HUT64031A - Process for producing cyclohexane and tetrahydropyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Process for producing cyclohexane and tetrahydropyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HUT64031A
HUT64031A HU9202394A HU9202394A HUT64031A HU T64031 A HUT64031 A HU T64031A HU 9202394 A HU9202394 A HU 9202394A HU 9202394 A HU9202394 A HU 9202394A HU T64031 A HUT64031 A HU T64031A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
methoxy
dimethyl
pyran
amino
Prior art date
Application number
HU9202394A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9202394D0 (en
Inventor
Yuhko Aoki
Hiromichi Kotaki
Kazunao Masubuchi
Toru Okuda
Nobuo Shimma
Takuo Tsukuda
Isao Umeda
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU9202394D0 publication Critical patent/HU9202394D0/hu
Publication of HUT64031A publication Critical patent/HUT64031A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/44—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a nitrogen atom attached to the same carbon skeleton by a single or double bond, this nitrogen atom not being a member of a derivative or of a thio analogue of a carboxylic group, e.g. amino-carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/14—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom six-membered rings
    • A01N43/16—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom six-membered rings with oxygen as the ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N49/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds containing the group, wherein m+n>=1, both X together may also mean —Y— or a direct carbon-to-carbon bond, and the carbon atoms marked with an asterisk are not part of any ring system other than that which may be formed by the atoms X, the carbon atoms in square brackets being part of any acyclic or cyclic structure, or the group, wherein A means a carbon atom or Y, n>=0, and not more than one of these carbon atoms being a member of the same ring system, e.g. juvenile insect hormones or mimics thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/18—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/188—Unsaturated ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/18—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/196—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/40—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with ozone; by ozonolysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Insects & Arthropods (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

A jelen találmámy új ciklohexán és tetrahidropirán származékokra, ezek előállítására, ezeket tartalmazó gombaölő készítményekre és ennek az alkalmazására vonatkozik.
Mint ismeretes a tetrahidropiran-3-il észterek - melyeket Penicillium species tenyésztésével állítottak elő gombaölö hatással rendelkeznek (U.S. 4,952,604 számú szabadalmi leírás). Azonban az ismert tetrahidropiran-3-il észterek, mint gombaölő szerek kívánnivalót hagynak maguk után, amennyiben a stabilitásuk és a gombaölö aktivitásuk nem teljesen megfelelő.
Jelen találmány közelebbről az új (I) általános képletű vegyületekre
- ahol X jelentése -O- vagy -CH2-;
R1 jelentése -Y-alkil, -Y-aril vagy -Y-aralkil csoport (amelyben Y jelentése -0-, -CONH-, -NHCO-, -(CH=CH)n(ahol n jelentése 0, 1, 2 vagy 3), -C=C-, -CH20 vagy -CH2S- csoport);
R2 jelentése hidrogén atom vagy hodroxil csoport;
R3 jelentése egy olyan csoport mely koordinációra képes a hematin csoporttal;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogén atom,kis szénatomszámúalkil, alkoxi vagy alkiltio, vagy R4 és R5 a szomszédos szén atommal együtt egy
5- vagy 6-tagú acetál gyűrűt képezhet;
R6 jelentése hidrog;n atom, kis szénatomszámú alkil, alkoxi vagy alkiltio csoport, amino, kis szénatomszámú alkilamino vagy di-kis szénatömszámúalkilamino csoport;
R7 jelentése hidrogén atom, hidroxi, kis szénatomszámú alkil, alkoxi vagy alkiltio csoport, amely adott esetben egy hidroxi, egy acil vagy aril csoporttal szubsztituálva lehet; vagy egy egy vagy több nitrogén atomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú heterőciklusos gyűrű, mely további egy oxigén vagy kén atomot tartalmazhat;vagy
R6 és R7 a szomszédos szénatommal együtt egy 5- vagy 6tagú acetál gyűrűt képezhet; vagy
R2 és R4 együtt egy egyes kötést alkot valamint gyógyszerészetileg megfelelő sójára, továbbá az (I) általános képletű vegyületek hidrátjára vagy szolvátjára illetve ezek sóira vonatkozik.
A kis szénatomszámú kifelyezés alatt olyan szénláncot értünk, amely előnyösen legfeljebb 7 szénatomot tartalmaz - ettől eltérő definíció hiányában -.
Az alkil csoport előnyös jelentése 1-15 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazásos alkil csoport, mint metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sec butil, n-pentil, izo-pentil, n-hexil, izo-hexil, n-heptil, n-oktil, n-nonil, 4,8-dimetilnonil, n-decil, n-undecil, ndodecil, n-tridecil, n-tetradecil, n-pentadecil.
Az araiki1 csoport előnyös jelentése egy olyan araiki1 csoport, amelyben az Y és az aril csoport közötti alkilén csoport 1-5 szénatomot tartalmaz, mint benzil, fenetil, 3fenil-propil, 4-fenilbutil, 5-fenilpentil, piridilmetil, 2piridiletil, 3-piridilpropil, 4-piridilbutil, 5piridilpentil, béta-naftilmetil, 2-(béta-naftil)etil, 3(béta-naftil)propil, 4-(béta-naftil)butil), 5-(bétanaftil)pentil, 2-kinolilmetil, 3-kinolilmetil, 2-(2kinolil)etil, 2-(3-kinolil)etil, 3-(2-kinolil)propil, 3-(3kinolil)propil, 2-kinoxalinilmetil, 2-(2-kinoxalinilJetii,
3- (2-kinoxalinil)propil csoport. Ez az aralkil csoport kívánt esetben az aromás gyűrűn szubsztituálva lehet 1 vagy két halogén atommal, hidroxi, di-kis szénatomszámúalkilamino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, kis szénatomszámú alkil vagy alkoxi csoporttal, ahol az alkil csoport kívánt esetben egy vagy több halogén atommal szubsztituálva lehet. Különösen előnyösek például a benzil, 4-klorbenzil, 4-fluorbenzil, 2,4-diklorbenzil, 2,4difluorbenzil, 4-metilbenzil, 4-etilbenzil, 4-propilbenzil,
4- t-butilbenzil, fenetil, 2-(4-klorfenilJetii, 2-(4- fluorfenil)etil, 2-(2,4-diklorfenil)etil, 2-(2,4• ···· · • · · • ♦ · · « ··♦· · ···· • · · ··· difluorfenil)etil,
2-(4-metilfenil)etil,
2-(4etilfenil)etil, 2-(4-n-propilfenil)etil, 3-fenilpropil, 3(4-klorfenil)propil,
3—(4—fluorfenil)propil,
3-(2,4diklorfenil)propil,
3-(2,4-difluorfenil)propil, metilfenil)propil,
3-(4-etilfenil)propil,
3-(4-npropilfenil)propil,
4-fenilbutil, 4-(4-klorfenil)butil, 4(4-fluorfenil)butil,
4-(2,4-diklorfenil)butil,
4-(2,4difluorfenil)butil,
4-(4-metilfenil)butil,
4-(4etilfenil)butil, 4-(4-n-propilfenil)butil, 5-fenilpentil,
5—(4-klorfenil)pentil,
5-(4-metilfenil)pentil, bétanaftilmetil, 2-(béta-naftil)etil, 3-(béta-naftil)propil, 4(béta-naftil)butil, 5-(béta-naftil)pentil és kinolinil metil csoport.
Az aril kifelyezés előnyös jelentése fenil, naftil, piridil, kinolil vagy kinoxalinil csoport, amely szubsztituálva lehet egy vagy több halogén atommal, hidroxi, kis szénatomszámú alkil, haloalkil, alkoxi, amino vagy di-kis szénatomszámú-alkilamino csoporttal, így az aril csoport például fenil, 4-klorfenil,
4fluorfenil,
2,4-diklorfenil,
2,4-difluorfenil,
4trifluorometilfenil, 2-fluor-4-trifluorometilfenil,
4metilfenil,
4-etil-fenil,
4-propil-fenil,
4-tbutilfenil,piridil, 2-naftil, 2-kinolinil, 3-kinolinil, 2kinazolil csoport.
• ···♦
A hematinnal koordinációra képes csoport képviselői az amino, amino-(1-3 szénatomos)alkil, lH-imidazol-l-ilmetil, 1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil, amino-acetoxi, (aminoacetil)amino, (( kis szénatomszámú-alkilamino)acetil)amino, ((di -kis szénatomszámú-alkilamino)acetil)amino, (aminometil)hidroxifoszfinoiloxi, (( kis szénatomszámú-alkilamino)metil)hidroxifoszfinoiloxi, Ometil-(aminometil)hidroxifoszfinoiloxi, O-metil-((kis szénatomszámú-alkilamino )metil)hidroxifoszfinoiloxi, 3-amino-2oxopropil, 3-amino-2-hidroxipropil, 3- ( kis szénatomszámú-alkilamino )-2-oxopropil, 3-(di- kis szénatomszámúalkilamino )-2-oxopropil, 3-(kis szénatomszámú-alkilamino)2-hidroxipropil, 3-(di-kis szénatomszámú-alkilamino)-2hidroxipropil, 1,3-oxazol-5-ilmetil. Ezek közül különösen előnyösek a ΙΗ-imidazol-l-ilmetil, 1H-1,2,4-triazol-lilmetil, amino-acetoxi, (aminoacetil)amino, (aminometil)hidroxifoszfinoiloxi, O-metil-(aminometil)hidroxifoszfinoiloxi, 3-amino-2-oxopropil, 3-amino-2hidroxipropil, 1,3-oxazol-5-ilmetil csoportok.
A ” kis szénatomszámú - alkil lehetséges képviselői például a metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, n-pentil, izo-pentil, n-hexil, izo-hexil csoportok.
II kis szénatomszámú - alkoxi lehetséges képviselői
például a metoxi, etoxi, n-propoxi, izopropoxi, n-butoxi, izo-butoxi, n-pentoxi, sec-butoxi, izo-pentiloxi, nhexiloxi, izo-hexiloxi csoportok.
A kis szénatomszámú alkiltio vagy alkiltio képviselői például a metiltio, etiltio, n-propiltio, izopropiltio, n-butiltio csoportok.
Az 5- vagy 6-tagú acetál gyűrű például az 1,3-ditiolán, 1,3-ditián, 1,3-dioxolán vagy 1,3-dioxán.
A kis szénatomszámú alkilamino például a metilamino, etilamino, n-propilamino vagy izo-propilamino csoportok.
A di - kis szénatomszámú - alkilamino például a dimetilamino, dietilamino, N-etilmetilamino csoportok.
Az acil jelentése alifás vagy aromás acil, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó alifás acil, mint például az acetil, propionil csoport.
Az egy vagy több nitrogén atomot tartalmazó 5- vagy 6tagú heteróciklusos gyűrű, mely további egy oxigén vagy kén atomot tartalmazhat kifelyezés előnyös jelentése morfolino, tiomorfolino, 4-metil-piperazinil, imidazol-1il, 1H-1,2,4-triazol-l-il.
♦ · • · · · ·· ·«· • · · · • ··· ·· * · · ···· • ·· · ···
♦ ···
Az új (I) általános képletű vegyületeket az alábbi mádszereknek megfelelő eljárással állíthatók elő.
A. eljárás:
Azon (I) általános képletű vegyületek esetében - ahol R2 jelenétse hidrogén atom, R3 jelentése aminoacetoxi vagy (aminoacetil) amino csoport és R1, R4, R5, R6, R7 és X jelentése a fentiekben megadott - egy (II) általános képletű vegyületet
- ahol R31 jelentése hidroxi vagy amino csoport és R1, R4, R5, R6, R7 és X jelentése a fentiekben megadott N-védőcsoportot tartalmazó glicinnel vagy ennek aktivált észterével acilezzük, majd a védöcsoportot eltávolítjuk.
B. eljárás:
Azon (I) általános képletű vegyületek esetében - ahol R2 jelentése hidrogén atom, R3 jelentése (aminoetil)hidroxifoszfinoiloxi vagy O-metil(aminoetil )hidroxif oszf inoiloxi és R^, R4 , R^, R^, R7 és X jelentése a fentiekben megadott - egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R31 jelentése hidroxi csoport és R1, R4, R5, R6, R7 és X jelentése a fentiekben megadott egy N-védett-(aminometil)foszfonsawal reagáltatjuk, majd
• · • *·· •
···· kívánt esetben a kapott foszfonátot O-metilezzük és végül a ····
védőcsoportot eltávolítjuk.
C. eljárás:
Azon (I) általános képletű vegyületek esetében - ahol R2 jelentése hidrogén atom, R3 jelentése (( kis szénatomszámú-alkilamino)acetil)amino, ((di-kis szénatomszámúalkil)acetil)amino, (( kis szénatomszámúalkilamino)metil)hidroxifoszfinoiloxi, O-metil-(( kis szénatomszámú-alkilamino)metil)hidroxifoszfinoiloxi, 3-( kis szénatomszámú-alkilamino)-2-oxopropil,
3-(di- kis szénatomszámú-alkilamino ) -2-oxopropil , 3-( alkilamino ) -2-hidroxipropil , 3-(di alkilamino ) -2-hidroxipropil és R1, kis szénatomszámúkis szénatomszámúR4, R5, R6, R7 és X jelentése a fentiekben megadott - egy (III) általános képletű vegyületet - ahol Z jelentése -NHCOCH2-, -0PO(OCH3)CH2-, -CH2CH(OH)CH2- vagy -CH2COCH2-, R32 jelentése hidrogén atom vagy N-védőcsoport és R1, R4, R5, R6, R7 és x jelentése a fentiekben megadott - N-alkilezzük és ezt követően szükség esetén az N-védöcsoportot eltávolítjuk.
D. eljárás:
Azon (I) általános képletű vegyületek esetében - ahol R2 jelentése hidroxi csoport, R3 jelentése azol-l-ilmetil
csoport és R1, R4, R5, R6, R7 és X jelentése a fentiekben megadott - (IV) általános képletű vegyületet - ahol és R1, R4, R5, R6, R7 és X jelentése a fentiekben megadott - egy imidazol vagy 1H-1,2,4-triazol alkáli fém sójával reagáltatjuk.
E. eljárás:
Azon (I) általános képletű vegyületek esetében - ahol R3 jelentése lH-imidazol-l-ilmetil vagy 1H-1,2,4-triazol-l-il és R1, R2, R4, R5, R6, R7 és X jelentése a fentiekben megadott - egy (V) általános képletű vegyületet - ahol R2 jelentése hidrogén atom vagy R2 és R4 egy=tt egy egyszeres kötést alkotnak és R1, R4, R5, R6, R7 és X jelentése a fentiekben megadott - mezitil kloriddal, tozil kloriddal vagy triflik anhidriddel reagáltatjuk, majd ezt követően a kapott mezilátot, tozilátot vagy triflátót imidazol vagy 1H-1,2,4-triazol alkáli sójával kezeljük.
F. eljárás:
Azon (I) általános képletű vegyületek esetében - ahol R2 jelentése hidrogén atom, R3 jelentése 3-amino-2hidroxipropil csoport, X jelentése metil csoport és R1, R4, R5, és R7 jelentése a fentiekben megadott - egy (VI) általános képletű vegyületet - ahol és R1, R4, R5, és R7 • · ···· jelentése a fentiekben megadott - reagáltatunk egy trimetilszilil cianiddal és ezt követően a keletkezett 0védett cianohidrint béta-amino alkohollá redukáljuk.
A továbbiakban részletesebben bemutatjuk a találmány szerinti (I) általános képletnek megfelelő hattagú gyűrűs vegyületek előállítási eljárásait.
A. eljárás:
A (II) általános képletnek megfelelő vegyületek például:
(2S,3R,5R)-metil-2-/(E)-l-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-ól, (2S,3R,4S,5S)-5-metil-2-/(Z)-l-nonenil/4-propoxitetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-5-metil-2-/(E)-l-nonenil/-4-propoxitetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-etoxi-5-meti1-2-/(Z)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-5-metil-2-nonil-4-propoxitetrahidro-2H-piran-3-01, (2S, 3R, 4R, 5S) -4-metoxi-5-metil-2-,/(E) -1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-1-nonenil/tetrahidro2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(Z)-1-nonenil/tetrahidro»« ·
2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-noniltetrahidro-2H-piran-3-01, (2S,3R, 4S,5S)-2-metoxi-5-metil-/(E)-decenil/tetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-(4,8-dimetilnonil)-4-metoxi-5-metil-tetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4R,5R)-5-butoxi-4-metoxi-2-/(E)-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4R,5R)-5-benziloxi-4-metoxi-2-/(E)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5R)-4-metoxi-5-metil-2-noniltetrahidro-2H-piran-3-01, (2S,3R,4S,5R)-4-metoxi-5-metil-2-/(Z)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4R,5R)-5-etoxi-4-metoxi-2-/(E)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S, 3R,4R,5R)-5-(2,4-difluorobenziloxi)-4-metoxi-2-/(E)-l-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-ol, (9S,10R,11R)-ll-metoxi-9-/(E)-l-nonenil/-8-oxa-l,5-ditiospiro-/5,/undecan-10-ol, (2S,3R,4R,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-/(Z)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4R,5S)-4-metoxi-5-metil-2-noniltetrahidro-2H-piran-3-01, (2S,3R,4R,5R)-4,5-dimetoxi-2-/(E)-l-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-ol,
(2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-2-(4-propilfenil-vinil/tetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-/2-(4-propilfenil)etil/-tetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-2-/2-(4-klorofenil)entil/-4-metoxi-5-metiltetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-(2-naftiletil)tetrahidro2H-piran-3-ol, (2R,3R,4S,5S)-2-/(4-klorofeniltio)metil/-4-metoxi-5-metiltetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/4-metilfenil)butil/-tetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-/(E)-1-oktenil/tetrahidro-2H-őoram-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metoxi-5-metil-2-/(E)-l-undecenil/ tetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-2-/(E)-2-(4-klorofenil)vinil/-4-metoxi-5-metiltetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)—4—metoxi—5metil-2—/(E)—2-naftilvinil/—tetra— hidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4R,5R)-4-metoxi-2-nonil-5-(3-fenilpropoxi)tetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4R,5R)-5-(4-terc-butilbenziloxi)-4-metoxi-2-/(E)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4R,5R)-5-(2-hidroxietoxi)-4-metoxi-2-noniltetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-(1-noninil)tetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-2-/(E)-l-heptenil/-4-metoxi-5-metiltetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-2-(heptiloximetil)-4-metoxi-5-metiltetrahidro-2H-piran-3-ol, (2R,3R,4S,5S)-N-heptil-3-hidroxi-4-metoxi-5-metiltetrahidro-2H-piran-2-karboxamid, (2S,3R,4S,5S)-2-/(Z)-(4-klorofenil)vinil/-4-metoxi-5metiltetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S, 3R,4S,5S)-2-(Benziloximetil)-4-metoxi-5-metiltetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-2-/(lE,3E)-4,8-dimetil-l,3,7-nonatrienil/4-metoxi-5-metiltetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-2-/(lZ,3E)-4,8-dimetil-l,3,7-nonatrienil/-4metoxi-5-metiltetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-/(Z)-2-(4-propilfenil)vinil/tetrahidro-2H-piran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-noniltetrahidro-2H-piran3-ol, (6S,7S,10S)-10-metil-7-/(E)-l-nonenil/-l,4,8-trioxaspiro /4,5-dekan-6-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-1-nonenil/tetrahidro2H-piran-3-amin, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(Z)-1-nonenil/tetrahidro2H-piran-3-amin,
(2S,3R,4S,5S)-4-metoxi—5-metil-2-noniltetrahidro-2H-piran-3-amin, (2S,3R,4S,5S)-4-etoxi-5-metil-2-/(Z)-1-nonenil/tetrahidro2H-piran-3-amin, (2S, 3R, 4S, 5S)-5-ineti 1-2-/(E) -l-nonenil/-4-propoxitetrahidro-2H-piran-3-amin, (2S,3R,4S,5S)-5-metil-2-/(Z)-l-nonenil/-4-propoxitetrahidro-2H-piran-3-amin, (2S,3R,4S,5S)-5-metil-2-nonil-3-propoxitetrahidro-2H-piran-3-amin, (2S,3R,4S,5S)-2-(heptiloximetil)-4-metoxi-5-metiltetrahidro-2H-piran-3-amin, (2R,3R,4S,5S)-3-amino-N-heptil-4-metoxi-5-metiltetrahidro2H-piran-2-karboxamid, (2S,3R,4R,5R)-5-butoxi-4-metoxi-2-/(E)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-amin, (2S,3R,4R,5R)-5-benziloxi-4-metoxi-2-/(E)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-amin, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-2-naftilvinil/-tetrahidro-2H-piran-3-amin, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-(2-naftiletil)tetrahidro2H-piran-3-amin, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-1-oktenil/tetrahidro-2H-piran-3-amin, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-/(E)-1-undecenil/tetrahidro-2H-piran-3-amin,
( 2S,3R,4S,5S)-2-/(E)-l-heptenil/-4-metoxi-5-metiltetrahidro-2H-piran-3-amin, (2S,3R,4R,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-l-nonenil/tetrahidro2H-piran-3-amin , (2S,3R,4S,5R)—4-metoxi-5-metil—2-noniltetrahidro—2H—piran—
3-amin, (2S,3R,4S,5R)-4-metoxi-5-meti1-2-/(Z)-1-nonenil/tetrahidro2H-piran-3-amin, (15.25.65) -/2-metoxi-3,3-dimetil-6-/(E)-l-nonenil/ciklohexil/-amin, (15.25.65) -/2-metoxi-3,3-dimetil-6-/(Z)-1-nonenil/ciklohexil/-amin, (IS,2S,6R)-/2-metoxi-3m3-dimetil-6-nonil ciklohexil/amin, (ÍR,2S,6R)-/6-oktiloxi-2-metoxi-3,3-dimetilciklohexil/amin, (ÍR*,2R*)-(2-oktiloxi-5,5-dimetilciklohexil)amin, (ÍR*,2S*)-/2-/(E)-l-nonenil/5,5-dimetilciklohexil/amin, és (ÍR*,2R*)-(5,5-dimetil-2-nonilciklohexil)amin,
A glicin N-védöcsoportjai például a piptid kémiában jól ismert terc-butoxikarbonil, benziloxikarbonil és ftalil csoportok.
A (II) általános képletű vegyület N-védett-glicinnel megvalósítható egy hidrogénelvonó ágens jelenlétében, mint
diciklohexil-karbodiimid, /l-ciklohexil-3-(2-morfolinoetil)karbodiimid meto-p-toluolszulfonát, l-etil-3-(3dimetilaminopropil)karbodiimid hidroklorid vagy 2,4,6triizopropilfenilszulfonil klorid jelenlétében és egy bázikus katalizátor mint például 4-(dimetilamino)-piridin vagy 4-pirrolid.inopiridin jelenlétében.
Ez a reakció lejátszódik egy oldószerben, mint kloroform, diklormetán, acetonitril, dimetilformamid és hasonlók, 0 60 °C, előnyösen 0 - 25 °C között.
Az N-védett glicin aktivált észtere például Nhidroxiszuccinimid, 1-hidroxibenzotriazol, Nhidroxiftálimid vagy N-hidroxi-5-norbornén-2,3-dikarboxid észtere.
Az acilezés véghezvihető egy (II) általános képletű vegyület és egy aktivált észter reagáltatásával egy bázikus katalizátor, mint 4-(dimetilamino)piridin vagy 4pirrolidinopiridin jelenlétében vagy bázikus katalizátor alkalmazása nélkül és a fentebb ismertetett valamely oldószerben és hőmérsékleten.
Az N-védöcsoport eltávolítása ismert módon valósítható meg.
r
B. eljárás:
Ebben az eljárásban az A. eljárásban ismertetett Nvédócsoportot alkalmazhatunk. Előnyös a t-butoxikarbonil védőcsoport.
A reakció megvalósítható a (II) általános képletű vegyület és N-védett-(aminometil)foszfonsav
A.
eljárás során ismertetett valamely hidrogénelvonó ágensei vagy egy aktiváló ágensei, mint
2,4,6-triizopropilfenilszulfonilkloriddal és hasonlókkal végzett kezelésével 4 dimetilaminopiridin vagy 4-pirrolidinopiridin jelenlétében.
Ez a reakció végbemehet egy szerves oldószerben, mint metilénklorid, kloroform, acetonitril, dimetilformamid, piridin vagy hasonlók, 0 - 60 °C, alönyösen 0 - 40 °c hőmérsékleten. Az N-védőcsoportot ismert módon távolíthatjuk el.
A kapott foszfonát O-metilezését oly módon végezhetjük, hogy a kapott foszfonátot egy metilezószerrel, mint diazometán, trimetilszilildiazometán, metiljodid és hasonlók, reagáltatjuk. Ez a reakció egy szerves oldószerben, mint éter, tetrahidrofurán, dioxán, metanol vagy etanol mehet végbe. Két vagy több oldószer keverékét is alkalmazhatunk. A metilénjodid alkalmazásával történő reakciót egy savmegkötő, mint például alkálifém karbonát jelenlétében hajthatjuk végre.
C. eljárá:
Ezen eljárásban valamely, az A. eljárásban definiált Nvédőcsoportot alkalmazhatunk.
Az N-alkilezést vagy egy alkilezöszerrel vagy egy kis szénatomszámú-alkilaldehiddel a Leuckart reakció körülményei között vagy katalitikus hidrogénezés körülményei között végezhetjük.
A reakció egy alkilezöszerrel, mint például metiljodiddal vagy etiljodiddal végbemegy egy savmegkötö, mint például alkálifém hidrid, alkálifém karbonét vagy diizopropiletilamin jelenlétében egy oldószerben, mint például metiléndiklorid, kloroform, tetrahidrofurán vagy hasonlók. A reakció hőmérséklete -20 - 30 °c, előnyösen 0 25 °c. Az N-védőcsoportot ismert módon távolíthatjuk el.
A Leuckart féle reduktív N-alkilezés körülményei között megvalósítható reakció kivitelezési körülményei az Org.
Reaction
Vol. V. Chapter 7,
301-330 (1949) helyen megismerhetők.
A katalitikus hidrogénezés körülményei között végzendő reduktív N-alkilezés egy oldószerben, mint például metanol, etanol és hasonlók, szobahöfokon valósítható meg.
D. eljárás:
A (IV) általános képletű vegyületek konkrét képviselői például az alábbiak:
(35.45.75.85) -8-metoxi-7-metil-4-/(E)-l-nonenil/-l,5-dioxaspiro/2,5/oktán, (35.45.75.85) -8-metoxi-7-metil-4-nonil-l,5-dioxaspiro/2,5/oktán, (35.45.75.85) -8-metoxi-7-metil-4-/(Z)-l-nonenil/-l,5-dioxaspiro/2,5/oktán, (35.45.75.85) -8-etoxi-7-metil-4-/(Z)-l-nonenil/-l,5-dioxaspiro/2,5/oktán, (35.45.75.85) -7-metil-4-/(E)-l-nonenil/-8-propoxi-l,5-dioxaspiro/2,5/oktán, (35.45.75.85) -7-metil-4-/(Z)-l-nonenil/-8-propoxi-l,5-dioxaspiro/2,5/oktán, (35.45.75.85) -7-metil-4-nonil-8-propoxi-l,5-dioxaspiro- /2,5/oktán, (3S,4S,7R,8S)-7-butoxi-8-metoxi-4-/(E)-l-nonenil/-l,5-
-dioxaspiro/2,5/oktán, (3S,4S,7R,8S)-7-benziloxi-8-metoxi-4-/(E)-1-nonenil/-1,5-dioxaspiro/2,5/oktán, (35.45.75.85) -8-metoxi-7-meti1-4-/(E)-2-naftilvinil/-l,5-
-dioxaspiro/2,5/oktán, (35.45.75.85) -8-metoxi-7-meti1-4-(2-naftiletil)-1,5- dioxaspiro/2,5/oktán, (35.45.75.85) -8-metoxi-7-metil-4-/(E)-l-oktenil/-l,5-
-dioxaspiro/2,5/oktán, (35.45.75.85) -8-metoxi-7-metil-4-/(E)-1-undecenil/-
-1,5-dioxaspiro/2,5/oktán, (35.45.75.85) -4-/(E)-l-heptenil/-8-metoxi-7-metil-l,5-
-dioxaspiro/2,5/oktán, (3S,4S,7S,8R)-8-metoxi-7-meti1-4-/(E)-l-nonenil/-l,5dioxaspiro/2,5/oktán, (3S,4S,7R,8S)-8-metoxi-7-metil-4-nonil-l,5-dioxaspiro/2,5/oktán, (3S,4S,7R,8S)-8-metoxi-7-metil-4-/(Z)-1-nonenil/l,5-dioxaspiro/2,5/oktán, és (3S,4R,7S,8S)-8-metoxi-7-metil-4-(heptilaminokarbonil)-1,5-dioxaspiro/2,5/oktán,
A fenti reakció megvalósítható egy oldószerben, mint például Ν,Ν-dimetilformamidban vagy dimetilszulfoxidban -10 - 60 °c, előnyösen 0 - 25 °c között. Imidazol vagy 1H22
1,2,4-triazol alkáli-fém sóját általában az epoxidra vonatkoztatva 1-10 ekvivalens, előnyösen 3-5 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk.
