CN103006700B - pH缓冲生物活性玻璃及其制备方法和用途 - Google Patents

pH缓冲生物活性玻璃及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种pH缓冲生物活性玻璃及其制备方法和用途。一种pH缓冲生物活性玻璃，所述pH缓冲生物活性玻璃包含SiO2、CaO、Na2O、P2O5，还另外包含固体酸性颗粒，或另外包含Tris缓冲液。该pH缓冲生物活性玻璃能够调节生物活性玻璃组成制剂的pH，且其疗效好，用药量少。

Description

pH缓冲生物活性玻璃及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种pH缓冲生物活性玻璃及其制备方法和用途。
背景技术
胃病患者在中国以及全世界有10％的人群，据数据统计在全球为三大病人数之一。胃及十二指肠溃疡治愈后复发率甚高，自然病程可长达8～10年，药物维持治疗是一个重要的措施。目前常用的药物有制酸止酸剂、粘膜保护剂、抗菌素三大类几十种。然而，能促进软组织细胞的生长、直接达到对胃粘膜组织损伤即溃疡的修复愈合有治本效果的药物市场上未见。现药品实际对胃粘膜溃疡损伤并没有彻底愈合，只是起到一个保护和维持一个好的环境的作用，溃疡要靠患者自身的愈合能力愈合。这一方面导致愈合较慢，另一方面，如患者自身愈合能力较弱，溃疡将不可能完全愈合，致使复发率高，病程长。参考文献1已报道生物活性玻璃能促进黏膜上皮细胞生长、对粘膜组织损伤即溃疡有直接修复和愈合作用达到对胃及十二指肠溃疡治本的效果，同时也能在液体环境中能较快提高pH、中和酸性环境，对胃溃疡愈合产生较好的环境。这一特性是所有现有胃溃疡药品所不具备。这将大大提高药品治疗的有效性，缩短患者治疗时间，减少溃疡复发率。但在参考文献1中并未报道详细的具有最安全最有效的生物活性玻璃组成制剂。
另外，生物活性玻璃在液体中会使pH快速上升至12。这种高碱性pH作为新药不安全，对人体组织和器官会产生不良影响。
参考文献1：中国专利CN 1279924C
发明内容
发明人进一步实验研究发现生物活性玻璃的组成对其安全性和有效治疗性影响较大，并研究了生物活性玻璃治疗胃及十二指肠溃疡的最安全、最有效的最佳组成。
本发明针对上述问题而提供一种pH缓冲生物活性玻璃，该pH缓冲生物活性玻璃能够调节生物活性玻璃组成制剂的pH，且其疗效好，用药量少。
本发明采取的技术方案是：
一种pH缓冲生物活性玻璃，其特征在于所述pH缓冲生物活性玻璃为包含生物活性玻璃和固体酸性颗粒的组成A，或为包含生物活性玻璃和Tris缓冲液的组成B，所述生物活性玻璃包含SiO2、CaO、Na2O和P2O5作为原料，所述组成A的含量为质量份，所述组成B的含量为100ml Tris中含有的原料的克数，
组成A：
SiO2-40～60；CaO-15～30；
Na2O-15～30；P2O5-2～8；
固体酸性颗粒-3～7；
组成B：
SiO2-0.0003-22.5g；CaO-0.0001-12.25g；
Na2O-0.0001-12.25g；P2O5-0.00004-3g；
基于Tris缓冲液-100ml；
最后调节pH至8.0±0.3。
本发明的pH缓冲生物活性玻璃能缓冲纯生物活性玻璃(SiO2、CaO、Na2O、P2O5、B2O3)颗粒表面反应引起局部pH激增(达12)，达到治疗效果，用药安全。另外，本发明的pH缓冲生物活性玻璃对慢性胃溃疡的治疗作用半数有效剂量ED50仅为0.4mg/kg/d，比现最好药物奥美拉唑小3倍(奥美拉唑的ED50为1.3mg/kg/d)。
