Pressen vermischt. Jede Tablette enthielt ungefähr 20 mg an Selegilinhydrochlorid. Die Komponenten des Systems sind in Tabelle 10 aufgezeigt. Das Auflösen wurde wie in Experiment 1 beschrieben durchgeführt. Tabelle 10

Experiment 12

Die Freisetzung von Atipamezol aus dem biokeramischen System wurde in vivo unter Verwendung von zwei Sprague- Dawley Ratten getestet. Es wurden zwei Tabletten hergestellt, eine für jedes Tier. Die Tabletten bestanden aus 90% an bioaktivem Glas, 10% an Hydroxyapatit und 2-4 Tropfen an Wasser, und wurden zuerst gepreßt und dann während 10 Minuten bei 650ºC gesintert. Die beiden Tabletten wurden zuerst mit heißer/trockener Luft sterilisiert (140ºC, 3 Stunden), und dann wurden die Tabletten mit einer tritiumbehandelten Atipamezol-Lösung imprägniert, so daß die Radioaktivität in jeder Tablette ungefähr 35,6 µCu betrug. Die Tabletten wurden subcutan in den Rücken der Ratten im plantiert. Der Urin der Ratten wurde während 44 Tagen gesammelt, und die Radioaktivität des tritiumbehandelten Atipamezols im Urin wurde mittels eines Flüssigkeits-Szintillationszählers gezählt. Die Gesamtradioaktivität der aufsummierten Menge an Atipamezol im Urin als eine Funktion der Zeit ist in Figur 12 aufgezeigt.

Claims

1. Resorbierbares biokeramisches System zur Abgabe einer bioaktiven Verbindung, wobei das System

(i) Hydroxyapatit und

(ii) ein bioaktives Glas, eine bioaktive Glaskeramik

10 oder eine bioaktive Keramik umfaßt.

2. Biokeramisches System gemäß Anspruch 1, wobei das System Hydroxyapatit, ein bioaktives Glas, eine bioaktive Glaskeramik oder eine bioaktive Keramik und eine Matrix umfaßt.

3. Biokeramisches System gemäß Anspruch 2, wobei die Matrix Gelatine und/oder Wasser ist.

4. Biokeramisches System gemäß Anspruch 2, wobei die Matrix Wasserglas ist.

5. Biokeramisches System gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, welches ferner eine oder mehrere von Hydroxyapatit verschiedene Calciumverbindung(en) umfaßt.

6. Pharmazeutische Zubereitung, welche ein wie in den Ansprüchen 1 bis 5 beanspruchtes biokeramisches System zusammen mit mindestens einer bioaktiven Verbindung umfaßt.

7. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 6, wobei die bioaktive Verbindung ein Medikament, Protein oder Hormon ist.

8. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 7, wobei das Medikament, Protein oder Hormon ein Mittel gegen Infektionen (z.B. antibiotisches Mittel oder Antivirenmittel), ein Schmerzmittel oder eine Schmerzmittelkombination, ein anorektisches Mittel, ein antihelmitisches Mittel, ein Parasitenmittel, ein antiartritisches Mittel, ein antiasthmatisches Mittel, ein Krampfmittel, ein Antidepressivum, ein Antidiabetikum, ein Antidiarrhoikum, ein Antihistaminikum, ein entzündungshemmendes Mittel, eine Zubereitung gegen Migräne, ein Mittel gegen Nausea, ein antineoplastisches Mittel, ein Mittel gegen Krebs, ein juckreizlinderndes Mittel, ein Antipsychotikum, ein fibersenkendes Mittel, ein Antispasmodikum, ein Anticholinergikum, Sympathomimetikum, ein Xanthinderivat, eine kardiovaskuläre Zubereitung, ein Antiarrythikum, ein Antihypertonikum, ein Diuretikum, ein Vasodilator, ein CNS-(= zentrales Nervensystem)-Medikament wie ein Medikament gegen die Parkinsonsche Krankheit, eine Zubereitung gegen Husten und Erkältung, ein Dekongestionismittel, Estradiol und andere Steroide, ein empfängnisverhütendes Mittel, ein Prophylaktikum, ein Hypnotikum, ein Immunosuppressivum, ein Muskelrelaxationsmittel, ein Parasympathikolytikum, ein Psychotonikum, ein Beruhigungsmittel, ein Tranquilizer und ein Medikament gegen Bewustseinsstörungen ist.

9. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 7, wobei das Medikament Selegilin ist.

10. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 7, wobei das Medikament Methotrextat ist.

11. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 7, wobei das Medikament Nifedipin ist.

12. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 7, wobei das Medikament Atipamezol ist.

13; Monolithisches Mehrteilchensystem, whiskerartiges System, faserartiges System, Tablette, Pille, Suppositonum, Granulat oder Suspension, welche ein wie in einem der vorhergehenden Ansprüche beanspruchtes biokeramisches System oder Zubereitung umfassen.

14. Verfahren zur Herstellung eines wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 beanspruchten biokeramischen Systems, welches das Sintern von (i) Hydroxyapatit und (ii) mindestens einem Bestandteil aus bioaktivem Glas, bioaktiver Glaskeramik oder bioaktiver Keramik und gegebenenfalls einer Matrix umfaßt.

15. Verfahren zur Herstellung eines wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 beanspruchten biokeramischen Systems, welches das Pressen einer Kombination aus Hydroxyapatit, mindestens einem Bestandteil aus bioaktivem Glas, bioaktiver Glaskeramik oder bioaktiver Keramik und gegebenenfalls einer Matrix und dann Sintern der gepreßten Kombination umfaßt.

16. Verfahren zur Herstellung einer wie in einem der Ansprüche 6 bis 12 beanspruchten Zubereitung, welches das Herstellen eines biokeramischen Systems gemäß Anspruch 14 oder 15 und das Imprägnieren des Systems mit einer bioaktiven Verbindung umfaßt.

17. Verfahren zur Herstellung einer wie in einem der Ansprüche 6 bis 12 beanspruchten Zubereitung, welches das Kombinieren der bioaktiven Verbindung, des Hydroxyapatits und mindestens eines Bestandteils aus einem bioaktiven Glas, einer bioaktiven Glaskeramik oder einer bioaktiven Keramik und gegebenenfalls einer Matrix und das Pressen dieser Kombination umfaßt.

18. Verwendung eines wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 beanspruchten biokeramischen Systems, einer wie in einem der Ansprüche 6 bis 12 beanspruchten Zubereitung oder eines wie im Anspruch 13 beanspruchten monolithischen Mehrteilchensystems, eines whiskerartigen Systems, eines faserartigen Systems, einer Tablette, einer Pille, eines Suppositoriums, eines Granulats oder einer Suspension bei der Herstellung eines Medikaments zur Verabreichung einer bioaktiven Verbindung einem Subjekt, für welches eine derartige Verabreichung gewünscht wird.

19. Verwendung gemß Anspruch 18, wobei das Medikament durch Implantation verabreicht wird.