E. Eljárás (2S,5R)-/5,6-dihidro-5-metil-2-nonil-2H-pirán-3-il/ metanol, (2S,5R)-/5,6-dihidro-5-metil-2-/(E)-l-nonenil/-2H-pirán-3-il/metanol, (2S,5R)-/5,6-dihidro-5-metil-2-/(E)-2-naftilvinil/-2Hpirán-3-il/metanol, (2S,5R)-/5,6-dihidro-5-meti1-2-(2-naftiletil)-2H-pirán-3-il/metanol, (ÍR,2R,6S)-/2-metoxi-3,3-dimetil-6-/(E)-l-nonenil/-ciklohexil/metanol, (ÍR,2R,6R)-/2-metoxi-3,3-dimetil-6-nonilciklohexil/metanol, (ÍR,2R,6R)-/2-metoxi-3,3-dimetoxi-6-oktiloxiciklohexil/metanol, (ÍR,2R,6S)-/2-metoxi-3,3-dimetil-6-/(Z)-1-nonenil/ciklohexil/metanol, (ÍR,2R,6S)-/2-metoxi-3,3-dimetil-6-/(E)-2-naftilvinil/ciklohexil/metanol, (ÍR,2R,6R)-/2-metoxi-3,3-dimetil-6-(2-naftiletil)-ciklo• · · · * • * • 4 * · ····· · · • · · hexil/metanol, (ÍR*,6S*)-/3,3-dimetil-6-/(E)-l-nonenil/ciklohexil/metanol, (ÍR*,6R*)-/3,3-dimetil-6-nonilciklohexill/metanok, (IS*,6R*)-/3,3-dimetil-6-oktiloxiciklohexil/metanol, (ÍR*,6S*)-/3,3-dimetil-6-/(Z)-1-nonenil/ciklohexil/metanol, (ÍR*,6S*)-/3,3-dimetil-6-/(E)-2-naftilvinil/ciklohexil/ metanol, (ÍR*,6S*)-/3,3-dimeti1-6-(2-naftiletil)ciklohexil/metanol, (ÍR,2R,6S)-/2-etoxi-3,3-dimetil-6-/(E)-1-nonenil/ciklohexil/metanol, (ÍR,2R,6S)-/2-etoxi-3,3-dimetil-6-/(E)-2-naftilvinil/ciklohexil/metanol, (ÍR,2R,6R)-/3,3-dimetil-6-nonil-2-propoxiciklohexil/metanol, (ÍR,2R,6R)-/3,3-dimetil-6-(2-naftiletil)-2-propoxiciklohexil/metanol, (ÍR,2R,6R)-/2-metoxi-3,3-dimetil-6-(naftilmetoxi)-ciklohexil/metanol, (ÍR,2R,6R)-/2-metoxi-3,3-dimetil-6-(2-naftiletoxi)-ciklohexil/metanol, (ÍR,2R,6R)-/2-metoxi-3,3-dimetil-6-(kinolilmetoxi)-ciklohexil/metanol, (ÍR,2R,6R)-/2-metoxi-3,3-dimetil-6-(2-kinoliletiloxi)-cik-
lohexil/metanol, (IS*,6R*)-/3,3-dimetil-6-(naftilmetoxi)ciklohexil/metanol, (IS*,6R*)-/3,3-dimetil-6-(2-naftiletoxi)ciklohexil/metanol, (IS*,6R*)-/3,3-dimetil-6-(kinolilmetoxi)ciklohexil/metanol, és (IS*,6R*)-/3,3-dimetil-6-(2-kinoliletoxi)ciklohexil/metanol ,
A fenti szulfonilezést száraz szerves oldószerben, mint például metilénkloridban, kloroformban, éterben, tetrahidrofuránban, savmegkötö, piridin és hasonlók jelenlétében mint például trietilamin, és -10 - 40 °C, előnyösen
- 25 °c közötti hőmérsékleten végezhetjük.
Az ezt követő szubsztituciós reakció egy oldószerben, mint például N,N-dimetilformamidban 0 - 60 °C, előnyösen 15 25 °c közötti hőmérsékleten hajtható végre. Az imidazol vagy 1H-1,2,4-triazol alkálifém sójának mennyiségeáltalában 1-10 ekvivalens, előnyösen 3-5 ekvivalens a szulfonát származékra vonatkoztatva.
F. eljárás:
A (VI) általános képletű vegyület képviselői például az alábbiak:
(IS*,2R*)-2-oktiloxi-5,5-dimetilciklohexil/acetaldehid, *·♦· 4
4 · ·♦ • A·· · · ♦· ·
44··· 44··
(IS,2R,6R)-6-oktiloxi—2—metoxi—3,3-dimetilciklohexil/acetaldehid, (IS*,2R*)-5,5-dimetil-2-nonilciklohexil/acetaldehid, (ÍR,2R,6R)-l-metoxi-3,3-dimetil-6-nonilciklohexil/acetaldehid, /(ÍR,2R,6R)-2-etoxi-3,3-dimetil-6-nonilciklohexil/acetaldehid, /(IS*,2R*)-5,5-dimetil-2-(naftilmetoxi)ciklohexil/acetaldehid, /(IS*,2R*)-5,5-dimetil-2-(2-naftiletoxi)ciklohexil/acetaldehid, (ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-(naftilmetoxi)-ciklohexil/acetaldehid, és (ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-(2-naftiletoxi)ciklohexil/acetaldehid.
A (VI) általános képletű vegyület aldehid csoportja 0trimetilszilil-cianohidrinné alakítása türténhet oly módon, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet trimetilszilil cianiddal kezeljük katalitikus mennyiségű Lewis sav, mint zink klorid, cink jodid, stb, előnyösen zinc jodid jelenlétében.
A reakciót egy oldószerben, mint például benzol, toluol, xilol stb, 0 - 60 °C, előnyösen 0 - 25 °C hőmérsékleten
valósíthatjuk meg.
A kapott cianohidrin származék redukcióját a megfelelő béta-amino-alkohol származékká alkáli-fém hidrid reagens, mint például lítium alumínium hidrid stb, valósíthatjuk meg.
Ez a reakció egy oldószerben, mint például éter, tetrahidrofurán stb és 25 - 100 °C, előnyösen 50 - 80 °C hőmérsékleten vitelezhetö ki.
Az (I) általános képletű vegyület gyógyszerészetileg megfelelő savaddíciós sóját előállíthatjuk az (I) általános képletű szabad bázis egy savval történő szokásos módon végrehajtott reakciójával. A fenti folyamatban alkalmazható, terápiásán megfelelő sav például szerves sav, mint oxálsav, ecetsav, hangyasav, trifluorecetsav, maleinsav, bórkösav, fumársav, borostyánlósav, citromsav, szalicilsav, tejsav stb, illetve szervetlen sav, mint például hidrogénklorid, hidrogénbromid, foszforsav, salétromsav, kénsav stb.
A kiindulási anyag szintézise
A (II), (IV), (V) és (VI) általános képletű vegyületek újak és ezek előállítása az 1, 2, 3, 4, 5 és 6 reakcióvázlatnak megfelelően történhet.
a) Azon (II) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése oxigén atom, R2 jelentése hidrogén atom, R3 jelentése hidroxi csoport és R1, R4, R5, R6 és R7 jelentése a fentiekben megadott, az 1. folyamatábrának megfelelően állíthatók elő.
Az 1/1/. folyamatábra jelölései:
a/1 a C2H4-OH csoportok védőcsoporttal történő ellátása a/2 a fenilkarbamoil csoport eltávolítása b a C3-OH csoport modifikálása c/1 a glikozid savas hidrolízise c/2 acetilezés d nitril csoport kialakítása e/1 a cianid csoport lúgos hidrolízise e/2 a Cj-karbonil csoport redukciója f/1 a P2 védőcsoport eltávolítása f/1 PhCHO ( R jelentése kis szénatomszámú-alkil csoport) ( P2 hidroxi-védő csoport)
Az 1/2/. folyamatábra jelölései a a C4-OH csoport modifikálása b/1 a benzilidén eltávolítása • · « 4 · · • »»♦ · * · · · · ··*·· · *··· ······ · « *
b/2 a sec-OH védőcsoporttal történő ellátása
c oxidáció
d/1 a C-l oldallánc modifikálása
d/2 debenzilálás
e/1 a C-l oldallánc modifikálása
e/2 a benzoil csoport eltávolítása
f/1 Wittig reakciá
f/2 szükség esetén a kettős kötés hidrogénezése vagy
fotoizomerizációja
f/3 a P2 eltávolítása
( P2 egy hidroxi védócsoport)
b) Azon (II) általános képletű vegyületeket, ahol
jelentése oxigén atom, R2 jelentése hidrogén atom, R3 jelentése amino csoport és R4, R^, R6 és R7 jelentése a fentiekben megadott, az 2. folyamatábrának megfelelően állíthatók elő.
A 2. folyamatábra jelölései:
a oxidáció b a karbonil csoport redukciója c az azid csoport redukciója
c) Azon (IV) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése oxigén atom és R3, R4, R^, R^ és R7 jelentése a
fentiekben megadott, az 3. folyamatábrának megfelelően állíthatók elő.
d) Azon (V) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése oxigén atom, R2 és R4 jelentése együtt egy egyszeres kötés, hidroxi csoport és R6 és R7 jelentése a fentiekben megadott, az 4. folyamatábrának megfelelően állíthatók elő.
A 4. folyamatábra jelökései;
a az aldehid csoport redukciója
e) Azon (V) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése metilén csoport, R6 jelentése metil csoport, és R2, R3, R4, R5 és R7 jelentése a fentiekben megadott, az 5. folyamatábrának megfelelően állíthatók elő:
Az 5/1/. folyamatábra jelölkései:
a R7 csoport bevitele b metoxikarbonilezés c a karbonil csoport modifikálása d/1 az észter csoport redukciója d/2 a primer-OH csoport védöcsoporttal történő ellátása e vagy ozonolizis f/1 Baeyer-Villiger oxidáció ·· I···· • I· »«· 4 ·· • · »4 V« • · · · f/2 az acetil csoport eltávolítása ( P3 jelentése hidroxi védócsoport)
Az 5/2/. folyamatábra jelölései:
a sec-OH oxidációja b/1
O-alkilezés b/2 a P3 védócsoport eltávolítása az 1. folyamatábra (11) -> (Ila) átalakításának megfelelő reakció ( P3 jelentése a hidroxi védöcsoport)
f) Azon (VI) általános képletű vegyületeket, ahol R1, R4,
R5, és R7 jelentése a fentiekben megadott, a
6.
folyamatábrának megfelelően állíthatók elő:
A 6.
folyamatábra jelölései:
a/1
1,4-addiciós reakció a/2
Br-CH2-CH= a karbonil csoport redukciója
O-alkilezés ozonolizis vagy Lemieux-Johnson oxidáció ozonolizis vagy Lemieux-Johnson oxidáció mezilezés
g Birsch redukció
Az 1. folyamatábrában a C3-OH modifikáció ” / (3) ->
(4) reakciólépés / vagy a C4-OH modifikáció / (8) -> (9) reakciólépés / jelentése például O-alkilezés, secOH csoport oxidációja, a megfelelő oxo származék acetálozása vagy Wittig olefinezés, a megfelelő tiokarbamát vagy acetát reduktív eltávolítása, a sec-OH csoport stereokémiájának inverziája oxidációs-redukciós lépéssel stb.
A C-l oldallánc modifikálása kifejezés / (12) -> (Ha) reakciólépés / jelentése például a (12) bromid szubsztituciós reakciója különböző nukleofilekkel, mint például egy alkiltiol, aralkiltiol stb alkálifém sója vagy a (12) bromid átalakítása (Ha) glikoziddá a lakton redukciójával hemiketállá történő alakítás során keletkező enoléter ozonilizisével, debromhidridezéssel és ezt követő glikozidácioval.
A C-l oldallánc modifikálása ” kifejezés / (13) -> (Ila) reakció / jelentése például a promer OH O-alkilezése vay oxidációja karboxil savvá, amelyet ezután a megfelelő észter származékká alakítjuk és ezt követően egy aminnal aminolizáljuk.
*· · ··
:..
• V
Az 5. folyamatábrában a ” karbonil csoport modifikálása / (16) -> (17) reakciólépés / kifejezés jelentése például keton redukciója alkohollá és ezt követő O-alkilezés vagy a kapott alkohol reduktív eltávolítása vagy Wittig olefinezése vagy a keton acetálizációja stb.
A jelen találmány szerinti vegyűletek különféle gombákkal szemben széles gombaölö aktivitást mutatnak és alkalmazhatók mint hatóanyagok a gomba okozta betegségek megekőzésére illetve kezelésére. A jelen találmány szerinti vegyűletek in vitro aktivitását és akut toxicitását az alábbiakban szemléltetjük:
1. In vitro gombaölö aktivitás
A jelen találmány szernti vegyűletek reprezentatív képviselőinek in vitro gombaölő aktivitását a minimális inhibitor koncentráció (MIC) meghatározásával mértük, amely MIC egy olyan gombaölő hatóanyag koncentráció, amelynél a gomba növekedése nem észlelhető.
Az MIC értékeket a hatóanyagot tartalmazó oldatnak az alábbiak szerint kissé módosított NCCLS-nek megfelelő higitásos módszerével határoztuk meg ( Galgiani et al., Antimicrob. Agents Chemother., 33, 731 (1989)). Az alkalmazott közeget 0,2 %-os alacsony olvadáspontú í · · · · ···« · ·»·· • · 4
agarozzal sűrítettük és a pH-t 7.0 értékre élesztő nitrogén bázisban (Difco Láb) levő 0,25 % K2HPO4-el puffereztük.Az oltóanyag lxlO5 sejt/ml tartalmú és az inkubáció 3 napig 27 °C-on történt. Az MIC értékeket ^g/ml) az 1. táblázat mutatja. A referenciaként alkalmazott vegyületet (IA) az U.S. 4,952,604 számú szabadalmi leírás ismerteti. Az alkalmazott vegyületek azonosító adatai az azok előállítását leiró példákban szerepelnek.
1. In vitro gomboló aktivitás
A jelen találmány szerinti veyületek reprezentatív képviselőinek in vitro gombaöló aktivitását, melyet az 1. és 2. táblázatban foglaltunk össze, a minimális inhibitor koncentráció (MIC, A. módszer) vagy a növekedés 80 %-os inhibeálásához tartozó koncentráció ( IC80, B. módszer) meghatározásával mértük. MIC egy olyan gombaölő hatóanyag koncentráció, amelynél a gomba növekedése nem észlelhető.
Az IC80 azon koncentráció, amely mellett az 0D630-al mért sejt zavarosság 80 %-al csökken.
A gombaölö aktivitást A. vagy B. módszerrel határoztuk meg a kissé módosított NCCLS szerinti mikrotest lemezkék (Galgiani et al., Antimicrob. Agents Chemother. 33, 731 (1989)) alkalmazásával.
I ♦ · « · ·«·· · ···· • · *
A. módszer: Az alkalmazott közeget 0,2 %-os alacsony olvadáspontú agarozzal sűrítettük és a pH-t 7.0 értékre élesztő nitrogén bázisban (Difco Láb) levő 0,25 % K2HPO4-el Az oltóanyag lxlO5 sejt/ml tartalmú és az puffereztük.
inkubáció 3 napig 27 °C-on történt.
Az
MIC értékeket (Mg/ml) az táblázat mutatja.
referenciaként alkalmazott vegyületet (IA) az U.S.
4,952,604 számú szabadalmi leírás ismerteti.
B. módszer: A közegként alkalmazott élesztőt pH-t 7.0 értékre élesztő nitrogén bázisban (Difco Láb) levő 0,25 % K2HPO4-el puffereztük. Ezzel a közeggel egészítettük ki a fonalas gombát és a 0,2 % alacsony olvadáspontú agart. Az oltóanyag lxlO4 sejt/ml tartalmú és az inkubálás 1-2 napig 27 °C-on történt. Referenciaként Fluconazole (Pfizer) került alkalmazásra.
CY1059 25 125 3.13 125 6.25 3.13 6.25 50 12.5 6.25 0.78 6.25
Aspergillus fumigalus
CF1003 50 50 50 100 25 100 50 25 25 3.13 6.25 25
CF1023 50 50 25 50 25 50 25 25 25 12.5 6.25 6.25
CF1004 25 100 50 200 25 100 50 25 25 12.5 12.5 6.25
- 36 .··. .·· χ ···: χ • ··· · « V « « » * · V··. V ··«· ···· ·· · · «
co CO 03 \O 03 o O
T—' o r-‘ CO CM o CN o CN
ó ó Ó ó rS A Λ.
Cx \O CO O \D
Cn co co o o CO CO
O o ö 1—1 cn
CM Tf CO oo r-1 03 r< ro o o CN o o CN
Ó ó Ó O r-* Λ Λ
Ah £A í>
SA '(13
E
H
Φ SA SA a>: N tó' Ti Ό
E·
2. Akut toxicitás:
Az a jelen találmány szerinti vegyületek reprezentatív képviselőinek ( 4., 21., 60. és 69. példa) akut toxicitását (LD50) egérnek orálisan történő beadással határoztuk meg. A 4., 21., 60. és 69. példa szerinti vegyületek LD50 értéke nagyobb mint 500 mg/kg
Az (I) általános képletű vegyületek és ezek farmakológiailag megfelelő sói nagyon aktiv gombaellenes szerek. Ezek aktivak különféle gombákkal szemben, mint Candida albicans, Cryptotoccuc neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp., Microsporum spp., Exophiala spp., Blastomyces dermatitidis és Histoplasma capsulatum.
Ezért a jelen találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók úgy állatokban mint humán gyógyászatban a micosis helyi vagy általános kezelésére. Például alkalmazhatók számos más species mellett a Candida, Trichophyton vagy Microsporum okozta gombafertőzések helyi vagy nyálkahártyában történő kezelésére. De alkalmazhatók általánosan gombák okozta fertőzések kezelésére , mint például Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Paracoccidiodes, Sporotrix, Exophiala, Blastomyces vagy Histoplasma okozta fertőzések esetében.
Klinikai alkalmazásra az (I) általános képletű vegyületek
vagy ezek sói önmagukban is használhatók, de beadhatók formuláit gyógyszerkészítmények formájában is, amint az a konkrét alkalmazásnak és a elérendő célnak megfelel, összekeverve kötőanyaggal, vivöanyaggal, csusztatóval, eloszlató szerrel, nedvesítő szerrel, emulgeálószerrel, szuszpendálószerrel, oldószerrel, stabilizátorral, abszorpciót növelő anyaggal és/vagy kenőcs alapanyaggal. A keverék orálisan, injekció formájában, rectálisan vagy helyileg adagolható.
A gyógyszer formulázása orális adagolás esetéiben történhet
granulátumént, tablettaként, cukor bevonatos tablettaként,
kapszulaként, pilulaként, szuszpenzió és emulzió
formájában. Parenterális injekcióként, például
intravénásán, intramusculárisan vagy s z ubkutan adagolás
számára a formulázás során steril vizes oldatot
alkalmazunk, mely tartalmazhat egyéb anyagokat, mint
például az oldat izotonicussá tételére sót vagy glukózt. A jelen találmány szerinti gombaellenes vegyűletek alkalmazhatók kúp vagy pesszárium formában vagy helyi alkalmazás esetán öblitőszer, oldat, krém, kenőcs vagy púder formában.
A napi dózirozása az (I) általános képletű gombaellenes vegyületnek 0,1 - 50 mg/kg (egyszeri vagy több részre osztott formában) akár orálisan akár parenterálisan történik a beadás. Ennek megfelelően a tabletta vagy
kapszula 5 mg -0,5 g aktiv vegyületet tartalmaz egyszeri vagy kétszeri vagy töbszöri részletekben történő beadás esetére.Az egyes konkrét adagolást orvos által egyedileg kell meghatározni a kór, súly és egyedi reagálás alapján.
Továbbá az (I) általános képletű vegyületek és ezek sói aktivitással rendelkeznek különféle növényi patogén gombákkal szemben, mint például Pyricularia oryzae, Pythium aphanidermatum, Alternaria spp. és Paecilomyces variotii.
Ennek megfelelten alkalmazhatok a mezőgazdaságban és a kertészetben a formulázott készítmények a célnak megfelelő formában, a konkrét alkalmazástól függően és a kívánt célnak megfelelően például por, granulátum, kezelt mag, vizes oldat, diszperzió vág emulzió, csávázás, spray vagy aerosol formájában. Az ilyen készítmények szokásosan vivőanyagot, higitószert és adjuvánst tartalmaznak ismert és a mezőgazdaságban illetve a kertészetben megfelelő módon. A készítmény tartalmazhat egyéb herbicid és insecticid vagy további gonmaölö komponenseket is. A vegyületeket és a kompozíciókat számos módon alkalmazhatjuk, például közvetlenül a növények leveleire, szárára, gyökerére, a talajra vagy más termesztő közegre juttatjuk, de nem csak a gomba elpusztítása cáljából alkalmazhatjuk, hanem abból a célból is, hogy a növények illetve magvak megtámadását megakadályozzuk.
• · ·
Az alábbi példákon szemléltetjük a jelen találmány szerinti vegyületek előnyös előállítási módszereit, az oltalmi kör korlátozása nélkül.
Az előállított vegyületek MS és NMR jellemzőit a 85. példát követően Összefoglalva adtuk meg.
A kiindulási anyagok előállítása
1. Referencia példa (2R,3R,4S,5S)-3-terc-butildimetilszililoximetoxi-5-4metiltetrahidro-2H-pirán-2-karbaldehid előállítása (a) metil 2,4-di-0-benzil-B-D-xilopiranosid elúállitása
73,6 g, 0,26 mól metil 3-0-fenilkarbamoil-B-D-xilopiranozid 300 ml DMF-es oldatához 60 %-os olajos NaH-et (36,0 g, 0,9 mól) adtunk részletekben. Ezután szobahöfokon 30 percig kevertük, majd a reakcióelegyhez csepegtetve 113 ml, 0,95 mól benzil-bromidot adtunk. Az adagolást befejezve a keverést 3 órán át folytattuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároltuk és az olajos maradékot 500 ml éter és 500 ml víz között megosztottuk. Az éteres fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott sárga viszkózus olajat (150 g) 75o ml ml
% NaOMe-t tartalmazó metanolos oldatban oldottuk és 19 órán át reflux alatt melegítettük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Az olajos maradékot 500 ml éter ée 500 ml viz között megosztottuk. Az éteres fázist 2x250 ml vízzel mostuk és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen kromatograf áltuk 95:5 arányú CI^C^/AcOEt eluálószerrel 2,4-di-O-benzil-B-D-xilopiranozid-ot kaptunk (80,5 g, 90 %os kitermelés) amorf porként.
(b) metil 2,4-di-0-benzil-3-0-metil-B-D-xilopiranosid előállítása g 0,11 mól metil 2,4-di-O-benzil-B-D-xilopiranosid 500 ml száraz DMF-es oldatához 60 %-os olajos NaH-et (4,4 g, 0,11 mól) adtunk. 30-percig 0 °C-on kevertük, majd 17 g, 0,12 mól metiljodidot adtunk hozzá. A reakcióelegyet hagytuk szobahőfokra felmelegedni. Az oldatot további 1 órán át kevertük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradék olajat 300 ml éter és 300 ml viz között megosztottuk. Az éteres fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. így 39,4 g (100% kitermelés) metil 2,4-di-O-benzil-3-O-metilB-D-xilopiranosidot nyertünk színtelen olajként.
• ·
(c) 2,4-di—O-benzil—3-0-metil—α,β—D—xilopiranosil acetát előállítása
30,0 g, 0,084 mól metil 2,4-di-O-benzil-3-O-metil-B-Dxilopiranosid 250 ml ecetsavas szuszpenziőját és 2N H2SO4at (100 ml) 100 °C-on 3 órán át kevertük. A tiszta oldatot csökkentett nyomáson felére pároltuk és 400 ml éter és 400 ml viz között megosztottuk. Az éteres fázist egymás után 2x100 ml vízzel, 200 ml 5 %-os vizes nátrium bikarbonáttal és 2x100 ml vízzel mostuk. Az éteres fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, csökkentett nyomáson szárazra pároltuk és igy a megfelelő hemiacetál származék (25 g) egy anomer keverékét nyertük hab formájában.
Ezen hemiacetál származék (25 ml), 10 g, 0,1 mól trietilamin és katalitikus mennyiségű N,Ndimetilaminopiridin 200 ml száraz metilénkloridos oldatát 7,1 g, 0,09 mól acetilkloriddal reagáltattuk szobahöfokon 3 órás keverés közben.
Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároltuk és 200 ml éter és 200 ml viz között megosztottuk. Az éteres fázist 2x50 ml vízzel mostuk és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen 2:8 arányú AcOEt/n-hexán eluálóeleggyel kromatografálva anomer keverékként 2,4-di0-benzil-3-0-metil-a,B-D-xilopiranosil acetátot kaptunk
• · · · • · · ·
(22,8 g, 70 %-os kitermelés), amorf por formájában.
(d) 2,4-di-0-benzil-3-0-metil-a,B-D-xilopiranosil cianid előállítása g, 0,052 mól 2,4-di-O-benzil-3-O-metil-a,B-Dxilopiranosil acetát és 20 ml, 0,16 mól Me3SiCN 300 ml vízmentes nitrometános oldatáoz keverés közben 1,0 g, 0,07 mól bórtrifluorid éterátot adtunk szobahőfokon. A keveréket szobahőfokon 30 percig kevertük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen 99:1 arányú CH2C12/AcOEt eluálóeleggyel kromatografáltuk és igy 2,4di-0-benzil-3-0-metil-a,B-D-xilopiranosil cianidot nyertünk ( 13,0 g, 71 % kitermelés) színtelen olaj formájában.
(e) 2,4-di-O-benzil-3-O-metil-l,5-anhidro-L-glucitol előállítása
13,0 g, 0,037 mól 2,4-di-O-benzil-3-O-metil-a,B-Dxilopiranosil cianid 100 ml etanolból ás 50 ml 2,5 N NaOHból álló oldószerelegyes oldatát szobahőfokon két napig kevertük. A tiszta oldatot az eredeti térfogat harmadára besűrítettük, a pH-t IN HCl-el 4-es értékre állítottuk és 300 ml éter és 100 ml viz között megosztottuk. Az éteres fázist 2x100 ml vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk.
• « • · · · ·♦»* • 4 44· • ·4 • 44444 « 4 444444
4 4 4 4 4·
A kapott maradékhoz (8,9 g, 24 mmol) nitrogén atmoszféra alatt 0 °C-on (jégfürdö) 2,0 M borán-metilszulfid komplex THF-es oldatát adtuk csepegtetve. Miután az adagolást befelyeztük, a jégfürdőt eltávolitottuk és az oldatot szobahőfokon 21 órán át kevertük majd 40 °c-on további 4 órán át kevertük. A reakcióelegyet óvatosan 200 ml vizre öntöttük és 3x70 ml AcOEt-el extraháltuk. Az egyesitett AcOEt-es rétegeket sós vízzel mostuk és vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk. A MgSO4-et kiszűrtük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolitottuk. így kb 10 g nyersterméket kaptunk színtelen viszkózus olajként. A nyers terméket szilikagélen (SiO2 kb 250 g) 2:1 majd 1:1 arányú n-hexán/AcOEt eluálószerrel kromatografáltuk és igy nyertük a 2,4-di-O-benzil-3-O-metil-l,5-anhidro-L-glucitol-t (5,42 g, 0,015 mól), mintszintelen tűs kristály és ennek C-5 epimerjét (1,04 g, 3 mmol), mint színtelen viszkózus olaj 63,0 % és 12,1 % kitermeléssel.
(f( 3-0-metil-l,5-anhidro-L-glucitol előállítása
41,8 g, 115 mmol 2,4-di-O-benzil-3-O-metil-l,5-anhidro-Lglucitol 80 ml száraz éteres oldatát nitrogén atmoszféra alatt -78 °c-on 15,8 g, 3,0 eq Na erősen kevert folyékony ammóniás oldatához adtuk. Ezután 4 órán keresztül kevertük a folyékony ammónia forráspontján (-33 °C), amjd a kék reakcióelegyet óvatosan kvencseltük metanol lassú ·<· · ·♦· ·
hozzáadásával, mig a kék szin eltűnt. A folyékony ammónia lehajtása után 500 ml 1:1 arányú viz-metanol elegyet adtunk hozzá, a kapott oldatot Dowex 50Wx8 gyantán (kb. 500 ml) átvezetve semlegesítettük. Az oszlopot 1:1 arányú metanolviz eleggyel (500 ml) alaposan átmostuk és az egyesitett metanol-viz oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk. így 38 g barna olaj formájú nyers terméket nyertünk. A barna olajat szilikagél oszlopon (kb 1 kg SiO2 ) 4:1 arányú CHCl3/MeOH oldószereleggyel eluálva kromatografálva tisztítottuk. így 16,06 g, 90,4 mmol 2,4-di-O-benzil-3-Ometil-1,5-anhidro-L-glucitol 3-0-metil-l,5-anhidro-Lglucitolt kaptunk sárga viszkózus olaj forrnájávan 78,6 % kitermeléssel.
(g) 4,6-O-benzilidén-3-O-metil-l,5-anhidro-L-glucitol előállítása
0,1 g, 5,6x10 4 mól 3-0-metil-l,5-anhidro-L-glucitol
2,0 ml benzaldehides szuszpenziójához
0,05 g,
3xl0-4 mól vízmentes cinkkloridot adtunk. Az elegyet 2 órán át szobahöfokon kevertük
Az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk és50 ml etilacetát és 50 ml nátrium karbonát között megosztottuk. Az etilacetátot fázist
2x20 ml sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. így 0,14 g színtelen olaj formájú nyers terméket
kaptunk. Ezt az olajat 5,0 ml n-hexánnal kikevertük és igy 0,127 g, 85 % 4,6-O-benzilidén-3-O-metil-l,5-anhidro-Lglucitol-t nyertünk színtelen amorf por formájában.
(h) 4,6-0-benzilidén-2-deoxi-3-0-metil-2-oxo-l,5-anhidro-
L-glucitol előállítása
0,136 ml, 1,58 mmol oxalilklorid 1,0 ml száraz CH2Cl2-os oldatához 5 perc alatt -78 °C-on 0,197 ml, 2,78 mmol DMSO 1,0 ml száraz CH2C12-os oldatát csepegtettük. -78 °c-on 10 percig kevertük és az igy kapott tejszrerü szuszpenzióhoz 0,35 g, 1,32 mmol 4,6-O-benzilidén-3-O-metil-l,5-anhidroL-glucitol 1,0 ml száraz CH2C12-os oldatát csepegtettük 5 perc alatt -78 °C-on. -78 °C-on 15 percig történő keverést követően a reakcióelegyhez 3 perc alatt 0,921 ml, ,6, mmol trietilamint csepegtettünk majd a keverést -78 °C-on 30 percig folytattuk. A reakcióelegyet fokozatosan szobahőfokra melegítettük, majd 20 ml CH2C12 és 20 ml viz között megosztottuk. A metilénkloridos oldatot 2x10 ml sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen 9:1 arányú CH2Cl2/viz eluálóeleggyel kromatografáltuk és igy 0,301 g, 86 % 4,6-0-benzilidén-2-deoxi-3-0—metil-2-οχο—1,5-anhidroL-glucitolt nyertünk színtelen amorf por formájában.