本申请的pH缓冲生物活性玻璃对应激性胃溃疡预防(预防性给药)与现有代表性的药物(铝碳酸镁)相当；对慢性胃溃疡治疗(治疗性给药)以及对慢性胃溃疡的复发预防与其他药物相比药效显著，效能更强(较小用量也能达到最佳效果)。这也正突出体现本申请的pH缓冲生物活性玻璃对溃疡面的修复愈合作用。
本发明还涉及一种制备pH缓冲生物活性玻璃的制备方法，其包括以下步骤：
1)将所述配比的原料高温熔融形成生物活性玻璃；
2)将上述获得的生物活性玻璃用所述配比的固体酸性颗粒(组成A)，或Tris缓冲液(组成B)来均匀混合而得所述pH缓冲生物活性玻璃。
本发明还涉及一种pH缓冲生物活性玻璃在制备防治胃及十二指肠溃疡和/或在制备防止胃及十二指肠溃疡复发的药品的用途。
附图说明
图1和图2是显示效果例2中pH缓冲生物活性玻璃的技术效果(pH与应激性胃溃疡抑制效果实验)的图。
具体实施方式
以下将参照实施例详细描述本发明的具体实施方式，如无特别注明，本申请中的含量比例或百分含量均以质量计。例外：组成B的pH缓冲生物活性玻璃的百分含量为100mlTris含有的原料的克数。下文中的“胃倍生”表示本发明的pH缓冲生物活性玻璃。
已报道生物活性玻璃能促进上皮细胞生长、软组织生长愈合、对粘膜组织损伤即溃疡有直接修复和愈合作用达到对胃及十二指肠溃疡治本的效果。生物活性玻璃粉剂吸附在胃粘膜表面，同时生物活性玻璃的降解离子也吸附在胃粘膜表面促进粘膜上皮细胞生长、直接对溃疡修复和愈合。
采用权利要求所示技术方案的本发明的pH缓冲生物活性玻璃能缓冲纯生物活性玻璃(SiO2、CaO、Na2O、P2O5、B2O3)颗粒表面反应引起局部pH激增(达12)，达到治疗效果，用药安全。另外，本发明的pH缓冲生物活性玻璃对慢性胃溃疡的治疗作用半数有效剂量ED50仅为0.4mg/kg/d，比现最好药物奥美拉唑小3倍(奥美拉唑的ED50为1.3mg/kg/d)。值得指出的是，本发明的pH缓冲生物活性玻璃治疗慢性胃溃疡的疗效超出我们的预料之外(ED50为0.4mg/kg/d，而3mg/kg/d即可达到最大疗效)。
在本发明的pH缓冲生物活性玻璃中，所述固体酸性颗粒可以为常用的无毒副作用的固体酸性颗粒，由于该组成应用于胃及十二指肠溃疡，因此优选为固体柠檬酸颗粒(C6H8O7)或氧化钛基固体酸颗粒(SO4 2-/TiO2)，最优选为固体柠檬酸颗粒。
在本发明的pH缓冲生物活性玻璃中，所述Tris缓冲液可以采用本领域常用的方法制备而得。例如，所述Tris缓冲液通过以下来制备：去离子水700ml，Tris粉6.069g，HCl(1N)35ml，添加去离子水定容至1000ml，pH为7.23。可以对上述方法成比例的扩大或缩小来制备Tris缓冲液。
在本发明的pH缓冲生物活性玻璃中，组成A和组成B在液体中的pH为8左右(8.0±0.3)。组成A的pH由固体酸性颗粒来调节。组成B的pH由Tris缓冲液结合pH调节试剂来调节，该pH调节试剂可以采用本领域常规的pH调节试剂，例如可以采用盐酸，更具体地，例如可以采用1N盐酸来调节本发明的pH缓冲生物活性玻璃的组成B的pH至8.0±0.3。
实施例
制备实施例
将以下表1所示含量的前四个组分高温熔融，再用以下表1所示含量的固体酸性颗粒或以下表2所示含量的Tris缓冲液来均匀混合而得到本发明的pH缓冲生物活性玻璃。表1所示的含量为质量份。
表1
表2
组分含量 制备例9 制备例10 制备例11
SiO2(g) 0.00122 0.00900 22.5
CaO(g) 0.00033 0.00245 12.25
Na2O(g) 0.00033 0.00245 12.25
P2O5(g) 0.00016 0.00120 3
Tris缓冲液(ml) 100 100 100
效果例1-pH与急性毒性实验(采用制备例11的pH缓冲生物活性玻璃)
试验目的：连续14日观察单剂量灌胃生物活性玻璃颗粒(即，包含限定含量的SiO2、CaO、Na2O、P2O5的生物活性玻璃的颗粒-制备例1，以下简称颗粒)(20g/kg)对小鼠的急性毒性反应包括死亡情况。