(i) 4,6-0-benzilidén-2-deoxi-3-0-metil-2-metilén-l,5- anhidro-L-glucitol előállítása
17,2 g, 0,15 mmol olajos KH-et egy 500 ml-es háromnyaku lombikba helyeztünk majd az olajat három lépésben nhexánnal letávolitottuk. A száraz KH-hez 90 ml LAH-rol frissen desztillált THF-t adtunk, majd ezt követően hűtés közben (20 °C-on) intenzív keverés mellett 30 ml, 0,14 mmol hexametildiszilazánt adtunk. A kapott elegyet ultrahanggal kevertettük 30 percig, miközben az eredetileg szürke szuszpenziő fehérré vált. Azután egy adagban 53,6 g, 0,15 mól, diklormetán-éter elegyből kristályosított metiltrifenilfoszfoniumbromidot adtunk. A belső hőmérséklet 35-40 °C-ra emelkedett. A kapott mély sárga szuszpenziót 20 percig kevertük. A reakcióelegyet -40 °C-ra hütöttük. A hütött oldathoz cseppegtetve 10 perc alatt 9,0 g, 0,034 mól 4,6-0-benzilidén-2-deoxi-3-0-metil-2-oxo-l,5-anhidro-Lglucitol 50 ml 9:1 arányú THF-HMPA oldószerelegyes oldatát adtuk. A reakcióelegyet 1 óra alatt hagytuk szobahöfokra melegedni, majd viz és éter között megosztottuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és szárazra párolva a nyers exometilén származékot nyertük olaj formájában. A nyers terméket flash kromatográfiával, 4:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálóeleggyel tisztítva 6,36 g, 71,2 % 4,6-0-benzilidén2-deoxi-3-0-metil-2-metilén-l,5-anhidro-L-glucitolt kaptunk
• · ·
színtelen kristály formájában.
(j) (2S,3R,4S,5S)-(3-hidroxi-4-metoxi-5-metiltetrahidro-2Hpirán-2-il)metanol előállítása
1,0 g, 3,8 mmol 4,6-0-benzilidén-2-deoxi-3-0-metil-2metilén-1,5-anhidro-L-glucitol 10 ml metanolos oldatát hidrogén atmoszférában 12 órán át 10 mg Pd-korom jelenlétében kevertük. A katalizátort szűréssel eltávolitottuk és 2x10 ml metanollal mostuk. Az egyesitett szürletet és a mosófolyadékot csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. így 0,668 g, 100 % (2S,3R,4S,5S)-(3-hidroxi-4metoxi-5-metiltetrahidro-2H-pirán-2-il)metanolt nyertünk színtelen olajként.
(k) (2S,3R,4S,5S)-3-(terc-butildimetilszililoxi)-2-/(tercbutildimetilszililoxi)metil/-4-metoxi-5-metiltetrahidro-2Hpirán előállítás g, 5,68 mmol (2S,3R,4S,5S)-(3-hidroxi-4-metoxi-5metiltetrahidro-2H-pirán-2-il)metanol és 1,93 g, 28,4 mmol imidazol 5 ml száraz DMF-es oldatához 1,88 g, 12,5 mmol terc-butildimetilklorszilánt adtunk. 12 órás szobahőfokon végzett keverést követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A keletkezett viszkózus maradékot 25 ml éter és 20 ml viz között megosztottuk. Az
éteres fázist 2x20 ml vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen 1:100 arányú AcOEt/nhexán oldószereleggyel eluálva kromatografáltuk és igy 1,84 g ( 80 % kitermelés) (2S,3R,4S,5S)-3-(tercbutildimetilszililoxi)-2-/(terc-butildimetilszililoxi)metil/-4-metoxi-5-metiltetrahidro-2H-piránt kaptunk színtelen olaj formájában.
(1) (2S,3R,4S,5S)-/3-(terc-butildimetilszililoxi)-4- metoxi-5-metiltetrahidro-2H-pirán-2-il/metanol előállítása
1,0 g, 2,48 mmol (2S,3R,4S,5S)-3-(tercbutildimetilsziloxi)-2-/(terc-butildimetilszililoxi)metil/4-metoxi-5-metiltetrahidro-2H-pirán 6,43 ml száraz THF-es oldatához 5 °C-on intenzív keverés közben 3,28 ml trifluorecetsav és 6,43 ml viz keverékét adtuk. 25 percig 5 °C-on végzett keverést követően a reakcióelegyet óvatosan kvencseltük 30 ml hideg telitett vizes nátriumbikarbonát hozzáadásával. A kapott emulziót 50 ml éter és 50 ml viz között megosztottuk. Az éteres fázist 2x20 ml vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen 2:8 arányú AcOEt/n-hexán oldászereleggeyl eluálva kromatografáltyuk és igy 0,595 g (83 %-os kitermelés) (2S,3R,4S,5S)-/3-(terc-butildimetilszililoxi)-
4- metoxi-5-metiltetrahidro-2H-pirán-2-il/metanolt nyertünk színtelen olajként.
(m) (2S,3R,4S,5S)—3—(terc-butildimetilszililoxi)-4-metoxi-
5- metiltetrahidro-2H-pirán-2-karbaldehid eláéllitása
0,036 ml (0,42 mmol) oxalil klorid 0,5 ml száraz CH2Cl2-os oldatához 5 perc alatt -78 °C-on csepegtetve 0,049 ml (0,69 mmol) DMSO 0,1 ml száraz CH2Cl2-es oldatát adtuk. 10 percig -78 °C-on végzett keverés után a tejszerü szuszpenzióhoz 5 perc alatt -78 °C-on csepegtetve 0,1 g (0,345 mmol) (2S,3R,4S,5S)-/3-(terc-butildimetilsziloxi)-4metoxi-5-metiltetrahidro-2H-pirán-2-il/metanol 0,1 ml száraz CH2Cl2-os oldatát adtuk. 15 perces -78 °C-on végzett keverést követően 0,24 ml (1,73 mmol) trietilamint adtunk csepegtetve 3 perc alatt a reakcióelegyhez és azután a keverést -78 °C-on 30 percig folytattuk. Ezt követően fokozatosan szobahőfokra melegítettük a reakcióelegyet majd 10 ml CH2C12 és 10 ml viz között megosztottuk. A metilénkloridos fázist 2x5 ml sós vízzel mostuk és vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen 1:9 arányú AcOEt/n-hexán oldószereleggyel eluálva kromatografáltuk és igy 0,085 g (865-os kitermelés) (2S,3R,4S,5S)-3-(terc-butildimetilszililoxi)-4-metoxi-5metiltetrahidro-2H-pirán-2-karbaldehidet nyertünk színtelen
olaj formájában.
2. Referencia példa (a) (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-/(Z)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-ol előállítása
2124 mg n-oktiltrifenilfoszfoniumbromid 10 ml száraz THF-et és 5 ml száraz HMPA-t tartalmazó oldószerelegyes oldatához 4,0 ml n-BuLi 1,6 M-os n-hexános oldatát adtuk 0 °c-on. Ezután az elegyet 0 °C-on 30 percig kevertük és az igy kapott narancsszínű oldathoz 497 mg (2S,3R,4S,5S)-4metoxi-5-meti1-3-(terc-butildimetilszililoxi)tetrahidro-2Hpirán-2-karbaldehid 3 ml száraz THF-os oldatát adtuk. Az elegyet 0 °C-on 30 percig kevertük, majd a keverést szobahófokon 2 órán át folytattuk. A reakcióelegyet telitett vizes ammóniumklorid oldat hozzáadásával kvencseltük. Az elegyet dietiléterrel extraháltuk és az egyesitett éteres extraktokat sós vízzel mostuk vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk és igy 602 mg (72 %-os kitermelés) (2S,3R,4S,5S)-3-(tercbutildimetilszililoxi ) -4-metoxi-5-meti 1-2-/ ( Z)-1-noneniI/tetrahidro-2H-pirant nyertünk.
(b) 4,2 ml 1,0 M-os tetra-n-butilammónium THF-es oldatához
400 mg (2S,3R,4S,5S)-3-(terc-butildimetilszililoxi)-4metoxi-5-metil-2-/(Z)-nonenil/tetrahidro-2H-piran 5,5 ml száraz THF-os oldatát adtuk. Két órás szobahőfokon végzett keverést követően a reakciót viz hozzáadásával kvencseltük. Az elegyet dietiléterrel extraháltuk és az éteres axtraktot sós vízzel mostuk, nátrium szulfáton szárítottuk, szűrtük ás besűrítettük. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk és igy 233 mg (83 %-os kitermelés) (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(Z)-nonenil/tetra-hidro2H-piran-3-olt kaptunk színtelen olaj formájában.
3. Referencia példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-ol előállítása mg (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(Z)-1nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-ol és 15 mg difenildiszulfid 1 ml ciklohexános oldatát szobahöfokon 1 órán át közepes nyomású higany lámpával sugároztuk be. Az oldószert eltávolitva kaptuk a nyers terméket, amit preparativ vékonyréteg kromatografálással, 5:1 arányú nhexán/etilacetát futtatószerrel háromszor futtatva tisztítottuk és igy 20 mg (87 5-os kitermelés) (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-1-nonenil/tetra53
hidro-2H-piran-3-olt nyertünk színtelen olaj formájában.
4. Referencia példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-noniltetrahidro-2H-piran3-ol előállítása
5,0 mg (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(Z)-1nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-olt 1 mm metanolban 1 órán át 10 mg 5%-0s Pd/C jelenlétében hidrogéneztük. Az elegyet szűrtük és a szüredéket metanollal mostuk. Az egyesitett szürletet bepárolva 4,8 mg (96 %-os kitermelés) (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-nőniltetrahidro-2H-piran3-olt nyertünk színtelen olajként.
5. Referencia példa (2S,3R,4S,5S)-2-(heptiloximetil)-4-metoxi-5-metiltetrahidro-2H-piran-3-ol előállítása (a) 6 mg (0,150 mM) NaH 0,5 ml száraz tetrahidrof urános oldatához 30 mg (0,11 mM) 1 ml száraz THF-os (2S,3R,4S,5S)-(3-benziloxi-4-metoxi-5-meti1-2-/(Z)-1-tetrahidro-2H-piran-2-ilJmetanol adtunk 0 °c-on. 20 perc múlva 22 pl (0,14 mM) n-heptilbromidot és 22 mg (0,13mM) káliumjodidot adtunk az elegyhez 0 °C-on. A reakciáelegyet
órán át szobahőfokon kevertük és 12 órán át refluxáltuk. A reakcióelegyet vízzel kvencseltük és kétszer diklormetánnal extraháltuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mostuk és MgSO4-en szárítottuk majd besűrítettük. A maradék olajat szilikagélen 3:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálóeleggyel kromatográfálva tisztítottuk és igy 23 mg (56 %) (2S,3R,4S,5S)-3-benziloxi-2-(heptiloximetil)-4metoxi-5-metíltetrahídro-2H-pirant nyertünk színtelen olajként, EI-MS: 364 (M+).
(b) 16 mg (0,05 mmol) fenti éter származékot 5 mg Pd-korom jelenlétében 0,8 ml etilacetátban hidrogén atmoszféra alatt egy éjszakán át kevertük. A katalizátort kiszűrtük és diklormetánnal mostuk. A szürletet magnéziumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot 1:1 arányú n-hexán/AcOEt eluálóelegy alkalmazásával szilikagélen kromatografálva tisztítottuk és igy 10 mg (71 %-os kitermelés) (2S,3R,4S,5S)-2-(heptiloximetil)-4-metoxi5-metiltetrahidro-2H-piran-3-olt nyertünk színtelen olaj formájában.
6. Referencia példa (2S,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-l-nonenil/tetrahidro-2Hpiran-3-on előállítása
mg N-klórszuccinimid és 44 μΐ dimetilszulfid 2 ml száraz toluolos oldatához 53 mg (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2/(E)-l-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-ol 0,3 ml száraz toluolos oldatát adtuk -26 °C-on és az elegyet 1 órán át 26 °c-on kevertük. A kapott elegyhez 0,1 ml trietilamint adtunk. Ezután 15 percig -26 °C-on tartottuk majd hagytuk szobahöfokra felmelegedni és folytattuk a keverést további 1 órán át. A reakcióelegyet 2 ml dietiléterrel higitottuk és vizet adtunk hozzó. Az elegyet dietiléterrel extraháltuk. Az egyesitett szerves fázist sós vizzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot 10:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálóelegy alkalmazásával flash oszlopon kromatografálva tisztítottuk. így 41 mg (78 % kitermelés) (2S,4S,5S)-4metoxi-5-metil-2-/(E)-l-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-ont nyertünk színtelen olajként.
7. Referencia példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-1-nonenil/tetrahidro2H-piran-3-amin előállítása (a) 41 mg 6. Referencia példa szerinti ketont 0,5 ml metanolban oldottunk és 0 °C-ra hütöttük. Ehhez az oldathoz 5,6 mg nátriumbórhidridet adtunk. 0 °c-on 30 percig kevertük, majd viz hozzáadásával kvencseltük. Az elegy pH56 ·· · · · ·
ját 0,1 N sósavval 7-re állítottuk. Az elegyet dietiléterrel extraháltuk. A szerves fázist sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot 5:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálóelegy alkalmazásával szilikagélen kromatografáltűk és igy 37 mg (89 %-os kitermelés) (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5metil-2-/(E)-l-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-olt kaptunk.
(b) 30 mg (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-ol és 27 μΐ 2,6-di-terc-butilpiridin 0,5 ml száraz diklormetános keverékéhez 21 μΐ trifluorometánszulfonsavanhidridet adtunk 0 °C-on. Az elegyet 0 °C-on 20 percig kevertük és telitett vizes nátriumbikarbonát hozzáadásával kvencseltük. A kapott reakcióelegyet diklormetánnal extraháltuk, az egyesitett szerves fázist jeges telitett vizes nátriumbikarbonát oldattal majd sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk és besűrítettük. A maradékot flash oszlopon 10:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálóelegyet alkalmazva kromatografálással tisztítottuk és igy 29 mg (64 %-os kitermelés) (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-lnonenil/tetrahidro-2H-piran-3-il trifluorometánszulfonátót nyertünk, amit a következő lépésben közvetlenül felhasználtunk.
(c) 29 mg fenti szulfonátot 0,9 ml N,N-dimetilformamidban oldotunk és 0 °C-ra hütöttük. Ehhez az oldathoz 36 mg • ··· ··«♦
litiumazidot adtunk. 0 °C-on 15 percig végzett keverést követően a reakcióelegyet 2 ml vízzel hígítottuk. Az elegyet éterrel extraháltuk. Az egyesitett szerves fázist sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot preparativ vékonyréteg kromatográfiával 10:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálóeleggyel kromatográfálva tisztítottuk és igy 9 mg (43%-os kitermelés) (2S,3R,4S,5S)-3-azido-4-metoxi-5-metil2-/(E)-l-nonenil/tetrahidro-2H-pirant nyertünk (d) 9 mg fenti azid és 2 mg litiumaluminiumhidrid 1,5 ml száraz éteres keverékét 1 órán át refluxáltuk. Miután az elegyet hagytuk 0 °C-ra hülni, az elegyhez csepegtetve egymás után 2 μΐ vizet, 2 μΐ 15 %-os nátriumhidroxid oldatot és 6 μΐ vizet adtunk. A kapott fehér csapadékot kiszűrtük és a szürletet besűrítve kaptuk a nyers terméket, amit preparativ vékonyréteg kromatográfiával, etilacetát eluálószert alkalmazva tisztitotuk. így 6,8 mg (83 %-os kitermelés) (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-1nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-amint kaptunk színtelen olajként.
8. Referencia példa (2S,3R,4S,5S)-4-metil-5-metoxi-2-/(E)-1-noninil/tetrahidro2H-piran-3-ol előállítása • ·
(a) 136 mg trifenilfoszfin és 172 mg széntetrabromid 2 ml száraz diklormetános oldatához szobahőfokon 50 mg (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-3-(terc-butil-dimetilszililoxi)tetrahidro-2H-piran-2-karbaldehid 0,5 ml száraz diklormetános oldatát adtuk. 1 órán át szobahőfokon végzett keverést követően az elegyet szűrtük és a szürletet bepátolruk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatográf álva tisztítottuk és igy 70 mg (91 %-os kitermelés) (2S,3R,4S,5S)-2-2(2,2-dibromovinil)-3-(tercbutildimetilszililoxi)-4-metoxi-5-metiltetrahidro-2H-pirant nyertünk.
(b) 70 mg fenti dibromid száraz tetrahidrofurános oldatát °C-on 0,19 ml
1,65 M-os n-butillitium n-hexános oldatával kezeltük.
A -78 °C-on végzett keverés megkezdését követő óra múlva a reakcióelegyet szobahöfokra melegítettük és további 1 órán át folytattuk a keverést.
A reakciót telitett vizes ammóniumklórid oldattal kvencseltük. Az elegyet éterrel extraháltuk. Az egyesitett éteres extraktokat sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk és besűrítettük. A maradékot szilikagélen 20:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálóeleggyel kromatográf álva tisztítottuk és igy 23 mg (51 %-os kitermelés) (2S,3R,4S,5S)-3-(terc-butildimetilszililoxi)-2etinil-4-metoxi-5-metil-tetrahidro-2H-pirant kaptunk színtelen olaj formájában.
«··· · • · · · · · • ··« * · · · · • · · ···· · ···· ···· ·· · 4 «
(c) 23 mg fenti acetilén származék száraz tetrahidrofurános oldatát -78 °C-on 59 μΐ n-butillitium 1,65 M-os n-hexános oldatával kezeltük. A -78 °C-on végzett keverés megkezdését követő 30 perc múlva 38 μΐ n-heptilbromidot dtunk hozzá, reakcióelegyet szobahöfokra melegítettük és további 1 órán át folytattuk telített vizes ammóniumklorid elegyet éterrel extraháltuk.
a keverést. A reakciót oldattal kvencseltük. Az
Az egyesitett éteres extraktokat sós vízzel mostuk vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük.
A maradékot vékonyréteg kromatográfiásan tisztítottuk és igy 10 mg (32 %-os kitermelés) (2S,3R,4S,5S)-3-(terc-butildimetil szililoxi)-4-metoxi-5-metil-2-(1-noninil)tetrahidro-2H pirant nyertünk. Ebből az anyagbál lényegében a 2/b Referencia példával analóg módon nyertük színtelen olaj formájában a (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-(1noninil)tetrahidro-2H-piran-3-olt.
9. Referencia példa (2S,3R,4S,5S)-N-heptil-3-hidroxi-4-metoxi-5-metiltetrahidro-2H-piran-2-karboxamid előállítása (a) 0,05 g (0,234 mmol) nátriumperjodátot és 0,02 g (0,15 mmol) ruténiumoxidot adtunk intenzív keverés közben 0,02 g (0,075 mmol) (2S,3R,4S,5S)-(3-benziloxi-4-metoxi-5-metil-
• · ····
tetrahidro-2H-piran-2-ilJmetanol 2 ml acetonitrilből, 2 ml széntetrakloridbál és 3 ml vízből álló oldószerelegyes emulziójához. 12 órás keverést követően o,l N vizes sósav oldattal a reakcióelegy pH-ját 2-re állítottuk és 20 ml éter és 10 ml viz között megosztottuk. Az éteres fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott nyers sav 5 ml éterből és 1 ml metanolból álló oldószerelegyes oldatához 0,5 g (0,44 mmol) trimetilszilildiazometán 10 %-os nhexános oldatát adtuk. Az elegyet 10 percig szobahőfokon kevertük. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen 2:8 arányú nhexán/etilacetát eluálószert alkalmazva kromatografálva tisztítottuk és igy 6,6 mg (30 %-os kitermelés) (2R,3R,4S,5S)-3-benziloxi-4-metoxi-5-metiltetrahidro-2Hpiran-2-karboxilátot nyertünk.
(b) 7 mg (0,024 mmol) (2R,3R,4S,5S)-3-benziloxi-4-metoxi-5metiltetrahidro-2H-piran-2-karboxilát és 0,1 ml (0,68 mmol) heptilamin keverékét 3 órán át 90 °C-on melegítettük. A reakcióelegy pH-ját 0,1 N vizes sósavval 3-ra állítottuk és 10 ml éter és 10 ml viz között megosztottuk. Az éteres fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk majd csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott nyers amin 5 ml metanolos oldatát 12 órán át szobahőfokon hidrogén atmoszférában 5 mg Pd-korom jelenlétében kevertük. A
katalizátort kiszűrtük és 2x2 ml metanollal mostuk. Az egyesitett szürletet és mosófolyadékot csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen 6:4 arányú nhexán/etilacetát eluálószert alkalmazva kromatografálva tisztítottuk. így 3,4 mg (50 %-os kitermelés) (2R,3R,4S,5S)-N-hepti1-3-hidroxi-4-metoxi-5-meti1-tetrahidro-2H-piran-2-karboxamidot nyertünk.
10. Referencia példa (3S,4S,7S,8S)-8-metoxi-7-metil-4-/(E)-l-nonenil/-l,5dioxaspiro[2,5Joktán előállítása mg nátriumhidrid (60 %-os olajos szuszpenzió) 1 ml száraz dimetilszulfamidos szuszpenziójához 74 mg trimetilszulfoxonium jodidot adtunk. Az elegyet 1 órán át szobahőfokon kevertük. 30 mg (2S,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2/(E)-l-nonenil/tetrahidro-2H-pirán-3-on 0,2 ml száraz tetrahidrofurános oldatát csepegtettük hozzá. A szobahőfokon végzett keverés megkezdését követó 2 óra után a reakciót telitett vizes ammoniumklorid hozzáadásával kvencseltük. Az elegyet dietiléterrel extraháltuk és az egyesített szerves extraktot sós vízzel mostuk, , vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot preparativ vékonyréteg kromatográfiásan 10:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálószert alkalmazva tisztítottuk. így (3S,4S,7S,8S)-8-metoxi-7-metil-4-/(E)-162 ♦ ····
nonenil/-l,5-dioxaspiro[2,5]oktánt nyertünk színtelen olaj formájában.
11. Referencia példa (2S,5R)-(5,6-dihidro-5-metil-2-nonil-2H-pirán-3-il)metanol előállítása (a) (2S,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-noniltetrahidro-2H-pirán3-ont (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil~2-noniltetrahidro-2Hpiran-3-ol-ból a 6. Referencia példa szerinti módszerrel analóg módon nyertük.
(b) 1,130 mg metoximetilfoszfonium klorid 3 ml száraz tetrahidrofurános szuszpenziójához keverés küzben 1,9 ml nBuLi 1,6 M-os n-hexános elegyét 0 °c-on. Miután az elegyet 0 °C-on 30 percig kevertük, az igy kapott mély narancs szinü oldathoz 273 mg (2S,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2noniltetrahidro-2H-pirán-3-on 3 ml száraz tetrahidrofurános oldatát adtuk. 30 perc múlva a reakcióelegyet hagytuk szobahöfokra melegedni és további 2 órán át kevertük. A reakciót telített vizes ammoniumklorid oldat hozzáadásával kvencseltük. Az elegyet dietiléterrel extraháltuk és az egyesitett szerves extraktokat sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk,, szűrtük és besűrítettük. A maradékot szilkagélen 10:1 arányú n-
···· • · • · · • ·· ·« • ·
hexán/etilacetát eluálóelegyet alkalmazva kromatografáltuk és igy 249 mg (83 %-os kitermelés) (2S,4S,5S)-4-metoxi-5metil—3-metoximetilén-2-noniltetrahidro-2H-piránt kaptunk.
(c) 249 mg fenti enolétetr és 5,3 mg p-toluolszulfonsav 5 ml diklormetános oldatát 1 órán át kevertük. A reakcióelegyet diklormetán és telitett vizes nátriumbikarbonát oldat között megosztottuk. A szerves fázist sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk,, szűrtük és besűrítettük. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk és igy 141 mg (67 %-os kitermelés) (2S,5R)-5,6-dihidro-5-metil-2-nonil-2Hpirán-3-karbaldehidet nyertünk.
(d) 141 mg (2S,5R)-5,6-dihidro-5-metil-2-nonil-2H-pirán-3karbaldehid 1 ml metanolos oldatához szobahöfokon 21 mg nátriumborohidridet adtunk. Az elegyet 30 percig kevertük majd a reakciót viz hozzáadásával kvencseltük. Az elegy pHját 0,1 N sósavval 7-re állítottuk, dietiléterrel extraháltuk. Az egyesitett szerves fázisokat sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot preparativ vékonyrétegkromatográfiásan 5:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálóelegyet alkalmazva tisztítottuk és igy 142 mg (100 %os kitermelés) (2S,5R)-(5,6-dihidro-5-metil-2-nonil-2H pirán-3-il)metanolt kaptunk színtelen olaj formájában.
12. Referencia példa (ÍR,2S,3R)-2-benziloximeti1-3-metoxi-4,4-dimetilciklohexanol előállítása (a) metil (IS,6R)-3,3-dimetil-6-(1-metilvinil)-2- oxociklohexán-l-karboxilát előállítása
162 mg nátriumhidrid és 850 μΐ dimetilkarbonát 1 ml piridines elegyéhez 80-85 °C-on (fürdő hőmérséklete) argon alatt keverés közben 335 mg 1-metil-l,6-dihidrocarvon 1,5 ml száraz piridines oldatát adtuk cseppenként. Az elegyet 80-85 °C-on 3 órán át kevertük, majd az elegyet jégfürdövel lehütöttük. A reakcióelegyet ecetsavval semlegesitettü és vízzel higitottuk. Az elegyet éterrel extraháltuk. Az egyesitett szerves extraktokat telitett nátriumkarbonát oldattal és sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot szilikagél oszlopon 20:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálószerrel kromatografálva tisztítottuk. így 361 mg (80 %-os kitermelés) metil (IS,6R)-3,3-dimetil-6-(1metilvinil)-2-oxociklohexán-l-karboxilátot nyertünk.
(b) metil (lS,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-(l-metilvinil)ciklohexán-1-karboxilát előállítása * * ····
1,38 g metil (IS,6R)-3,3-dimetil-6-(1-metilvinil)-2oxociklohexán-l-karboxilát és
2,14 g cérium (II) klorid heptahidrát 10 ml metanolos elegyéhez 0 °C-on
217 mg nátriumbórhidridet adtunk
Az elegyet szobahőfokon órán át kevertük és ezután reakciót víz hozzáadásával kvencseltük.
Az elegy pH-ját 0,1
N sósavval 7-re állitottukbe.
Az elegyet éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktokat sós vozzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot flash kromatográfiás oszlopon 20:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálószert alkalmazva kromatográfiásan tisztítottuk. így 1,15 g (83 %-os kitermelés) metil (IS,2R,6R)-2-hidroxi
3,3-dimetil-6-(1-metilvinil)ciklohexán-1-karboxilátót kaptunk.
1,15 g fenti alkohol, 230 mg (60 %-os olajos diszperzió) nátriumhidrid és 0,6 ml metiljodid száraz N,Ndimetilformamidos elegyét szobahőfokon 3 órán át kevertük. Az elegyet 0 °C-ra hütöttük és a reakciót viz hozzáadásával kvencseltük. Az elegy pH-ját 0,1 N sósavval 7-re állítottuk. Az elegyet dietiléterrel extraháltuk és az egyesitett axtraktokat sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. így 1,12 g (92 %-os kitermelés) metil (IS,2R,6R)-2-metoxi-3,3dimetil-6-(1-metilvinil)ciklohexán-l-karboxilátot kaptunk.
♦ · ··φ • · ♦5 « *·· 44 • · · ·*·· ···· ···
(c) benzil /(IS,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-(1-metil- vinil)ciklohexil/metil éter előállítása
1,03 g metil (IS,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-(1metilvinil)ciklohexán-l-karboxilát 10 ml száraz dietiléteres oldatához 0 °C-on 92 mg litiumaluminiumhidridet adtunk kis részletekben. Az elegyet szobahőfokon 1 órán át kevertük. Miután az elegyet 0 °C-ra hütöttük, egymás után 92 μΐ vizet, 92 μΐ 15 %-os nátriumhidroxid oldatot és 276 μΐ vizet adtunk. A keletkezett fehér csapadékot kiszűrtük és a szürletet besűrítve 784 g (91 %os kitermelés) (IS , 2R,6R)-/2-metoxi-3,3-dimetil-6-(1metil-vinil)ciklohexil/metanolt nyertünk.
621 g fenti alkohol és 141 mg (60 %-os olajos diszperzió) nátriumhidrid és 0,41 ml benzilbromid 2,5 ml száraz N,Ndimetilformamidos elegyét szobahőfokon 10 órán át kevertük. Az elegyet 0 °C-ra hütöttük majd a reakciót viz hozzáadásával kvencseltük. Az elegy pH-ját 0,1 N sósavval
7-re állítottuk, dietiléterrel extraháltuk majd az egyesített szervs fázisokat sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük, besűrítettük. A maradékot flash kromatográfiás oszlopon
20:1 arányú nhexán/etilacetát eluólá eleggyel kromatografálva tisztítottuk. így 726 mg (83 %-os kitermelési benzil /(IS,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-(1-metil-vinil)ciklo:
• ·«*· ♦··· · • *·* • · ·«*· «· » · · • ···· • ·
hexil/metil étert nyertünk.
(d) benzil /(IS,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-(1-metilvinil)ciklohexil/metil éter
O3-at buborékoltattunk keresztül 600 mg fenti olefin 5 ml metanolos oldatán -78 °C-on mig a kék szin tart. Ezt követően nitrogént buborékoltattunk át a rendszeren, majd 1,45 ml dimetilszulfidőt adtunk hozzá. A hütő fürdőt eltávolítottuk és az elegyet keverés közben 2 óra alatt szobahőfokra hagytuk felmelegedni. A reakcióelegyet besűrítettük és szilikagélen 10:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálóeleggyel kromatográfálva tisztítottuk. így 450 mg (75 %-os kitermelés) benzil /(IS,2R,6R)-2-(benziloximetil)-3metoxi-4,4-dimetilciklohexil/-l-etanont kaptunk.
(e) /(IS,2R,6R)-2-(benziloximetil)-3-metoxi-4,4-dimetilciklohexanol előállítása
0,46 ml 30 %-os hidrogénperoxid 2,5 ml diklormetános jéggel hütött elegyéhez 0,8 ml trifluorecetsavanhidrid 0,5 ml diklormetános oldatát adtuk csepegtetve intenzív keverés közben 1 óra alatt. Az adagolás befejezése után 20 perc alatt 440 mg /(IS,2R,6R)-2-(benziloximetil)-3-metoxi-4,4dimetilciklohexil/-l-etanon 0,5 ml diklormetános oldatát adtuk hozzá. A kapott elegyet szobahőfokon 20 órán át • · • · · • ···· • · • · «*··
kevertük, majd lassan 10 %-os nátriumszulfit oldatot adtunk hozzá és a keverést 15 percig folytattuk. A szerves fázist elválasztottuk és a vizes fázist diklormetánnal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat egymás után vízzel, 2N káliumbikarbonát oldattal és sós vízzel mostuk majd vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk. Az oldószert vókuumban lehajtottuk és a maradékot 20:1 arányú nhexán/etilacetát eluálóeleggyel szilikagélen kromatográfáltuk. így 161 mg (IS,2R,6R)-2-(benziloximetil)3-metoxi-4,4-dimetilciklohexil acetátot és 128 mg (IS,2R,6R)-2-(benziloximetil)-3-metoxi-4,4-dimetilciklohexanolt kaptunk.
Az acetát származékot az alábbiak szerint konvertáltuk alkohollá:
161 mg fenti acetát 2 ml száraz dietiléteres oldatához részletekben 10 mg litiumaluminiumhidridet adtunk. Az elegyet 30 percig szobahőfokon kevertük, majd az elegyet 0 °C-ra hütöttük és és egymás után 10 μΐ vizet, 10 ml 15 %os nátriumhidrid oldatot és 30 μΐ vizet csepegtettünk hozzá. A keletkezett csapadékot kiszűrtük és a szürletet besűrítve 128 mg (teljes kitermelés 92 %) (IS,2R,6R)-2(benziloximetil)-3-metoxi-4,4-dimetilciklohexanolt nyertünk színtelen olajként.
·· ·· • · · • ··* • · · ···· ·· • · ···«
13.Referencia példa (ÍR,2R, 3R)-2-(benziloximetil)-3-metoxi-4,4-dimetilciklohexán-l-karbaldehid előállítása (a) 216 mg N-klőrsziccinimid és 119 μΐ dimetilszulfid 3 ml száraz toluolos elegyéhez 150 mg (lR,2R,3R)-2(benziloximetil)-3-metoxi-4,4-dimetil-ciklohexanol 0,5 ml száraz toluolos oldatát adtuk -26 °C-on és ezen a hőmérsékleten 1 órán át kevertük. Az igy kapott elegyhez 0,37 ml trietilamint adtunk. -26 °c-on végzett 15 perces keverést követően az elegyet hagytuk szobahöfokra melegedni, majd további 1 órán át kevertük. A reakcióelegyet dietiléter és viz hozzáadásával hígítottuk, majd dietiléterrel extraháltuk. Az egyesített éteres fázist sós vizzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, majd besűrítettük. A maradékot szilikagélen 10:1 arányú nhexán/etilacetát eluálóeleggyel kromatográfálva tisztítottuk. így 125 mg (83 %-os kitermelés) (ÍR,2R,3R)-2(benziloximetil)-3-metoxi-4,4-dimetil-l-ciklohexanont nyertünk.
(b) 460 mg metoximetiltrifenilfoszfonium klorid 2 ml száraz tetrahidrofurános kevert szuszpenziójához 0 °C-on 0,83 ml n-BuLi 1,60 M-os n-hexános oldatát adtuk. 0 °C-on 30 percig kevertük az elegyet, majd az igy kapott mély narancssárga
szinü oldathoz 125 mg fenti keton 0,5 ml száraz tetrahidrofurános oldatát adtunk perc múlva hagytuk az elegyet szobahőfokra melegedni és további
2,5 órán át kevertük. A reakciót telitett vizes ammóniumklorid hozzáadásával kvencseltük
Az elegyet dietiléterrel extraháltuk.
Az egyesitett szerves fázist sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot szilikagélen 5:1 arányú nhexán/etilacetát eluálóeleggyel kromatografálva tisztítottuk és igy 99 mg (72 %-os kitermelés) benzil /(ÍR,2R)-2-metoxi-6-(metoximetilén)-3,3-dimetilciklohexil/ metilétért nyertünk.
(c) 99 mg fenti enoléter és 2,0 mg p-toluolszulfonsav 2,0 ml diklormetános elegyét szobahöfokon 1 órán át kevertük. A reakcióelegyet telitett vizes nátriumbikarbonát oldat és diklormetán között megosztottuk, a szerves fázist sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk. így 68 mg (73 %-os kitermelés) (ÍR,2R,3R)-2-(benziloximetil)-3-metoxi-4,4dimetilciklohexán-l-karbaldehidet nyertünk.
14. Referencia példa (ÍR,2R,6S)-/2-metoxi-3,3-dimetil-6-/(E)-1nonenil/ciklohexil/metanol előállítása (a) 313 mg n-oktiltrifenilfoszfoniumbromid 0,5 ml száraz tetrahidrofuránt és 0,5 ml száraz HMPA-t tartalmazó oldószerelegyes oldatához keverés közben 0 °c-on 0,44 ml n-BuLi 1,6 M-os n-hexános oldatát adtuk. Miután az elegyet 0 °C-on 30 percig kevertük, az igy kapott narancsszínű oldathoz 68 mg (ÍR,2R,3R)-2-(benziloximetil)-3-metoxi-4,4dimetilciklohexán-l-karbaldehid 0,5 ml száraz tetrahidrofuráno oldatát adtuk. Az elegyet 30 percig 0 °Con és 2 óra hosszat szobahófokon kevertük. A reakciót telített vizes ammóniumklorid hozzáadásával kvencseltük. Az elegyet dietiléterrel extraháltuk, az egyesített szerves extraktokat sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot szilikagélen 10:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálóeleggyel kromatografálva tisztítottuk. így 54 mg (61 %-os kitermelés) /(ÍR,2R,3R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-/(E)-1nonenil/ciklohexil/metilétert nyertünk.
(b) 54 mg fenti benziléter száraz tetrahidrofurános oldatát gyorsan, jól kevert 50 mg nátrium 1 ml folyékony ammóniás oldatához adtuk. Az elegyet -33 °C-on 10 percig kevertük. A • ·
reakciót metanol hozzáadásával kvencseltük, majd az ammóniát hagytuk elpárologni. A maradékot vízzel hígítottuk és dietiléterrel extraháltuk. A szerves extraktot sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiával 5:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálóelegyet alkalmazva tisztítottuk. így 33 mg (79 %-os kitermelés) (ÍR,2R,6S)-/2-metoxi-3,3-dimetil-6-/(E)-1noneni1/ciklohexi1/metanolt kaptunk.
15. Referencia példa (ÍR,2R,3R)-(2-metoxi-3,3-dimetil-6-oktiloxiciklohexil)metanol előállítása (a) 7 mg (ÍR,2R,3R)-2-(benziloximetil)-3-metoxi-4,4dimetilciklohexanol, 5 mg nátriumhidrid (60 %-os olajos diszperzió) és 20 pl n-oktil bromid 0,3 ml N,Ildimet ilformemidos elegyét szobahöfokon 2 órán át kevertük. Az elegyet 0 °C-ra hütöttük és a reakciót viz hozzáadásával kvencseltük. Az elegy pH-ját 0,1 N sósavval 7-re állítottuk. A keveréket dietiléterrel extraháltuk és az egyesitett szerves extraktokat sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot preparatív vékonyréteg kromatográfiásan 10:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálóeleggyel kromatografálva
tisztítottuk. így 8 mg (83 %-os konvezio) /(ÍR,2R,3R)-2metoxi-3,3-dimetil-6-oktiloxi-ciklohexil/metilétert kaptunk.
(b) 8 mg fenti benzilétert 0,5 ml metanolban 10 %-os Pd/Cen 13 órán át hidrogéneztük. A katalizátort kiszűrtük és metanollal mostuk. Az egyesitett szürleteket bepárolva 5,5 g (89 %-os kitermelés) (ÍR, 2R, 3R)-(2-metoxi-3,3-dimetil-6oktiloxi-ciklohexil)metanolt nyertünk színtelen olaj formájában.
16. Referencia példa
1) (ÍR*,2R*)—4,4-dimetil-2-(2-propenil)-ciklohexanol előállítása (a) 500 mg 4,4-dimetil-2-ciklohexen-l-on 2 ml száraz tetrahidrofurános oldatához intenzív keverés mellett 141 mg lítium 5 ml folyékony ammóniás oldatát adtuk. Az elegyet 3 3 °c-on 1 órán át kevertük. AZ oldathoz 2,4 g allilbromidot adtunk és ezután 30 percog kevertük. A reakciót metanol hozzáadásával kvencseltük és az ammóniát hagytuk elpárologni. A maradékot vízzel hígítottuk majd dietiléterrel extraháltuk. A szerves extraktokat sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk,szűrtük és besűrítettük. A maradékot szilikagél oszlopon 30:1 arányú «
n-hexán/etilacetát eluálóeleggyel kromatográfálva tisztítottuk. így 345 mg (52 %-os kitermelés) 4,4-dimetil2-(2-propenil)ciklohexanont nyertünk színtelen olajként.
(b) 460 mg lítium tri-terc-butoxialuminohidrid
3,5 ml száraz tetrahidrofurános oldatához 0 °c-on 250 mg 4,4dimetil-(2-propenil)ciklohexanont adtunk és az elegyet szobahőfokon órán át kevertük. A reakciót viz hozzáadásával kvencseltük. Az elegy pH-ját 0,1 N sósav hozzáadásával
7-re állítottuk majddietiléterrel extraháltuk, az egyesitett szerves fázisokat sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot szilikagél oszlopon
20:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálóeleggyel kromatográfálva tisztítottuk. így 185 mg (73 %-os kitermelés) (1R*,2R*)
4,4-dimetil-2-(2-propenil)-ciklohexanol.
2) (ÍR*,2R*)-5,5-dimetil-2-oktiloxociklohexan-l-il-etanal előállítása (a)
150 mg (ÍR*,2R*)-4,4-dimetil-2-(2-propenil)ciklohexanol, mg nátriumhidrid (60 %-os olajos diszperzió) és
180 μΐ n-oktilbromid ml N,Ndimetilformamidos elegyét szobahőfokon 3 órán át kevertük.
Az elegyet hagytuk 0 °c-ra lehűlni és a reakciót viz hozzáadásával kvencseltük. Az elegy pH-ját 0,1 N sósavval
7-re állítottuk. Az elegyet éterrel extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot szilikagél oszlopon 20:1 arányú nhexán/etilacetát eluálóeleggyel kromatografálva tisztítottuk. így 222 mg (89 %-os kitermelés) (1R*,2R*)4,4-dimetil-2-(2-propenil)-ciklohexil oktilétert kaptunk színtelen olaj formájában.
(b) 200 mg (ÍR*,2R*)-4,4-dimetil-2-(2-propenil)-ciklohexil oktiléter 2,5 ml metanolos oldatán -78 °c-on O3-at buborékoltattunk keresztül, mig az elegy kék szinü volt. Ezt követően N2-vel átüblitettük és 1 ml dimetilszulfidőt adtunk hozzá. A hütöfürdőt eltávolítottuk és az elegyet keverés közben hagytuk szobahőfokra felmelegedni. Az elegyet besűrítettük és a maradékot szilikagél oszlopon 10:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálóeleggyel kramatografálva tisztítottuk. így 151 mg (75 %-os kitarmalés) (ÍR*,2R*)-5,5-dimetil-2-oktiloxociklohexan-lil-etanalt nyertünk színtelen olajként.
17. Referencia példa (2R,3R,4S,5S) -2-/(4-klorfeniltio)metil/-4-metoxi-5metiltetrahidro-2H-piran-3-ol előállítása (a) 400 mg 4,6-0-benzilidén-2-deoxi-2-metil-3-0-metil-l,5anhidro-L-mannitol, 345 mg NBS és 185 mg báriumkarbonát 10 széntetrakloridos elegyét és 0,5 ml 1,1,2,2-tetrakloretánt 2 órán át refluxáltuk. A forró elegyet szűrtük. A szüredéket széntatrakloriddal mostuk és az egyesitett szürleteket bepárolva kaptuk a nyers terméket, amit bepároltunk és szilikagélen 10:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálóeleggyel kromatografálva tisztítottunk. így 231 mg (42 %-os kitermelés) (2R,3R,4S,5S)-2-(bromometil)-4-metoxi5-metiltetrahidro-2H-piran-3-il benzoátot nyertünk színtelen olajként.
(b) 20 mg fenti bromid, 17 mg p-klortiofenol, 5 mg nátriumhidrid (60 %-os olajos diszperzió) és 14 mg káliumjodid 0,5 ml száraz tetrahidrofurános oldatát szobahőfokon 13 órát kevertük, Az elegyet vízzel hígítottuk és a pH-ját 0,1 N sósavval 7-re állítottuk be. A keveréket diklormetánnal extraháltuk, az egyesített szerves extraktokat sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot praparativ vékonyrétegkromatográfiával 10:1 arányú n77
hexán/etilacetát eluálóeleggyel tisztítva 13 mg (75 %-os kitermelés) (2R,3R,4S,5S)-2-/(4-klorfeniltio)metil/-4metoxi-5-metiltetrahidro-2H-piran-3-olt nyertünk színtelen olajként.
1. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-/(Z)-1-nonenil/tetrahidro2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas sójának előállítása (a) 9,0 mg (2R,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(Z)-1nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-ol, 21,0 mg diciklohexilkarbodiimid, 17,5 mg N-(terc-butoxikarbonil)glicin, és 12,0 mg 4-dimetilaminopiridin 0,5 ml száraz diklormetános elegyét 3 órán át szobahőfokon kevertük. A reakcióelegyhez vizet adtunk és viz illetve diklormetán között megosztottuk. A szervas fázist sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, maradékot preparativ tisztítottuk és igy 12,8 szűrtük és besűrítettük. A vékonyrétegromatográfiásan mg (91 %-os kitermelés) (2R,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-/(Z)-1-nonenil/tetrahidro
2H-piran-3-il N-(terc-butoxikarbonil)glicinát ot kaptunk.
(b) 12,8 mg fenti észter és 50 μΐ trif luorecetsav 0,5 ml száraz diklormetános elegyet szobahófokon 1 órán át kevertük. A keveréket csökkentett nyomáson bepároltuk. így 12,0 mg (92 %-os kitermelés) (2R, 3R,4S,5S)-4-metoxi-5metil-2-/(Z)-l-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas sóját nyertük színtelen olaj formájában.
A 2 - 51 példa szerinti alábbi vegyületeket - hacsak más nincs megadva, színtelen olaj formájában - lényegében az
1. példával analóg módon állítottuk elő.
2. Példa ( 2S , 3R, 4S , 5S) — 2—/ (E) -l-heptenil/-4-metoxi-5-metiltet>rhidro2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
3. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-/(E)-1-oktenil/tetrahidro2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
4. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-1-nonenil/tetrahidro2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
5. Példa
- 79 (2S,3R,4S,5S)—4—metoxi—5—metil—2—nonil—tetrahidro—2H-piran-
3-il glicinát hangyasavas só,
6. Példa (2S,3R,4S,5S)-2-/(E)-l-decenil/-4-metoxi-5-metiltetrahidro2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
7. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-1-undecenil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
8. Példa (2S,3R,4S,5S)-2-(4,8-dimetilnonil)-4-metoxi-5metiltetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
9. Példa (2S,3R,4S,5S)-2-/(lE,3E)-4,8-dimetil-l,3,7,nonatrienil/-4metoxi-5-metiltetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
8ο
10. Példa (2S,3R,4S,5S)-2-/(lZ,3E)-4,8-dimetil-l,3,7,nonatrieni1/-4metoxi-5-metiltetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
11. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxí-5-metÍl-2-/(lE,3E,5E)-1,3,5nonatrienil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
12. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxí-5-metíl-2-/(ÍZ,3E,5E)-1,3,5nonatrienil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
13. Példa (2S,3R,4S,5S)-2-/(E)-2-(4-klorofenil)vinilX/-4-metoxi-5 metiltetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só, • ·
14. Példa (2S,3R,4S,5S)-2-/(Z)-2-(4-klorofeni1)vi níl1/-4-metoxi-5metiltetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
15. Példa (2S,3R,4S,5S)-2-/2-(4-klórfenil)éti1/-4-metoxi-5metiltetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
16. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-2-naftilvinil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
17. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-(2-naftiletil/-tetrahidro2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
18. Példa (2R,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-/4-(4-metilfenil)butil/ ·· ·· * «···· • · · · · · ····«* · ·
- 82 - : · tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
19. Példa (2R,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-(1-nonil)-tetrahidro-2Hpiran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
20. Példa ( 2R, 3R, 4S , 5S) - 2- ( 4-klórfeniltio )metil-4-iuetoxi-5-metiltetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
21. Példa (2S,3R,4S,5S)-5-metil-2-/(E)-l-nonenil/-4-propoxitetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
22. Példa (2S,3R,4S,5S)-5-metil-2-/(Z)-l-nonenil/-4-propoxitetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
23. Példa (2S,3R,4S,5S)-5-metil-2-nonil-4-propoxi-tetrahidro-2H • · piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
24. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-/(E)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
25. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-/(Z)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
26. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-nonil-tetrahidro-2H-piran3-il glicinát trifluorecetsavas só,
27. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-etoxi-5-metil-2-/(Z)-l-nonenil/-tetrahidro2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
28. Példa (2S,3R,4S,5S)-5-meti1-2-/(E)-l-nonenil/-tetrahidro-2Hpiran-3-il glicinát trifluorecetsavas só, • * • · • · · · «
·· ··
29. Példa (2S,3R,4S,5S)—4,5-dimetoxi-2-/(E)-l-nonenil/-tetrahidro-2Hpiran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
30. Példa (2S,3R,4S,5S)-5-etoxi-4-metoxi-2-/(E)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
31. Példa (2S,3R,4S,5S)-5-benziloxi-4-metoxi-2-/(E)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
32. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-2-nonil-5-(3-fenilpropoxi/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
33. Példa (2S,3R,4S,5S)-5-(4-terc-butilbenziloxi)-4-metoxi-2-/(E)-1nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só, • · ·
34. Példa (2S,3R,4S,5S)-5-(2,4-difluorbenziloxi)-4-metoxi-2-/(E)-1nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
35. Példa (2S,3R,4S,5S)-5-butoxi-5-metil-2-/(E)-l-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
36. Példa (2S,3R,4S,5S)-5-(2-hidroxietoxi)-4-metoxi-2noniltetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
37. Példa (2S,3R,4S,5S)-5-(2-hidroxi-2-metilpropoxi-4-metoxi-2noniltetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
38. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-2-nonil-5-(2-oxopropoxi)-tetrahidro• · * · · « · * « • » ····· t ·· ··
- 86 - .........
2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
39. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-2-noni1-5-/2-(1H-1,2,4-triazol-lil)etoxi/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
40. Példa (2S,3R,4S,5S)-2-heptilkarbamoil-4-metoxi-5-metiltetrahidro2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
41. Példa (2S,3R,4S,5S)-2-(heptiloximetil)-4-metoxi-5-metilLetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
42. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(Z)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só, • · «« · ···«· • a a · * » ··« a · t « « « « ··♦· « ·»««
43. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-noniltetrahidro-2H-piran3-il glicinát trifluorecetsavas só,
44. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
45. Példa (9S,10R,11R)-11—metoxi—9—/(E)—1-noneni1/-8—oxa-1,5ditiaspiro[5,5]undekan-10-il-glicinát hangyasavas só,
46. Példa (6S,7S,10S)-lo-metíl-79-/(E)-l-nonenÍl/-l,4,8trioxaspirof4,5]dekan-6-il-glicinát trifluorecetsavas só
47. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-/(E)-1-undeceni1/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
48. Példa (2S,3R,4S)-4-metoxi-2-/(Z)-l-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3il glicinát trifluorecetsavas só,
49. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-/(E)-2-(4-propi1feni1)vinil/-tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
50. Példa (2S,3R,4S,5S) -4-metoxi-5-meti 1-2-/2- ( 4-propilfenil) et.il/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát trifluorecetsavas só,
51. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-5-/2-(morfölino)etoxi/-2noniltetrahidro-2H-piran-3-il glicinát di-trifluorecetsavas só,
52. Példa (2S,3R,4S,5S)-3-/(aminoacetil)amino/-4-metoxi-5-metil-2/(E)-l-nonenil/tetrahidro-2H-piran trifluor-ecetsavas só előállítása (a) 5,2 mg (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-/(E)-1- nonenil/-tetrahidro-2H-piran-3-amin, 10,1 N-(tercbutoxikarbonil)glicin, 7,0 mg 4-dimetilaminopiridin és 12,0 mg diciklohexilkarbodiimid 0,5 ml diklormetános elegyét 2 órán át szobahőfokon kevertük. A reakciót viz hozzáadásával kvencseltük. Az elegyet diklórmetánnal extraháltuk, a szerves fázist sós vizzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot etilacetát eluálószerrel preparativ vékonyrétegktomatográfiásan tisztítottuk. így 63 mg, (79 %os kitermelés) (2S,3R,4S,5S)-3-//(terc-butoxikarbonilamino)acetil/amino/-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piránt kaptunk.
(b) 6,0 mg fenti amin és 30 μΐ trif luorecetsav 0,3 ml száraz diklormetános elegyét szobahőfokon egy órán át kevertük. Az oldószert csökkentett nyomáson lehajtva 5,6 mg (83 %-os kitermelés) (2S,3R,4S,5S)-3-/(aminoacetil)amino/4-metoxi-5-meti1-2-/(E)-l-nonenil/-tetrahidro-2H-piran trifluorecetsavas só színtelen olej formában.
Az alábbi 53 - 55 Példák szerinti vegyületeket az 52.
Példával analóg módon állítottuk elő.
53. Példa (2S,3R,4S,5S)-3-/(aminoacetil)amino/-4-metoxi-5-metil-2noneniltetrahidro-2H-piran hangyasavas só,
54. Példa (ÍR,2S,3S)-2-/(aminoacetil)amino/-4,4-dimetil-3-metoxi-loktiloxiciklohexán trifluorecetsavas só, sűrű szirup formájában,
55. Példa (ÍR,2S,3S)-2-/(aminoacetil)amino/-4,4-dimetil-3-metoxi-l/2-(4-metoxifenil)etil/ciklohexán trifluorecetsavas só, sürü szirup formában,
Az alábbi vegyületeket az 52. Példával analóg módon kaptuk olyan (II) általános képletű vegyületből kiindulva, ahol R31 jelentése amino csoport:
: ···::
• ··· · · · · φ • * · ···· V ···· ···· «· « · ·
(IS,2S,3S)-2-/(aminoacetil)amino/-3-metoxi-4,4-dimetil1-/(E)-l-nonenil/-ciklohexán, (ÍR,2S,3S)-2-/(aminoacetil)amino/-3-metoxi-4,4-dimetil1-nonilciklohexán, (IS*,2R*)-2-//(aminoacetil)amino/amino/-4,4-dimeti1-1-/(E)1-nonenil/ciklohexán, (IS*,2R*)-2-/(aminoacetil)amino/-4,4-dimetil-l-nonilciklohexán, (ÍR*,2R*)-2-/(aminoacetil)amino/-l-oktiloxi-4,4-dimetilciklohexán.
56. Példa (2S,3R,4S,5S)-3-//(dimetilamino)acetil/amino/-4-metoxi-2noniltetrahidro-2H-pirán előállítása mg (2S,3R,4S,5S)-3-/(aminoacetil)amino/-4-metoxi-2noniltetrahidro-2H-pirán hangyasavas sót és 15 mg káliumkarbonát 1,0 ml dimetilformamidos szuszpenziójához 5 μΐ metiljodidot adtunk. Az elegyet 14 órán át szobahöfokon kevertük és ezt követően csökkentett nyomáson bepároltuk. Az olajos maradékot 2 ml éter és 2 ml viz között megosztottuk. Az éteres fázist vízzel mostuk és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen CH2Cl2/MeOH 8:2 arányú elegyével eluálva kromatografáltuk és igy kaptuk a nyers terméket, amit preparativ vékonyréteg ·· <« • · · • ··<· • · ···· ·· • · · • ···· • ·
- 92 :
• · • ····
kromatográfon AcOEt/izoPrOH futtatószerrel tisztítottunk, így 2 mg (21 %-os kitermelés) (2S,3R,4S,5S)-3//(dimetilamino)acetil/amino/-4-metoxi-2-noniltetrahidro2H-piránt nyertünk.
57. Példa (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-noniltetrahidro-2H-piran3-il metil aminometilfoszfonát előállítása (a) 0,5 g (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-lnonenil/-tetrahidro-2H-piran-3-ol, 0,03 g dimetilaminopiridin és 0,7 g (N-karbobenzoxi-amino)metilfoszfonsav 30 ml száraz piridinrs oldatához 0,74 g 2,4,6-tri-izopropilbenzolszulfonilkloridot adtunk. A reakcióelegyet 12 órán át szobahöfokon kevertük és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot ml éter és ml 0,1 N sósav között megosztottuk.
Az éteres fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradék sárga olajat újra oldottuk 30 ml éterben és 5 ml metanolban. Az oldathoz 10 %-os trimetilszilildiazometán oldatot adtunk, míg a gázfejlódés tartott. A reakcióelegyet szárazra pároltuk és a maradékot szilikagélen 7:3 arányú Cl^C^z/etilacetát eluálóeleggyel kromatografálva tisztítottuk. így 0,8 g (84 %-os kitermelés) (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-1•· «· · ·«·· » • » · · · *
nonenil/-tetrahidro-2H-piranil-3-metil (benziloxi-karbonilamino)metilfoszfonátot kaptunk. EI-MS: m/z 511 (M+) (b) 0,8 g (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-lnonenil/-tetrahidro-2H-piranil-3-metil (benziloxi-karbonilamino)metilfoszfonát 20 ml metanolos oldatát hidrogén atmoszféra alatt 50 mg Pd-korom szobahőfokon 4 órán át kevertük. A katalizőtort kiszűrtük és 2x10 ml metanollal mostuk. Az egyesitett szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk és igy 0,534 g (90 %-os kitermelés) (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-noniltetrahidro-2H-piran3-il metil aminometilfoszfonátot nyertünk színtelen oljként.
A (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-noniltetrahidro-2Hpiran-3-il (aminometi1)foszfonátot az 57. Példával analóg módon állítottuk elő O-metilezés nélkül.
58. Példa (2S,3S,4S,5S)-3-(lH-imidazol-l-ilmetil)-4-metoxi-5-metil-2/(E)-l-nonenil/-tetrahidro-2H-piran-3-ol előállítása
4,2 mg (3S,4S,7S,8S)-8-metixi-7-metil-/(E)-l-nonenil/-l,5dioxaspiro[2,5Joktán és 14,0 mg imidazol nátrium származék 0,5 ml Ν,Ν-dimetilformamidos oldatát 15 órán át szobahőfokon kevertük. A reakcióelegyet vízzel hígítottuk.
Az elegyet dietiléterrel extraháltuk, az egyesitett éteres extraktokat sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot preparativ vékonyrétegkromatográf iásan etialectát eluálőszerrel tisztítva 4,1 mg (79 %-os kitermelés) (2S,3S,4S,5S)-3-(lH-imidazol-l-ilmetil)-4-metoxi-5-metil-2 /(E)-l-nonenil/-tetrahidro-2H-piran-3-olt nyertünk.
59. Példa
1-//(2S,5R)-5,6-dihidro-5-metil-2-nonil-2H-piran-3 il/metil/-lH-imidazol előállítása (a) 10 mg il)metanol (2S,5R)-(5,6-dihidro-5-metil-2-nonil-2H-pirán-3 és 17 μΐ trietilemin 0,5 ml száraz diklormetános oldatához °C-on μΐ metánszulfonilkloridot adtunk. Az elegyet hagytuk szobahöfokra felmelegedni. A reakciót telitett vizes nátriumbikarbonát oldatot hozzáadva kvencseltük.
keletkezett elegyet diklormetánnal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot vékonyrétegktomatográfiásan tisztítva 10,0 mg (5,6-dihidro-5-metil-2-nonil-2H-pirán-3il)metil metánszulfonátot nyertünk.
(b) 10,0 mg fenti szulfonát és 27 mg imidazol nátrium származék 0,5 ml Ν,Ν-dimetilformemidos oldatát 13 órán át kevertük. A reakcióelegyet vízzel hígítottuk. Az elegyet éterrel extraháltuk. Az éteres extraktokat sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük.
A maradékot csökkentett nyomáson 60 °C-on melegítve kaptuk a nyers terméket, amit 1:10 arányú metanol/etilacetát eluálóeleggyel vékonyrétegen kromatografálva tisztítottuk és igy
8,3 mg (91 %-os kitermelés)
1-//(2S,5R)-5,6-dihidro-5-metil-2-nonil-2H piran-3-il/metil/-lH-imidazolt nyertünk színtelen olajként.
Az alábbi, 60-62. példák szerinti vegyületeket az 59. példával analóg módon állítottuk elő.
60. Példa
1-//(2S,5R)-5,6-dihidro-5-meti1-2-/(E)-l-nonenil/-2H-piran3-il/metil/-lH-imidazol, színtelen olajként,
61. Példa
1-//(2S,5R)-5,6-dihidro-5-metil-2-/(E)-l-nonenil/-2H-piran3-il/metil/-lH-l,2,4-triazol, színtelen olajként,
62. Példa l-//(2S,5R)-5,6-dihidro-5-meti1-2-(2-naftiletil/-2H-piran3-il/metil/-lH-l,2,4-triazol, színtelen olajként,
63. Példa
1-//(ÍR,2R,6S)-2-metoxi-3,3-dimetÍl-6-/(E)-lnonenil/ciklohexil/metil/-lH-imidazol előállítása (a) 5 mg (ÍR,2R,6S)-/2-metoxi-3,3-dimetil-6-/(E)-1nonenil/-ciklohexi.l/metanol és 10 μΐ trietilamin 0,5 ml száraz diklormetános oldatához 4 μΐ metánszulfonilkloridot
adtunk 0 °C-on. Az elegyet hagytuk szobahöfokra melegedni,
majd 1 órán át kevertük. A reakciót telített vizes
nátriumbikarbonát hozzáadásával kvencseltük. A kapott
elegyet éterrel extraháltuk. Az egyesitett szerves
fázisokat sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot 10:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálóeleggyel preparativ vékonyrétegkromatografálással tisztítottuk. így 5,5 mg (85 %-os kitermelés) (ÍR,2R,6S)-/2-metoxi-3,3-dimetil-6-/(E)l-nonenil/-ciklohexil/metil metánszulfonátot nyertünk.
(b) 5,5 mg fenti szulfonát és 13 mg imidazol nátrium származék 0,3 ml száraz Ν,Ν-dimetilformamidos elegyét 6 « · « · • · ·
órán át szobahőfokon kevertük. A reakcióelegyet vízzel hígítottuk, majd éterrel extraháltuk. Az egyesitett szerves extraktokat sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot etilacetát eluálószert alkalmazva preparativ vékonyrétegen kromatograf álva tisztítottuk és igy 3,8 mg (78 %-os kitermelés ) 1-//(ÍR,2R,6S)-2-metoxi-3,3-dimeti1-6-/(E)-1nonenil/ciklohexil/metil/-lH-imidazolt kaptunk színtelen olajként.