受试药物：在用于第一组实验时，颗粒与生理盐水配制成(临用前)混悬液(0.5g/ml，pH为12.86)；在用于第二组实验时，颗粒与Tris缓冲液(pH 7.23)配制(临用前)成混悬液(0.5g/m1)(制备例11)，加入HCl(1N)，调pH至8.0。
受试动物：清洁级雄性昆明种小鼠40只，23-27g。购进后放置试验动物室饲养7日。
方法：40只小鼠分为两组，给药前禁食(但供水)12小时，给受试药物后再禁食3-4小时。第一组灌胃给予生理盐水配制的混悬液(0.5g/ml，pH 12.86)，第二组给予Tris缓冲液配制的混悬液(0.5g/ml，pH 7.25)。两组给药剂量均为20g/kg，给药容积为0.4ml/10g小鼠体重。连续14日观察动物毒性反应情况和死亡情况，包括中毒症状、发生和发展过程，死亡前症状特点、死亡时间等。
结果：第一组给药后小鼠萎靡少动，其中1只持续打嗝约0.5小时。给药后18小时左右，发现1只小鼠死亡，尸检结果发现胃内充满白色内容物，肠胀气严重，余未见明显异常。给药后第3天，发现2只小鼠死亡，尸检结果均发现胃肠胀气严重、其中一只肝脾肿大，余未见明显异常。给药后第4天，发现死亡小鼠1只，尸检结果见肝脾肿大，余未见明显异常。给药后第12天，发现两只小鼠死亡，因发现不及时，未做到及时尸检。14天共发现6只小鼠死亡，死亡率为30％。其余小鼠未见明显异常。
第二组给药后小鼠精神尚可，活动自如，呼吸平稳，无打嗝、无呕吐，无抽搐，无大小便失禁等明显异常，无死亡现象发生。用pH缓冲配制药物混悬液(pH 8)，则对小鼠不产生明显急性毒性反应或死亡。制剂pH8为毒性最小最安全。
效果例2-pH与应激性胃溃疡抑制效果实验
我们已证明生物活性玻璃对急性胃溃疡有保护作用，且其药效与pH值有关，在考察pH范围为2，4，6，8，10和12的情况下，pH 8是生物活性玻璃发挥最佳抑制胃溃疡作用的最适pH值。由于pH考量跨度较大，在进一步研究实验中，缩小了pH值跨度，在生物活性玻璃抑制作用最强的束缚-水浸应激性胃溃疡模型上，进一步考察了生物活性玻璃的最适pH值。
小鼠分四组分别灌胃去离子水(溶剂对照组)、pH为7，8，9剂量为1g/kg的三种胃倍生，2小时后，于21±1℃的水中应激15小时，在应激结束前2小时又给药一次，然后处死动物，进行剖检。具体方法：先行结扎幽门部，后结扎贲门部，将胃游离，然后将1％中性福尔马林溶液1ml从幽门部注射入胃，并将胃置于10％中性福尔马林溶液固定30min后，沿胃大弯剪开，用0.9％氯化钠溶液冲去内容物，展平后检查胃粘膜病变情况，并按以下方法对溃疡进行评分(级)和计算溃疡抑制率。
(1)0级：粘膜完整，无病变；(2)点状溃疡(指粘膜缺损小于1mm或出血性糜烂小点)的计分或评级：点状出血1～5个点为1级，6～10个点为2级，10个点以上为3级；(3)条状出血：1～5条为4级，6～10条为5级，10条以上为6级；(4)大溃疡(＞3mm)：1个大溃疡为4级；2个以上大溃疡为5级；6级：穿孔性溃疡。
溃疡抑制率＝(模型对照组平均评分-实验组平均评分)/模型对照组平均评分x100％
如图1所示，在pH为7，8，9剂量均为1g/kg的三种胃倍生条件下，pH 7对应激性胃溃疡无抑制作用(与溶剂对照组比，p＞0.05)；pH 8和9均具有显著抑制作用(与溶剂对照组比，p＜0.05)；抑制率分别为64％和47％。
如图2所示，将pH值进一步缩小为7.5，8，8.5，三种制剂对应激性胃溃疡的抑制率分别为19％，48％和35％，与溶剂对照组比，均具有显著性(p＜0.05)。
图1和图2中，每次试验读数的相对结果是一致的。
结论：pH 8是生物活性玻璃抑制急性胃溃疡的最适pH值。