Az alábbi 64 - 83. példák szerinti vegyületeket a 63.
példával analóg módon állítottuk elő:
64. Példa
1-//(ÍR,2R,6S)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-/(Z)-1-noneni1/ciklohexil/metil/-lH-imidazol, színtelen olaj,
65. Példa
1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-nonenilciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, színtelen olaj,
66. Példa
1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-nonenil ciklohexil/metil/-lH-imidazol színtelen olaj,
67. Példa
1-(ÍR,2R,6S)-1-/, 3-diinetil-2-metoxi-6- (inetilvinil) /ciklohexan-l-ilmetil-lH-imida.zol, színtelen olaj,
68. Példa
1-//(1R,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-oktiloxiciklohexil/metil/-lH-imidazol, színtelen olaj,
69. Példa
1-//( ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-oktiloxiciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, színtelen olaj,
70. Példa
4-trifluorometil-N-/(ÍR,2S,3R)-3-metoxi-4,4-dimetil-2-(1Himidazol-l-ilmetil)ciklohexil/benzamid, színtelen olaj,
71. Példa
1-//(ÍR,2R,3R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-/2-/4-N,Ndimetilamino)fenil/etil/ciklohexil/metil/-l-lH-l,2,4• · * · • · · • · · · ·
triazol, színtelen olaj,
72. Példa
1-//(ÍR,2R,6R)-6-/2-(4-klorfenil)etil/-2-metoxi-3,3dimetilciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, színtelen olaj,
73. Példa
1-//(ÍR,2R,6R)-6-/(4-klorfeniltio)metil/-2-metoxi-3,3dimetilciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, színtelen olaj,
74. Példa
1-/(1R,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimeti1-6-/2-(4-metilfenil)etil/ciklohexil/-lH-l,2,4-triazol, színtelen olaj,
75. Példa
1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimeti1-6-(2-B-naftiletil)ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, színtelen olaj,
76. Példa
1-//(ÍR,2R,6S)-2-metoxi-3,3-dimeti1-6-(2-kinolinil-2iletil)ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, színtelen olaj,
100
77. Példa
1-//( ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimeti1-6-/2-(4trifluorometil)fenil/etil/ciklohexil/metil/-lH-l ,2,4triazol, színtelen olaj,
78. Példa
1-//( ÍR,2R,6R)-6-(p-trifluorometoxifenetil)-2-metoxi-3,3dimetilciklohexil/metil-lH-1,2,4-triazol, színtelen olaj,
79. Példa
1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-6-(p-metoxifenetil) -3,3-dimetilciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, színtelen olaj,
80. Példa
1-//( ÍR,2R,6S)-6-(2,4-difluorofenetil)-2-metoxi-3,3dimetil-ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, színtelen olaj,
81. Példa
1-//( ÍR,2R,6R)-6-(4-etilfeni1)etil-2-metoxi-3,3-dimetilciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, amorf por,
101
82. Példa
1-//( ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimeti1-6-/2-( 4pirrolidinofenil)etil/ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, színtelen sürü szirup,
83. Példa
1-//(ÍR,2R,6R)-2—metoxi-3,3-dimeti1-6-(4-étifenil)metil/metil/-lH-l,2,4-triazol, sürü szirup,
Az (V) általános képletű vegyületből kiindulva az alábbi vegyületek nyerhetők a 61. Példával analóg módon:
(ÍR,2R,6R)-1-//2—metoxi—3,3-dimetil-6-(naftilmetoxi)ciklohexil/metil/-lH-imidazol, (ÍR,2R,6R)-l-//2-metoxi-3,3-dimetil-6-(naftilmetoxi)ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, (ÍR,2R,6R)-l-//2-metoxi-3,3-dimetil-6-(2-naftiletoxi)ciklohexil/metil/-lH-imidazol, (ÍR,2R,6R)-1-//2-metoxi-3,3-dimetil-6-(2-naftiletoxi)ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, (ÍR*,2S*)-1-//5,5-dimeti1-2-/(E)-1-nonenil/ciklohexil/ metil/-lH-imidazol, (ÍR*,2S*)-1-//5,5-dimeti1-2-/(E)-1-nonenil/ciklohexil/ metil/-lH-l,2,4-triazol,
102 ·· * ···· 4 • ·4 4 • 44 ·· ··· • ····· 4···· • 4 4 4· (ÍR*,2R*)-1-//5,5-dimetil-2-nonilciklohexil/metil/-lH-imidazol, (ÍR*,2R*)-1-/5,5-dimeti1-2-nőnilciklohexil/metÍ1/-1H-1,2,4-triazol, (IS*,2R*)-1-//5,5-dimetil-2-oktiloxiciklohexil/metil/-lH-imidazol, (IS* ,2R*)-1-//5,5-dimetil-2-oktiloxiciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, (ÍR*,2S*)-//5,5-dimeti1-2-/(Z)-1-nonenil/ciklohexil/metil/-lH-imidazol, (ÍR*,2S*)-//5,5-dimeti1-2-/(Z)-1-nonenil/ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, (ÍR*,2S*)-//5,5-dimeti1-2-/(E)-naftilvinil/ciklohexil/metil/-lH-imidazol, (ÍR*,2S*)-//5,5-dimetil-2-/(E)-2-naftilvinil/ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, (ÍR*,2S*)-//5,5-dimeti1-2-(2-naftiletil)ciklohexil/metil/-lH-imidazol, (ÍR*,2S*)-//5,5-dimetil-2-(2-naftiletil)ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, (ÍR,2R,6R)-//2-metoxi-3,3-dimetil-6-(naftilmetoxi )-ciklohexil/metil/-lH-imidazol, (ÍR,2R,6R)-//2-metoxi-3,3-dimetil-6-(naftilmetoxi )-ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, (ÍR,2R,6R)-//2-metoxi-3,3-dimetil-6-(2-naftiletoxi)ciklohexil/metil/-lH-imidazol,
103 ···· ·
(ÍR,2R,6R)-//2-metoxi-3,3-dimetil-6-(naftiletoxi)-ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, (ÍR,2R,6R)-//2-metoxi-3,3-dimetil-6-(kinolilmetoxi)ciklohexil/metil/-lH-imidazol, (ÍR,2R,6R)-//2-metoxi-3,3-dimetil-6-(kinolilmetoxi)ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, (ÍR,2R,6R)-//2-metoxi-3,3-dimetil-6-(2-kinoliletoxi )ciklohexil/inetil/-lH-imidazol, (ÍR,2R,6R)-//2-metoxi-3,3-dimeti1-6-(kinoliletoxi)-ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, (IS*,2R*)-//5,5-dimetil-2-(naftilmetoxi)ciklohexil/metil/-lH-imidazol, (IS*,2R*)-//5,5-dimetil-2-(naftilmetoxi)ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, (IS*,2R*)-//5,5-dimetil-2-(2-naftiletoxi)ciklohexil/metil/-lH-imidazol, (IS*,2R*)-//5,5-dimeti1-2-(2-naftiletoxi)ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, (IS*,2R*)-//5,5-dimetil-2-(kinolilmetoxi)ciklohexil/metil/-lH-imidazol, (IS*,2R*)-//5,5-dimetil-2-(kinolilmetoxi)ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, (IS*,2R*)-//5,5-dimetil-2-(2-kinoliletoxi)ciklohexil/metil/-lH-imidazol, (IS*,2R*)-//5,5-dimetil-2-(2-kinoliletoxi)ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, ·· ··
- 104 • · · ···· · ··· · · • · ···«
2-fluoro-4-trifluorometil-N-/(ÍR,2S,3R)-3-metoxi-4,4-dimetil-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)ciklohexil ) ben z amid,
2.4- difluoro-N-/(ÍR,2S,3R)-3-metoxi-4,4-dimetil-2-
-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)ciklohexil)benzamid,
2.4- dikloro-N-/(ÍR,2S,3R)-3-metoxi-4,4-dÍmetil-2-
-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)ciklohexil/benzamid,
4-trifluorometil-N-/(ÍR,2S,3R)-3-metoxi-4,4-dimeti1-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)ciklohexil/benzamid.
84. Példa
1-/(1S*,2R*)-5,5-dimetil-2-oktiloxiciklohexil/-3-amino-2propanol előállítása (a) 50 mg (ÍR*,2R*)-5,5-dimetil-2-oktiloxiciklohexan-l-iletanol, 35 mg trimetilszililnitril és 5 mg cinkjodid 1 ml száraz benzolos elegyét 1 árán át kevertük szobahöfokon. A reakcióelegyet szűrtük, a szürletet besöritve kaptuk a nyers terméket, melyet a következő lépésben közvetlenül alkalmaztuk.
(b) 25 mg fenti TMS-cianohidrin és 5 mg litiumaluminiumhidrid 0,5 ml száraz tetrahidrofurános elegyét 1 órán át refluxáltuk. Az elegyet 0 °C-ra hütöttük, majd egymás • · ·
105 - •
után cseppenként adtunk hozzá 5 pl vizet, 5 pl 15 %-os nátriumhidroxid oldatot és 15 pl vizet. A keletkezett csapadékot kiszűrtük, a szürletet besűrítve kaptuk a nyers terméket, amit 10:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálóelegyet alkalmazva preparativ vékonyrétegkromatográfiásan tisztítottuk. így 13 mg (63 %-os kitermelés) l-/(IS*,2R*)-
5,5-dimetil-2-oktiloxiciklohexil/-3-amino-2-propanolt nyertünk színtelen olajként.
A (VI) általános képletű vegyületből a 84. Példával analóg módon az alábbi vegyületeket állíthatók elő:
3-amino-l-/(IS*,2R*)-5,5-dimetil-2-(3-fenilpropoxi)ciklohexil/propan-2-ol,
3-amino-l-/(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-oktiloxiciklohexil/propan-2-ol,
3-amino-l-/(IS,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-nonilciklohexil/propan-2-ol,
3-amino-l-/(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-(3fenilpropoxi)ciklohexil/propan-2-ol.
85. Példa
3-amino-2-/(IS*,2S*)-5,5-dimetil-2-oktiloxiciklohexil/-2propanon előállítása (a) 50 mg 3-amino-l-/(IS*,2S*)-5,5-dimetil-2oktiloxiciklohexil/-2-propanol, 46 mg S-t-butiloxikarbonil- 106 «· · • 4 » ·♦ · « «·· 4 · · ·· • * « 4··· ····· «· « ·· · ··
4,6-dimetil—2—merkaptopiridin és 20 μΐ trietilamin 1,5 ml metanolos elegyét szobahőfokon 2 órán át kevertük. A reakcióelegyhez vizet adtunk, majd viz és éter között megosztottuk. A szerves fázist sós vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és besűrítettük. A maradékot 5:1 arányú n-hexán/etilacetát eluálóeleggyel szilikagélen kromatografálva tisztítottuk. így 55 mg (83 %os kitermelés) 3-/(terc-butoxikarbonil)amino-l-/(IS*,2S*)-
5.5- dimetil-2-oktiloxiciklohexil/-2-propanolt kaptunk, EIMS: m/z 395 (M+-H20).
(b) 10 mg fenti alkohol és 120 mg piridindikromát 2 ml diklormetános elegyét szobahőfokon 2 órán át kevertük. A reakcióelegyet éterrel hígítottuk és szilikagéllel töltött oszlopon engedtük át. Az oszlopot éterrel mostuk. Az egyesített szürleteket bepárolva 7,9 mg (80 %-os kitermelés) 3-/(terc-butoxikarbonil)amino-l-/(IS*,2S*)-
5.5- dimetil—2—oktiloxiciklohexil/—2-propanont kaptunk, FABMS: m/z 412 (M+H+).
(c) 6 mg fenti keton és 100 μΐ triluorecetsa 0,5 ml diklormetános elegyét szobahőfokon 1 órán át kevertük. Az elegyet bepárolva 4,4 mg (71 %-os kitermelés).
107.
·« 4«. 4 4·44 4 • · · ·· 4 • «·4 4 4 4 4· • 4 < »·«· 4·4·4 ··«« «· · · ·
A referencia példák illetve a példák alapján előállított vegyületek 1V1S és NMR adatai:
/Zárójelben a referencia példa -R- illetve a példa száma van feltüntetve./ / R 1/a /
EI-MS: m/z 344 (M+); 1Η-ΝΜΗ (CDC13)5: 2.54 (lH,d,J=2.5 Hz), 3.21 (lH,dd,J=7.5 & 9 Hz),
3.22 (lH,dd,J=10 & 12 Hz), 3.52 (3H,s), 3.49 (lH,m), 3.68 (lH,t,J=9 Hz), 3.93 (lH,dd,J=6 & 12 Hz), 4.25 (lH,d,J=7.5 Hz),
4.63 (lH,d,J=12 Hz), 4.66 (1H, d,.J=l 1 .5 Hz), 4.75 (lH,d,J=12 Hz),
4.90 (lH,d,J=12 Hz), 7.31 (10H, br.s).
/ R 1/b /
EI-MS: m/z 358 (M+), 254 (M+Bn); 1H-NMR (CDC13)Ő: 3.18 (lH,dd,J=10 & 12 Hz), 3.24 (lH,dd,
J=7.5 & 9 Hz), 3.29 (lH,t,J=9 Hz), 3.50 (lH,m), 3.52 (3H,s),
3.65 (3H,s), 3.9 (lH,dd,J»5.9 & 12 Hz), 4.21 (lH,d,J=7.5 Hz),
4.62 (1H, d, J=12Hz) , 4.69 (lH,d,J=ll Hz), 4.75 (lH,d,J=12 Hz),
4.85 (lH,d,ll Hz), 7.35 (10 br.s).
/ R 1/c /
EI-MS: m/z 386 (M+), 343 (M+-Ac), 295 (M+-Bn) ; - ! H-NMR
(CDC13)5; 2.04 (1.5H,s), 2.13 (1. 5H,s), 3.3-3.6 (4H,m), 3 . 66
(1.5H,s), 3.69 (1.5H,s), 3.70 (0. 5H,dd,J=5 & 12 Hz), 3.90 (0.5H,
dd,J=5 & 12 Hz) , 4.61-4.80 (4H , m) , 5.51 (0.5H,d ,J=8.0Hz), 6 . 15
(0.5H,d, J=3.9Hz), 7.34 (10H,br.s).
- 108 ·· « <··· · • · · · · · • «·« · · · « · * * · »··· « ···· ···· ·· · * »
/ R 1/d /
EI-MS: m/z 353 (M+) , 262 (M+-Bn) ; •'-H-NMR of β-cyano-isomer (CDC13)5; 3.15 (1H,dd,J=10,11 Hz), 3.23 (lH,t,J=-10 Hz), 3.49 (lH,m), 3.59 (lH,t,J=10 Hz), 3.66 (3H,s), 3.96 (lH,dd,J=5 & 11
Hz) , 3 . 97 (lH,d, J=10 Hz) , 4 . 61 (1H,d,J=12 Hz),4.73 (lH,d,J=12
Hz) , 4 . 84 (lH,d, J=ll Hz) , 4.88 (lH,d,J=ll Hz), 7.2 9-7.4 2 (101!
m) .
/ R 1/e / m/z 358 (M+),
267 (M+-Bn) iH-NMR (CDCI3)δ: 1.82 (lH,br.s), 3.18 (lH,dd,J=ll Hz), 3.24 (lH,m), 3.37 (lH,m), 3.48
(1H,m), 3.63 3 .71 (3H,s), 3. 80 (1H ,br.d,J=12 Hz), 3.95
(lH,dd,J=6 & 11 Hz), 4 . 62 (lH,d,J=ll Hz) , 4.65 (1H,d ,J=ll Hz),
4.74 (lH,d,J= 11 Hz) , 4 . 87 (1H,d,J-ll Hz) , 7.27-7.38 (10H,m).
/ R 1/f /
FAB-MS: m/z 179 (MH + ) ; ^H—NMR (CDC13)5: 1.95 (lH,t,J=6
Hz), 2.10 (lH,d, J=4Hz), 2.45 (1H,d,J=4Hz), 3.13 (1H,t,J=9Hz),
3.28 (lH,t,J=10 Hz), 3.31 (lH,ddd,J=4, 5 & 9 Hz), 3.54 (lH,dt,J-4 & 9 Hz), 3.69 (3H,s), 3.66-3.80 (2H,m), 3.90 (lH,m),
4.0 (1H,dd,J-5.5 & 10 / R I/g /
EI-MS: m/z 266 (M+) ; 1H-NMR (CDC13)6:
2.44 (lH,br.s), 3.33 (lH,dd,J=10 Hz), 3.3
(1H,dt,J=5 & 10 Hz) , 3.57 J=10 Hz),
(1H,t,J=10 Hz) , 3.71 (lH,m), 4.06 (lH,dd,
(1H,dd,J=5 & 10 Hz) , 5.55 (1H,S), 7.36-7.
3.68 (3H,S), 3.71
J=5.7 & 11 Hz), 4.32 (1H,t,J=ll Hz), 3.40 (3H,m) , 7 .47-7.50 (2H,m).
109 • · • · · • · • · · · / R 1/h /
EI-MS m/z 264 (M+) ; iH-NMR (DMSO)5: 3.45 (3H. ,s), 3.65 (1H, m) ,
3.70 (lH,t,J=10 Hz), 3.81 (lH,t,J-10 Hz), 3.90 (lH,dd,J=4 & 10
Hz) , 4.01 (lH,d, J-14 Hz), 4.14 (lH,d,J-10 Hz), 4.18 (lH,d,J=14
Hz) , 5.54 (1H,s) , 7.35-7.41 (3H,m), 7.48-7.52 (2H,m) .
/ R 1/i /
EI-MS: m/z 262 (M+) ; 1H-NMR (CDC13)5: 3.53 (2H,m), 3.64 (3H,S), 3.70 (lH,dd,J=10 Hz), 3.95 (lH,m), 4.07 (lH,d,ll Hz),
4.29 (ΙΗ,ά,ΙΙ Hz), 4.30 (lH,m), 5.10 (lH,s), 5.33 (lH,s), 5.56 (lH,s), 7.33-7.40 (3H,m), 7.49-7.52 (2H,m).
R 1/j /
EI-MS: m/z 176 (M+) , 145 (M+-CH2OH) ;
l-H-NMR (CDC13)Ö: 1.00 (3H,d,7Hz), 2.05 (lH,br.s), 2.21 (lH,m),
2.42 (lH,br.s), 3.24 (2H,m), 3.38 (3H,s), 3.60 (2H,m), 3.74
(lH,dd,J=6 & 12 Hz) , 3.83 (lH,dd,.J=2 & 12 Hz) , 3.89 (lH,dd,J=3.5
& 12 Hz).
/ R 1/k /
EI-MS: m/z 404 (M+) ;
1H-NMR (CDC13)8: 0.79 (9H,s), 0.80 (9H,s), 1.1 (3H,d,J=7 Hz),
2.20 (lH,m), 2.93 (lH,dd,J“3.5 & 9 Hz), 3.15 (lH,dd-,J-4 & 11
Hz), 3.19 (lH,m), 3.45 (3H,s), 3.55 (2H,m), 3.65 (lH,dd,J=5.5 &
Hz), 3.75 (lH,dd,J=4.5 & II Hz).
110 / R 1/1 /
EI-MS: m/z 290 (M+) ;
(9H,s), 0.97 (3H,d,J=7 Hz), 1.92
3.14 (2H,m), 3.28 (3H,s), 3.56 (lH,t,J=9 11.5 Hz), 3.65 (1H,br.dd,J=6 & 11 Hz), Hz), 3.84 (1H,br.dd,J=2 & 11 Hz).
/ R 1/m /
EI-MS: m/z 288 (M+); ÍH-NMR (CDC13)5: 0.85 (3H, d,J=7 Hz), 0.87 (9H,s),· 2.28 (lH,m), 3.12 (lH,dd,J=4 & 5 Hz), 3.28 (3H,s), 3.59 (lH,.dd,J=5 & 11.5 Hz),
3.81 (l.H,d,J=4 Hz), 3.81 (lH,dd,J=9 & 11.5 Hz), 4.08 (lH,dd,J=4 & 5 Hz), 9.80 (1H,S).
!h-NMR (CDC13)5: 0.87 (1H,br.s), 2.2 (1H,m),
3.57 (lH,dd,J=3 &
3.78 (lH,dd,J=2 & 11.5 / R 2/b /
EI-MS: m/z 270 (M+) ; ^-H-NMR (CDC13)5:' 0.98 (3H,d,J=7 Hz), 1.2-1.4 (12H,m), 2.0-2.3 (2H,m), 3.13 (lH,dd,J=6 & 9 Hz), 3.34 (3H,s), 3.43 (lH,t,J=9 Hz), 3.56 (lH,dd,J=2 & 12 Hz), 3.75 (lH,dd,J=2 & 12 Hz), 3.80 (lH,dt,J=l & 9 Hz), 5.36 (1H,ddt,J=10, 11 & 2 Hz), 5.65 (lH,dt,J=ll & 7 Hz).
/ R 3 / m/z 270 (M+); XH-NMR (CDC13)5: 0.83 (3H,t,J=7 Hz), 1.03 (3H,d,J=7 Hz), 1.2-1.5 (10H,m), 2.2 (lH,m),
2.3 (2H,m), 3.29 (lH,dd,J-5 & 9 Hz), 3.36 (3H,S), 3.4-3.5 (2H,m), 3.59 (lH,dd,J=2 & 12 Hz), 3.82 (lH,dd,J=l & 12 Hz), 5.54 (lH,ddt,J=7, 16 & 2 Hz), 5.87 (1H, dt, J=16. & 7 Hz).
111
/ R 4 / m/z 272 (M+) ; 1H-NMR (CDC13)Ő: 0.87 (3H,t,J=7 Hz),
1.00 (3H, d,J=7 Hz) , 1.2-1. ,5 (16H,m), 2 , .2 (lH,m), 3.09 (1H, m) ,
3.21 (lH,dd,J-5 & 10 Hz) , 3.35 (3H,s) 3.39 (lH,t,J=10 Hz), 3.52
(1H, dd,J=2 & 12 Hz) , 3.79 (1H, dd, J=2 & 12 Hz) .
/ R 5/b /
CI-MS: m/z 275 (MH+); 1E-NMR (CDC13)8: 0.87 (3H,t,J-7 Hz), 1.00 (3H,d,J=7 Hz), 1.27-1.33 (7H,m), 1.56-1.61 (3H,m), 2.19 (lH,m), 2.71 (lH,s), 3.24 (lH,dd,
J=9 & 5 Hz), 3.32 (lH,dd'd, J=10, 6 & 4 Hz), 3.39 (3H,s), 3.48 (lH,dt.,J=7 & 3Hz), 3.58 (lH,dd,J=12 & 2 Hz), 3.58 (lH,t,J=9 Hz),
3.62 (lH,dd,J-10 & 6 Hz), 3.68 (lH,dd,J-10 & 4 Hz), 3.82 (1H, dd, J=12 & 2 Hz).
/ R 6/
EI-MS: m/z 267 (M+-H); 1H-NMR (CDC13)Ö: 0.87 (3H,d,J=7 Hz),
1.02 (3H,d,J=7 Hz), 1.2~1.5 (10H,m), 2.09 (2H,m), 2.61 (lH,m),
3.44 (3H,s), 3.90 (lH,dd,J-3 & 12 Hz), 3.97 (lH,dd,J=2 & 12 Hz),
3.98 (lH,dd,J=l & 7 Hz), 4.21 (1H,d,J=7Hz), 5.64 (lH,ddt,J=7, 16 & 2 Hz), 5,79 (lH,dt,J=16 & 6 Hz).
/ R 7/d /
EI-MS: m/z 269 (M+) ; l-H-NMR (CDC13)5: 0.88 (3H,t,J-7 Hz), 1.03 (3H,d,J=8Hz), 1.2-1.4 (10H,m), 2.04 (2H,m), 2.16 (lH,m), 3.19 (lH,dd,J=5 & 10 Hz),
3.36 (3H,s), 3.46 (lH,t,J=10 Hz), 3.61 (lH,dd,J=4 & 12 Hz), 3.82 (lH,dd,J=4 & 12 Hz),. 5.42 (lH,dd,J=8 & 16 Hz), 5.82 (lH,dt,J=16 & 6 Hz) .
• · ·
EI-MS: m/z 284 (M+). 1H-NMR (CDC13)5:
. . ····· · ··,
- 112 -
/ R 8/b /
0.10 (3H,s), 0.12 (3H,s), 0.89 (9H,s), 0.99 (3H,d,J=7 Hz), 2.20 (lH,m), 2.42 (lH,d,J=2 Hz), 3.07 (lH,dd,J=5 & 8 Hz), 3.31 (3H,s), 3.50 (lH,dd,J-3 & 12 Hz), 3.67 (lH,t,J=»8 Hz), 3.79 (lH,dd,J=3 & 12 Hz), 3.86 (lH,dd,J=2 & 8 Hz).
/ R 8/C /
EI-MS: m/z
268 (M+); 1H-NMR (CDC13)Ő: 0.87 (3H,t,J=7 Hz), 1.04 (3H,d,
J=8Hz), 1.2-1.4 (10H,m), 2.2 (3H,m), 3.21 (lH,dd,J=5 & 9 Hz),
3.40 (3H,S), 3.55 (2H,m). (1H, dd, J=3 & 12 Hz) , 3.62 (lH,t,J=9Hz), 3.82
/ R 9/a /
EI-MS m/z 294 ( :m+) ;
1H-NMF. (CDC13)5: 1.0 (3H,d, J=7.2 Hz) , 2.2 (lH,m), 3.20 (1H,dd,
J=5 & 11 Hz), 3.35 (1H ,dd,J=4 & 9 Hz) , 3.6 (lH,t,J=9 Hz) , 3.65
(3H,s), 3.7 (3H,s) , 3. 8 (lH,d,J-9 Hz) , 4.0 (lH,dd,.J=4 & 11 Hz),
4.59 (lH,d,J=12 Hz), 4.62 (lH,d,J-12 Hz), 7.3 (5H,m).
/ R 9/b /
FAB-MS: m/z 288 (MH+). 3H-NMR (CDC13)5:
0.91 (3H,t,J=6.5 Hz), 1.05 (3H,d,J=7 Hz), 1.25 (10H,br.s), 2.2 (lH,m), 3.10-3.6 (7H,br.m), 3.3 (3H,s), 3.81 (lH,dd,J=2.5 & 12
Hz), 8.0 (1H,br.s).
113 / R Ιο /
EI-MS: m/z 282 (M+) ; ^-H-NMR (CDC13)5: 0.87 (3H,t,J=7 Hz), 1.10 (lH,d,J=7 Hz), 1.2-1.4 (10H,m), 2.0 (2H,m),
2.2 (lH,m), 2.43 (lH,d,J=5 Hz), 2.80 (lH,d,J=5 Hz), 3.37 (3H,s),
3.52 (lH,d,J=3 Hz), 3.66 (lH,dd,J=3 & 12 Hz), 3.90 (lH,dd,J=4 &
Hz), 3.94 (lH,d,J=8 Hz), 5.56 (lH,dd,J=8 & 15 Hz), 5.71 (1H,m) .
/ R 11/d /
EI-MS: m/z
254 (M+) ; 1H-NMR (CDC13)ö: 0.81 (3H,t,J-7 Hz), 0.94 (3H,d,J=8
Hz) , 1 .20 (14H,br.s), 1.36 (2H,m), 1.48 (lH,m), 3.39 (1H,dd,J=5
& 11 Hz) , 3.61 (lH,dd,J=5 & 11 Hz), 3.93 (lH,d, J=12 Hz), 4.01
(lH,d,J=12 Hz), 4.09 (lH,d,J=7 Hz), 5.69 (lH,d,J=3 Hz).
/ R 12/e /
EI-MS: m/z 278 (M+); 1H-NMR (CDC13)5: 0.90 (3H,s), 0.98 (3H,S), 1.1-1.9 (5H,m), 2.80 (lH,d,J=ll Hz), 3.40 (3H,s), 3.62 (2H,m), 3.95 (lH,dd,J=3 & 9 Hz), 4.53 (lH,d,J=12 Hz), 4.57 (lH,d,J“12 Hz), 7.33 (5H,m).
/ R 13/c /
EIMS: m/z 290 (M+); IH-NMR (CDC13)5: 0.89 (3H,s), 1.02 (3H,s),
1.2-1.6 (3H,m), 2.05 (lH,m), 2.43 (lH,m), 2.80 (lH,d,J=ll Hz),
3.42 (3H,s), 3.54 (lH,dd,J-5 & 9 Hz), 3.63 (lH,dd,J-3 & 9 Hz),
4.43 (lH,d,J=12 Hz), 4.47 (lH,d,J=12 Hz), 7.3 (5H,m), 9.55 (1H, d,J=4 Hz) .
- 114 • / R 14/b /
EI-MS: m/z 296 (M+);
1H-NMR (CDC13)ő: 0.88 (3H,t, J=6 Hz), 0.90 (3H,s), 1.03 (3H,s),
1.2-1.5 (15H,m), 2.0 (2H,m) , 2.15 (lH,m), 2.87 (lH,d,J=U Hz),
3.55 (3H,s), 3.60 (lH,dd, J=7 & 11 Hz), 3.73 (lH,dd,J=3 & 11 Hz) ,
5.18 (1H,dt,J-ll & 8 Hz) , 5.39 (lH,tt,J=l & 11 Hz) .
/ R 15/b /
EI-MS: : m/z 300 (M+); 1H-
NMR (CDC13)5: 0.87 (3H,t ,J=7 Hz), 0.89 (3H, s), 0.92 (3H,s),
1.2-1.4 (14H,m), 1.7 (lH,m), 1.7-1.9 (2H,m), 2.52 (lH,d,J=ll
Hz), 2.73 (lH,dt,J=4 & 11 Hz), 3.1-3.5 (4H,m), 3.55 (3H,s).
/ R 16/1, b /
EI-MS: m/z 168 (M+); ÍH-NMR (CDC13)5: 0.90 (3H,s), 0.93 (3H,s), 1.2-1.8 (7H,m), 1.95 (lH,m), 2.46 (lH,m), 3.23 (lH,dt,J=5 & 11 Hz), 5.02 (1H,br.d,J=10 Hz), 5.06 (1H,br.d,J=17
Hz), 5.85 (lH,m).
/ R 16/2/b /
EI-MS: m/z 282 (M+) 1H-NMR (CDC13)Ő: 0.90 (3H,S), 0.92 (3H,t,J=7 Hz), 0.99 (3H,s), 1.2-1.7 (18H,m), 1.82 (lH,m), 2.14 (lH,m), 2.25
2.75 (lH,m), 3.20 (lH,m), 3.52 (lH,dt,J-5 & 12 Hz), 9.68 (1H,t,J=2 Hz).
• ·
/ R 17/b /
EI-MS: m/z 303 (M+) ; ^-H-NMR (CDC13)5: 0.97 (3H,d,J=6 Hz), 2.25 2.62 2.71 (lH,m), 3.13 (lH,m), 3.25 (3H,s), 3.3-3.6 (3H,m), 7.08 (2H,d,J=8 Hz), 7.25 (2H,d,J=8 Hz) .