效果例3-pH缓冲生物活性玻璃治疗大鼠乙酸性慢性胃溃疡
在研究实验中，我们采用大鼠乙酸性慢性胃溃疡模型，以铝碳酸镁和奥美拉唑为阳性药，对受试药物生物活性玻璃进行了量效关系研究，以评价生物活性玻璃治疗慢性胃溃疡的效果。结果表明，pH缓冲生物活性玻璃对慢性胃溃疡的治疗作用为与奥美拉唑相当(＞60％)，优于铝碳酸镁(38％)；从三种药物治疗慢性胃溃疡的ED50上看，生物活性玻璃所需剂量最小，ED50(半数有效量)仅为0.4mg/kg(制备例9)，奥美拉唑的ED50为1.3mg/kg，铝碳酸镁的ED50为1.0mg/kg。
结论：本申请的生物活性玻璃对大鼠乙酸性慢性胃溃疡有较强的治疗作用。
表3：本申请的生物活性玻璃、奥美拉唑和铝碳酸镁抑制大鼠乙酸性慢性胃溃疡的ED50和最大抑制率Emax
表3
生物活性玻璃 奥美拉唑 铝碳酸镁
ED50(mg/kg) 0.4±0.1 1.3±0.1 1.0±0.2
Emax(％) 64.1±7.6 66.2±7.4 37.8±5.6
附-大鼠乙酸性慢性胃溃疡模型：
大鼠禁食24h后，进行麻醉，常规消毒，自剑突向下沿腹中线剪口约2cm，将胃移出腹腔，用微量注射器将5μl 100％的冰乙酸注射至胃窦部前壁浆膜下近肌层处，待出现直径约3mm半透明白斑后，将胃送还腹腔，以大网膜包裹，依次缝合腹膜、肌层和皮肤。
按上述给药方案，每种药物分为5组，即模型组、药物不同剂量组(四个剂量组)。每组6-8只，术后3d开始治疗，每天灌胃一次，连续7d。模型组以等体积的生理盐水代替。各组药物给药剂量如下：胃倍生：0、0.1、0.3、1、3mg/kg；奥美拉唑：0、0.3、1、3、10mg/kg；铝碳酸镁：0、1、3、10、30mg/kg。指标检测如下：
①溃疡指数：以游标卡尺测量溃疡面的最大长径和垂直于最大长径的最大宽径，二者的乘积即为溃疡指数。
②溃疡抑制率：反映药物对溃疡指数的抑制效果。计算公式：溃疡抑制率＝(模型组溃疡指数均值-用药组溃疡指数均值/模型组溃疡指数均值)×100％
效果例4-pH缓冲生物活性玻璃预防大鼠乙酸性慢性胃溃疡复发
在本研究实验中，我们采用IL-1β诱导的大鼠乙酸性慢性胃溃疡复发模型，以奥美拉唑为对照药，评价受试药物生物活性玻璃对慢性胃溃疡复发的预防效果。结果表明，3mg/kg(制备例10)的生物活性玻璃与10mg/kg的奥美拉唑对慢性胃溃疡复发的预防效果相当，均为50％。
结论：生物活性玻璃对IL-1β诱导的大鼠乙酸性慢性胃溃疡的复发有较好的预防作用，与奥美拉唑的预防效果相当，抑制率均达到50％。
附-大鼠乙酸性慢性胃溃疡复发模型：
先复制慢性乙酸性胃溃疡模型，即大鼠禁食24h后，进行麻醉，常规消毒，自剑突向下沿腹中线剪口约2cm，将胃移出腹腔，用微量注射器将5μl 100％的冰乙酸注射至胃窦部前壁浆膜下近肌层处，待出现直径约3mm半透明白斑后，将胃送还腹腔，以大网膜包裹，依次缝合腹膜、肌层和皮肤。待乙酸注射后90d，按Watanabe T，Arakawa T，Fukuda T，HiguchiK，Kobayashi K.(1997)Role of neutrophils in a rat model of gastric ulcerrecurrence caused by interleukin-1beta.Am J Pathol，150：971-979的方法，用腹腔注射1μg/kg的IL-1β复制胃溃疡复发模型。模型未复发组腹腔注射等体积的生理盐水。48h后处死动物(处死前禁食24h)。
分组及给药：将注射乙酸后的慢性胃溃疡大鼠随机分为4组，即模型未复发组、模型复发组、奥美拉唑组和受试药物生物活性玻璃组。每组8只，常规喂养至注射乙酸后81d开始给药，奥美拉唑组(10mg/kg/d)和生物活性玻璃(3mg/kg/d)(制备例10)组每天灌胃一次相应的药物混悬液，模型未复发组和模型复发组以等量的生理盐水(pH8.0)代替，连续7d。给药结束后，除模型未复发组腹腔注射相应体积的生理盐水外，其余各组均腹腔注射1μg/kg的IL-1β，诱导溃疡复发。48h后处死动物(处死前禁食24h)，取胃，进行观察。
效果例5-pH缓冲生物活性玻璃对应激性胃溃疡有抑制作用效果与代表性的药物 相当的对比实验
试验与效果例2相同。小鼠经灌胃不同剂量的奥美拉唑(0、3、10、30、100mg/kg)、铝碳酸镁(0、0.1、0.3、1、3g/kg)、胃倍生(0、0.05、0.15、0.5、1.5g/kg)后2小时，于21±1℃的水中应激15小时(胃倍生组在应激结束前2小时又给药一次)，然后处死动物，进行剖检。结果表明各溶剂对照组的溃疡发生率均为100％，溃疡表现主要以点状出血为主，少数动物有条状出血。正常小鼠胃粘膜均匀光滑，颜色为乳白色，而溶剂组与正常小鼠进行比较，发现胃粘膜不够光滑，胃壁有炎性红肿，且胃壁明显增厚。奥美拉唑、铝碳酸镁和胃倍生均可抑制溃疡发生，且有剂量依赖性。从胃的大体观察(胃粘膜的光滑度、胃壁的颜色及炎症情况)来看，胃倍生与各阳性药没有明显差别。从抑制率来看，胃倍生对小鼠应激性胃溃疡的抑制作用稍好于铝碳酸镁，次于奥美拉唑。各组经评分测定溃疡指数后，分别求得每种药物对小鼠应激性胃溃疡有抑制作用即最大抑制率Emax，见下表4：
表4、试验药物对小鼠应激性胃溃疡的最大抑制率Emax
以上效果例2和效果例5中使用的生物活性玻璃(又名胃倍生)由制备例1与Tris缓冲液配比而成；效果例中使用的剂量根据小鼠体重和灌喂量来决定。

Claims (9)

1.一种pH缓冲生物活性玻璃，其特征在于所述pH缓冲生物活性玻璃为包含生物活性玻璃和固体酸性颗粒的组成A，或为包含生物活性玻璃和Tris缓冲液的组成B，所述生物活性玻璃包含SiO2、CaO、Na2O和P2O5作为原料，所述组成A的含量为质量份，所述组成B的含量为100ml Tris中含有的原料的克数，
组成A：
SiO2—40～60；CaO—15～30；
Na2O—15～30；P2O5—2～8；
固体酸性颗粒—3～7；
组成B：
SiO2—0.0003－22.5g；CaO—0.0001－12.25g；
Na2O—0.0001－12.25g；P2O5—0.00004－3g；
基于Tris缓冲液—100ml；
所述组成A和所述组成B在液体中的pH为8.0±0.3。
2.根据权利要求1所述的pH缓冲生物活性玻璃，其特征在于所述pH缓冲生物活性玻璃为片剂、胶囊剂或悬浮液。
3.根据权利要求1或2所述的pH缓冲生物活性玻璃，其特征在于所述固体酸性颗粒为固体柠檬酸颗粒。
4.根据权利要求3所述的pH缓冲生物活性玻璃，其特征在于所述组成B为悬浮液剂。
5.根据权利要求3所述的pH缓冲生物活性玻璃，其特征在于所述组成A为片剂或胶囊剂。
6.一种制备根据权利要求1-5任一项所述的pH缓冲生物活性玻璃的制备方法，其包括以下步骤：
1)将所述配比的原料高温熔融形成生物活性玻璃；
2)将上述获得的生物活性玻璃用所述配比的固体酸性颗粒(组成A)，或Tris缓冲液(组成B)来均匀混合而得所述pH缓冲生物活性玻璃。
7.一种根据权利要求1-5任一项所述的pH缓冲生物活性玻璃在制备防治胃及十二指肠溃疡和/或在制备预防胃及十二指肠溃疡复发的药品的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，所述胃及十二指肠溃疡为胃溃疡。
9.根据权利要求8所述的用途，所述胃及十二指肠溃疡为应激性胃溃疡或慢性胃溃疡。
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