/ 1/b /
EI-MS: m/z 327 (M+CF3CO2H) ; XH-NMR (CDC13)5: 0.89 (3H,t,J=7Hz), 1.05 (3H,d,J=8Hz),
1.28 (10H,m), 1.97 (lH,m), 2.10 (lH,m), 2.26 (lH,m), 3.28 (3H,
s), 3.39 (lH,dd,J-5 & 9Hz), 3.57 (lH,dd,J-2 & 12Hz), 3.65 (1H, br.d,J=17Hz), 3.80 (lH,dd,J-2 & 12Hz), 3.84 (1H,br.d,J=17Hz), 4.00 (lH,t, J-lOHz) , 4.93 (1H, t, J-9Hz) , 5 .'29 (1H, t, J=10Hz) , 5.66 (lH,dt,J=8 & 10Hz)
- 116 / 2 /
EI-MS: m/z 299 (MM2F3CO2H) ; rH-NMR (CDC13)Ö: 0.86 (3H,t,
J=7Hz), 1.04 (3H,d,J“8Hz), 1.2-1.4 (6H,m), 1.99 (2H,m), 2.26 (lH,m), 3.28 (3H,s), 3.35 (lH,dd,J-5 & 9Hz), 3.56 (lH,dd,J-2 &
12Hz), 3.64 (1H,t,J»8Hz), 3.73 (lH,br.d,J-17Hz), 3.82 (lH,dd,J=2 & 12Hz), 3.85 (lH,br.d,J-17Hz) , 4.90 (1H,t,J=9Hz), 5.38 (lH,dd,
J=8 & 16Hz), 5.77 (lH,dt,J-7 & 16Hz) / 3 /
EI-MS: m/z 313 . (M+-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0.86 (3H,t,
J=7Hz), 1.05 (3H,d,J=8Hz), 1.2-1.4 (8H,m), 2.00 (2H,m), 2.71 (lH,m), 3.29 (3H,s), 3.36 (lH,m), 3.56 (1H,d,J=12Hz), 3.61 (1H,t,J-8Hz), 3.6-3.9 (2H,br), 3.80 (1H,d,J-12Hz), 4.91 (1H,t,J-9Hz), 5.39 (lH,dd,J«7 & 16Hz), 5.77 (lH,dt,J=16 & 7Hz).
/ 4 /
EI-MS: m/z 327 (M+-CF3CO2H) ; ^-H-NMR (CDC13)5: 0.86 (3H,t,
J=6Hz), 1.04 (3H,d,J-7Hz), 1.24 (br.s,10H), 2.0 (2H,m), 2.2 (1H, br), 3.28 (3H,s), 3.35 (lH,dd,J-5 & 9Hz), 3.56 (1H,br.d,J=llHz),
3.62 (lH,brt,J=9Hz), 3.7-3.9 (3H,m), 4.90 (1H,t,J=9Hz), 5.38 (lH,dd, J-15 & 8Hz), 5.76 (lH,dt,J-15 & 6Hz) / 5 /
EI-MS: m/z 329 (M+-HCO2H) ; 1H-NMR (CDC13)Ö: 0.87 (3H,t,
J=6.5Hz), 1.03 (3H,d,J=7Hz) , 1.25 (12H,br.s), 1.45 (2H,m), 1.7 • · «
• · ····
- 117 (2H,m), 2.23 (lH,m), 3.18 (lH,m), 3.28 (lH,dd,J=4.5 & 9.8Hz),
3.3 (3H,s), 3.5 (lH,dd,J-2.2 & 12Hz), 3.55 (2H,br.s), 3.78 (lH,dd,J-2 & 12Hz), 4.8 (3H,br.s), 4.87 (1H,dd,J=9.8Hz), 8.23 (1H, br.s) .
/ 6 /
EI-MS: m/z 341 (M+-CF3CO2H) ; 1H-NMR (CDC13)ő: 0.87 (3H,t,
J=7Hz), 1.05 (3H,d, J»7Hz), 1.2-1.4 (12H,m), 1.98 (2H,m), 2.26 (lH,m), 3.29 (3H,s), 3.35 (lH,dd,J=5 & 9Hz), 3.56 (lH,dd,J=2 &
12Hz), 3.62 (lH,t,J-8Hz), 3.6-3.9 (2H, br), 3.81 (lH,dd,J=2 &
12Hz), 4.90 (lH,t,J-9Hz), 5.39 (lH,dd, J=8 & 16Hz), 5.77 (lH,dt, 16 & 7Hz) .
/ 7 /
EI-MS: m/z 355 (M+-CF3CO2H); XH—NMR (CDC13)5: 0.87 (3H,t,
J-7Hz), 1.04 (3H,d,J-8Hz), 1.25-1.3 (14H,m), 1.99 (2H,m) , 2.26
(lH,m) , 3.28 (3H,s), 3.36 (lH,dd,J=5 & 9Hz), 3.56 (1H,br.d,
J=12Hz) , 3.62 (lH,t,J=8Hz), 3.7-3.9 (2H,br), 3.81 (1H, ' br. d,
J-12'Ηζ), 4.90 (lH,t, J-9Hz) , 5.38 (lH,dd,J-8 & 16Hz), 5.77 (1H, dt,J=16 & 7Hz), • · ·· · ·
- 118 / 8 /
EI-MS: m/z 357 (m+-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0.8-0.9 (12H,m),
1.0-1.6 (14H,m), 2.03 (lH,m), 3.24 (lH,m), 3.40 (1H,t,J-llHz),
3.43 (3H,s), 3.5-3.8 (4H,m) , 4.91 (1H,t,J=9Hz).
/ 9 /
EI-MS: m/z 351 (M+-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 1.08
(3H,d, J= «7Hz), 1.46 (3H,s), 1.67 (3H,s), 1.73 (3H,s), 2.04 4H,m),
2.71 (lH,m), 3.25 (3H,s), 3.3-3.9 (6H,m), 4.95 (1H, t·, J-9Hz) ,
5.48 (2H,m), 5.79 (lH,br.d,J-llHz), 6.47 (lH,dd,J=ll & 16Hz).
/ 10 /
EI-MS: m/z 351 (M+-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0.88
(3H,d,J=8Hz), 1.22 (3H,s), 1.47 (3H,s), 1.75 (3H,s), 2.10
(5H,m) , 3.2-3.7 (6H,m), 3.53 (3H,s), 4.94 (1H,t,J=9Hz), 5.30
(2H,’m) , 6.05 (lH,d,J-2Hz), 6.33 (1H,5,J-llHz)
/ 11 / EI-MS: m/z 323 (M+-HCO2H); 1H-NMR (CDC13)5:
0.90 (3H,t,J-6.5HZ), 1.07 (3H,d,J-6.7Hz) , 1.40 (2H, m), 2.07 (2H,dd,J=6.5 & 14Hz), 2.27 (lH,m), 3.32 (3H,s), 3.47-3.71
- 119 -
(5H,m), 3.83 (lH,dd,J-2.5 & 12Hz) , 4.93 (1H,t,J-8.1Hz), 5.54 (4H,br.m), 5.73 (lH,m), 6.0-6.25 (4H,m) , 8.24 (lH,br.s).
/ 12 /
EI-MS: m/z 323 (M+-HCO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0.91 (3H,t,
J=6.5Hz), 1.08 (3H,d,J=6.5Hz), 1.43 (2H,m), 2.09 (2H,dd,J=6.5 & 14Hz), 2.28 (lH,m), 3.36 (3H,S), 3.41 (lH,dd,J=5 & 8.3Hz), 3.4 (1H, m), 3.50 (lH,m), 3.57 (lH,dd,J-2.5 & 12Hz), 3.82 (lH,dd, J-2.3 & 12Hz), 4.15 (1H, dd, J-8.3Hz), 4.95 (1H, dd,J-8.3Hz), 5.31 (lH,dd,J-8.3 & 10Hz), 5.80 (4H,br.m), 6.06-6.31 (4H,m), 8.2 (1H, br.s) .
/ 13 /
EI-MS: m/z 340 (M+-CF3CO2H); 1H-NMR (CDCl3)ő: 1.04 (3H,d,
J=7Hz), 2.27 (lH,m), 3.42 (3H,s), 3.39 (lH,m), 3.61 (lH,d,
J-llHz), 3.6-3.9 (3H,m), 3.85 (1H,d,J-llHz), 4.95 (1H,t, J-9Hz),
6.08 (lH,dd,J=6 & 16Hz), 6.59 (1H,d,J-16Hz), 7.23 (4H,s).
·· .·· 1 i »
'.·* :··. ·’ ···· ···· ·· · *
- 120 / 14 /
EI-MS: 34 0 (M+-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 1.05 (3H,d, J=7Hz),
2.29 (lH,m), 3.27 (3H,s), 3.35 (lH,dd,J=5 & 9Hz), 3.60 (lH,d,J-llHz), 3.6-3.8 (2H,m), 3.85 (1H,d,J-llHz) , 4.02 (lH,t,J=9Hz), 5.05 (1H,t,J-9Hz), 5.61 (1H,t,J=10Hz), 6.69 (1H,d,J=llHz), 7.23 (2H, d, J=8Hz) , 7.31 (2H, d, J=>8Hz) .
/ 15 /
EI-MS: m/z 342 (M+-CF3CO2H) ; XH-NMR (CDC13)5: 1.00 (3H,d,
J=7Hz), 2.23 (lH,m), 2.99 (lH,dd,J-8 & 14Hz), 3.10 (lH,dd,J=3 & 14Hz), 3.26 (3H,s), 3.30 (lH,dd,J-5 & 9Hz), 3.49 (lH,m), 3.78 (lH,dd,J=3 & 12Hz), 3.85 (2H,br.s), 5.06 (1H,t,J=9Hz), 7.20 (2.H, d, J=9Hz) , 7.27 (2H,d,J=9Hz) .
/ 16 /
EI-MS: m/z 355 (M+-CF3CO2H) ; ÍH-NMR (CDC13)5: 1.12 (lH,d,
J-7Hz), 2.31 (lH,m), 3.44 (lH,dd,J-5 & 9Hz), 3.66 (lH,dd,J-2 & 12Hz), 3.90 (2H,m), 5.05 (1H,t,J-9Hz), 6.25 (lH,dd,J=7 & 16Hz), 6i78 (lH,d,J-16Hz), 7.45 (2H,m), 7.56 (lH,dd,J=2 & 8Hz), 7.7-7.8 (4H,m) .
·· ··
- 121 / 17 /
EI-MS: m/z 357 (M+-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 1.07 (3H,d,
J-7Hz), 1.86 (2H,m), 2.24 (lH,m), 2.80 (lH,m), 3.00 (lH,m), 3.22 (lH,m), 3.28 (lH,dd,J-5 & 10Hz) , 3.29 (3H,s), 3.52 (lH,dd,J=2 & 12Hz), 3.84 (lH,dd,J-2 & 12Hz), 3.90 (2H,m), 4.94 (1H,t,J=9Hz), 7.32 (lH,m), 7.42 (2H,m), 7.44 (lH,br.s), 7.77 (3H,m).
/ 18 /
EI-MS: m/z 361 (M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCI3)δ: 1.03 (3H,d,
J=7Hz), 1.1-1.51 (6H,m), 2.22 (lH,m), 2.55 (2H,m), 3.16 (lH,m),
3.28 (lH,dd,J-5 & 9Hz), 3.30 (3H,s), 3.48 (lH,dd,J=2 & 12Hz),
3.76 (lH,dd,J-2 & 12Hz), 3.91 (2H,m), 4.86 (1H,t,J-9Hz), 7.60 (4H,m).
/ 19 /
EI-MS: m/z 325 (M+-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0.87 (3H,t,
J-7Hz), 1.00 (3H,d,J-7Hz), 1.2-1.6 (10H,m), 2.18 (3H,m), 3.30 (lH,m), 3.34 (3H,s), 3.48 (1H,d,J-12Hz), 3.84 (3H,m), 4.16 (lH,d,J=7Hz), 5.09 J-7HZ).
/ 20 /
EI-MS: m/z 360 (M+-CF3CO2H) ; 1H-NMR (CDC13)5: 0.99 (3H,d,J=6Hz),
2.22 (lH,m), 2.61 (lH,m), 2.74 (lH,m), 3.13 (lH,m), 3.25 (3H,s), ♦
·*” • « * •«*· •· •·♦··· ···· • * * · • 9 ♦·
122
3.27 (lH,m), 3.49,(lH,d,J-12Hz), 3.7-3.9 (2H,m), 3.80 (lH,d,
J-12Hz), 7.07 (2H,d, J-8HZ), 7.20 (2H d, J=8Hz) .
/ 21 /
EI-MS: m/z 355 (M+-CF3CO2H); ÍH-NMR (CDC13)5: 0.87 (6H,t,J-6Hz), 1.04 (3H,d, J-6Hz), 1.26 (10H,br.s), 1.53 (2H,m),
2.00 (2H,m), 2.22 (lH,br.s), 3.28 (lH,m), 3.45 (2H,m), 3.55 (lH,d,J-llHz), 3.69 (1H,t,J-8Hz), 3.79 (3H,m), 4.92 (lH,t,J«8Hz), 5.45 (lH,dd, J-15 & 7Hz), 5.77 (lH,dt,J=15 & 6Hz).
/ 22 /
EI-MS: m/z 355 (M*-CF3CO2H) ; 1H-NMR (CDC13)5: 0.87 (6H,m), 1.05 (3H,d,J=7Hz), 1.26 (10H,br.s), 1.52(2H,dq,J-14 & 7Hz) , 1.96 (lH,m), 2.11 (lH,m), 2.22 (lH,m), 3.28 (lH,dt,J=10 & 6Hz), 3.44-3.49 (2H,m), 3.57 (1H,d,J-lOHz) , 3.68-3.81 (3H,m), 4.04 (lH,t,J=9Hz), 4.95 (lH,t,J-9Hz), 5.36 (1H,t,J=9Hz), 5.66 (lH,dt, J-9 & 8Hz).
/ 23 /
EI-MS: m/z 327 (M+-CF3CO2H); ÍH-NMR (CDC13)Ő: 0.84-0.89 (6H,m),
1.01 (3H,d,J=7Hz), 1.25 (14H,br.s), 1.46-1.56 (4H,m), 2.19 (lH,m), 3.25 (2H,m), 3.39 (lH,dd,J=5 & 9Hz) , 3.45 (2H,m) , 3.75 (lH,dd,J-3 & 12Hz), 3.81-3.93 (2H,m), 4.87 (1H,t,J=9Hz).
·· ···♦ * V ····
- 123 -
/ 24 /
EI-MS: m/z 327 (M+-CF3CO2H) ; 1H-NMR (CDC13)S: 0.88 (3H,t,
-7Hz), 0.98 (3H,d, J-7Hz), 1.27 (10H,br.s), '2.02-2.11 (3H,m) ,
3.25 (lH,dd,J=8 & 3Hz), 3.34 (3H,s), 3.41 (lH,dd,J=12 & 8Hz),
3.74 (lH,dd,J-12 & 4Hz), 3.81-3.91 (2H,m), 4.33 (lH,br.t,J-6Hz),
5.16 (lH,m), 5.41 (lH,dd,J-15 & 6Hz), 5,80 (lH,dt,J-15 & 7Hz) / 25 /
EI-MS: m/z 327 (M+-CF3CO2H) ; 1H-NMR (CDC13)5: 0.88 (3H,t, J=7Hz) ,
1.02 (3H,d,J-6Hz), 1.27-1.36 (Í0H,m), 2.02-2.18 (3H,m), 3.30 (lH,br.d,J=5Hz), 3.35 (3H,s), 3.42 (lH,dd,J-12 & 6Hz), 3.78 (3H,m), 4.61 (1H,br.t-like), 5.09 (1H,br.d-like), 5.37 (1H,t,J=9Hz), 5.68 (lH,dt,J-10 & 8Hz) / 26 /
ΞΙ-MS: m/z 329 (M*-.CF3CO2H) ; XH-NMR (CDC13)5: 0.88 (3H,t,
J=7Hz), 1.01 (3H,d,J-7Hz) , 1.26 (14H,br.s), 1.45-1.52
2.07 (lH,m), 3.29 (lH,dd,J=7 & 3Hz), 3.36 (3H,s), 3.37 (lH,m),
3.73 (lH,dd,J-12 & 4Hz), 3.79 (lH,br.t-like), 3.88 (2H,br.s), 5.03 (1H, m) ♦
• · • « «···
124 / 27 /
EI-MS: m/z 341 (M+-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0.81 (3H,t,
J=7Hz), 0.98 (3H,d,J-7Hz), 1.07 (3H,t,J-7Hz), 1.20 (10H,br.s),
1.90 (lH,m), 2.05 (lH,m), 2.16 (lH,m), 3.32 (1H,t, J=9Hz), 3.41 (lH,dd,J-9 & 5Hz), 3.50 (2H,d,J-lOHz), 3.59-3.63 (2H,m), 3.71 (lH,d, J-lOHz) , 3.96 (1H,t,J-9Hz), 4.88 (1H,t,J=9Hz), 5.29 (1H,t,J-lOHz), 5.58 (1H, dt,J-9 & 8Hz) / 28 /
EI-MS: m/z 297 (M+-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0.88 (3H,t,
J=7Hz), 1.01 (3H,d,J-7Hz), 1.25-1.35 (10H,m), 1.76 (2H,m), 2.032.10 (3H,m), 3.51-3.61 (4H, m), 3.88 (1H,t, J»7Hz), 4.91 (lH,m), 5.46 (lH,dd,J-16 & 7Hz) , 5.76 (lH,dt,J=16 & 7Hz) / 29 /
EI-MS: m/z 343 (M+-CF3CŰ2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0.87 (3H,t,
J=7Hz), 1.25-1.30 (10H,m), 1.98 (2H,m), 3.16 (1H,t, J=llHz), 3.26 (lH,t,J-9Hz), 3.36 (lH,dd,J-10 & 5Hz),3.47-3.53 (8H,m), 3.64 (1H,t,J-9Hz), 4.08 (lH,dd,J-ll & 5Hz), 4.76 (1H,t,J-lOHz), 5.28 (lH,dd,J-15 & 7Hz), 5.78 (lH,dt,J-15 & 7Hz) / 30 /
EI-MS: m/z 357 (M+-CF3CO2H); XH-NMR (CDC13)5: 0.87 (3H,t,
J=7Hz), 1.18-1.32 (13H,m), 1.98 (2H,m), 3.18 (1H,t, J=llHz), 3.25 (lH,t, J=9Hz), 3.46 (lH,dt,J-10 & 4Hz), 3.50 (3H,s), 3.61-3.68 (5H,m), 4.04 (lH,dd,J=ll & 5Hz), 4.75 (1H,t,J-lOHz), 5.28 (lH,dd,J=15 & 7Hz), 5.78 (lH,dt,J=15 & 7Hz)
125 • / 31 /
EI-MS: m/z 419 (M+-CF3CO2H) ; XH-NMR (CDC13)5: 0.86 (3H,t,
J=7Hz), 1.23-1.29 (10H,m), 1.97 (2H,m), 3.21 (1H,t,J-llHz), 3.34 (1H,t,J=9Hz), 3.52 (3H,s), 3.57 (lH,dd,J-10 & 4Hz), 3.61-3.66 -(-3H, m) , 3.98 (lH,dd,J-ll & 5Hz) , 4.59 (1H, d, J-llHz) , 4.69 (lH,d, J=llHz), 4.77 (1H, t, J-lOHz) , 5.27 (lH,dd,J=15 & 7Hz),
5.77 (1H, dt,J=15 & 7Hz), 7.27-7.35 (5H, m) / 32 /
EI-MS: m/z 449 (M+-CF3CO2H) ; XH-NMR (CDC13)5: 0.86 (3H,t,
J=7Hz), 1.24-1.37 (15H,m), 1.42 (lH,m), 1.86 (2H,m), 2.66 (2H,t, J=8Hz), 3.09 (lH,t, J-llHz) , 3.17-3.23' (2H, m) , 3 .'39 (lH,m) , 3.50 (3H,s), 3.56 (2H,t,J-7Hz), 3.86 (lH,br.s), 4.01 (lH,dd,J-ll & 5Hz) , 4.70 (1H,t,J-lOHz), 7.15-7.19 (2H,m), 7.25-7.19 (3H,m) / 33 /
EI-MS: m/z 475 (M+-CF3CŰ2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0.86 (3H,t,
J=7Hz) , 1.23 (10H,br.s), 1.30 (9H,s), 1.97 (2H,m), 3.19 (lH,t,
J-llHz), 3.34 (lH,t,J-9HZ), 3.54 (3H,s), 3.58 (lH,dd,J=10 &
6Hz) , 3.63 (1H, t,J-9Hz), 3.72 (lH,d,J-18Hz), 3.84 (lH,d,J“18Hz),
3.97 (lH,dd,J=12 & 6Hz), 4.55 (lH,d,J-llHz), 4.68 (lH,d, J-llHz),
4.77 (1H,t,J=10Hz), 5.27 (1H, dd,J-15 & 7Hz), 5.77 (lH,dt,J=15 &
7Hz) , 7.25 (2H,d, J-8Hz) , 7.36 (2H,d,J-8Hz)
/ 34 /
EI-MS : m/z 455 (M+-CF3CO2H); XH-NMR (CDC13)5 : 0. 86 (3H,t,
J“7Hz), 1.23-1.31 (10H,m), 1.97 (2H,m), 3.21 (1H,t,J-llHz), 3.31 (lH,t,J=9Hz), 3.49 (3H,s), 3.57-3.66 (2H,m), 3.75-3.86 (2H,m), 4.02 (lH,dd,J=ll & 5Hz), 4.62 (1H,d,J=12Hz), 4.69 (1H,d,J=12Hz),
4.77 (lH,t,J=9Hz), 5.27 (lH,dd,J-15 & 7Hz), 5.77 (lH,dt,J=15 & 7Hz) , 6.79 (lh,dt,J»10 & 2Hz), 6.86 (lH,dt,J»8 & 2Hz), 7.34 (1H, dt,J=8 & 7Hz).
• · • · ·
- 126 -
/ 35 /
EI-MS: m/z 385 (m+-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0.87 (3H,t,J=7Hz),
0.92 (3H,t,J-7Hz), 1.24-1.39 (12H,m), 1.52 (2H,m), 1.98 (2H,m),
3.17 (lH,t,J=llHz), 3.24 (1H, t,J-9Hz), 3.43 (lH,dt,J=10 & 4Hz) ,
3.50 (3H,S), 3.58 (1H, t,J-7Hz), 3.63 (1H,t,J-8Hz), 3.71 (lH,d, J-18Hz), 3.84 (lH,d, J-18HZ) , 4.04 (lH,dd,J-Í2 & 6Hz), 4.74 (1H, t,J=10Hz), 5.28 (lH,dd,J-15 & 8Hz), 5.77 (lH,dt,J-15 & 7Hz).
/ 36 /
EI-MS: m/z 375 (M+-CF3CO2H) ; XH-NMR (CDC13)8: 0.88 (3H,t,
J=>7Hz) , 1.25 (12H,br.s), 1.31-1.45 (2H, m) , 2.07 (2H,br.s), 3.11-
3.28 (3H,m), 3.48-3.54 (6H,m), 3.68-3.77 (4H,m), 4.03 <lH,dd, J=12 & 5Hz), 4.77 (1H, t, J-9Hz) .
/ 37 /
FAB-MS: m/z 404 (MH+-CF3CO2H); XH-NMR (CDC13)5: 0.87 (3H, t,J=7Hz), 1.21 (3H,S), 1.24 (17H,s), 1.40 (2H,m), 3.17 (lH,t, J=12Hz), 3.28 (lH,br.t,J-9Hz), 3.35 (1H,t,J»9Hz) , 3.39 (lH,d, J-lOHz), 3.47-3.54 3.48 (3H,s), 3.95 (2H,br.s), 4.04 (lH,dd,J-12 & 5Hz), 4.76 (1H,t,J-9Hz) , 6.47 (lH,br.s).
/ 38 /
FAB-MS: m/z 388 (MH+-CF3CO2H); 1H-NMR . (CDCI3)8: 0.87 (3H,t,
J-7Hz), 1.24-1.43 (16H,m), 2.12 (3H,S), 3.21 (1H,t,J-llHz), 3.26 (1H, t, J=9Hz), 3.35 (1H,t,J-9Hz), 3.43-3.53 (lH,m), 3.48 (3H,s), 3.94 (2H,br.s), 4.08 (lH,dd,J-ll & 4Hz), 4.28 (2H,s), 4.71 (1H,t,J=9Hz).
- 127 - ......
/ 39 /
EI-MS: m/z 426 (M+-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)8: 0.87 (3H,t,
J-7Hz), 1.24-1.60 (14H,m), 1.95 (2H,br.s), 3.00 (lH,t, J-llHz),
3.13 (1H,t,J=9Hz), 3.32 (3H,s), 3.35-3.44 (lH,m), 3.48 (1H, br.s), 3.87 (lH,dd,J-U & 5Hz), 3.92-4.05 (2H,m), 4.33 (2H, m) ,
4.70 (1H,t,J=10Hz), 7.94 (lH,s), 8.13 (lH,s).
/ 40 /
EI-MS: m/z 344 (M+-HCO2H); XH-NMR (CDC13)5: 0.90 (3H,t,
J=6.5Hz), 1.10 (3H,d, J=7Hz), 1.23 (10H,br.s), 2.3 (lH,m), 3.23.55 (7H,br.m), 3.3 (3H,s), 3.8 (lH,dd,J-2.5 & 12Hz), 4.9 (1H,t,J=9.9Hz), 5.0 (3H, br.s), 8.0 (2H, br.s).
/ 41 /
EI-MS: m/z 331 (M+-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0.87 (3H,t,J=7Hz),
1.04 (3H,d,J=7Hz), 1.26 (10H,m), 2.24 (lH,m), 3.32 (3H,s), 3.33 (lH,dd,J-9 & 5Hz), 3.39-3.48 (7H,m), 3.55 (lH,dd,J-12 & 2Hz), 3.83 (lH,dd,J=12 & 2Hz), 4.97 (lH,t,J-9Hz).
/ 42 /
FAB-MS: m/z 328 (MH+-CF3CO2H); ÍH-NMR (CDC13)8: 0.88 (3H,t,
J=6Hz), 0.97 (3H,d,J=6Hz), 1.27 (10H,br.s), 1.95 (2H,m), 2.12 (lH.,m), 3.02 ' (lH,t, J-lOHz) , 3.13 (1H, t, J=12Hz) , 3.40 (3H,s),
3.66 (1H, br.d,J=18Hz), 3.84 (2H,m), 4.02 (1H,t,J-lOHz), 4.85 (1H,t,J=10Hz), 5.24 (1H,t,J-lOHz), 5.67 (lH,dd,J-10 & 15Hz).
- 128
/ 43 /
FAB-MS: m/z 330 (MH+-CF3CO2H) ; 1H-NMR (CDC13)5: 0.87 (3H,t,
J=7Hz), 0.94 (3H,d,J-7Hz), 1.25 (14H,br.s), 1.43 (2H,m), 1.89 (lH,m), 2.95 (1H,t, J-lOHz), 3.03 (1H,t,J-12Hz) , 3.21 (lH,t,
J-lOHz), 3.38 (3H,s), 3.81 (lH,dd,J-5 & 12Hz), 3.86 (2H,S), 4.77 (1H,t,J=10Hz).
/ 44 /
FAB-MS: m/z 328 (MH+-CF3CO2H) ) 1H-NMR (CDC13)8: 0.88 (3H,t,
J=6Hz), 0.95 (3H,d, J-6Hz), 1.26 (10H,br.s), 1.97 (3H,m), 3.00 (1H,t,J=10Hz), 3.10 (lH,t,J-12Hz), 3.38(3H,s), 3.65
J=8Hz), 3.71 (1H, br.d,J-17Hz), 3.83 (2H,m), 4.81 (1H, t, J=>10Hz) ,
5.33 (lH,dd,J=8 & 15Hz), 5.76 (lH,dt,J-8 & 15Hz).
/ 45 /
EI-MS:
m/z 417 (M+-HCO2H);
1H-NMR (CDC13)5:
0.87 (3H,t,J=7Hz),
1.25 (10H,m), (lH,m)
3.13
3.43 (lH,d,J-9Hz) , 3.49 (2H,d,J=12Hz), 3,58 (3H,s)
3.63
4.22 (lH,d,J-12HZ)
J=9Hz),
5.41 (lH,dd,J-8 & 16Hz), 5.74 (lH,dt,J-6 & 16Hz).
/ 46 /
FAB-MS: m/z 356 (MH+-CF3CC>2H) ; 1H-NMR (CDC13)5: 0.87 (3H,t,.
J=6.6Hz), 1.07 (3H,d,J=6.8Hz), 1.26-1.44 (10H,br.m), 2.0 (3H, br.m), 3.65 (1H, dd,J-3.7 & 11.7Hz), 3.78-4.05 (llH,br.m), 4.98 (1H,d,J=8.1Hz), 5.47 (1H,dd,J-7.3 & 15.4Hz), 5.78 (lH,dt,J=7.3 &
15.4Hz).
129 ·· ·· • / 47 /
EI-MS: m/z 325 (M*-HC02H) ; iH-NMR (CDC13)5: 0.88 (3H,t,
J=6.5Hz), 1.07 (3H, d,J=6.5Hz), 1.24-1.38 (6H,br.m), 2.04 (2H,q, J=6.5Hz), 2.26 3.32 (3H,s), 3.34 (lH,dd,J-3.8 & 9Hz) ,
3.43 (lH,d,J=15.0Hz), 3.53 (1H, d,J-15.0Hz), 3,58 (lH,dd,J=2.5 & 10.0Hz), 3.65 (lH,dd,J-7.5 & 9.0Hz), 3.82 (lH,dd,J-2.1 & 10.0Hz), 4.93 (lH,t,J-9.0HZ), 5.01 (3H,br.s), 5.47 (1H,dd,J=7.5 & 15.0Hz), 5.71 (lH,dt,J-6.5 & 15.0Hz), 6.0 (1H, dd, J=>10.0 & 15.0Hz), 6.21 (lH,dd, J-10.0 & 15Hz)', 8.08 (lH,s).
/ 48 /
FAB-MS: m/z 314 (MH+-CF3CO2H) ; 1H-NMR. (CDC13)δ: 0.88 (3H, br.t), 1.27 (10H,br.s), 1.67 (lH,br.m), 1.99 (lH,br.m), 2.14 (2H,br.m), 3.34 (3H,s), 3.36-3.49 (5H,br.m), 3.67 (lH,br.m), 3.88 (l.H,br.m), 4.03 (2H,br.m), 4.80 (lH,br.m), 5.28 (lH,br.m), 5,68 (1H, br . m) .
/ 49 /
EI-MS: m/z 347 (M+-CFSC02H) ; ÍH-NMR (CDC13)8: 1.03 (3H,d,
J=7Hz), 1.06 (3H,t,J-8HZ), 1.72 (2H,m), 2.1-2.3 (3H,m), 3.42 (3H,s), 3.40 (lH,m), 3.62 (1H,d,J=12Hz), 3.6-3.9 (3H,m), 3.89 (1H,d,J=12Hz), 4.96 (lH,t,J-9Hz), 6.09 (lH,dd,J=6 & 16Hz), 6.60 (1H, d,J=16Hz), 7.26(4H,s).
130 -
/ 50 /
EI-MS: m/z 349 (M+-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0.97 (3H,d,
J-7Hz), 1.03 (3H,t,J-8Hz), 1.82 (4H,m), 2.1-2.4 (5H,m), 3.10
3.30 (3H,s), 3.36 (lH,m), 3.48 (1H,d,J<L2Hz), 3.6-3.8 (2H,m), 3.82 (1H,d,J-12Hz), 4.92 (1H,t, J«9Hz) , 7.23(4H,s) / 51 /
FAB-MS: m/z 445 (MH+-2CF3CO2H); XH-NMR (CDC13)5: 0.87 (3H,t,
J=7Hz), 1.20-1.43 (16H,m), 2.95-3.34 (6H,m), 3.43 (3H,s), 3.463.70 (3H,m), 3.94-4.04 (12H,m), 4.74 (1H,t,J«8Hz).
/ 52/b /
EI-MS: m/z 340 (M+-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0.87 (3H,t,
J=7Hz), 1.10 (3H,d,J=8Hz), 1.1-1.3 (10H,m), 1.95 (2H,m), 2.21 (lH,m), 3.0-3.8 (7H,m), 3.27 (3H,s), 5.42 (lH,m), 5.7 (lH,m).
/ 53 /
FAB-MS: m/z 328 (MH+-HCO2H) ; 1H-NMR (CDC13)5: 0.87 (3H,t, J=7.3Hz), 1.01 (3H,d,J=6.9Hz), 1.24 (12H,br.s), 1.46-1.49 (4H, br.m), 2.18 (lH,m), 3.11 (lH,m), 3.21-3.30 (4H,br.m), 3.48 (lH,br.d,J-11.7HZ), 3.76-4.05 (4H,br.m), 7.05 (3H,br.s), 7.99 (1H, br.m).
131 -
/ 54 /
FAB-MS: m/z 343 (MH+-CF3C00H); 1H-NMR (CDCI3+ D20) d: 0.85 (3H,s), 0.85 (3H,t,J-7Hz), 0.95 (3H,s), 1.1-1.6 (12H,m) 1.90 (2H,m) 2.85 (lH,-d, J)-11Hz) , 3.17 (lH,m), 3.3-3,6 (2H,m), 3.43 (3H,s), 3.7-4.0 (2H,m).
/ 55 /
EI-MS: m/z 348 (M+-CF3COOH); 1H-NMR (CDCI3+ ϋ2Ο)δ 0.77 (3H,s),0.90 (3H,s), 1.0-1.35 (4H,m), 1.7-1.8 (2H,m),
2.35 (lH,m), 2.67 (1H,d,J-lOHz), 2.65 (lH,m) 3.32 (3H,s), 3.69 (3H,s), 3.6-3.9 (3H,m), 6.75 (2H, d, J-8Hz) , 7.00 (2H,d,J=8Hz) / 56 /
FAB-MS: m/z 357 (MH+-HCO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0.87 (3H, t,J=7.3Hz), 1.00 (3H, d, J=7.3Hz), 1.25 (12H,br.s), 1.45 (2H,m),
1.69 (2H,m), 2.15 (lH,m), 2.2 (3H,br.s), 2.25 (3H,br.s), 3.0 (lH,m), 3.1 (lH,m), 3.25-3.7 (5H,br.m), 3.36 (3H,s), 7.3 (1H, br.s).
/ 57/b /
FAB-MS: m/z 380 (MH+) ; ÍH-NMR (CDC13)6: 0.88 (3H,t,J-6Hz), 1.0 (3H,d,J“6.3Hz), 1.24 (14H,br.s), 1.54 (lH,m), 1.7 (lH,m), 2.31 (lH,m), 3.1-3.3 (5H,br.m), 3.37 (1.5H,s), 3.40 (1.5H,s), 3.47-3.54 (2H,m), 3.79 (lH,m), 3.85 (1.5H,d,J-12HZ), 3.91 (1.5H,d,J-12Hz), 4.2 (lH,m).
• · • ··
132 -
/ 58 /
EI-MS: m/z 351 (M*); 1H-NMR (CDC13)5: 0.88 (3H,t,J=8Hz), 1.10 (3H,d,J-7Hz), 1.2-1.5 (10H,m), 2.1 (3H,m),
2.39 (lH,br.s, -OH), 2.93 (1Ή,d,J-5Hz), 3.39 (3H,s), 3.40 (1H, dd, J=3 & 12Hz), 3.61 (1H,d,J-8Hz), 3.76 (lH,dd,J-4 & 12Hz),
3.96 (lH,d,J=14Hz), 4.13 (1H,d,J-14Hz), 5.87 (2H,m), 6.91 (lH,s), 7.14 (1H,S), 7.46 (1H,S).
/ 59/b /
EIMS: m/z 304 (M+) ; ^-H-NMR- (CDCI3) δ: 0.88 (3H,t,J-7Hz), 1.00 (3H,d,J=7Hz), 1.26 (14H,br.s), 1.40 (2H,m), 1.56 (lH,m), 3.45 (lH,dd,J=5 & 12Hz), 3.65 (lH,dd,J-4 & 12Hz), 3.90 (1H,d,J=7Hz), 4.40 (lH,d, J=16Hz), 4.49 (1H, d, J-l 6Hz) , 5.56, (1H,d,J-4Hz), 6.91 (1H,S), 7.10 (1H,S), 7.57(1H,S).
/ 60 /
EI-MS: m/z 302 (M+) ; 1H-NMR (CDC13)5: 0.88 (3H,t,J=7Hz), 1.01 (3H,d,J-7Hz), 1.1-1.6 (10H,m), 2.06 (2H,m),
2.33 (lH,m), 3.46 (lH,dd,J-6 & 8Hz), 3.70 (lH,dd,J»5 & 11Hz),
4.24 (lH,d,J=8Hz), 4.38 (1H,d,J-l6Hz), 4.47 (1H,d,J-l6Hz), 5.45 (lH,dd,J-8 & 16Hz), 5.69 (2H, m), 6.90 (1H, s), 7.14 (1H,S),
7.66 (1H,s) .
- 133 / 61 /
EI-MS: m/z 305 (M+); XH-NMR (CDC13)5:
0.88 (3H,t,J=7Hz), 1.02 (3H, d,J-7Hz), 1.26 (14H,br.s), 1.40 (2H,m), 1.56 (lH,m), 3.47 (1H, dd,J-5 & 12Hz), 3.67 (lH,dd,J=4 & 11Hz), 3.93 (1H,t,J=6Hz), 4.64 (1H,d,J=16Hz), 4.76 (lH,d, J-16Hz), 5.66 (lH,d,J-4Hz), 7.98 (1H, s) , 8.20(1H, s) .
/ 62 /
EI-MS: m/z 333(M+) ; 1H-NMR: (CDC13)5: 1.06 (3H,d,J-8Hz), 2.00(2H,m), 2.34 (lH,br), 2.92 (2H,m), 3.54 (lH,dd,J-5 & 12Hz), 3.74 (lH,dd,J-4 & 12Hz), 3.98 (lH,br.s), 4.63 (lH,d,J=16Hz), 4.75 (1H,d,J-15HZ), 5.69 (lH,br.s), 7.36 (1H, d, J=lHz) , 7.44 (2H,m), 7.63 (lH,s), 7.79 (3H,m), 7.93 (1H,s), 8.26 (1H,s).
/ 63/b /
EI-MS: m/z
346(M+); 1H-NMR (CDC13)5: 0.78 (3H,t,J=7Hz) , 0.89 (3H,s), 1.05 (3H,s), 1.2-1.4 (15H,m), 1.7-2.0 (3H,m), 2.58 (1H,d,J-13Hz),
3.57 (3H, s) , 4.07 (1H, d, J-14Hz) , 4.16 (lH,dd',J-3 & 14Hz), 5.16
(lH,dd,J=9 & 15Hz), 5.51 (lH,dd,J-15 & 7Hz), 7.15 (lH,s), 7.22
(1H, s) , 7.80 (1H, s) .
/ 64 /
EI-MS: m/z 346 (M+); 1H-NMR (CDC13)5: 0.88 (lH,m), 2.0-2.2 (3H,m), 2.64 (lH,d, J-lOHz)
3.59 (3H,s), 3.98 (lH,dd,J»4 & 15Hz), .4.07 (lH,dd,J-4 & 15Hz)
5.15 (lH,dd,J=9 &
11Hz), 5.43 (lH,dt,J»ll & 7Hz), 6.93 (1H,S)
7.05
7.53(1H,s) .
• ·· · ·«··
- 134 4·· • « ·· ·· / 65 /
EI-MS: m/z 349 (M+) ; ^-H-NMR (CDC13)5: 0.86 (3H,s), 0.88 (3H,t,J=8Hz), 1,04 (3H,s), 1.1-1.91 (22H,m), 2.87 (1H, d,J=10Hz), 3.63 (3H,s), 4.29 (lH,dd,J=4 & 14Hz), 4.52 (1H, d,J=14Hz), 8.05(lH,m), 8.24 (lH,m).
/ 66 /
EI-MS: m/z 348 (M+) ; 1H-NMR (CDC13)5: 0.87 (3H,t,J=8Hz), 0.87 (3H,s), 1.03 (3H,s), 1.1-1.4 (20H) , 1.8-2.0 (2H,m), 2.56 (1H,d,J-9Hz), 3.58 (3H,s), 4.07 (lH,dd,J=3 & 14Hz), 4.19 (lH,dd,J=3 & 14Hz), 6.97 (lH,s), 7.10 (lH,s), 7.65 (lH,s).
/ 67 /
EI-MS: m/z 262 (M+) ; 1H-NMR (CDC13)6: 0.92 (3H,s), 1.05 (3H,s), 1.2-1..6 (4H,m), 1.5'6 (3H,s), 1.9 (2H,m), 2.63 (lH,d,J=10Hz), 3.59 (3H, s), 3.93 (lH,dd,J=2 & 14Hz), 4.08 (lH,dd,J-3 & 14Hz), 4.84 (1H, br.s), 4.87 (lH,br.s), 6.94 (1H,s) , 7.01 (1H,S), 7.45 (1H,S).
/ 68 /
EI-MS: m/z 350 (M*) ; XH-NMR (CDC13)5: 0.81 (3H,t,J=10Hz), 0.83 (3H,s), 0.96 (3H,s), 1.2-1.4 (14H,m), 1.6 (lH,m), 1.7-1.9 (2H,m), 2.49 (1H,d,J-llHz), 2.72 (lH,dt,J=4 & 11Hz), 3.14 (lH,dd,J-7 & 16Hz), 3.52 (lH,m), 3.55 (3H,s), 4.15 (lH,dd,J-3 & 14Hz), 4-.21 (lH,dd,J-4 & 14Hz), 6.90 (1H,S)’, 7.03 (1H,s), 7.55 (1H,3) .
• · ·
- 135 ···· / 69 /
EI-MS: m/z 351 (M+); 1H-NMR (CDC13)5: 0.92 (3H,t,J-lOHz), 0.95 (3H,s), 1.07 (3H,s), 1.3-1.5 (14H,m), 1.7 (lH,m), 1.9 (2H,m), 2.64 (lH,dt,J-4 & 11Hz), 2.92 (1H,d,J-llHz), 3.14 (lH,dd,J=7 & 16Hz), 3.58 (lH,dd,J-6 & 15Hz), 3.72 (3H,s), 4.52 (lH,d,J=14Hz), 4.58 (lH,dd, J-4 & 14Hz), 8.06 (lH,br.s), 8.23 (lH,br.s).
/ 70 /
EI-MS: m/z 409 (M+); 1H-NMR (CDD13)5: 1.04 (3H,s), 1.09 (3H,s),
1.35 (lH,m), 1.47 (lH,m), 1.74-2.0 (3H,m), 2.71 (lH,br.s), 3.55 (3H,s), 4.11 (lH,m), 4.22 (2H,S), 6.86 (1H,S), 7.00 (1H,S), 7.58 (2H,d,J=7.3 Hz), 8.04 (2H,d,J=7.3 Hz), 8.04 (lH,d,J-7.3 Hz), 8.66 (1H,s) .
/ 71 /
EI-MS: m/z 370 (m+) ^-H-NMR (C6Dg)5:
0.91 (3H,S), 0.95 (3H,s), 0.87-1.00 (3H,m), 1.11-1.32 (2H,m)
1.40- 1.47 (2H,m), 1.76-1.86 (lH,m), 2.23-2.32 (lH,m), 2.51-2.58 (lH,m), 2.59 (6H,s) 2.88 (1H,d,J-10.3Hz), 3.51 (3H,s), 3.69 (lH,dd,J-4.0 & 14.7Hz), 4.21 (lH,dd,J-2.2 & 14.7Hz), 6.72 (2H,d,J=8Hz), 7.10 (2H,d,J-8Hz) , 7.57 (lH,s) , 7.99 (lH,s).
/ 72 /
EI-MS: m/z 361 (M+) ; H-NMR (CDC13)ö:
0.89 (3H,s), 1.05 (3H,s), 1.00-1.28 (3H,m), 1.33-1.40 (lH,m)
1.41- 1.52 (lH,m), 1.59-1.70 (2H,m), 190-2.00 (lH,m), 2.35-2.46 (lH,m), 2.60-2.70 (lH,m), 2.86 (1H,d,J«11.0Hz), 3.63 (3H,s),
4.28 (lH,dd, J=4.4 & 14.7Hz), 4,48 (1H, dd, J-2.2 & 14.7Hz), 7.09 (2H,d, J-8.1HZ) , 7.25 (2H,d), 7.96 (1H,S), 8.10 (1H s) • · ·
136 / 73 / , EI-MS m/z 379 (M+) ; 1H-NMR (CDC13)5: 0'.91 (3H,s), 1.04 (3H,s), 1.10-1.49 1.57-1.69 (2H,m), 1.93 (lH,m), 2.75 (lH,d, J-llHz) , 3.05 /(1H,dd,J=7 . 4 &
12.5Hz), 3.26 (lH,dd,J-3 & 12.5Hz), 3.59 (3H,s), 4.25 (lH,dd,J=3.7 & 14.7Hz), 4.50 (lH,dd,J-2.9 & 14.7Hz), 7.26 (4H,m), 7.97 (lH,s), 8.24 (lH,s).
/ 74 /
EI-MS: m/z 341 (M+) ; XN-NMR (CDCl)ő: 0.89 (3H,s), 1.05 (3H,s), 1.00-1.28 (3H,m), 1.33-1.40 (lH,m), 1.42-1.55 (lH,m), 1.60-1-70 (2H, m), 1.91-2.01 (lH,m),
2.33 (3H,s), 2.33-2.44 (lH,m), 2.61-2.71 (lH,m), 2.99 (lH,d,J-10.3HZ), 3.64 (3H,s), 4.27 (lH,dd,J-4.0 & 14.3Hz), 4.49 (lH,dd, J=*2.6 & 14.3 Hz), 7.04-7.14 (4H,m), 7.95 (lH,s).
/ 75 /
EI-MS:
m/z 377 (M+) ;
1H-NMR (CDC13)5: 0.91 (3H,s). 1.05 (3H,s),
1.08-1.42 (3H,m), 1.35-1.42 (lH,m), 1.54-1.65 (lH,m), 1.65-1.75 (2H,m), 2.04-2.15 (lH,m),
2.54-2.65 (lH,m), 2.80-2.89 (lH,m),
2.89 (lH,d,J-10.7HZ), 3.63 (3H,s), 4.29 (lH,dd,J-4.4 & 14.6Hz)
4.50 (lH,dd,J-2.4 & 14.6Hz),
7.31 (lH,d,J-8.3HZ), 7.39.749 (2H,m), 7.59 (1H,S), 7.76-7.84 (3H,m), 7,94 (lH,s) 8.09 (lH,s)
137 / 76 /
EI-MS: m/z 378 (Μ+) ; 1H-NMR (CDC13)d :
• ·· «
0.90 (3H,s), 1.04 (3H,s), 1.08-1.40 (4H,m), 1.50-1.83 (3H,m),
2.30-2.38 (lH,m), 2.88 (1H,d,J-lOHz),
2.80-2.97 (lH,m), 3.05-3.18
3.65 (3H,s), 4.38 (lH,bd), 4.55 (lH,dd,J-2 & 14.8Hz),
7.30 (lH,m), 7.53 (lH,m),
7.82 (lH,m) 7.77-7.84 7.94 (lH,s), 8.00-8.22 (2H,m),
8.21 (1H,s).
/ 77 /
EI-MS: m/z 395 (M+) ; ^(00013)5 0.90 (3H,s), 1.96 (3H,s), 1.06-1.29 (3H,m), 1.36-1.42 (lH,m), 1.461.57 (lH,m), 1.61-1.72 (2H,m), 1.98-2.08 (lH,m), 2.45-2.56 (lH,m), 2.68-2.80 (lH,m), 2.86 (1H,d,J-llHz), 3.63 (3H,s), 4.29 (lH,dd,J=4.4 & 14.7Hz), 4.49 (lH,dd,J-2.9 & 14.7Hz), 7.28
(2H,d,J=8,OHz) 7.54 (2H,d.J-8.OHz) 7,96 (lH,s), 8.13 (1H,s) .
/ 78 /
FAB-MS: m/z 412 (MH+); 1H-NMR (CDC13)Ö
0.89 (3H,s), 1 .06 (3H,s), 1.1-1.3 (2H,m) , 1.38 (lH,m) , 1.49
(lH,m) 1.6-1.8 (2H,m), 1.9-2.1 (2H,m) 2.44 (lH,m), 2.69 (lH,m), 2.87 (lH,d,J=llHz), 3.64 (3H,S), 4.29 (lH,dd,J-4 & 15Hz), 4.93 (lH,dd,J-2 & 15Hz), 7.27 (2H,d,J-9Hz), 7.17 (2H,d,J-9Hz), 7.96 (1H,s) , 8.13, (1H,s) .
·· ·
- 138 / 79 /
EI-MS:; m/z 357 (M*);XH-NMR (CDC13)5:
0.89 (3H,s), 1.04,3H,s), 1.1-1.3 (2H,m) 1.36 (lH,m) 1.48 (lH,m), 1.6-1.7 (2H,m) 1.8-2.0 (2H,m), 2.37 (lH,m), 2.66 (lH,m), 2.89 (1H,d,J=llHz), 3.64 (3H,s), 3.79 (3H,s), 4.27 (lH,dd,J=4 & 15Hz), 4.49 (lH,dd,J-3 & 15Hz,), 6.83 (2H,d,J-9Hz), 7.08 (2H,d,J=9Hz), 7.94 (1H,S), 8.01 (1H,S).
/ 80 /
EI-MS: m/z 363 (M+) ; XH-NMR (CDC13)5:
0.89 (3H,s), 1.06 (3H,s), 1.1-1.5 (6H,m), 1.8-2.0 (2H,m) 2.4-2.5 (lH,m), 2.6-2.7 (lH,m), 2.93, (1H,d,J-llHz), 3.66 (3H,s), 4.29 (lH,dd,J=4 & 15Hz), 4.51 (1H,d,J»15Hz) , 6.7-6.9 (2H,m), 7.0-7.2 (lH,m), 7.93 (1H,s).
/ 81 /
EI-MS: m/z 355 (Μ+) ; XH-NMR (CDC13) δ: 0.89 (3H,s), 1.05 (3H,s), 1.13 (lH,m), 1.22 (3H,t,J-7Hz), 1.23 (lH,m) 1.37 (lH,dd,J=3 & 13Hz), 1.51 (lH,m), 1.63-1.70 (2H,m), 1.98 (lH,m), 2.18 (lH,m), 2.42 (lH,m), 2.63 (2H,q,J-8Hz), 2.69 (lH,m), 2.88 (1H,d,J-lOHz), 3.63 (3H,s), 4.27 (lH,dd,J“4 & 14hz), 4.50 (lH,dd,J-2 & 15Hz), 7.08 (2H,d,J-8Hz), 7.13 (2H,d,J=8Hz), 8.00 (lH,s), 8.14 (lH,s).
/ 82 /
EI-MS: m/z 396 (M+) xH-NMR (C6D6)5:
0.77-1.02 (3H,m), 0.91 (3H,s), 0.94 (3H,s), 1.11-1.34 (2H,m), 1.40-1.57 (6H,m), 1.78-1.89 (lH,m), 2.28-2.38 (lH,m), 2.55-2.66 (lH,m), 2.88 (1H,d,J-ll.2Hz), 2,98-3.06 (4H,m), 3.51 (3H,s), 3.70 (lH,brd, J=14Hz), 4.21* (1H,brd,J=14Hz), 6.60 (2H, d, J-8Hz), 7.12-7.21 (2H), 7.59 (1H,S), 7.99 (lH,s).
- 139 -
/ 83 /
EI-MS: m/z 357 (M+> - ’-H-NMR (CDC13)5 : 0.94 (3H,s)
1.06 (3H,s), 1.21 (3H,t,J-8Hz), 1.4-1.75 (5H,m), 2.59 (2H, q, J=8Hz) ,
2.87 (lH,d,J=llHz), 3.64 (3H,S), 3.92 (lH,dd,J=4 & 10Hz), 4.08, (lH,dd,J=4 & 10Hz), 4.36 (lH,dd,J-4 & 14Hz), 4.59 (lH,dd,J=3 & 14Hz, 6.81 (2H,d,J=9Hz), 7,11 (2H,d,J=9Hz, 7.96. (lH,s), 8.26 (1H,s).
/ 84/.b /
FAB-MS: m/z 313 (MH+) ; 1H-NNR (CDC13)5: 0:88 (3H,t,J-lOHz), 0.92 (3H,s), 0.94 (3H,s), 1.2-1.7 (20H,m), 1.95 (lH,m), 2.80 (2H,br.m), 3.2-3.4 (2H,m) , 3.4 (2H,m) .
/ 85/c /
EI-MS: m/z 311 (M+-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5; 0.87 (3H,t,,J-7 Hz), 0.89 (3H,s), 0.96 (3H,s), 1.2-1.6 (18H,m), 1.9-2.3 (3H,m), 2.80 (lH,m), 3.19 (lH,m), 3.50 (lH,m), 3.92 (lH,br.d,J-12HZ), 4.05 (1H,br.d,J-12Hz).
140
A Példa
Az alábbi összetvőket tartalmazó kemény zselatin kapszulákat a szokásos módon állítottuk elő:
1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-
oktiloxiciklohexil/metil/-lH-imidazol 100 mg
Laktóz 56 mg
Kristályos cellulóz 3 0 mg
Könnyű, vízmentes kovasav 10 mg
Tál kuni 3 mg
Magnézium stearát 1 mg
Teljes tömeg
200 mg
141
B. Példa
Az alábbi összetevőket tartalmazó tablettákat a szokásos módon állítottuk elő:
1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-
oktiloxociklohexil/metil/-lH-imidazol 100 mg
Laktoz 60 mg
Gabonakeményitő 20 mg
Nátriumkeményitö glikolát 10 mg
Polivinilpirrolidon 6 mg
Talkum 3 mg
Magnéziumstearát 1 mg
Teljes tömeg 200 mg
142

Claims (16)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. (I) általános képletű vegyületek
    - ahol X jelentése -0- vagy -CH2-;
    R1 jelentése -Y-alkil, -Y-aril vagy -Y-aralkil csoport (amelyben Y jelentése -0-, -C0NH-, -NHCO-, -(CH=CH)n(ahol n jelentése 0, 1, 2 vagy 3), -C-C-, -CH2o vagy -CH2S- csoport);
    R2 jelentése hidrogén atom vagy hodroxil csoport;
    R3 jelentése egy olyan csoport mely koordinációra képes a hematin csoporttal;
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogén atom,kis szénatomszámúalkil, alkoxi vagy alkiltio, vagy R4 és R5 a szomszédos szén atommal együtt egy 5- vagy 6-tagú acetál gyűrűt képezhet;
    R6 jelentése hidrog;n atom, kis szénatomszámú alkil, alkoxi vagy alkiltio csoport, amino, kis szénatomszámú alkilamino vagy di-kis szénatomszámúalkilamino csoport;
    R7 jelentése hidrogén atom, hidroxi, kis szénatomszámú alkil, alkoxi vagy alkiltio csoport, amely adott esetben egy hidroxi, egy acil vagy aril csoporttal szubsztituálva lehet; vagy egy egy vagy több nitrogén atomot tartalmazó
    5- vagy 6-tagú heteróciklusos gyűrű, mely további egy oxigén vagy kén atomot tartalmazhat;vagy
    R6 és R7 a szomszédos szénatommal együtt egy 5- vagy 6• «
    143 tagú acetál gyűrűt képezhet; vagy
    R2 és R4 együtt egy egyes kötést alkot valamint gyógyszerészetileg megfelelő sója, továbbá az (I) általános képletű vegyületek hidrátja vagy szolvátja illetve ezek sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol az -Y-alkil csoportban az alkil rész jelentése egyenes vagy elágazásos, 1-15 szénatomos alkil lánc; az -Y-aralkil csoportban az Y és az aril rész közötti alkilén csoport 1-5 szénatomos alkilén csoport; az -Y-aril illetve az -Y-aralkil csoport aril részének jelentése fenil, naftil, piridil, kinolil vagy kinoxalinil csoport, mely szubsztituálva lehet egy vagy több halogén atommal, hidroxi, kis szénatomszámú alkil, halogén-kis szénatomszámú-alkil, kis szénatomszámú-alkoxi, amino vagy di-kis szénatomszámú-alkilamino csoport; a hematin csoporttal koordinációra képes csoport jelentése amino vagy amino-(1 - 3 szénatomszámú-alkil, vagy lH-imidazol-l-ilmetil, 1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil, amino- acetoxi, (aminoacetil)amino, ((kis szénatomszámú-alkilamino) acetil) amino, ((di-kis szénatom-számú-alkilamino)acetil)amino, (aminometil)hidroxi-foszfinoiloxi, (( kis szén-atomszámú-alkilamino)-metil)hidroxifoszfinoiloxi, 0metil-(aminometil)hidroxi-foszfinoiloxi, 0-metil-(( kis szénatomszámú-alkilamino)-metil)hidroxifoszfinoiloxi, 3amino-2-oxopropil, 3-amino-2-hidroxipropil, 3-(kis ·· *
    144 szénatomszámú-alkil-amino)-2-oxopropil, 3-(di- kis szénatomszámú-alkil-amino)-2-oxopropil, 3-(kis szénatomszámúalkilamino)-2-hidroxi-propil, 3-(di-kis szénatomszámúalkilamino)-2-hidroxipropil vagy 1,3-oxazol-5-ilmetil csoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (2S,3R,5R)-5-metil-2-/(E)-l-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-4-etoxi-5-metil-2-/(Z)-1-nonenil/tetrahidro2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-5-metil-2-/(E)-l-nonenil/-4-propoxitetrahidro-2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-5-metil-2-/(Z)-l-nonenil/-4-propoxitetrahidroxi-2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-5-metil-2-nonil-4-propoxitetrahidro-2H-piran-
    3-il glicinát, ( 2S , 3R, 4S, 5S )-4-nietoxi-5-meti 1-2-/( E) -1-nonenil/tetrahidro2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-1-nonenil/tetrahidro2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-4-meytoxi-5-metil-2-/(Z)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-noniltetrahidro-2H-piran-
    3-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-2-/(E)-l-decenil/-4-metoxi-5-metiltetrahidro145
    «...,
    2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-2-(4,8-dimetilnonil)-4-metoxi-5metiltetrahidro-2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxÍ-5-metÍl-2“/(lE,3E,5E)-1,3,5nonatrienil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metÍl-2-/(lZ,3E,5E)-1,3,5nonatrienil/tetrahidro-2H-piran glicinát, (2S , 3R, 4S, 5R) -5-butoxi-4-xnetoxi-2-/( E)-l-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5R)-5-benziloxi-4-metoxi-2-/(E)-1-nonenil/etrahidro-2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5R)-4-metoxi-5-metil-2-noniltetrahidro-2H-piran3-il glicinát, (2S,3R,4S,5R)-4-metoxi-5-metil-2-/(Z)-1-nonenil/tetrahidro2H-piran-3-il glicinát,
    1-//(2S,5R)-5,6-dihidro-5-metil-2-nonil-2H-piran-3il/metil/-lH-imidazol,
    1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-oktiloxiiklohexil/metil/-lH-imidazol, (6S,7S,10S)-10-metil-7-/(E)-l-nonenil/-l,4,8-trioxapiro[4,5]dekan-6-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-/(ΙΕ,3E)-1,3nonadienil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát,
    1-//(2S,5R)-5,6-dihidro-5-metil-2-/(E)-l-nonenil/-2H-piran
    3-il/metil/-lH-imidazol, • * ···· « · <···
    146
    ....)
    1-//(ÍR,2R,6S)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-(1-metilvinil)ciklohexil/metil-lH-imidazol,
    1-//(ÍR,2R,6S)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-/(Z)-1-nonenil/ciklohexil/metil/-lH-imidazol,
    1-//(ÍR,2R,6S)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-/(E)-1noneni1/ciklohexil/metil/-lH-imidazol,
    1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-nonilciklohexil/metil/-lH-imidazol,
    1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-oktiloxiciklohexil/metil/-lH-l,2,4-troazol,
    1-//(2S,5R)-5,6-dihidro-5-metil-2-nonil-2H-piran-3il/metil/-lH-l,2,4-triazol,
    1-//(2S,5R)-5,6-dihidro-5-metil-2-(2-naftiletil)-2H-piran3-il/metil/-lH-l,2,4-triazol,
    1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-nonilciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, (2S,3R,4S,5S)-3-/(aminoacetil)amino/-4-metoxi-5-metil-2/(E)-l-nonenil/tetrahidro-2H-pirán, (2S,3R,4S,5S)-3-/(aminoacetil)amino/-4-metoxi-5-metil-2noniltetrahidro-2H-pirán, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-noniltetrahidro-2H-piran3-ilmetil aminometilfoszfonát, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-noniltetrahidro-2H-piran3-il aminometilfoszfonát, (IS,2S,3S)-2-/(aminoacetil)amino/-3-metoxi-4,4-dimetil-l/(E)-1-nonenil/ciklohexán,
    147 (ÍR,2S,3S)-2-/(aminoacetil)amino/-3-metoxi-4,4-dimetil-lnonilciklohexán, (IS*,2R*)-2-/(aminoacetil)amino-4,4-dimetil-l-/(E)-1nonenil/ciklohexán, (ÍR*,2R*)-2-/(aminoacetil)amino/-4,4-dimetil-lnonilciklohexán, (ÍR*,2R*)-2-/(aminoacetil)amino/-l-oktiloxi-4,4dimetilciklohexán,
    3-amino-l-/(IS*,2R*)-5,5-dimeti1-2-oktiloxiciklohexil/propan-2-ol,
    3-(metilamino)-1-/(IS*,2R*)-5,5-dimetil-2-oktiloxiciklohexil/propan-2-ol,
    3-amino-l-/(ÍR,2R,6R)-3,3-dimetil-2-metoxi-6-oktiloxiciklohexil/propan-2-ol,
    3-amino-l-/(ÍR,2R,6R)-3,3-dimetil-2-metoxi-6-nonilciklohexil-2-ol,
    3-amino-l-/(IS*,2R*)-5,5-dimetil-2-(3-fenilpropoxi)ciklohexil/propan-2-ol vagy
    3-amino-l-/(ÍR,2S,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-(3-fenilpropoxi )ciklohexil/propan-2-ol,
    3-amino-l-/(IS*,2R*)-5,5-dimetil-2-oktiloxiciklohexil/propan-2-on,
    2-fluor-4-trifluorometil-N-/(ÍR,2S,3R)-3-metoxi-4,4dimetil-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetilJciklohexil/benzamid,
    2,4-difluor-N-/(ÍR,2S,3R)-3-metoxi-4,4-dimetil-2-(1H-1,2,4triazol-l-ilmetil)ciklohexil/benzamid,
    148 *· »· ♦ •••χ ' ·' :·· » · .* • · · »··· · .··· ·· » ·
    2.4- diklor-N-/(ÍR,2S,3R)-3-metoxi-4,4-dimetil-2-(1Η-1,2,4triazol-l-ilmetil)ciklohexil/benzamid,
    2.4- difIuor-N-/(1R,2S,3R)-3-metoxi-4,4-dimetil-2-(1H-1,2,4triazol-l-ilmetil)ciklohexil/benzamid,
  4. 4-trifluorometil-N-/(ÍR,2S,3R)-3-metoxi-4,4-dimetil-2-(1H-
    1.2.4- triazol-l-ilmetil)ciklohexil/benzamid és
    4-trifluorometil-N-/(ÍR,2S,3R)-3-metoxi-4,4-dimetil-2-(1Himidazol-l-ilmetil)ciklohexil/benzamid valamint ezek farmakologiailag megfelelő sói illetve ezek hidrátjai és szolvátjai valamint ezek sói.
    4. Az 1. igénypont szerinti (ÍR,2S,3S)-2-/(aminoacetil)amino/-4,4-dimetil-3-metoxi-loktiloxiciklohexán trifluorecetsavas só, (ÍR,2S,3S)-2-/(aminoacetil)amino/-4,4-dimetil-3-metoxi-l/2-(4-metoxifenil)etil/ciklohexán trifluorecetsavas só, 1-//( ÍR, 2R, 6R) -2-metoxi-3,3-dimetil-6-/2-/4-(N,Ildimet ilamino) fenil/etil/ciklohexil/metil/-lH-l ,2,4-triazol, 1-//(ÍR,2R,6R)-6-/2-(4-klorofenil)etil/-2-metoxi-3,3dimetilciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol,
    1-//(ÍR,2R,6R)-6-/(4-klorofeniltio)metil/-2-metoxi-3,3dimetilciklohexil/metil/-6-lH-l,2,4-triazol,
    1-//(1R,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-/2-(4metilfenil)etil/ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol,
    1—//(ÍR,2R,6R)-2—metoxi-3,3-dimetil-6-(2-βnaftiletil)ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, ·* · • ·
    149 ·· • * · • ··· • · · ···· ·· ···:: »* »··· • ·
    1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-(2-kinolin-2iletil)ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol,
    1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-/2-(4-trifluorometil)fenil/etil/ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol,
    1-//(ÍR,2R,6R)-6-(p-trifluorometoxifenetil)-2-metoxi-3,3dimetilciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol,
    1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-6-(p-metoxifenetil)-3,3dimetilxiklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol,
    1-//(ÍR,2R,6R)-6—(2,4-difluorofenetil)-2-metoxi-3,3dimetilciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, l-//(lR,2R,6R)-6-(4-etilfenil)etil-2-metoxi-3,3dimetilciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol,
    1-//(ÍR,2R,6R)-2—metoxi-3,3-dimetil-6-/2-(4-pirrolidinofenil)etil/ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol és
    1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-(4-etilfenoxi/metil/metil/-lH-l,2,4-triazol.
  5. 5. (II) általános képletű vegyület, ahol
    R31 jelentése hidroxi vagy amino csoport,
    R1, R4, R5, R6, R7 és X jelentése az 1. igénypontban megadott.
  6. 6. (IV) általános képletű vegyület, ahol
    R1, R4, R5, R6, R7 és X jelentése az 1. igénypontban megadott.
    150 ··«« V • · • · · • ···· • ·
  7. 7. (V) általános képletű vegyület, ahol
    R2 jelentése hidrogén atom, vagy
    R2 és R4 jelentése együtt egy egyszeres kötés és
    R1, R4, R5, R6, R7 és X jelentése az 1. igénypontban megadott.
  8. 8. (VI) általános képletű vegyület, ahol
    R1, R4, R5, R7 és X jelentése az 1. igénypontban megadott.
  9. 9. Az 1 - 4 igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása gombaölö hatáanyagként.
  10. 10. Gombaölő kompozíció azzal jellemezve, hogy aktív komponensként hatásos mennyiségben valamely 1 - 4.
    igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és ilyen kompozíciókban szokásos vivőanyagot tartalmaz.
  11. 11. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek
    - ahol X jelentése -0- vagy -CH2~;
    R1 jelentése -Y-alkil, -Y-aril vagy -Y-aralkil csoport (amelyben Y jelentése -O-, -CONH-, -NHCO-, -(CH=CH)n(ahol n jelentése 0, 1, 2 vagy 3), -C=C-, -CH2O vagy -CH2S- csoport);
    R2 jelentése hidrogén atom vagy hodroxil csoport;
    R3 jelentése egy olyan csoport mely koordinációra képes a hematin csoporttal;
    • · · ·
    151
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogén atom,kis szénatomszámúalkil, alkoxi vagy alkiltio, vagy R4 és r5 a szomszédos szén atommal együtt egy
    5- vagy 6-tagú acetál gyűrűt képezhet;
    R6 jelentése hidrogén atom, kis szénatomszámú alkil, alkoxi vagy alkiltio csoport, amino, kis szénatomszámú alkilamino vagy di-kis szénatomszámúalkilamino csoport;
    R7 jelentése hidrogén atom, hidroxi, kis szénatomszámú alkil, alkoxi vagy alkiltio csoport, amely adott esetben egy hidroxi, egy acil vagy aril csoporttal szubsztituálva lehet; vagy egy egy vagy több nitrogén atomot tartalmazó
    5- vagy 6-tagú heteróciklusos gyűrű, mely további egy oxigén vagy kén atomot tartalmazhat;vagy
    R6 és R7 a szomszédos szénatommal együtt egy 5- vagy 6tagú acetál gyűrűt képezhet; vagy
    R2 és R4 együtt egy egyes kötést alkot valamint gyógyszerészetileg megfelelő sója, továbbá az (I) általános képletű vegyületek hidrátja vagy szolvátja illetve ezek sóir előállítására azzal jellemezve, hogy (A) azon (I) általános képletű vegyületek esetében - ahol R2 jelenétse hidrogén atom, R3 jelentése aminoacetoxi vagy (aminoacetil)amino csoport és R1, R4, R5, R6, R7 és X
    152 jelentése a fentiekben megadott - egy (II) általános képletű vegyületet
    - ahol R31 jelentése hidroxi vagy amino csoport és R1, R4, R5, R6, R7 és X jelentése a fentiekben megadott N-védőcsoportot tartalmazó glicinnel vagy ennek aktivált észterével acilezzük, majd a védócsoportot eltávolítjuk vagy (B) azon (I) általános képletű vegyületek esetében - ahol R2 jelentése hidrogén atom, R3 jelentése (aminoetil)hidroxifoszfinoiloxi vagy O-metil(aminoetil Jhidroxifoszf inoiloxi és R1, R4, R5, R6 , R7 és X jelentése a fentiekben megadott - egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R31 jelentése hidroxi csoport és R1, R4, R5, R6, R7 és X jelentése a fentiekben megadott egy N-védett-(aminometil)foszfonsavval reagáltatjuk, majd kívánt esetben a kapott foszfonátot O-metilezzük és végül a védócsoportot eltávolítjuk vagy (C) azon (I) általános képletű vegyületek esetében - ahol R2 jelentése hidrogén atom, R3 jelentése ( ( kis szénatomszámú-alkilamino)acetil)amino, ((di-kis szénatomszámú-
    153 alkil)acetil)amino, (( kis szénatomszámú-alkilamino)etil)hidroxifoszfinoiloxi, O-metil-(( kis szénatomszámú-alkilamino)metil)hidroxifoszfinoiloxi, 3-( kis szénatomszámú-alkilamino)-2-oxopropil, 3-(di- kis szénatomszámú-alkilamino)-2-oxopropil, 3-( kis szénatomszámúalkilamino)-2-hidroxipropil, 3-(di- kis szénatomszámúalkilamino)-2-hidroxipropil és R1, R4, R5, R6, R7 és X jelentése a fentiekben megadott - egy (III) általános képletű vegyületet - ahol Z jelentése -NHCOCH2-, -0PO(OCH3)CH2-, -CH2CH(OH)CH2- vagy -CH2COCH2-, R32 jelentése hidrogén atom vagy N-védőcsoport és R1, R4, R5, R6, R7 és X jelentése a fentiekben megadott - N-alkilezzük és ezt követően szükség esetén az N-védőcsoportot eltávolítjuk vagy (D) azon (I) általános képletű vegyületek esetében - ahol R2 jelentése hidroxi csoport, R3 jelentése azol-l-ilmetil csoport és R1, R4, R5, R6, R7 és X jelentése a fentiekben megadott - (IV) általános képletű vegyületet - ahol és R1, R4, R5, R6, R7 és X jelentése a fentiekben megadott - egy imidazol vagy 1H-1,2,4-triazol alkáli fém sójával reagáltatjuk vagy
    154 • · · ····· • · « · • · · · « · · · • ····· · ···· • · · · · (Ε) azon (I) általános képletű vegyületek esetében - ahol R3 jelentése lH-imidazol-l-ilmetil vagy 1H-1,2,4-triazol-l-il és R1, R2, R4, R5, R6, R7 és X jelentése a fentiekben megadott - egy (V) általános képletű vegyületet - ahol R2 jelentése hidrogén atom vagy R2 és R4 egy=tt egy egyszeres kötést alkotnak és R1, R4, R5, R6, R7 és X jelentése a fentiekben megadott - mezitil kloriddal, tozil kloriddal vagy triflik anhidriddel reagáltatjuk, majd ezt követően a kapott mezilátot, tozilátot vagy triflátót imidazol vagy 1H-1,2,4-triazol alkáli sójával kezeljük vagy (F) azon (I) általános képletű vegyületek esetében - ahol R2 jelentése hidrogén atom, R3 jelentése 3-amino-2hidroxipropil csoport, X jelentése metil csoport és R1, R4, R5, és R7 jelentése a fentiekben megadott - egy (VI) általános képletű vegyületet - ahol és R1, R4, R5, és R7 jelentése a fentiekben megadott - reagáltatunk egy trimetilszilil cianiddal és ezt követően a keletkezett 0védett cianohidrint béta-amino alkohollá redukáljuk.
    155
  12. 12. Eljárás az 11. igénypont szerinti (I) általáno képletű vegyületek, - ahol az -Y-
    -alkil csoportban az alkil rész jelentése egyenes vagy elágazásos, 1-15 szénatomos alkil lánc; az -Y-aralkil csoportban az Y és az aril rész közötti alkilén csoport 15 szénatomos alkilén csoport; az -Y-aril illetve az -Yaralkil csoport aril részének jelentése fenil, naftil, piridil, kinolil vagy kinoxalinil csoport, mely szubsztituálva lehet egy vagy több halogén atommal, hidroxi, kis szénatomszámú alkil, halogén-kis szénatomszámú-alkil, kis szénatom-számú-alkoxi, amino vagy di-kis szénatomszámú-alkilamino csoport; a hematin csoporttal koordinációra képes csoport jelentése amino vagy amino-(1 - 3 szénatomszámú-alkil, vagy lH-imidazol-1ilmetil, 1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil, amino-acetoxi, (aminoacetil)amino, ((kis szénatomszámú-alkilamino ) acetil ) amino, ((di-kis szénatom-számú-alkilamino)acetil)amino, (aminometil)hidroxi-foszfinoiloxi, (( kis szén-atomszámú-alkilamino)-metil)hidroxifoszfinoiloxi, 0metil-(aminometil)hidroxi-foszfinoiloxi, O-metil-(( kis szénatomszámú-alkilamino)-metil)hidroxifoszfinoiloxi, 3amino-2-oxopropil, 3-amino-2-hidroxipropil, 3-(kis szénatomszámú-alkil-amino)-2-oxopropil, 3-(di- kis szénatomszámú-alkil-amino)-2-oxopropil, 3-(kis szénatomszámúalkilamino) -2-hidroxi-propil , 3-(di-kis szénatomszámúalkilamino )-2-hidroxipropil vagy 1,3-oxazol-5-ilmetil
    156 csoport - előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.
  13. 13. A 11. igénypont szerinti eljárás (2S,3R,5R)-5-metil-2-/(E)-l-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-4-etoxi-5-metil-2-/(Z)-1-nonenil/tetrahidro2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-5-metil-2-/(E)-l-nonenil/-4-propoxitetrahidro-2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-5-metil-2-/(Z)-l-nonenil/-4-propoxitetrahidroxi-2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-5-metil-2-nonil-4-propoxitetrahidro-2H-piran3-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-1-nonenil/tetrahidro2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(E)-1-nonenil/tetrahidro2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-4-meytoxi-5-meti1-2-/(Z)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-noniltetrahidro-2H-piran3-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-2-/(E)-l-decenil/-4-metoxi-5-metiltetrahidro2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-2-(4,8-dimetilnonil)-4-metoxi-5metiltetrahidro-2H-piran-3-il glicinát, •· * ····· • · · • ··· ·· · ·· • · · ···· · ···· ······ · · ·
    157 (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-/(ΙΕ,3E,5E)-1,3,5nonatrienil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metÍl-2-/(ÍZ,3E,5E)-1,3,5nonatrienil/tetrahidro-2H-piran glicinát, (2S,3R,4S,5R)-5-butoxi-4-metoxi-2-/(E)-1-nonenil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5R)-5-benziloxi-4-metoxi-2-/(E)-l-nonenil/etrahidro-2H-piran-3-il glicinát, (2S,3R,4S,5R)-4-metoxi-5-metil-2-noniltetrahidro-2H-piran3-il glicinát, (2S,3R,4S,5R)-4-metoxi-5-metil-2-/(Z)-1-nonenil/tetrahidro2H-piran-3-il glicinát,
    1-//(2S,5R)-5,6-dihidro-5-metil-2-nonil-2H-piran-3il/metil/-lH-imidazol,
    1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-oktiloxiiklohexil/metil/-lH-imidazol, (6S,7S,10S)-10-metil-7-/(E)-l-nonenil/-l,4,8-trioxapiro[4,5]dekan-6-il glicinát, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-/(lE,3E)-1,3nonadienil/tetrahidro-2H-piran-3-il glicinát,
    1-//(2S,5R)-5,6-dihidro-5-meti1-2-/(E)-l-nonenil/-2H-piran3-il/metil/-lH-imidazol,
    1-//(ÍR,2R,6S)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-(1-metilvinil)ciklohexil/metil-lH-imidazol,
    1-//(ÍR,2R,6S)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-/(Z)-1-nonenil/ciklohexil/metil/-lH-imidazol, • · • · · · · · ♦ ··· » · · · · • · · ···· · ··· ······ · * ,
    158
    1-//(ÍR,2R,6S)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-/(E)-lnonenil/ciklohexil/metil/-lH-imidazol,
    1-//(1R,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-nonilciklohexil/metil/-lH-imidazol,
    1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-oktiloxiciklohexil/metil/-lH-l,2,4-troazol,
    1-//(2S,5R)-5,6-dihidro-5-metil-2-nonil-2H-piran-3il/metil/-lH-l,2,4-triazol,
    1-//(2S,5R)-5,6-dihidro-5-metil-2-(2-naftiletil)-2H-piran3-il/metil/-lH-l,2,4-triazol,
    1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-nonilciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol, (2S,3R,4S,5S)-3-/(aminoacetil)amino/-4-metoxi-5-meti1-2/(E)-l-nonenil/tetrahidro-2H-pirán, ( 2S , 3R, 4S , 5S)-3-/(aminoacetil)amino/-4-metoxi-5-metil-2noniltetrahidro-2H-pirán, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-meti1-2-nőniltetrahidro-2H-piran3-ilmetil aminometilfoszfonát, (2S,3R,4S,5S)-4-metoxi-5-metil-2-noniltetrahidro-2H-piran3-il aminometilfoszfonát, (IS,2S,3S)-2-/(aminoacetil)amino/-3-metoxi-4,4-dimetil-l/(E)-1-nonenil/ciklohexán, (ÍR,2S,3S)-2-/(aminoacetil)amino/-3-metoxi-4,4-dimetil-lnonilciklohexán, (IS*,2R*)-2-/(aminoacetil)amino-4,4-dimetil-l-/(E)-1nonenil/ciklohexán, ··
    4 · · 44 4 • 4 · 4 · ··»· • · 44··4 ·«··· •44444 · ··
    159 (ÍR*,2R*)-2-/(aminoacetil)amino/-4,4-dimetil-lnonilciklohexán, (ÍR*,2R*)-2-/(aminoacetil)amino/-l-oktiloxi-4,4dimetilciklohexán,
    3-amino-l-/(IS*,2R*)-5,5-dimetil-2-oktiloxiciklohexil/propan-2-ol,
    3-(metilamino)-1-/(IS*,2R*)-5,5-dimetil-2-oktiloxiciklohexil/propan-2-ol,
    3-amino-l-/(ÍR,2R,6R)-3,3-dimetil-2-metoxi-6-oktiloxiciklohexil/propan-2-ol,
    3-amino-l-/(ÍR,2R,6R) - 3,3-dimetil-2-metoxi~6-nonilciklohexil-2-ol,
    3-amino-l-/(IS*,2R*)-5,5-dimetil-2-(3-fenilpropoxi)ciklohexil/propan-2-ol vagy
    3-amino-l-/(ÍR,2S,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-(3-fenilpropoxi )ciklohexil/propan-2-ol,
    3-amino-l-/(IS*,2R*)-5,5-dimetil-2-oktiloxiciklohexil/propan-2-on,
    2—fluor-4-trifluorometil-N-/(ÍR,2S,3R)-3-metoxi-4,4dimeti1-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetilJciklohexil/benzamid,
    2.4- difluor-N-/(ÍR,2S,3R)-3-metoxi-4,4-dimetil-2-(1H-1,2,4triazol-l-ilmetil)ciklohexil/benzamid,
    2.4- diklor-N-/(ÍR,2S,3R)-3-metoxi-4,4-dimetil-2-(1H-1,2,4triazol-l-ilmetil)ciklohexil/benzamid,
    2.4- difluor-N-/(ÍR,2S,3R)-3-metoxi-4,4-dimetil-2-(1H-1,2,4triazol-l-ilmetil)ciklohexil/benzamid,
    160 • · · ·
    4-trifluorometil-N-/(ÍR,2S,3R)-3-metoxi-4,4-dimetil-2-(1H-
    1,2,4-triazol-l-ilmetilJciklohexil/benzamid és
    4-trifluorometil-N-/(ÍR,2S,3R)-3-metoxi-4,4-dimetil-2-(1Himidazol-l-ilmetil)ciklohexil/benzamid valamint ezek farmakologiailag megfelelő sói illetve ezek hidrátjai és szolvátjai valamint ezek sói előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.
  14. 14. A 11. igénypont szerinti eljárás (ÍR,2S,3S)-2-/(aminoacetil)amino/-4,4-dimetil-3-metoxi-loktiloxiciklohexán trifluorecetsavas só, (ÍR,2S,3S)-2-/(aminoacetil)amino/-4,4-dimetil-3-metoxi-l/2-(4-metoxifenil)etil/ciklohexán trifluorecetsavas só,
    1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-/2-/4-(Ν,Ndimetilamino)fenil/etil/ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol,
    1-//(ÍR,2R,6R)-6-/2-(4-klorofenil)etil/-2-metoxi-3,3dimetilciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol,
    1-//(ÍR,2R,6R)-6—/(4-klorofeniltio)metil/-2-metoxi-3,3dimetilciklohexil/nietil/-6-lH-l, 2,4-triazol,
    1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimeti1-6-/2-(4metilfenil)etil/ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol,
    1-//( ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-(2-βnaftiletil)ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol,
    1-//(1R,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-(2-kinolin-2iletil)ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol,
    161 ·· ·· · <··· · • · · « ♦ · » ··* 4 · · · · • · · ···· · ···· ··»· ·« · · «
    1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimeti1-6-/2-(4-trifluorometil)fenil/etil/ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol,
    1-//(ÍR,2R,6R)-6—(p—trifluorometoxifenetil)-2-metoxi-3,3dimetilciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol,
    1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-6-(p-metoxifenetil)-3,3dimetilxiklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol,
    1-//(ÍR,2R,6R)-6-(2,4-difluorofenetil)-2-metoxi-3,3dimetilciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol,
    1-//(ÍR,2R,6R)-6-(4-etilfenil)etil-2-metoxi-3,3dimetilciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol,
    1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-/2-(4-pirrolidinofenil)etil/ciklohexil/metil/-lH-l,2,4-triazol és
    1-//(ÍR,2R,6R)-2-metoxi-3,3-dimetil-6-(4-etilfenoxi/metil/metil/-lH-l,2,4-triazol előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.
  15. 15. Eljárás gombaőlö kompozíció előállítására azzal jellemezve, hogy az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és az ilyen készítményekben szokásosan alkalmazott vivőanyagot összekeverjük.
    162 ·· ··9 • · ·Λ
    9 *·4 9· * · · »··· ···· ··»
  16. 16. Az 1 - 4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása gomba okozta fertőzéses megbetegedések megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására·
HU9202394A 1991-07-24 1992-07-22 Process for producing cyclohexane and tetrahydropyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient HUT64031A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP91112370 1991-07-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9202394D0 HU9202394D0 (en) 1992-10-28
HUT64031A true HUT64031A (en) 1993-11-29

Family

ID=8206969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202394A HUT64031A (en) 1991-07-24 1992-07-22 Process for producing cyclohexane and tetrahydropyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0524439A1 (hu)
JP (2) JP2650651B2 (hu)
KR (1) KR930002337A (hu)
CN (1) CN1069976A (hu)
AU (2) AU653043B2 (hu)
BG (1) BG61033B1 (hu)
BR (1) BR9202848A (hu)
CA (1) CA2074420A1 (hu)
CZ (1) CZ281840B6 (hu)
FI (1) FI923377A (hu)
HR (1) HRP930960A2 (hu)
HU (1) HUT64031A (hu)
IE (1) IE922404A1 (hu)
IL (1) IL102552A0 (hu)
IS (1) IS3888A (hu)
MX (1) MX9204237A (hu)
MY (1) MY109319A (hu)
NO (1) NO922934L (hu)
NZ (1) NZ243648A (hu)
PL (1) PL171156B1 (hu)
RU (1) RU2084439C1 (hu)
SK (1) SK227192A3 (hu)
UY (1) UY23452A1 (hu)
YU (1) YU72992A (hu)
ZA (1) ZA925386B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996037479A1 (en) * 1995-05-26 1996-11-28 F. Hoffmann La Roche Ag Cyclohexanone oxime derivatives
BR9803596A (pt) * 1997-09-23 2000-04-25 Pfizer Prod Inc Derivados do resorcinol.
US6828460B2 (en) 1999-03-22 2004-12-07 Pfizer Inc. Resorcinol derivatives
US6878381B2 (en) 1999-03-22 2005-04-12 Pfizer, Inc Resorcinol composition
US7138531B2 (en) * 2001-10-15 2006-11-21 Kemin Pharma B.V.B.A. Preparation and use of carbohydrate-based bicyclic ring structures with antimicrobial and cytostatic activity
WO2004062575A2 (en) * 2003-01-07 2004-07-29 Kemin Pharma Europe Bvba Bicyclic carbohydrate compounds useful in the treatment of infections caused by flaviviridae sp., such as hepatitis c and bovine viral diarrhea viruses
DE102004036068B4 (de) * 2003-08-18 2023-05-17 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Hydrierung
KR101451979B1 (ko) * 2005-05-25 2014-10-21 메르크 파텐트 게엠베하 테트라하이드로피란-3-온으로부터 테트라하이드로피란의제조 방법
US8273900B2 (en) 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
CN113444003B (zh) * 2021-05-25 2022-11-25 浙江工业大学 井冈羟胺a酯类衍生物及其制备和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2132547C2 (de) 1971-06-30 1982-11-11 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Hydrierung ein- oder mehrkerniger aromatischer Diamine zu den entsprechenden cycloaliphatischen Aminen
US4252742A (en) * 1979-07-13 1981-02-24 Ciba-Geigy Corporation Chemical process for the preparation of 2,6-dialkylcyclohexylamines from 2,6-dialkylphenols
US4351839A (en) * 1981-03-30 1982-09-28 Rohm And Haas Company Fungicidal 2-aryl-2-1-H-azoyl-(alkyl)-gamma-butyrolactones
JPS635048A (ja) * 1986-06-25 1988-01-11 Hinoki Shinyaku Kk β−ツヤプリシンの合成法
JPH0739396B2 (ja) * 1988-01-14 1995-05-01 呉羽化学工業株式会社 新規アゾール置換シクロアルカノール誘導体、その製造法及び該誘導体の農園芸用殺菌剤としての利用
DE3902031A1 (de) 1989-01-25 1990-07-26 Hoechst Ag Substituierte azolylmethylcycloalkan-derivate, ihre herstellung und verwendung sowie diese enthaltende arzneimittel
US4952604A (en) * 1989-05-03 1990-08-28 Merck & Co., Inc. Antifungal agent
JP2637824B2 (ja) * 1989-08-15 1997-08-06 呉羽化学工業株式会社 新規アゾール置換シクロアルカノール誘導体、その製造法及び該誘導体の農園芸用殺菌剤
JPH03197464A (ja) * 1989-12-16 1991-08-28 Basf Ag 置換アゾリルメチルシクロアルカノール及びこれを含有する殺菌剤

Also Published As

Publication number Publication date
AU653043B2 (en) 1994-09-15
AU8040494A (en) 1995-02-16
HRP930960A2 (en) 1996-08-31
IS3888A (is) 1993-01-25
UY23452A1 (es) 1993-01-13
FI923377A (fi) 1993-01-25
PL295382A2 (en) 1993-04-05
HU9202394D0 (en) 1992-10-28
JP2713561B2 (ja) 1998-02-16
BR9202848A (pt) 1993-03-30
NO922934L (no) 1993-01-25
IL102552A0 (en) 1993-01-14
CZ281840B6 (cs) 1997-02-12
CZ227192A3 (en) 1993-02-17
NZ243648A (en) 1995-01-27
JP2650651B2 (ja) 1997-09-03
SK227192A3 (en) 1996-01-10
AU2041892A (en) 1993-01-28
IE922404A1 (en) 1993-01-27
KR930002337A (ko) 1993-02-23
EP0524439A1 (en) 1993-01-27
ZA925386B (en) 1993-03-31
FI923377A0 (fi) 1992-07-24
YU72992A (sh) 1995-10-24
JPH05271160A (ja) 1993-10-19
MX9204237A (es) 1993-01-29
PL171156B1 (pl) 1997-03-28
BG61033B1 (bg) 1996-09-30
JPH09118674A (ja) 1997-05-06
RU2084439C1 (ru) 1997-07-20
CA2074420A1 (en) 1993-01-25
MY109319A (en) 1997-01-31
NO922934D0 (no) 1992-07-23
BG96682A (bg) 1993-12-24
CN1069976A (zh) 1993-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2680292C (en) Intermediates useful for the preparation of n-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
JP2997947B2 (ja) トリアゾール化合物およびその用途
HUT64031A (en) Process for producing cyclohexane and tetrahydropyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
RU2131417C1 (ru) Производные азола, способы их получения и антигрибковое средство
WO1999045008A1 (en) 3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-y)]-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol derivatives having antifungal activity
US7230023B2 (en) Water-soluble triazole fungicide
JP2002512224A (ja) ノイラミニダーゼの阻害剤としてのピロリジン
RU2690161C1 (ru) 3,5-Замещенные производные тиазолидин-2,4-диона, обладающие противомикробной активностью
US5177094A (en) Triazole compounds having antifungal properties
US5449785A (en) Cyclohexane derivatives
JPH01250356A (ja) 抗糸菌剤
US20130123518A1 (en) Bryostatin Analogues, Synthetic Methods and Uses
KR100244012B1 (ko) 신규의 알파-만노시다제 억제제
IE59312B1 (en) 3-demethylemevalonic acid derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical products based on these compounds, their use and intermediates
US4421758A (en) Anti-microbial diazole derivatives
EP0446877A2 (en) Triazoles, their production and use
FR2723947A1 (fr) Nouveaux composes tetrahydropyraniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HU193615B (en) Process for production of derivatives of optically active asolile-carbinol and medical compounds containing thereof
AU711157B2 (en) Novel optically active triazole derivative, process for producing the same, antifungal agent, and method for using the same
JP3437695B2 (ja) アゾリルアミン誘導体
JP2001031663A (ja) エポキシ化合物およびその誘導体
JPH03258764A (ja) アゾール化合物およびその用途
HUT72648A (en) (3-ketotetrahydrofuran-2-yl) ethanal derivatives and a method for their preparation
JP2003513963A (ja) 炭素環式誘導体
WO1998032765A1 (en) SULFAMATE DERIVATIVES WITH t-RNA SYNTHETASE INHIBITING ACTIVITY

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee