SK227192A3 - Cyclohexane a tetrahydropyrane derivatives, methods of their production and pharmaceutical agent containing it - Google Patents

Cyclohexane a tetrahydropyrane derivatives, methods of their production and pharmaceutical agent containing it Download PDF

Info

Publication number
SK227192A3
SK227192A3 SK2271-92A SK227192A SK227192A3 SK 227192 A3 SK227192 A3 SK 227192A3 SK 227192 A SK227192 A SK 227192A SK 227192 A3 SK227192 A3 SK 227192A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
methoxy
dimethyl
pyran
amino
Prior art date
Application number
SK2271-92A
Other languages
English (en)
Inventor
Yuhko Aoki
Hiromichi Kotaki
Kazunao Maubuchi
Toru Okuda
Nobuo Shimma
Takuo Tsukuda
Isao Umeda
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of SK227192A3 publication Critical patent/SK227192A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/44—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a nitrogen atom attached to the same carbon skeleton by a single or double bond, this nitrogen atom not being a member of a derivative or of a thio analogue of a carboxylic group, e.g. amino-carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/14—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom six-membered rings
    • A01N43/16—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom six-membered rings with oxygen as the ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N49/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds containing the group, wherein m+n>=1, both X together may also mean —Y— or a direct carbon-to-carbon bond, and the carbon atoms marked with an asterisk are not part of any ring system other than that which may be formed by the atoms X, the carbon atoms in square brackets being part of any acyclic or cyclic structure, or the group, wherein A means a carbon atom or Y, n>=0, and not more than one of these carbon atoms being a member of the same ring system, e.g. juvenile insect hormones or mimics thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/18—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/188—Unsaturated ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/18—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/196—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/40—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with ozone; by ozonolysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Insects & Arthropods (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Obiast techniky
Vynález se týká derivátCi cyklohexanu a tetrahydropyranu, zpúsobu jejich výroby a protihoubových farmasceutických prostŕedkú, které je obsahuj! a jsou vhodné k potiráni houbových onemocnéni .
Dosavadnl stav techniky
Je známo, že tetrahydropyran-3-ylové estery, produkované kultivací druhu Penici11ium, máji protihoubové pôsobení (americký patentový spis číslo 4 952604). Avšak známé tetrahydropyran-3-ylové estery nemaji plné uspokujlci antifungálni pôsobení se zŕetelem na účinnost a stálost pôsobení. Vynález se tedy týká sloučenin, které nedostatky známého stavu techniky nemaji.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou deriváty cyklohexanu a tetrahydropyranu obecného vzorce I,
(I)
kde znamená
X atóm kyslíku nebo skupinu -CH?Ri skupiny Y-alkylovou, Y-aralkylovou nebo Y-arylovou, pŕičemž
Y znamená atóm kyslíku, skupinu vzorce -CONH-, -NHCO-, -(CH=CH]n, kde znamená n O, 1, 2 nebo 3, skupinu vzorce
-C--C-, - CH.O- nebo -CH.S-,
R2 ntom vodíku nebc hydr?xyskup:nu,
R3 skupinu schopnou kcordinace,
R* a na sobé nezávisle atcm vodíku, nižší a1 kýlovou skupinu, nižR' ši alkoxyskupinu nebo nizéi aikyir.hioskupinu nebo R·1 a R!
spolu dohromady s pri 1 ehlým axomem uhlíku vytvAťeji poptipadš pétiÓienný nebo éestič'lenný acetaxowý kruh.
R- atcm voclku, nižší alkylcvou skupinu, nižší aikoxyskupinu nebo nižší alky1thioäkupinu, aminoskupinu, nižší alkyxaminoskupinu nebo ui-nižei-alkylaminoskupiiiu,
R atóm vcelku, hyčioxy=kupir.u, nižší alKýlovou skupinu, nižší alkoxyskúpinu nebo nižší a.'ky,ihioskupinu, které jsou poprípade substitucváňy uydroxyskupinou, acylovou skupinou nebo arylovou skupine u nebo znamená pétidlennou nebo šesti^iennou heterocyklickou skupinu, obsahujíci jeden nebo nškoiik atemú dusíku, která muže dále obsahovať atóm kyslíku nebo atóm síry nebo R'a R' spolu dohromady s píilehlým atemem uhlíku mc·hou vytváŕet pétičienný nebo šesti-5ienný acetai'ivý kruh nebe R- a R- spolu dohromady znamenaji poprípade jednodurhuu väzbu, a jej ich farmaceutický vhodné soli a hydráty nebo sciváty nebo obecnť soli.
Výrazem nižší s·? zíe vždy mini. íš uhlíkový ŕeuezeo ojosa huje 1 až 7 atomíi unxíku, pokad neru uvedeno j inak.
Výrazem alkyl se zde vždy mini alkylová skupina s primym nebo s rozvetveným ŕetšzcem s 1 až 15 atemy uhli ks.. jak. j r ;..ipŕikiad. skupina methylová, sthylovď, n-p·. ^pylová, í&c-pr:pylova, n-butyicvá, iso-butyl 3 vi. sek.-butyl. v. n··per.-y.c va, ls:-pe•'.ty lo vá , lová, l' v*
r.-hexylcvá, iso-naxyiová, a-h»ptyicvô, n
4,8-dimethyxnoúylova, n-dscyl úvá,·
r.-teti adeeyl ovi a n-pantadesyl · v?. V*r£.ze~. stralky' ' ’e zzd·? *
i.1 •fc i * cktýic -vr.deryl cvŕ skupina.
r. í.r/ žr’·.- ~rn-?ryc. - < r i ť e c y -r-'· V .
• 2 ·* piηε., kde alkylen:vý p: Hl aa = l ’/ n uhlíku, jekc tí skupín.; b-^nzyiová f?n?+hylc
4-fenyxbutyl.-vá, 5-fe;i} ipenty; .·νά, pyrifyi ethylová. 3-pyridyxpr.-»pylovä. 4-py-lGylbutylcvá, 5-pyrj :íy 1 pir.cylcvá, B-fiaťtyimatny 1 ovŕ., 2-(B-naftyl )ethylova, 3--(fl-nartyi jpropyy’ -m ilss’h' je
Ξ-fr r.
• í * u kyl:v- ^ku5 =tomd ylprc-pyl-vá, imatty;;v&, 2-pyriťy*y i c vá, lovA. 4-(B-naftyiJbutylové, 5-tB-naftylipentylová. 2-ohinolylmethylová, 3-chineLyimethyiová, 2-(2-chinciyllethyiovA, 2-(3-chinolyllethyiová, 3-(2-ohinolylIpropylová, 3-ť3-ohinolyiipropyiová, 2-chinoxa1inylmethyiová. 2-(2-ohinoxalinyllethylová, a 3-<2-ohlnoxalinylIpropylolvA skupina. Tyto aralkylové skupiny mohou byt popťlpad· substituovaný v aromatiokám jAdru jedním nebo dváma substituenty ze aouboru zahrnujíoího atcm hajogenu. hydroxyskupinu. di-nižšlalkylaminoskupinu. pyrrolidinoskupinu. piperidinoskupinu. piperazinoskupinu, morfoitnoskupinu. nižší alkylovou skupinu nebo nižftl alkoxysLupinu, pŕičemž jsou alkylová skupiny poprípade substituovAny jedním neho dvéma atómy halogénu. Obzvlášť# výhodnými aralkýlovými skupinami jsou skupina benzyiová, 4-chlorbenzylová, 4-f1uorbenzylová, 2 4-diohlorbenzylová, 2.4-difiuorbenzyiová. 4-methylbenzyiová, 4-ethylbenzylová, 4-propylbenzylcvá. 4-terc.-butylbenzyjová, fenethyl <?vá. 2-(4-chiorfenyljethyiová,
2-(4-fluórfenyllethylová
2-(2,4-dichlórfenylletyhlová, 2-(2,4-difluórfenylletyhiová, 2-(24-methylfenylJetyhlová, 2-(2,4-ethylfenylletyhlová, 2-(4-n-propyifenyllethylová, 3-fenyipropylová, 3-<4-ohlorťenylipropy1ová. 3(4-fluórfenylípropylová, 3-(2,4-dlohlorfenyljpropylονέ, 3-(2.4di f Iuorfenyisprcpylová. 3-(4-methylfenyliprcpylová, 3-(4-ethy1fenylipropyievá, 3-(4-n-propyl1fenyl)prcpylová, 4-tenyibutyiová, 4-(4-chlcrfenyiibutyiová. 4-(4-f1uorfényiibutylová, 4--(2 4-diohlorfenylíbutylová, 4-(2,4-dif1uorfenylIbutylovA. 4-(4-methylfenyiibutylová, 4-(4-ethylfenylJbutylcvá 4-(4-n-propyifenyi)butyiovŕ., 5-ťenylbutylová , 5-(4-ohlor fenyl ibutylová, 5-(4-methyifény l Ibutyi :vá . β-naftylmethylová, 2-(B-naftyllethylová 3-<ň-nattylipropyicvá. 4-(B-naftylJbutylcvá. 5-(B-naftylIpentyj =ví a 2chinc i yl methyl ová ekupin-A.
výv-azem ary! se s výhodou mini skupina ťenyicva. nať+yicvá. pyri dyi ?va, ohinoiylová n*bo ohinoxaiinyl?vá kter* mohou být substituovaný jedním n*b n*kolika substituenty ze ?oufccr«! zehrnudlcih? otora h.«i<'nen,t. hydroxyskupinu. ami no skupinu di-nižšiaiky lamí nor-Lupinu: príkladná se uvádéji skupina tenyicvá. 4-chlorfenylcvá, 4-f i u:r feayiová 2 4-dichlorfenylová. 2 4-ditluórfenylová. 4-trif 1 ucrmethy 1 fenyl ová . 2-f 1 uor-4-tri f l ucrmethyl teny i·.·vá . 4-m·* t-hyl fenyl ová 4-ethy i f enyl ová. 4-propylfény i ová, 4-terc . -butyl f eny
Jova pyrldylová. 2-naftylovô 2-chinolinylcvá. 3-chlnoiyiová a 2-chinazolyiová skupina
Jakožto skupina schopná koordlnace sa pfikiadn* uvadl amino-* skupina. amino anižll alkylové skupina s 1 až 3 atómy uhlíku. lH-traldnzol ··» *y ime-h) i ?vi. skupina 1H-1,2.4-triaz?i -1 -yimethylová skupina, amincacet-xyskupint (nminoacetyl)aminoskupina ((nížil alkylaminolacetyllamín:akúpi n». ‘(di-nlžli alkyl am t ú·: lacetyl)amin'skupiiia. <aminomathyl Jhydroxyfoäfinoyloxyskupina . <(nlžll alkyl a m i no »methyi íhyd», ·*χγί·: sf i r.: yi -.xyskupl na. O-methyi ( •mir.ojmethyl ihydrcxyf osf i rsry t oxyskup^r.n D-methyl((nižíl sikyiaminoíhydroxyf:-*finoyioy;’Ft’.pir.a skúpi na j-amino-2-oxopr opyi ová. 3-amino2-hy-?r-xypr-'j71oví .3- «nižší aikylamlnc ι-2-oxeprrpyi :vi, 3-idiniŽSl a i ky j aroin-: »- : Koprcpyt ovä . 3-<nižSl alkyiaminoi -2-hydrcxyprc-pyi cvé. 3-*(di-ni2M alkylamino) -2-hydroxypropyicvš a 1,3oxezr-1 *T-yim»thyiov* skupín?. Z uvedených skupín leou obzvláStl výhr d.- ;>(·. i 1*1-tmi laz ;-1-yime-thyiová skupina. 1H-1.2 4-trlazc1-1ylm-*thyl ova skupina, aminoacstoxyskuplna. (aminoacetyi jaminoskupin-R (-«minemetbyl jliydroxyťosf 1 noyl oxyskupina, ((nižší aikylamiηΛ 'methyl lhydroxyť-.'sfin?y»oxyskupina. O-methyl (amin:- imethyl jhydr-xytcsfi n«vioxyskupina O-methyl1 «nižší alkyiamincjhydroxyfosf ·ί .-.:-/1 yŕ’k'iplr 3-ami n-:-2-oxopr ľpyi-,-vá skupina, j-amlr·:-2-hydrxyrr··py'.pvf rkupina « 1 3-cxszcl-S-yimethylova skupina ; ikož*o príklady nížil alkylové skupiny se uvadéll skupina methylová. ethyl:va. r.-pr-pylv6. iso-prcpyicva. n-butyiová. i - e-.'*-yi-vá, »ek.-butylvá. n-pentylcvá. iso-penty i rvá . n-hexy1 => i :-. -h?xyl ovŕ skúpi r.r .
Jak:Ž+? pfíkíndy nížil xlk:xyskuplny s? uvád*ji me*h'*xyekun -pr: p?xysK'‘pirm . ísr -p»ropoxyskpi na n-b»·''y.j,k'ipln3 . .rolt-bu*?xyelcupina r.-p»n*yi :xy-zy’kvyinc- r.-hexy 1 oxyskupi r.? a ir--hexyi oxy skup < r.
pin.i '•*h:xyskupina t·:·,’.·k-'f . r.-·». i: -b·’* sk-irt r, -. z'. - [·: t.*\ í :
.*>1::*' ptlklody nižší a 1 k} 1+ M : skupiny neb-: aikyi *-hlesk<'p1 ny í*- methy*Ihi:rkuptna. ethylthioefcupir»» . n-propyi thloskurin·.. i ~opropyi thi :-&kupIna a n -buty Ithioskupi n?».
i--k:žt: píik).= :.y p*ti č 1 ennéhc n*b- íe-rt 1 51 enr.éh : ?·-;=·*? 1 ovéh· kruh'- r* uvadl-Jl 1 3-d<*hi Mo«nv^. J. í di thi 'ú - ve jl j -dl .x-· t ?n~ vá a 1, 3-dioxanová skupina.
Jakožto príklady nižší alkylaminoskupiny se uvádšjl methylaminoskúpina, ethylaminoskupina, n-propylaminoskupina a iso-propy1amino s kúpi na.
Jakožto príklady di nižší alkylamínoskupiny se uvádšji dimethylaminoskúpina, diethylaminoskupina a N-ethylmethylaminoskupi na .
Výrazem acyl se zde vždy mini alifatická nebo aromatická acylová skupina, s výhodou alifatická acylová skupina s 1 až 4 atómy uhlíku, jako skupina acetylová a propionylová.
Výrazem pštičlenná nebo šestičlenná heterocyklická skupina, obsahujlci obsahujlcl jeden nebo nškolik atomú dusíku, která múže dále obsahovat atóm kyslíku nebo atóm síry, se s výhodou mini morfolinoskupina, thlomorfolinoskupina, 4-methylpiperazinylová skupina, imidazol-l-ylová skupina a 1H-1,2,4-triazol-l-ylová skupina.
Nové sloučeniny obecného vzorce I se mohou pfipravovat následujlclmi zpúsoby podie vynálezu.
Zpúsob A
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R? atóm vodíku, R3 aminoacetoxyskupinu nebo (aminoacetylJaminoskupinu a Ri, R*, R3, R6,R7 a X máji shora uvedený význam, se mohou pfipravovat tak, že se acyluje sloučenina obecného vzorce (II)
(Π)
ŔS
R31 kde znamená
R31 hydroxyskupinu nebo aminoskupinu a R1, R4, R5, R*, R7 a X mají shora uvedený význam, reakcl s glycinem, chránéným na atómu dusíku, nebo s jeho aktivovaným esterem, načež se chránlcl skupina odstráni.
Zpúsob B
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R? atóm vodíku, R3 (aminomethyl )hydroxyfosf inoyloxyskupinu nebo O-methyl(aminomethyl)hydroxyfosfinoyloxyskupinu a R>, R«, Rs, R6,R7 a X mají shora uvedený význam, se mohou pripravovať tak, že se nechává reagovať sloučenina shora uvedeného obecného vzorce (II), kde znamená R31 hydroxyskupinu a Ri, R*, Rs, R‘, R7 a X máji shora uvedený význam, s (aminomethyl)fosfonovou kyselinou, chránénou na atómu dusíku,s následnou methylacl na atómu kyslíku, pŕičemž se ze získaného fosfonátu popŕipadé odstraňuje se chrániči skupina. Zpúsob C
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R3 atóm vodíku, R3 ((nižšlalkylamino)acetyl)aminoskupinu, ((nižší alkylamíno)methyl)hydroxyfosfinoyloxyskupinu, O-methyl((nižší alkylamino)hydroxyfosfinoyloxyskupinu, 3-(nižši alkylamino)-2-oxopropylovou skupinu, 3-(di-nižšl alkylamino)-2-oxopropylovou skupinu, 3(nižšl alkylamino) -2-hydroxypropylovou skupinu nebo 3-(di-nižšl alkylamino)-2-hydroxypropylovou skupinu, a R1, R4, R3, R3,R7 a X máji shora uvedený význam, se mohou pripravovať tak, že se N-alkyluje sloučenina obecného vzorce (III),
(ΠΙ) kde znamená
Z skupinu vzorce -NHCOCHj-, -O-PO(OH)CH2-, -O-PO(OCH3)CH2,
-CH2CH(OH)CH2- nebo -CH2COCH2,
R32 atóm vodíku nebo skupinu chrániči atóm dusíku a
Ri, R4, R5, R», R7 a X máji shora uvedený význam a poprípade se odstraňuje se chrániči skupina z atómu dusíku.
Zpúsob D
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R? hydroxyskupinu, R3 azol-l-ylmethylovou skupinu, a R1, R*, R*, R*,R7 a X máji shora uvedený význam, se mohou pripravovať tak, že se nechává reagovať sloučenina obecného vzorce (IV),
kde Ri, R*, R3, R6, R7 a X máji shora uvedený význam, se solí alkalického kovu imidazo1 u nebo 1H-1,2,4-triazo1 u.
Zpúsob E
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R3 lH-imidazol-1ylmeťhylovou skupinu nebo 1H-1,2,4-triazol-l-ylmethylovou skupinu, a Ri, R2, R4, R5, Rfc,R7 a X máji shora uvedený význam, se mohou pripravovať tak, že se nechává reagovať sloučeninay obecného vzorce (V),
kde znamená R2 atóm vodíku nebo R2 a R* vytváŕejí spolu dohromady jednoduchou väzbu a kde Ri, R<, R5, R*, R7 a X máji shora uvedený význam, s mesylchloridem, tosy1chloridem nebo s triflikan8 hydridem a získaný mesylát, toxylát nebo triflát se zpracovává soli alkalického kovu imidazolu nebo 1H-1,2,4—triazolu. Zpúsob F
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X methylenovou skupinu, R2 atóm vodíku, R3 3-amino-2-hydroxypropylovou skupinu,
R& methylovou skupinu a Ri, R4, R* a R7 máji shora uvedený význam, se mohou pripravovať tak, že se nechává reagovať sloučenina obecného vzorce (VI),
kde R1, R*, R5 a R7 máji shora uvedený význam, s trimethylsilylkyanidem a získaný, na atómu kyslíku chránéný, kyanohydrin se redukuje na β-aminoalkoho 1.
Zpúsob výroby sloučeniny se Sestičlenným kruhem obecného vzorce I podie vynálezu je dále bliéže objasnén.
Zpúsob A
Jakožto špecifické príklady sloučenin obecného vzorce (II) se uvádéjí následující sloučeniny:
(2S, 3R, 5R)-5-methyl-2- [ (E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2S, 3R, 4S, 5S) -5-methyl-2- [ (Z) -1-nonenyl]-4-propoxytetrahydro-2Hpyran-3-ol, (2S, 3R, 4S, 5S)-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]-4-propoxytetrahydro-2Hpyran-3-ol, (2S, 3R,4S,5S)“4-ethoxy-5-methyl-2-[(Z)-1-nonenyl]tetrahydro-2Hpyran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-5-methyl~2-nonyl-4-propoxytetrahydro-2H-pyran-3ol,
- 9 (2S,3R,4RZ5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2Hpyran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-((E)-1-nonenyl]tetrahydro-2Hpyran-3-ol, (2S, 3R, 4S, 5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(Z)-1-nonenyl]tetrahydro-2Hpyran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-nonyltetrahydro-2H-pyran-3ol, (2S, 3R, 4S, 5S) -r2-methoxy-5-methyl- [ (E) -decenyl] tetrahydro-2Hpyran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-(4,8-dimethylnonyl)-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2S,3R,4R,5R)-5-butoxy-4-methoxy-2-[(E)-nonenyl]tetrahydro-2Hpyran-3-ol, (2S,3R,4R,5R)-5-benzyloxy-4-methoxy-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro2H-pyran-3-ol, (2S,3R,4S,5R)-4-methoxy-5-methyl-2-nonyltetrahydro-2H-pyran-3ol, (2S,3Rf 4S,5R)-4-methoxy-5-methyl-2-[(Z)-1-nonenyl]tetrahydro-2Hpyran-3-ol, (2S, 3R, 4R, 5R) -5-ethoxy-4-methoxy-2- [ (E) -1-nonenyl] tetrahydro-2Hpyran-3-ol, (2S,3R, 4R,5R)-5-(2,4-difluorobenzyloxy)-4-methoxy-2-[(E)-1noneny1]tetrahydro-2H-pyran-3-ol, (9S,10R,11R)-ll-methoxy-9-[(E)-1-nonenyl]-8-oxa-l, 5-dithiospiro[5,5]undecan-10-ol, (2S,3R,4R,5S)-4-methoxy-5-methyl-2[(Z)-1-nonenyl]tetrahydro-2Hpyran-3-ol, (2S, 3RZ4RZ 5S)-4-methoxy-5-methyl-2-nonyltetrahydro-2H-pyran-3ol, (2S, 3R,4RZ5R)-4Z 5-dimethoxy-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2Hpyran-3-ol, (2S, 3RZ4SZ5S)-4-methoxy-5-methyl-2[(E)-2-(4-propyl f.enyl)· vinyl]tetrahydro-2H-pyran-3-olz (2S, 3RZ 4S, 5S) -4-methoxy-5-methyl-2- [2- (4-propyl. f enyl) ethyl]= tetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2S,3RZ4SZ5S)-2-[2- (4-chloro. f enyl)enthyl]-4-methoxy-5methyltetrahydro-2H-pyran-3-olz (2S,3R,4SZ5S)-4-methoxy-5-methyl-2-(2-na f thylethyl)tetrahydro2H-pyran-3-olz (2R,3RZ4S,5S)-2-[(4-chloro. f enylthio)methyl]-4-methoxy-5methyltetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2S,3R,4SZ5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[4-(4-methyl f .enyl)butyl] tetrahydro-2H-pyran-3-olz (2S,3R,4SZ 5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-1-oktenyl]tetrahydro-2Hpyran-3-ol, (2S,3RZ4SZ 5S)—4—methoxy-5—methyl-2-[(E)-1-undecenyl]tetrahydro2H-pyran-3-ol, (2S, 3RZ 4SZ 5S)-2—[(E)-2-(4-chloro. f enyl)vinyl]-4—methoxy—5— methýltetrahydro-2H-pyran-3-olz (2SZ 3R,4SZ 5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-2-na. f thylvinyl] tetrahydro-2H-pyran-3-olz (2SZ 3RZ 4RZ 5R)-4-methoxy-2-nonyl-5-(3-. f enylpropoxy)tetrahydro—
2H-pyran-3-olz (2SZ 3RZ 4RZ 5R)-5-(4-tert-butylbenzyloxy)-4-methoxy-2- [ (E) -1nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-olz (2S,3R,4R,5R) -5-(2-hydroxyethoxy)-4-methoxy-2-nonyltetrahydro2H-pyran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-(1-nonynyl)tetrahydro-2Hpyran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-2-[(E)-1-heptenyl]-4-methoxy-5-methyltetrahydro2H-pyran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-2-(heptyloxymethyl)-4-methoxy-5-methyltetrahydro2H-pyran-3-ol, (2R,3R,4S,5S)-N-heptyl-3-hydroxy-4-methoxy-5-methyltetrahydro2H-pyran-2- karboxamid (2S, 3R,4S,5S)-2-[(Z)-(4-chloro_f enyl)vinyl]-4-methoxy-5methyltetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2S,3R,4S75S)-2-(benzyloxymethyl)-4-methoxy-5-methyltetrahydro2H-pyran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-2-[(ΙΕ, 3E)-4,8-dimethyl-l, 3,7-nonatrienyl]-4methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2S,3R,4R,5R)-5-benzyloxy-4-methoxy-2-[(E) -1-nonenyl]tetrahydro2H-pyran-3-amin , (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-2-na_f thylvinyl]tetrahydro-2H-pyran-3-amin· , (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-(2-na fthylethyl)tetrahydro2H-pyran-3-amin , (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E) -1-oktenyl]tetrahydro-2Hpyran-3-amin , (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-1-undecenyl]tetrahydro2H-pyran-3-amin· ,
- 12 (2S,3R,4SZ 5S)-2-[(1Z,3E)-4,8-dimethyl-l,3,7-nonatrienyl]-4methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-olz (2S,3R,4S, 5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(Z)-2-(4-propyl_f enyl)vinyl]tetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2S, 3R, 4S, 5S)-4-methoxy-5-methyl-2-nonyltetrahydro-2H-pyran-3ol, (6S, 7S, 10S)-10-methyl-7-[(E)-1-nonenyl]-1,4,8-trioxaspiro[4,5]decan-6-ol, (2SZ 3RZ 4SZ 5S)-4-methoxy-5-methyl-2~[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2Hpyran-3-amin (2S, 3R,4S,5S)-2-[(E)-1-heptenyl]-4-methoxy-5-methyltetrahydro2H-pyran-3-amin , (2S,3R,4R,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2Hpyran-3-amin (2S, 3R, 4S, 5R)-4-methoxy-5-methyl-2-nonyltetrahydro-2H-pyran-3amin ., (2S, 3R,4S, 5R) -4-methoxy-5-methyl-2-[(Z)-1-nonenyl]tetrahydro-2Hpyran-3-amin (1S, 2S,6S)-[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[(E)-1-nonenyl]cyklohexyl]amin ., (1S,2S,6S)-[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[(Z)-1-nonenyl]cyklohexyl] amin. , (1S,2S,6R)-[2-meťhoxy-3,3-dimethyl-6-nonyl cyklohexyl]amin- , (ÍR,2S,6R)-[6-oktyloxy-2-methoxy-3,3-dimethylcyklohexyl]amin (ÍR*,2R*)-(2-oktyloxy-5,5-dimethylcyklohexyl)amin , (ÍR*z2S*)-[2-[(E)-1-nonenyl]-5Z5-dimethylcyklohexyl]amin , a (ÍR*,2R*)-(5,5-dimethyl-2-nonylcyklohexyl)amin .
(2S, 3R, 4S, 5S) -4-methoxy-5-methyl-2- [ (Z) -1-nonenyl]tetrahydro-2Hpyran-3-amin , (2S, 3R, 4S, 5S) -4-methoxy-5-methyl-2-nonyltetrahydro-2H-pyran-3amin , (2S, 3R, 4S, 5S)-4-ethoxy-5-methyl-2- [ (Z)-1-nonenyl]tetrahydro-2Hpyran-3-amin , (2S, 3R, 4S, 5S) -5-methyl-2- [ (E) -1-nonenyl]-4-propoxytetrahydro-2Hpyran-3-amin , (2S, 3R, 4Sf 5S)-5-methyl-2- [ (Z)-1-nonenyl ]-4-propoxytetj^hydro-2Hpyran-3-amin , (2S, 3R, 4S, 5S) -5-methyl-2-nonyl-3-propoxytetrahydro-2H-pyran-3amin , (2S, 3R, 4S, 5S) -2- (heptyloxymethyl) -4-methoxy-5-methyltetrahydro2H-pyran-3-amin- , (2R, 3R, 4S, 5S) -3-amino-N-heptyl-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2Hpyran-2—karboxamíd.
(2S, 3R, 4R, 5R) -5-butoxy-4-methoxy-2- [ (E) -1-nonenyl]tetrahydro-2Hpyran-3-amin ,
Skupiny chrániči atóm dusíku pro glycin jsou v peptidové chémii dobre známy, príkladné se uvádéji terc.-butoxykarbonylová, benzyloxykarbonylová a ftalylová skupina.
Aclace se múže provádét s1oučeninami obecného vzorce /II) a N-chránéným glycinem v prítomnosti dehydrataäního činidla, jako jsou dicyklohexylkarbodiimid, [l-cyklohexyl-3-(2-morfolinoethyl)karbodiimid]metho-p-toluensulfonát, l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochlorid nebo 2,4,6-triisopropylbenzensulfonylchlorid, v prítomnosti zásaaditého katalyzátoru, napríklad 4-(dimethylamin)pyridinu nebo 4-pyrrolidinopyridinu.
Tato reakce se provádl v rozpouštédle, jako je napríklad ohirofcrm dichiorme + har., acetc-nitrii Kmethy i formami d , pyridin a výh-d'··.· pti teplôt* v λ z i* C.
Jakoítc príklady aktivovaných esteríi N-chránčného glycinu se «.r/a’čll ester N-hydr •'xys’.ikoinimidu. l-hydrGxyb*nz:trla2olu, N-hydroxyftai imidv a N-hydroxy-b-norhnrn“n-2 a-iikerboxid·!.
Aoylace muže provid**. zprncw4nlm si:uč*ntny obecného vz:ro? < 11 i aktivovaným esterem v prítomnosti nebo ·' neprítomnosti z t-adl tého katalyzátoru, jako 1? napríklad 4--< dimethy 1 ami no »pyr io* i r. ri«*bc 4-pyrro i idir.opyri ii n v tro.»* rezp-cuf t*dj r - o a shcra uv»l-»n* reakční teploty.
Jkup-i ns chrínlčl ?*··γπ dusíku ?e mule < ί-όγift:v-t ? s:b# zr.nmým zp’isoboni pľ ps sem í ky v -b* r u.
Zp'.'.fb P.
Pri zpósob'j B s? mtiže p>užlvit kA';hd·? N -chrŤ.rilclch skupín jak: iA uvedenc pi o zpí»sz b A Výhodnou je terc.-bu*cxyk?rbony1ová o k· «y-i.-i Penko· se muže prova·!4*, zpraoov ivénim 3iouOantny obecneh- vzorce tllJ r na atómu dusíku chrénéné taminome + hy>)teší on-v* ky=‘itny stejným dehydratačnim činidlám jak uveder. ·. v pťlpd* zp^r-bu A nebo s aktivačnlm činidlom, jako je noprikiad 2.4 6*ri i”-propyibenz*nsui ťonylchiori d. v pi t tomno^tl 4-!im®thvi -.mincpyri dinu nebo 4-pyrr o i idinopyridi n··
Tat: reske* ?e muž? provád*t v organickom r ozp*ί.»**Ί i e. j^k: j* napríklad methy1enohlorid . chloroform acetonitr1> oimethyif-rmomid a pyridin. pri teplct* o -ΐϊ 60 s výbg-dľu pri teplote <’· si 40 C Skupina ohranie·: ?t?m d”*lku. ?e mnie odstrafiovnt
- tt cnémym zpCsrbem pr- prao-vniky v oberú
Methyiaoe zisknnéh: ŕ o.’f - ná*’.· r.?· et^mu kvílik múle prf ·./>(*♦ r-ak-1 zlskanéh: t o »ť :·.14*·1 methyiačním r t.-. i ! ι ·ι«ι 1-ik: 1® r.^ŕikinl ?l.»::a**hari t r i methy ! s i i y i di =r o me*h?.n · m^+hyi ;i ó Ί * - reako? ·· muúe pr-vad#t v -r?nnl~lr*m r: ζρ· u.“ *· 4 h · 1eko 1? ether tetrehy-^r ľ iur -r ’ioxAn. methan* · nebo e*h?n:i r«ke .»· m·!*·' p-ulivot ’im4=,i !’.·-·ι r-eb: nčk-i’P^ r · zp· *ift*é ^e l P'’k·· Z^ ± i ♦ i i : i i V· mví · pr - v í ? e t v p ŕ 14 -mr. — * i rr' s t r* Ή' vačiciI: k’/ľ^ilriu 1--K· -i-1 napríklad uhlt'i*an krv·· r C rŕl zpC.Tľb‘1 b s·» m'ite p* u Č 1 v** 1A-'hč·’ N - h r => n i- t h -k1'pi r·.
jako je uvedeno pro zpúsob A.
Alkylace na atómu dusíku se múže provádét bud alkylačnlm činidlem nebo nižäim alkylaldenydem za Leuckartových podmínek nebo za podmínek katalytické hydrogenace.
Reakce s alkylaänlm činidlem, jako je napríklad methyljodid nebo ethyljodid, se provádí v prítomnosti prostŕedku vážicího kyselinu, jako je napríklad hydrid alkalického kovu, uhličitan alkalického kovu nebo diisopropylethylamin, v rozpouštädle, jako je napríklad methy1endichlorid, chloroform a tetrahydrofuran. Reakční teploté je -20 až 30 'C, s výhodou O až 25 “C. Skupina, chrániči aminoskupinu, se múže odstraňovať o sobé známými zpúsoby pro pracovniky v oboru.
Redukční alkylace za Leuckartových podmínek se múže provádét zpúsobem, popsaným v Org. Reaction svazek V, kapitola 7, str. 301 až 330 (1949).
Redukční N-alkylace za podmínek katalytické hydrogenace se provádí v rozpouätédle, jako je napríklad methanol nebo ethanol, za teploty místnosti.
Zpúsob D
Jakožto špecifické príklady sloučenin obecného vzorce (IV) se uvádéjl následujlci sloučeniny*· (3S, 4S,7S,8S)-8-methoxy-7-methyl-4-[(E)-1-nonenyl]-1,5dioxaspiro [2, 5] oktán ., (3S, 4S, 7S,8S)-8-methoxy-7-methyl-4-nonyl-l, 5-dioxaspiro[2,51 = cktan , (3S, 4S, 7S, 8S)-8-methoxy-7-methyl-4-[(Z)-1-nonenyl]-1,5dioxaspiro [2,5] oktán , (3S,4S,7S,8S)-8-ethoxy-7-methyl-4-[(Z)-1-nonenyl]-1,5dioxaspiro[2,5]oktán , (35.45.75.85) -7-methyl-4-[(E)-1-nonenyl]-8-propoxy-l,5dioxaspiro[2,5]oktán· , (35.45.75.85) -7-methyl-4-[(Z)-1-nonenyl]-8-propoxy-l,5dioxaspiro[2,5] oktán· , (35.45.75.85) -7-methyl-4-nonyl-8-propoxy-l,5-dioxaspiro[2,5]= oktán ., (3S,4S,7R,8S)-7-butoxy-8-methoxy-4-[(E)-1-nonenyl]-1,5dioxaspiro[2,5]oktán , (3S,4S,7R,8S)-7-benzyloxy-8-methoxy-4-[(E) -1-nonenyl]-1,5dioxaspiro [2, 5] oktán ., (35.45.75.85) -8-methoxy-7-methyl-4-[(E)-2-na_f thylvinyl]-1,5dioxaspiro[2,5]oktán , (35.45.75.85) -8-methoxy-7-methyl-4-(2-na f thylethyl)-1,5dioxaspiro [2,5]aktan ., (35.45.75.85) -8-methoxy-7-methyl-4-[(E)-1-oktenyl]-1,5dioxaspiro[2,5]oktán , (35.45.75.85) -8-methoxy-7-methyl-4-[(E)-1-undecenyl]-1,5dioxaspiro[2,5]oktán , (3S, 4S, 7S, 8S) -4:- [ (E) -1-heptenyl] -8-methoxy-7-methyl-l, 5dioxaspiro[2,5]oktán , (3S,4S,7S, 8R)-8-methoxy-7-methyl-4-[(E)-1-nonenyl]-1,5dioxaspiro [2, 5]oktán ., (3S,4S,7R,8S)-8-methoxy-7-methyl-4-nony1-1,5-dioxaspiro (2,5]oktar- ., (3S,4S,7R,8S)-8-methoxy-7-methyl-4-[(Z)-1-nonenyl]-1,5dioxaspiro[2,5]oktán a (3S,4R,7S,8S)-8-methoxy-7-methyl-4-(heptylaminokarbonyl)-1,5dioxaspiro[2,5]oktán ..
Shora uvedená reakce se múže provádét v rozpouštédle, jako je nappMklad Ν,Ν-dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid pri, tepoté -1O až 60 *Ca s výhodou O až 25 'C. Množstvi soli alkalického kovu imidazolu nebo lH-l,2,4-triazolu je spravidla 1 až 10 ekvivalente, s výhodou 3 až 5 ekvivalente se zŕetelem na epoxid. Zpúsob E
Jakožto špecifické príklady sloučenin obecného vzorce (V) se uvádéjl následujicí sloučeniny:
(2S,5R)-[5, 6-dihydro-5-methyl-2-nonyl-2H-pyran-3-yl] methanol, (2S, 5R)-[5, 6-dihydro-5-methyl-2-[ (E)-1-nonenyl]-2H-pyran-3yl]methanol, (2S, 5R) - [5, 6-dihydro-5-methyl-2- [ (E) -2-na.f thylvinyl]-2H-pyran-
3-y1]methanol, (2S, 5R) - [5, 6-dihydro-5-methyl-2-(2-na.f thylethyl) -2H-pyran-3yl]methanol, (ÍR, 2R, 6S) - [2-methoxy-3,3-dimethyl-6- [ (E) -1-nonenyl]cyklohexyl]methanol, (ÍR, 2R, 6R) - [2-methoxy-3,3-dimethyl-6-nonylcyklohexyl] methanol, (ÍR, 2R, 6R) - [2-methoxy-3,3-dimethoxy-6-oktyloxycy-K.lohexyl]methanol, (ÍR,2R,6S)-[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[(Z)-1-nonenyl]cyklohexyl] methanol, (ÍR, 2R,6S)-[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[(E)-2-na.f thylvinyl] cyklohexyl]methanol, (ÍR, 2R,6R)-[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(2-na.f zhylethyl)cyclohexyl]methanol, (ÍR*,6S*)-[3,3-dimethyl-6-[ (E)-1-nonenyl]cyklohexyl]methanol, (ÍR*,6R*)-[3,3-dimethyl-6-nonylcyklohexyl]methanol, (1S* t 6R*)-[3,3-dimethy1-6-octyloxycyklohexy1]methanol, (ÍR*,6S*)-[3,3-dimethyl-6-[(Z)-1-nonenyl]cyklohexyl]methanol, (ÍR*,6S*)-[3,3-dimethy1-6-[(E)-2-na_f thylvinyl]cyklohexyl]· methanol, (ÍR*, 6S*)-[3,3-dimethy1-6-(2-na_f thylethyl)cyklohexyl]methanol, (ÍR,2R,6S)-[2-ethoxy-3,3-dimethyl-6-[(E)-1-nonenyl]cyklohexyl]~ methanol, (ÍR, 2R, 6S) -[2-ethoxy-3,3-dimethyl-6-[ (E) -2-na f thylvinyl]cyclohexyl]methanol, (ÍR,2R,6R)-[3,3-dimethyl-6-nonyl-2-propoxycyklohexyl]methanol, (ÍR,2R,6R)-[3,3-dimethyl-6-(2-na_f thylethyl)-2-propoxycyklohexyl]methanol, (ÍR,2R,6R)-[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(na.f thylmethoxy)cyklohexyl]methanol, (ÍR,2R, 6R)-[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(2-na.f thylethoxy)cyklohexy1]methanol, (ÍR,2R,6R)-[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(quinolylmethoxy)cyklohexyl]methanol, (ÍR, 2R, 6R) - [2-methoxy-3, 3-dimethyl-6- (2-quinolylethyloxy) cyklohexyl]methanol, (1S*,6R*) -[3,3-dimethy1-6-(na f .thylmethoxy)cyklohexyl]methanol, (1S*,6R*)-[3-3-dimethyl-6-(2-ňa_f thylethoxy)cyklohexyl]methanol, (1S*,6R*)-[3,3-dimethyl-6-(quinolylmethoxy)cyklohexyl]methanol, and (1S*, 6R*)-[3,3-dimethyl-6-(2-quinolylethoxy)cyklohexyl] methanol,
Shora uvedená sulfonylace se múže provádét v suchám organickém rozpouštédla, jako je napríklad methylenchlorid, chloroform, ether, tetrahydrofurán, v prítomnosti prostŕedku, vážíciho kyselinu, jako je napríklad triethylamin a pyridin, a pri teploté -10 až 40 *C, s výhodou O až 25 C.
Následujlcl substitučnl reakce se múže provádét v rozpouštédle, jako je N,N-dimethylformamid, pri teploté O až 60 ’C, s výhodou 15 až 25 'C. Množstvi soli alkalického kovu imidazolu nebo lH-l,2,4-triazolu je zpravidla 1 až 10 ekvivalentú a s výhodou 3 až 5 ekvivalentú se zŕetelem na sulfonátový derivát. Zpúsob F
Jakožto špecifické príklady sloučenin obecného vzorce (VI) se uvádéji následujlcl sloučeniny:
[(1S*, 2R*)-2-oktyloxy-5,5-dimethylcyklohexyl]acetaldehyd , [ (1S, 2R, 6R) -6-oktyloxy-2-methoxy-3,3-dimethylcyklohexyl] acet aldehyd*., [ (1S *,2R*)-5,5-dimethy 1-2-nonylcykjlohexy 1 ]acetaldehyd , [ (1R,2R, 6R)-l-methoxy-3,3-dimethyl-6-nonylcyklohexyl]acetaldehyd [ (1R,2R, 6R)-2-ethoxy-3,3-dimethyl-6-nonylcyklohexyl]- acetaldehyd , [(lS*,2R*)-5,5-dimethyl-2-(na f tylmethoxy)cyklohexyl]acetaldehyd , ((1S*,2R*)-5,5-dimethyl-2-(2-na.f tylethoxy)cyklohexyl]acetaldehyd[(ÍR, 2R, 6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(na f tylmethoxy)cyklohexyl]acetaldehyd-,
a. [ (1R,2R, 6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(2-na.f tylethoxy)-» cyklohexyl]acetaldehyd-..
zo r?
hrriverz“· * 1 í“hydi ~kA skupiny · 1zΛηι nv -torri^h:
• r·* *·
I VI » » »-♦ r i me t hy i e 11 y i ky « n * h vH r4. rr· v - u.
-k'.'.pln·! =» m'i*® pr - •'Ί.-ΙΗ+· iprsv‘. úim izuť-sniny :L??n*h· vzzrz* -Vti ♦ r i Λ 4 hy i ~ i < y1 kymld«m pf 11-mrv'’ + i k’’4”· l y 11' k* h·· mr<'-í?+.vl L»wi ’zvy kvi:*i iny. r.zipŕikind rhizi ;<·’.· -in? ľ n= tehz . -i-z -* 1 z-*.·. :lr,?ím**h:
vyh- zl- í ··. ·”.ι rin»·^mu;·? prz-v11A* v rz-r-
Ί k- 1·? «-.«ipf4. kb--· n z « r· + z· j '.· ·? n ? z y i ?n « p*l ♦•pl ' t > f.’ ľ ? -jkc·-·*
1.- k 3 n * h? kyarihyrtr < n ”^h4 •rivV'i tí- .=· mf.t® prz'V*.'’**
O1* í !f ,· í k’ • ·λ h 7 h’··-«r J i? riztyŕ kl ?.i 11 'imlnl umhvlri
T” + r* v ) ~~p·· \Jŕ4li Z* 1 ,% i^k
1·' a· ♦ —h·-* r
r.-'tz t i*4-!- h y.i r -1 ”r a pki *.·*ρΐ ·** .í*
1-» yb · < 7 n *·> ’ =«;· ec·
E · rma. 1 ?ky vhz 1nA Hdi ΐηζ i i ky-·» i =mi ob?cnAhz vľľrze < I » s° mzh'·’'.1 pŕ lpr?v'vn+ rsM'-i ·,·· J n v? h r *ss .1
-ΐ7·'ί?:·.)π zb-jzr^h: vzor ? « I i · kv’ei ii·- ? · b λ ?n >mym 7p··· Hm
Γγιγγ?·γ' 7 i j i^kztt: ;?jkí?,,y y '’h- '•r.y-h kv·-«?: i r. p ♦-Ί*-- priprav” ’» ky3»Jiny ?r : yn^ni k * ι·,«ρπ k ! - < ky?“)!ľii z-h 1 z r z v 1i k vn tr:m: vz ^i k- vn t -z ” r z r? ŕ n*- •'•ri ‘t. ·π·νβι > z· r t -kA n-a.pťík í n 1 ky-’iina iťw*|-v« •:·4·.·’·* m»· /’·- * ‘ťlri ii r --+ - v ΐ m i ( -> i- <r* ir-.tsrzví funi’r·'-· vinn-i :ι·τ:π-7ή .»-»-
J · -yi ··-, -•rt: vA - mi**Ti»·.
’Y'h'Cl ! 4ky ·Ι·*τ. *h- v- z r :· · ’l J''1 < v - t i-;·· rrvyn··! ~ * ’·* j r. ?mi m-h-'· ~e- pr ? r r....... t <i- r - i -· J· i; ; i - h
- - h ‘n. • *· 1 i 4 « « , ·
' ”11 1-. 7. V · Í » - r, 4h' V7 t 1 1 ( · k
J » k ·1 1 '* m v ľ hl’.'.1 F hy -r - z-’,”-k”r i Γ * ’
-i , - I-. I” 11 ·. 1 J ? n y ”ν-η·>πι r · m h · ·.’ y ? i r...
- h = n·'
Γ - - k' : . ’ h ·* m - i t -
1 7·πι ·:. r i 7 ?: i ir ·, -./-11 r- lr · p 1 ; _·
ľ . m'1 r -k ’.’Pz ;.*· t. i r i - i hy -ir “ y - k1 p
Ft hi ’ľ.* • . A k · * · i n Ή
h · · Ή · i. »n 1 t Λ:.γ! I-- r i w.y i ··» -k”j·’
..'I
C modifikace skupiny Cj-OH
D kyselá hydrolyza glykosidu
E acstylace
F kyanacs
G zásaditá hydrolyza
H redukce Ci-karboxylové skupiny odstranéni chrániči skupiny Pi
lit.) J.Chem.Soc., 3330 ( 1964 )
2/ B
1/ A
Alkyl' D-xylopyranosid·· (D
(2)
(7)
Reakční schéma 1(2)
R2 znamená skupinu chránící hydroxyskupinu
A modifikace skupiny C.-OH
(II a)
B odstranéní benzylidenu
C chránéni sekundárni kydroxylové skupiny
D oxidace
E modifikace postranniho ŕetôzoe C-l
F odstranôni benzoylové skupiny
G modifikace postranniho ŕetézce
H debenzylace
I reakce Wittigova typu
J prípadná hydrogenace nebo fotoisomerace dvojné väzby
K odstranôni P2
b) Sloučeniny obecného vzorce (II), kde znamená X atóm kyslí- ku, R2 atóm vodíku, R3 aminoskupinu a R», R<, RS, R6 a R7 máji shora uvedený význam, se mohou pfipravovat podie reakčnlho schéma 2: Reakční schéma 2
Ά oxidace
B redukce karbonylové skupiny
C redukce azidové skupiny
- 23e
(II a)
(15) (16)
(17)
(II b)
c) Sloučeniny obecného vzorce (IV). kde znamená X atóm kyslíku. Ri. R«, Rs, R<· a R7 majl shora uvedený význam, se mohou pripravovať podie reakčnlho schéma 3:
Reakční schéma 3
d) Sloučeniny obecného vzorce (V), kde znamená X atóm kyslíku,
R2 a R* jednoduchou väzbu a R* a R7 máji shora uvedený význam, se mohou pripravovať podie reakčnlho schéma 4:
Reakční schéma 4
A redukce aldehydu
(14)
(18)
(V a)
e) Sloučeniny obecného vzorce (V), kde znamená X methylenovou skupinu, R* methylovou skupinu a R? R3, R4, R* a R7 máji shora uvedený význam, se mohou pripravovať podie reakčnlho schéma 5: Reakční schéma 5(1)
R3 znamená skupinu chránící hydroxyskupinu
(24)
A K-selektrid pak R7X
B methoxykarbony 1 ace
C modifikace karbonylové skupiny
D redukce esterové skupiny
E odstranéní chrániči skupiny z primárni hydroxylové skupiny
F ozono1yza;OsO4/NaJO<
F Baeyer-Vi11igerova oxidace
H odstranôni acetylové skupiny
Reakční schéma 5(2) pa zámená skupinu chránlcí hydroxyskupinu
(26) (V b)
A oxidace sekundárni hydroxyskupiny
B alkylace na kyslíku
C odstranéní P3
D stejný postup jako reakční sled (11) ---> (Ha) podie reakčnlho schéma 1
f) Sloučeniny obecného vzorce (VI), kde R>, R*, R» a R7 máji shora uvedený význam, se mohou pripravovať podie reakčnlho schéma 6:
Reakční schéma 6
1) A
2) pak.
(28) (29)
(30)
A 1,4-adlčnl reakoe
B redukce karbonylovr skupiny
C O-alkyiaoe
D ozznclyza nebo Lemieux-Johnsznova cxidaze E ozonclyza nebo Lemieux-Johnsoncva oxidace F mesyiace
G Birohová redukce v reekčntm schéma výraz m-odi fikace C -OH «reakční sied « 1 >
«4»! neho ikaoe Ci-OH (reakční .eierf (8) · (9)!
znamen·, napríklad O-eikyiaci zxi^aoi s-kundárnl hydrzxylcvé skupiny Wi + *ignvu -ieťin',c'i neb·· ar>o + al iracl dp- vi dad 1 olho oxoderivát·.». r-dul'čni od»tranéní odp: vl da jl ci ho thickarbamátu nebo a-etttu neb·: tnverr.i a^-reochemie sekundárni hydrzxyskupiny oxidečn* redukčním sledem.
Výrazem modifikace C-l vedlelSlho ŕetézce (reakční sled (12» -—' (Tla)) znamená napríklad substituční reakci bromidu (12> rožnými ňukleofily napríklad soli alkalického kovu nebo alkylthiolem. aralkylthlolem nebo konverzi bromidu (12) na glykosid (Ila) dehydrobromacl. oz^nolv-u vznikléh:· enzteth*r»i ná*ledn:u redvkcl 1aktónu na hemin?e*ai a pak glykosldacl.
Výrazem m·-·d j ťi kare C-l vediej*iho fít4:?1 (re-akce «13» * «Ha»» «e napŕiki-ti mini O-alkylace nehr ;xltť?a primlrni hydrrxyiov* -kupiny na *·Κ·.ιρ1Γι’.·. karboxylová kyseliny která ?e p?k ptev*·*! na ~dp:vidajt?1 »υ*.»Γ-,νγ derivát aminc » y t o u amin«m reTk^n’in '-h^rn'· T vyrer.em mr či t i h.’ ?e karbonyl-v*· τ·:·.ιp-ľ · r ί ή |r *rt* y i » d « 16 > · <17'1 ml H f n a p 11 k ! i d Γ· ·«ιι|Γ*η ♦ - n·! m zik’hzi. n č. “ i · do vwn* o-w i ky) aal neb: redukční r dstrenán: vy o i e ·:> *h » t kľh- I ·( n-»l· witttTr·'? rlífiľi’ľ* r- ? t ''♦'ílzaoe k r f “ n i.
Sloučeniny podl* vynálezu mo.jl Mrzké pr-tihčubov* pu»cbenl proti ríizným hcu.bám a m«i*e se jich protc peuilvat pro cíetŕovánl a pro proťylaxt hcubových lntekčnlch onemocnení. Antit'jngálnl účinnosť in vitro a akútni toxicita sloučenin podie vynálezu obecného vzorce «I> sa zkouál násiedujlclm zpusobem:
1. Test antifungálnl účinnosti in vitro
Antifungálnl účinnosť in vitro represenťativnich sloučenin podie vynálezu se posuzuje stanovením minimálni inhibični koncentrace (MIC), což je koncentraoe sloučeniny obecného vzorce 1, pri které se již nepozoruje rúst hub.
• Tato koncentraoe MIC se stanovuje zpúsobem zŕedovánl mlkroživné púdy zpúsobem podie NCCLS s následujlcimi drobnými modifi- • kacemi (Galgiani a kol., Antimicrob. Agents Chemother., 33, 731,
1989). Prostredí se ztužl 0,2 % agarosy s nízkou teplotou tánl a pufrovaném na hodnotu pH 7,0 0,25 % dikaliumhydrogenfosfátu v kvasničné dusíkaté bázi (Difco Lab.). Velikost inokula je 1 x 10» bunék/ml, a inkubace se provádi po dobu tri dnú pri teploté 27 *C. Zjiätôné hodnoty MIC (pg/ml) jsou uvedený v tabulce I.
Srovnávaci sloučeninou je sloučenina IA podie amerického patentového spisu číslo 4 952604. Sloučeniny obecného vzorce I jsou označ ovány člslem príkladu, podie kterého jsou pripravený.
1. In vitro antifungálnl účinnosť
In vitro antifungálnl účinnosť representativnich sloučenin podie vynálezu je uvedená v tabulce la II, pŕičemž se posuzuje stanovením minimálni inhibični koncentraoe (MIC: zpúsob A) nebo koncentrace inhibujíol z 80 % rúst (ICao-· zpúsob B). MIC se definuje jako koncentrace sloučeniny podie vynálezu obecného vzorce I, pri které se nepozoruje rúst hub a ICao jako koncentrace, kdy se bunéčný zákal, méŕený Οϋ63Ο snlžl o 80 %.
Antifungálnl účinnosť se stanovuje bud zpúsobem A nebo B (viz niže) za použití mlkrotestových destiček podie NCCLS s nepatrnými modlfikacemi (Galgiani a kol., Antimicrob. Agents Chemother. 33, 731, 1989).
(Zpúsob A) Prostredí se ztužl 0,2 % agarosy s nízkou teplotou tánl a pufrovaném na hodnotu pH 7,0 0,25 % dlkaliumhydrogenfosfátu v kvasničnó dusíkaté bázi (Difco Lab.). Velikost inokula je 1 x 105 bunék/ml, a inkubace se provádi po dobu tri dnú pri teploté 27 *C. Zjiôténé hodnoty MIC (pg/ml) jsou uvedený v tabulce I.
Srovnávaci sloučeninou je sloučenina IA podie amerického patentového spisu číslo 4 952604.
(Zpúsob B) Prostred! pro kvasinky se pufruje na hodnotu pH 7,0 to CM
CM CM
CN
CM m CM
30’
888 CN “· Λ
CM Λ
CM lf) lf) lf)
Οχ ·_ CN CN'CM
S in m sďrí'có' “k
CN lf) CN lf) CM' \D lf) lf) CN »\ \£?en o in ^· CO if) in in •x * *\ cn'cn'cn co in in r- CN CN m CM
If)____
CM'CN'VÔ’ lf) CN .co ιο o* m
E
U <0 o
c c •rt Ό '3'
CD Ái i—i
J=>
(D
OO
SO
O o CM o LD in
O O CM a n vďlf) vď
CN aa. \ď \D'>d m CM lf) lf) lf) rírhcŇ1 lf) lf) cn in ri' r- CN «->
o o o m in o m
if) CN lf) CM'\D CN* g •rt
C OJ o
ID m CM in CM lf) lf) ιΦιη rb r- CN t— o U)
Ul in
CO ΙΛ r— lf) CN cô'rJ’vď vfi CO lf) í— cô't-'c*í
CO vO Lf) CO lf) CN r- \ďcO gg
O O CM \O CN lf) σ\ r E □ co C •rt c <D
KJ o
g CM Λ
O O CM Λ o CM Λ co co t— m ·« ·χ ·
CO CN CO
Vk e
Q U
T3 (N
O
Iou
P?
g CM
O o CM g
CM e g g·
K
Oj)
E a tx ·— 0\
888 i— r— _>>->|UU u o s>
B.
o — — uuu as o o EE
lf) CN a
a
lf) lf)
CM CN lf)
\ď >0 (Ν'
CO r- lf) m co’cn'cn' lf) lf) raď aaa asg aaa
o lf) m cn
Eh xO Cx m Cx
en so σχ χο σχ o o
cn cm Ό Ό CN CN Λ A
c? o'tí* cTen'
[x o ao cx cn en _p_p—·χ
O O O en co
C σχ r— cm m n
o o o o CM CM Λ A
CQ
Μ C I-í Ό5
OC
C a <i-l •H P E <
hi <r m
σχ o σχ xo m tt o o tx m o 5 o o CN CM A A
ICeo méŕeno zpús.obem
CM CO 00 \O tX «— i— i— Ό1
O o m «c·
Cx
xr en
CN CN CN xO tx
o o o co
o' 0'0' O *
O o Q O CM CM Λ A
O O o o CN CM Λ A l, n oj = o c: © s®S2 1= > > > Ž U U U ô
2
s Ví
*· 2
la m n CN g Cx σχ «S ΓΊ
o o O m m O
·« o o en O o o eoc X
> > > O* «a > >
(J
0.25 % dlkai1umhydrogenŕosfátu v kvasníčné dusíkaté bazi iDa;'. Lab->. Pro vláknité houby se shora uvedená prostredí dopisuje 0,2 % ?q*ru r nlzké t*»p)ctŕ táni. VeMkegt inckuía j·? 1 x lo’ bun*k/ml ?. inkubaoe *e provádl po dobu lednoho -·* dvou dnu pri tepy*7 'r Sr^vn^v*.'! .«loufoni n<*>’« Fi’iconaz·'1 ‘Ptizer?
Akútni toxlol+e
Ak,a**rií ♦’oxi <’* 4-a í i,p« r*pr®rent-a+. t vnlch * J oucer. i r. f-: 3 i vvn“* l'r'í obecnéh·? vľ-’rce ·!' r prdí c príkladu 4. 21 60 ». ^-· tre xdiŕ+4'i* pernrál n<m pod^vAntm myálm Pípr**MtM+lviii h-.’-'n^j i.!*· ςΙ.-Γ.*η;.1π ρ.-.Ίΐπ ρΓ I k J «Η»» 4. 71 60 * ť’-'l 4·?<·..ι vAd'iny Γιί’/r lí n<*fr< paj. <no mn/k'f
17”čeni ηγ obecnAh·1 ν:··>ϊΗϊ i p-di® vyn*ie*zu -λ τ·/ϋ· is lavína n·»!* <·. vh^dii'8· t·' J í 1«k ·· v*imi ·»·*1ηηγπιϊ f»n+1 myknt i ckynu pi-itťed· ky .ipr., «•A-intiŕ- pi.-· M rŕlr^zn*jŕlm dr«»h·· hb ν^?*ηΐ ».’E-ndid·?. .-.ibl n^r-r fryp*·· tocnur. noo tcrni^n? . Aspergi 11 us tMmigatue . Trioh-phyt:n spp Mi--ro spor um epp Excphiaia spp BI ηΒν·Μγο?Γ drrmat i * Ull.· o H< r + ŕ p· HsmH cappulá+uin. Si ouč*r>l ny prdj* vynéiarii obecného vr.orc** I jsou preto užitočné pro toplôké a systém!cke ofie*r<vAni myk? o zvtfat i ·· lídí. Napríklad jr? «•žj+eór·* pr·. t.pick? ?. muk·'.* I nl funaální infeko* iphsnMn* napríklad druhy »*<»ndi da .
Triohophytcn a Micrcsporum MO* e se -fioti takA ρο·ιίΐν=«+ pre sys·*:5· mtci’4 ···* t f í* vé n t Inťekc! pús'her-ý-h r-»pMk:a·· cer. d i «v- <ľr yp*etct!-.··” Aspe.v ql l j '«s Parp^^CGi dióde*· Spor ·· tr i x. E?-:phi - ι -ι neb? Hlstoplasm?.
?*· · klinická p·*·.·* i i·' a* 4η*1*···ησ» ii.i - ι ·»·.-*ηΐιιν -1 -c nAh r·?·» J iif«b? 1·ΊΡΐι twrmace'i* i -ky vh tu*· .-- l> ι..· -’^v ·* .-v m-tnA vátôinou 3® v*ak podáva j 1 ve ť--rm? tarmaceuti o k y vh h smÄ*d t. rinul-v.snýnh r* zt***) r··» ,,rč1<i p-:u*i‘i - |j ·.·.; iy «t·..1 x.· j--ijr-vAtn pfipad* - e r pr «.’···*’ζ'’ť 1 n» r u m ·;*<:·. i- t·.· pr '.»- Ip .«-mi Λ<τ,1 £ exo I pi eM ti» s p»· iiv»*m m?r?'.im '•ιι,ι 1«-.-in ·' >
ptyl varím * 1 n i d I “n·, pvi*k?m. « *mul <f<«+· rcm. .**- -.uni činldlem. ; rczpcuí+.édiem se s+abi 1 izáteren·. e on.;J1 em p.-.dp.’ru j 1cim obcorpcl a/nebo s mostovým základom >*Γίπι4.-ίΐ ae mčže pauílvat pro orálni, injekční, rektální nebo topikáinl podáni
Farmaceutickými prostŕedky pro orálni podáni mohou bý+ granule. tablety, cukrom poviečené tablety, kapsle, pilulky, suspen z© ne-b'· emulze. Pre p».r*nterálnl vstŕikovAnl napríklad intravenózni. tntramuskulArnl nebo subkutannl ee mále používať tarmaceutirkyoh prortfedkč ve torm# napríklad l.’otcnickýoh rezt okú s pŕl‘pHni r- h nebo glukózy Antifungálnl rioučeniny p-“die vynálezu f·' *.=»k·· m?ho·.· ρ·»**ν?ιή v? trcms *ipku. pesaru nebo se mohou nanáSet topirky ve form* vodi*«k. rozt-ku krémft. masti n e b·“· piuŕkú.
P:nr-1 dávke, entí t ungái nl Sloučeniny c-becnéh': vzrrce f 1 > muže foi- r·, i so mq/ln {ve ťorm* ladné nebo néketlka riAvek) píl p:· •*nm b h·* oráiním nabc perenteräinim. Prc*c t^bie+y ne t -. kepri·.· -h-í-«h1l e. mg sž O * g i'i^inn4 dávky pr? 1·^.·. p-t?.r.i n?b pr: riv* neb- r.-'k'lik y : ‘••'πΐ v - rip^vldai 1 n í ch intervalenh V každém pripi *é <*·v|rh lAráui.» oSfttt’ii1 cl i*k-sŕ ». tete dávke závi .71 na vek·.·, hm·-· * n ~ * i -··*« z v* ržetŕcvénéh- iedir.ee r r m* ♦•h- dsou s i '•tčeni ny obecného vzorce (1’ .3 jelich soli úíinr.* pr-tj r“»ir(’zné1.*lm pat.: :Tennlm h-rubám naparia 11 m rostliny. r<-> p ŕ < k i < t P-»rí •u! ir í a -ryzoe Pythlum aphanidermatum. Alternarla spp i Pne·! 1 omyf’*·? variotii
Pro*:· dsou použite Iné pr*1 účely zemédéis+vl a zahradnictvl .«· výhodou ve formé prostŕedku. formulovaných se zŕeteism na Učei p--už<*i nepŕlk!?.ri ve ťermé prpraSl nebo granúl 1. m-'ŕidei soine... vflný-h r--*.-.kn. dlsperzi nebo emulzl. máč^cl-ih ieznl. p?triku n->b- >’Γ·=·:1Γι. Tnkzvé prostŕedky mohou ctaalHVi* · r · t-> zív-irnA v r--·π»? ’éj ’*í neb' v r*hradnintvl používane nniét iedl Ii i net.·?
Pm·-· r.? r*í~siy. p·· p r ~ s 11 erik’··. ? · vedie in* i t”.m< I n* u*irinyoh li
• ť»k m· h· · vr·4*?4 ♦ n k 4 herhí -i dr.é neb? i n?•k* i -. J 4 n é | • n f h i ·. i pri
~ i Si'^er.t ny p ľ d 1 n vyn*l “?.'· n p r - f e Ί e k y k4 » r * i? ks ’lľ.· j 1
• - ' n· j. n r. -i r ť ' ·» .-.λ 1 r'.t .•tVím z p: rbani nepri k i v 4 j r j I ľ.i ú ? 1 4 -
1 i-.u - ii-« f ♦ : r. » k v**ve '“m'm · k'.fer.y nM · · f'ny n-'h: d- 4ir>Al· j r. .-·♦-·.-* h pr - + k·*! « ιη·:Ζ«·- =«· j i oh p--”iív-« 1.--1--11 fii v} ?|y*n r «·!»·· ’oAnf j® *.->.ke k ieh: pkedcházeul k rhr?rié » .v4.i Ír. n*·!·? -'•ni-b
H*f. 1 ·<1'· 11 < t praktické príklady vynález ob-fesnult m ι-.'.k ho vi ak n*?mezují.
Príklady provedenl vynálezu
Príprava výchozlch látek
Referenční príklad 1 Príprava (2R,3R,4S,5S)-3-terc.-butyldlmethylsilyloxymethoxy-5-4methyltetrahydro-2H-pyran-2-karbaldehydu (a) Príprava methyl-2, 4-di-0-benzyl-B-D-xylopyranosidu
Do roztoku 3-O-fenylkarbamoyl-B-D-xylopyranosidu (73,6 g, 0,26 mol) v dimethylformamidu (300 ml) se pridá po částech 60% natriumhydrid v oleji (36,0 g, 0,9 mol). Michá se pri teploté místnosti po dobu 30 minút, a do reakční smési se pak pridá po kapkách benzylbromid (113 ml, 0,95 mol). Když je pfidávánl ukončeno, michá se reakční smés ješté po dobu tri hodín. Reakční smés se odparí za snlženého tlaku a olejovitý zbytek se rozdélí mezi ether (500 ml) a vodu (500 ml). Etherová vrstva se vysuší bvezvodým siranem sodným a odparí se k suchu za snlženého tlaku. Získaný jantárové zbarvený viskózni olej (150 g) se rozpusti v systému 28 % NaOMe/MeOH (750 ml) a zahfivánlm se udržuje na teploté zpétného toku po dobu 19 hodín. Reakční smés se odparí k suchu za snlženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozdéll mezi ether (500 ml) a vodu (500 ml). Etherová vrstva se promyje vodou (250 ml x 2) a odparí se k suchu za snlženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagélu za použití systému dichlormethan/ethylacetát (95 : 5) jakožto elučního činidla, Člmž se zlská methyl-2,4-di-O-benzyl-B-D-xylopyranosid (80,5 g, 90 % teórie) ve formé beztvarého prášku.
EI-MS: m/z 344 (M+) ; ^-H-NMR (CDC13)S: 2,54 (lH,d,J“2.5 Hz), 3,21 (lH,dd,J7,5 & 9 Hz),
3.22 (lH,dd,J“10 & 12 Hz), 3,52 (3H,s), 3,49 (lH,m), 3,68 (lH,t,J-9 Hz), 3,93 (lH,dd,J-6 & 12 Hz), 4,25 (lH,d,J=7, 5 Hz),
4.63 (lH,d,J-12 Hz), 4,66 (lH,d,J-ll,5 Hz), 4,75 (lH,d,J-12 Hz),
4,90 (lH,d,J-12 Hz), 7,31 (10H, br.s).
b) Príprava methyl-2,4-di-0-benzyl-3-0-methyl-B-D-xylopyranosidu Do roztoku methyl-2,4-di-O-benzyl-β-D-xylopyranosidu (38 g,
O(ll mol) v suchém tetrahydrofuránu (500 ml) se pridá po částech 60% natriumhydrid v oleji (4,4 g, 0,11 mol). Míchá se pri teploté O *C po dobu 30 minút, a do reakční smési se pak pridá methyljodid (17 g, 0,12 mol) a reakční smés se nechá ohŕát na teplotu mistnosti. Roztok se míchá po dobu jedné hodiny a pak se odparí k suchu za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozdélí mezi ether (500 ml) a vodu (500 ml). Etherová vrstva se vysuší bvezvodým siranem sodným a odparí se k suchu za sníženého tlaku. Získá se methyl-2,4-di-O-benzyl-3-O-methyl-B-D-xylopyranosid 39,4 σ. 1ΟΩ % teórie) ve formé bezbarvého oleje. EI-MS: m/z 358 (M+), 254 (M+Bn); 1H-NMR (CDC13)8: 3,18 (lH,dd,J»10 & 12 Hz), 3,24 (lH,dd,
J-7,5 & 9 Hz), 3,29 (lH,t,J=9 Hz), 3^50 (lH,m), 3,.52 (3H,s),
3,65 (3H,s), 3,9 (lH,dd,J-5,9 & 12 Hz), 4,21 (lH,d,J-7;5 Hz),
4,62 (lH,d, J-12HZ), 4,69 (lH,d,J=ll Hz), 4,75 (lH,d,J-12 Hz), 4,85 (lH,d,ll Hz), 7,35 (10 br.s).
c) Pri prava 2,4-di-O-be nz y1-3-O-me thy1-α,B-D-xy1opyranos y1ace tátu
Suspenze methy1-2,4-di-O-benzyl-3-0-methy1-B-D-xylopyranosidu (30 g, 0,084 mol) v kyseliné octové (250 ml) a 2N kyseliné sírové ( 100 ml) se zahŕivánlm udržuje na teploté 100 *C po dobu tri hodin. Čirý roztok se zkoncentruje na polovinu svého objemu za sníženého tlaku a rozdéií se mezi ether (400 ml) a vodu (400 ml). Etherová vrstva se promyje postupné vodou (100 ml x 2), 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanú sodného (200 ml) a vodou (100 ml, 2 x). Etherová vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným, odparí se k suchu za sníženého tlaku, člmž se získá anomerni smés odpovldajlcího hemiacetalového derivátu (25 g) ve formé pény.
Roztok tohoto hemiacetalového derivátu (25 g), triethylaminu (10 g, 0,1 mol) a katalytického množstvi N,N-dimethylaminopyridinu v suchém methylenchloridu (200 ml) se zpracovává acetylchloridem (7,1 g, 0,09 mol) pfi teploté mistnosti po dobu tri hodin za míchání.
Roztok se odparí k suchu za snlženého tlaku a rozdéli se mezi ether (200 ml) a vodu (200 ml). Etherová vrstva se promyje vodou (50 ml x 2) a odparí se k suchu za snlženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/n-hexan (2 : 8) jakožto e lúčniho činidla, čímž se ziské 2,4-di-0-benzyl-3-O-methyl-a,fl-D-xylopyranosylacetát (22,8 g, 70 % teórie) ve formé anomerní smési jakožto amorfní prášek.
EI-MS: m/z 386 (M+), 343 (M+-Ac), 295 (M+-Bn); ifí-NMR
(CDC13)ô; 2,04 (1,5H,S), 2,13 (1.5H,s), 3,3-3,6 (4H,m), 3,66
(1.5H, s), 3,69 (1.5H,s), 3.70 y (0,5H,dd,J=5 & 12 Hz), 3,90 (0,5H
dd,J-5 & 12 Hz), 4,61-4,80 (4H,m), 5,51 (0;5H,d,J=8,OHz), 6,15 (0,5H,d,J=3,9Hz), 7,34 (10H,br.s).
d) Príprava 2,4-di-O-bezy1-3-0-methy1-a,β-D-xylopyranosylkyanidu
Do mlchaného roztoku 2,4-di-0-benzyl-3-O-methy1-a,β-D-xylopyranosy1acetátu (20 g, 0,052 mol) a MeaSiCN (20 ml, 0,16 mol) v bezvodém nitromethanu (300 ml) se pridá bortrif1uoridetherát (1,0 g, 0,007 mol) pri teploté mistnosti. Smés se mlchá po dobu 30 minút pri teploté mistnosti a odparí se k suchu za snlženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/ethylacetát (99 : 1) jakožto elučního činidla, čímž se zlská 2,4-di-O-bezy1-3-O-methy1-a,β-D-xylopyranosylkyanid ve formé bezbarvého oleje (13,0 g, 71 % teórie)
EI-MS: m/z 353 (M+), 262 (M+-Bn); 1H-NMR of β-kyano-isomer (CDC13)5; 3,15 (lH,dd,J-10,11 Hz), 3,23 (lH,t,J-10 Hz), 3,49 (lH,m), 3,59 (lH,t,J-10 Hz), 3,66 (3H,s), 3,96 (lH,dd,J“5 & 11 Hz), 3,97 (lH,d,J=10 Hz), 4,61 (lH,d,J=12 Hz),4,73 (lH,d,J=12 Hz), 4,84 (lH,d,J=ll Hz), 4,88 (lH,d,J-ll Hz), 7,29-7,42 (10H, m) .
e) Príprava 2,4-di-0-bezyl-3-0-methyl-l,5-anhydro-L-glucito 1 u Roztok 2,4-di-O-bezyl-3-O-methyl-a,B-D-xylopyranosy1 kyanidu (13,0 g, 0,037 mol) v ethanolu (100 ml) a bezvodý 2,5N roztok hydroxidu sodného (50 ml) se mlchajl pri teploté mistnosti po dobu dvou dnú. Čirý roztok se zkoncentruje na jednu tretinu púvodniho objemu, hodnota pH se upraví IN kyselinou chlorovodíkovou na 4 a rozdéll se mezi ether (300 ml) a vodu (1OO ml). Etherová vrstva se promyje vodou (100 ml x 2), vysuší se bezvodým slranem sodným a odparí se k suchu za snlženého tlaku.
Do získaného zbytku (8,9 g, 24 mmol) se pridá po kapkách 2M roztok boranmethylsulfidového komplexu v tetrahydrofuranu (55,7 ml, 4,6 ekv.) v prostredí dusíku pri teploté O ‘C (v ledové lázni). Když je pŕidávánl ukončeno, ledová lázeň se odstráni a roztok se michá pri teploté mistnosti po dobu 21 hodín a pak pri teploté 40 * C po dobu 4 hodín. Reakční smés se opétrné vlije do vody (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem (70 ml x 3). Spojená ethylacetátová vrstva se promyje solankou a vysuší se bezvodým slranem horečnatým. Síran hoŕečnatý se odfiltruje a rozpouštédlo se odstráni za snlženého tlaku, čímž se získá surový produkt (približné 10 g) ve formé viskoznlho oleje. Surový produkt se pak chromatografuje na silikagélovém sloupci (približné 250 g oxidu kremičitého, systém h-hexan/ethylacetát 2:1a pak 1 : 1 jakožto eluční prostŕedek), čímž se získá 2,4-di-O-bezyl-3-O-methyl-1,5anhydro-L-glucitol (5,42 g, 0,015 mol) ve formé bezbarvých jehlic a jeho C-5 epimer (1,04 g, 3 mmol) ve formé bezbarvého viskoznlho oleje vždy ve výtéžku 63,0 % a 12,1 % teórie.
EI-MS: m/z 358 (M+), 267 (M+-Bn); ^H-NMR (CDC13)5: 1,82 (lH,br.s), 3,. 18 (lH,dd,J-ll Hz), 3,24 (lH,m), 3,37 (lH,m), 3,48
(lH,m), 3,63 (lH,m), 3,71 (3H,s), 3, 80 (lH,br.d,J=12 Hz), 3.95 y
(lH,dd,J=6 & 11 Hz), 4,62 (lH,d,J=ll Hz), 4,65 (lH,d,J=ll Hz),
4,74 (lH,d,J-ll Hz), 4,87 (lH,d,J=ll Hz), 7y. 27-7,38 (10H, m) .
f) Príprava 3-0-methyl-l,5-anhydro-L-glucitolu
Roztok 2,4-di-O-bezyl-3-O-methyl-1,5-anhydro-L-glucito 1 u (41.18 g, 115 mmol) v suchém etheru (80 ml) se pridá do intenzivné míchaného roztoku sodíku (15,8 g, 3,0 ekv.) v kapalném amoniaku v prostredí dusíku pri teploté -78 ’C. Po 4 hodinách pri teploté varu kapalného amoniaku (-33 ’C) se do modré reakční smési pečlivé pomalú pŕidává methanol tak dlouho až modré zabarvenl vymizí. Po odparení kapalného amoniaku se pridá smés vody a methanol u (i : 1) (500 ml) a získaný roztok se neutralizuje prúchodem sloupcem Dowexu 50W x 8 (približné 500 ml). Sloupec se dôkladné promyje smési vody a methanolu (1 : 1) (500 ml) a spojené vodné methanolové roztoky se odparí za sniženého tlaku, čímž se získá surový produkt (38 g) ve formé hnédého oleje. Hnédý olej se Čistí na si 1ikagelovém sloupci (približné 1 kg oxidu kremičitého) za použití systému chloroform/methanol (4 : 1) jakožto elučniho činidla, čímž se získá 3-0-methyl-1,5-anhydro-L-glucitol (16,09 g, 90,4 mmol) ve formé žlutého viskozniho oleje ve výtéžku 78,6 % teórie.
FAB-MS: m/z 179 (MH+) ; ^-H-NMR (CDC13)8: 1,95 (lH,t,J-6
Hz), 2,10 (lH,d, J-4HZ), 2,45 (lH,d,J-4Hz), 3,13 (1H,t,J=9Hz), 3.28 (lH,t,J-10 Hz), 3,31 (lH,ddd,J-4, 5 & 9 Hz), 3,54 (lH,dt,J-4 & 9 Hz), 3,69 (3H,s), 3,66-3,80 (2H,m), 3.90 (lH,m), 4,0 (lH,dd,J-5,5 & 10 Hz).
g) Ptiprava 4,6-0-benzyliden-3-0-methyl-1,5-anhydro-L-glucitolu Do michané suspenze 3-O-methyl-1,5-anhydro-L-glucito 1 u (0,1 g, 5,6 x 10~* mol) v benzaldehydu (2,0 ml) se pridá bezvodý chlorid zinečnatý (0,05 g, 3 x 1O~* mol). Smés se míchá pri teploté mistnosti po dobu dvou hodín. Smés se odparí k suchu za sniženého tlaku a rozdéll se mezi ethylacetát (10 ml) a 10% roztok uhličitanu sodného (50 ml). Ethylacetátová vrstva se promyje solankou (20 ml x 2), vysuší se bezvodým siranem sodným a pak se odparí k suchu, čímž se získá surový produkt (0,14 g) ve formé bezbarvého oleje. Tento olej se trituruje s n-hexanem (5,0 ml), čímž se získá 4,6-0-benzyliden-3-O-methyl-1.5-anhydro-L-glucito 1 (0,127
g. 85 % teórie) ve formé bezbarvého amorfního prášku.
EI-MS: m/z 266 (M+); 1H-NMR (CDC13)Ô:
2,44 (lH,br.s), 3,33 (lH,dd,J-10 Hz), 3,34 (lH,t,J-ll Hz), 3,40 (lH,dt,J=5 & 10 Hz), 3,57 (lH,t,J-10 Hz), 3,68 (3H,s), 3,71 (lH,t,Je10 Hz), 3,71 (lH,m), 4.06 (1H,dd,J=5,7 & 11 Hz), 4,32 (lH,dd,J-5 & 10 Hz), 5,55 (1H,S), 7,36-7,39 (3H,m), 7,47-7,50 (2H,m) .
h) Príprava 4,6-O-benzyliden-2-deoxy-3-O-methyl-2-oxo-l,5-an- hydro-L-g1uc i to 1 u
Do roztoku oxalylchloridu (0,136 ml, 1,58 mmol) v suchám dichlormethanu (1,0 ml) se pridá po kapkách roztok suchého dimethylsulfoxidu (0,197 ml, 2,78 mmol) v suchám dichlormethanu (1,0 ml) pri teploté -78 ’C v prúbéhu 5 minút. Michá se po dobu 10 minút pri teploté -78 *C a pak se po kapkách pridá roztok 4,6-O-benzyliden-3-O-methyl-1,5-anhydro-L-glucitolu (0,35 g, 1,32 mmol) v suchám dimethylformamidu (1,0 ml) do získané mléčné suspenze v prúbéhu 5 minút pri teploté -78 ’C, Michá se po dobu 15 minút pri teploté -78 ’C, pridá se triethylamin (0,921 ml, 6,6 mmol) po kapkách do reakční smési v prúbéhu tri minút a v mícháni se pokračuje po dobu 30 minút pri teploté -78 ’C. Reakční smés se postupné nechá .ohŕát na teplotu mlstnosti a rozdéll se mezi dichlormethan (20 ml) a vodu (20) ml. Methy1enchloridový roztok se promyje sóla nkou 20 ml x 2), vysuší se bezvodým siranem sodným a pak se odparí k suchu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/ethylacetát (9 : 1) jakožto elučního činidla, čímž se získá 4,6-O-benzyliden-2-deoxy-3-O-methyl-2-oxo-l,5anhydro-L-glucitol (0,301 g, 86 % teórie) ve formé bezbarvého amorfního prášku.
EI-MS: m/z 264 (M+) ; XH-NMR (DMS0)8: 3,45 (3H, s), 3,65 (lH,m),
3,70 (lH,t,J-10 Hz), 3,81 (lH,t,J-10 Hz), 3,90 (lH,dd,J-4 & 10
Hz), 4,01 (lH,d,J= 14 Hz), 4,.14 (lH,d,J-10 Hz) , 4,18 (lH,d,J-14 Hz), 5,54 (lH,s), 7,35-7,41 (3H,m), 7,48-7,52 (2H,m).
i) Príprava 4,6-O-benzyliden-2-deoxy-3-O-methyl-2-methylen-
1,5-anhydro-L-glucitolu
Hydrid draselný (17,2 g, 0,15 mol) v oleji se vnese do tŕihrdlé baňky o obsahu 500 ml. Olej se vytésni n-hexanem (x 3). Do suchého hydridu draselného se pridá 90 ml tetrahydrofuránu (Čerstvé destilovaného na 1 ithiumaluminiumhydridu), načež se pridá 30 ml hexamethyldisi1azanu (0,14 mol) za chlazenl (20 ’C) a za intenzivniho micháni. Získaná smés se zpracovává zvukem po dobu 30 minút, pŕičemž pôvodné šedá suspenze zbéll. Pak se do t-to zásady najednou pridá 53,6 g methyltrifenylfosfoniumbromidu (0,15 mol, pŕekrystalovaného ze systému dichlormethan/ether). Vnitŕnl teplota vzroste na 35 až približné 40 ‘C. Získaná syté ž 1utá suspenze se míchá po dobu 20 minút. Reakční smés se pak ochladí na teplotu -40 'C. Do studené smési se v prúbéhu 10 minút pridá po kapkách roztok 4,6-O-benzyliden-2-deoxy-3-O-methyl-2-oxo-l, 5-anhydroL-glucitolu (9,0 g, 0.034 mol) v systému THF-HMPA (9 : 1, 50 ml).
Reakční smés se nechá ohŕát na teplotu mistnosti v prúbéhu jedné hodiny a pak se rozdélí mezi vodu a ether. Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým slranem horečnatým a odparí se k suchu, čímž se zlská surový exomethylenový derivát ve formé oleje. Surový produkt se čisti bleskovou chromatografi i (za použití systému n-hexan/ethylacetát 4 : 1 jakožto e lúčniho činidla), člmž se zlská 4,6-O-benzyliden-2-deoxy-3-O-methyl-2-methylen-l,5-anhydro-Lglucitolu (6,36 g, 71,2 % teórie) ve formé bezbarvých krystalú.
EI-MS: m/z 262 (M+); 1H-NMR (CDC13)S: 3.53 (2H,m), 3,64 (3H,s), 3,.70 (lH,dd,J=10 Hz), 3,95 (lH,m), 4,.07 (lH,d,ll Hz),
4,29 (lH,d,ll Hz), 4,30 (lH,m), 5,10 (lH,s), 5,33 (lH,s), 5,56 (lH,s), 7,33-7,40 (3H,m), 7,49-7,52 (2H,m) .
j) Príprava (2S,3R,4S.5S)-(3-hydroxy-4-methoxy-5-methy1tetra41 hydro-2H-pyran-2-yl)methanolu
Roztok 4,6-O-benzyliden-2-deoxy-3-O-methyl-2-methylen-l,5-ananhydro-L-glucitolu (1,0 g, 3,8 mmol) v methanolu (10 ml) se michá v prostredí vodíku v prítomnosti palladiové černé (10 mg) pri teplotä mlstnosti po dobu 12 hodín. Katalyzátor se odfiltruje a promyje se methanolem (10 ml x 2). Spojený filtrát a promývacl roztoky se odparí k suchu za sniženého tlaku, člmž se zlská (2S3R,4S,5S)-(3-hydroxy-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-2-yl)methanol (0,668 g, 1OO % teórie) ve formé bezbarvého oleje.
EI-MS: m/z 176 (M+), 145 (M+-CH2OH); 1H-NMR (CDC13)5: 1,00 (3H,d,7Hz), 2,05 (lH,br.s), 2,21 (lH,m),
2,42 (lH,br.s), 3.24 (2H,m), 3,38 (3H,s), 3,60 (2H,m), 3,74 (lH,dd,J-6 & 12 Hz), 3,83 (lH,dd^J=2 & 12 Hz), 3,89 (lH,dd,J=3,5 & 12 Hz).
k) Príprava (2S,3R,4S,5S)-3-(terc.-butyldimethylsilyloxy-2- [(terc.-butyldimethylsi1yloxy)methyl]-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyranu
Do roztoku (2S,3R,4S,5S)-(3-hydroxy-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-2-yl)methanolu (1 g, 5,68 mmol) a imidazolu (1,93 g, 28,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (5 ml) se pridá terc.-butyldimethylchlorsilan (1,88 g, 12,5 mmol). Michá se pri teploté mlstnosti po dobu 12 hodin a reakční smés se odparí k suchu za sniženého tlaku. Získaný viskózni zbytek se rozdéll mezi ether (25 ml) a vodu (20 ml). Etherová vrstva se promyje vodou (20 ml x 2), vysuší se bezvodým síranem sodným a odparí se k suchu za sniženého tlaku.Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/n-hexan (1 : 100) jakožto elučníhočinidla, člmž se zlská (2S,3R,4S,5S)-3-(terc.-butyldimethylsílyloxy-2-[(terc.-butyldimethylsi1yloxy)methylJ-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran (1,84 g, 80 % teórie) ve formé bezbarvého oleje.
- 42 EI-MS: m/z 404 (M+);
iH-NMR (CDC13)8: 0,79 (9H,s), 0,80 (9H,s), 1,1 (3H,d,J-7 Hz),
2,20 (lH,m), 2,93 (lH,dd,J-3,5 & 9 Hz), 3..15 (lH,dd,J-4 & 11 Hz), 3,19 (lH,m), 3,45 (3H,s), 3,55 (2H,m), 3^65 (1H,dd,J=5,5 & 11 Hz), 3,75 (lH,dd,J-4.5 & 11 Hz).
l) Príprava (2S,3R,4S,5S)-[3-(terc.-butyldimethylsilyloxy)-4methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-2-yl]methano1 u
Smés trifluoroctové kyseliny (3,28 ml) a vody (6,43 ml) se vnese do intenzivné míchaného roztoku (2S,3R,4S,5S)-3-(terc.-butyl dimethylsi1yloxy-2-[(terc.-butyldimethylsi 1yloxy)methyl]-4methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyranu (1,0 g, 2,48 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (6,43 ml) pri teploté 5 ’C. Intenzivné se michá po dobu 25 minút pri teploté 5 ‘C, do reakfiní smési se pečlivé pridá studený nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Získaná emulze se rozdéll mezi ether (50 ml) a vodu (50 ml). Etherová vrstva se promyje vodou (20 ml x 2), vysuší se bezvodým siranem sodným a odpar! se k suchu za sniženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/nhexan (2 : 8) jakožto elučniho Činidla, čímž se ziská (2S3R,4S,5S)-[3-(te rc.-buty1d i methy1s i 1y1oxy)-4-me thoxy-5-me thy11 e trahydro-2H-pyran-2-ylJmethano1 (0,595 g, S3 % teórie) ve formé bezbarvého oleje.
EI-MS: m/z 290 (M*) ;
^•H-NMR (CDC13)5: 0.87 (9H,s), 0.97 (3H,d,J-7 Hz), 1.92 (lHrbr.s), 2.2 (lH,m), 3.14 (2H,m), 3.28 (3H,s), 3.56 (lH,t,J=9 Hz), 3.57 (lH,dd,J-3 & 11.5 Hz), 3.65 (lH,br.dd,J-6 & 11 Hz), 3.78 (lH,dd,J-2 & 11.5 Hz), 3.84 (lH,br.dd,J-2 & 11 Hz).
m) Príprava (2R,3R,4S,5S)-3-(terc.-butyldimethyisilyloxy)-4methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-2—karbaIdehydu
Do roztoku oxalylchloridu (0,036 ml, 0,42 mmol) v suchém dichlormethanu (0,5 ml) se pridá po kapkách roztok suchého
- 43.
dimethylsulfoxidu (0,049 ml, 0,69 mmol) v suchém dichlormethanu (0,1 ml) pri teploté -78 C v prúbéhu 5 minút. Míchá se po dobu 10 minút pri teploté -78 *C, načež se do získané mléčné suspenze po kapkách pridá (2S,3R,4S,5S)-[3-(terc.-butyldimethylsilyloxy)-4methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-2-ylJmethanol (0,1 g, 0,345 mmol) v suchém dichlormethanu (,1 ml) v prúbéhu 5 minút pri teploté -78 'C. Míchá se po dobu 15 minút pri teploté -78 *C a do reakční smési se pridá po kapkách triethylamin (0,24 ml, 1,73 mmol) v prúbéhu tri minút a v mícháni se pokračuje po dobu 30 minút pri teploté -78 ‘C. Reakční smés se pak nechá postupné ohŕát až na teplkotu mistnosti a rozdélí se mezi dichlormethan (10 ml) a vodu (10 ml). Methylenchloridová vrstva se promyjs solankou (5 ml x 2), vysuší se bezvodým síranem sodným a odparí se k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sílikagelu za použití systému ethylacetát/n-hexan jakožto elúčniho činidla, čímž se získá (2R,3R,4S,5S)-3-(terc.-butyldimethylsilyloxy)-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-2-karbaldehyd (0,085 g, 86 % teórie) ve formé bezbarvého oleje.
EI-MS: m/z 288 (M+); Ih-NMR (CDC13)S: 0,85 (3H, d,J=7 Hz), 0,87 (9H,s)r 2,28 (lH,m), 3,12 (lH,dd,J-4 & 5 Hz), 3?28 (3H,s), 3,59 (lH,dd,J-5 & 11,5 Hz), 3,81 (lH,d,J-4 Hz), 3,81 (lH,dd,J-9 & 11,5 Hz), 4,08 (lH,dd,J-4 & 5 Hz), 9,80 (1H,S) .
Referenční príklad 2
Príprava (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(Z)-nonenylJ-tetrahydro-2H-pyran-3-o1u
a) Do míchaného roztoku n-oktyltrifenylfosfoniumbromidu (2124 mg) v suchém tetrahydrofuránu (1O ml) a v suchém HMPA (5 ml) se pri dá n-butyllithium (4,0 ml, 1,6 M roztok v n-hexanu) pri teploté O 'C. Smés se míchá pri teploté O °C po dobu 30 minút a do získaného oranžového roztoku se pridá roztok (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5methy1-3-(terc.-butyldimethy 1 s i 1 y1oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-karbI aldehydu (497 mg) v suchém tetrahydrofuranu (3 ml). Smés se mlchá pri teploté O ’C po dobu 30 minút a pak pri teploté mistnosti po dobu dvou hodin. Do reakční smési se pridá nasycený vodný roztok chloridu amonného. Smés se extrahuje diethy1etherem a spojené etherové extrakty se promyji so lankou, vysuší se síranem sodným, zfiltrujl se a zkoncentrují se. Zbytek se čisti chromatografil na silikagelu, Čimž se získá (2S,3R,4S,5S)-3-(terc.-butyldimethylsllyloxy)-4-methoxy-5-methyl-2-[(Z)-l-nonenyl]-tetrahydro-2H-pyran-
3-o1 (602 mg, 72 % teórie).
b) Do rozroku tetra-n-butylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (1,0 M roztok, 4,2 ml) se pridá shora uvedený silylether (400 mg) v suchém tetrahydrofuranu (5,5 ml). Mlchá se po dobu dvou hodin pri teploté mistnosti a do reakční smési se pridá voda.Smés se extrahuje diethyletherem a etherový extrakt se promyje solankou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Zbytek se čistí chromatografil na silikagelu, čimž se získá (2S,3R,4S5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(Z)-l-nonenylJ-tetrahydro-2H-pyran-3-ol (233 mg, 83 % teórie) ve formé bezbarvého oleje.
EI-MS: m/z 270 (M+); ^-H-NMR (CDC13)5:’ 0.98 (3H,d,J-7 Hz), 1,2-1,4 (12H,m), 2,0-2,3 (2H,m), 3,13 (lH,dd,J-6 & 9 Hz), 3,34 (3H,s), 3,43 (lH,t,J-9 Hz), 3,56 (lH,dd,J-2 & 12 Hz), 3,75 (lH,dd,J-2 & 12 Hz), 3,80 (lH,dt,J-l & 9 Hz), 5,36 (1H,ddt,J-10, 11 & 2 Hz), 5.65 (lHfdt,J-ll & 7 Hz).
Referenční príklad 3
Príprava (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-((Z)-l-nonenyl]-tetrahydro-2H-pyran-3-o1 u
Roztok (2S,3R,4S-5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(Z)-l-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-olu (23 mg) a difenylsulfidu (15 mg) v cyklohexanu (1 ml) se ožaruje stŕedotlakou rtutovou lampou po dobu jedné hodiny pri teploté mistnosti. Odstranénlm rozpouätédla se získá surový produkt, který se čisti preparativní chromatografil v tenké vrstvé (vyvljeno trikrát systémem n-hexan/ethylacetát 5 :
1), čimž se ziská (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(Z)-nonenyl ]-tetrahydro-2H-pyran-3-ol (20 mg, 87 % -teórie) ve formé bezbarvého oleje.
EI-MS: m/z 270 (M*); 1H-NMR (CDC13)5: 0.83 (3H,t,J-7 Hz), 1.03 (3H,d,J-7 Hz), 1.2-1.5 (10H,m), 2.2 (lH,m),
2.3 (2H,m), 3.29 (lH,dd,J-5 & 9 Hz)’, 3.36 (3H,S), 3.4-3.5 (2H,tn), 3.59 (lH,dd,J-2 & 12 Hz), 3.82 (lH,dd,J-l & 12 Hz), 5.54 (1H,ddt,J=7, 16 & 2 Hz), 5.87 (lH,dt,J-16 & 7 Hz).
Referenční príklad 4
Príprava (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-nonyltetrahydro-2Hpyran-3-olu (2S,3R,4S,5S)-4-Methoxy-5-methyl-2-[(Z)-noneny1]-tetrahydro2H-pyran-3-o 1 (5,0 mg) se hydrogenuje na 5 % palladia na uhli (10 mg) v methanolu (1 ml) po dobu jedné hodiny. Smés se zfiltruje a filtrační koláč se promyje methanolem. Spojené filtráty se odparí, čimž se ziská (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-nonyltetrahydro2H-pyran-3-ol (4,8 mg, 96 % teórie) ve formé bezbarvého oleje.
EI-MS: m/z 272 (M+) ; 1H-NMR (CDC13)5: 0,87 (3H,t,J-7 Hz),
1,00 (3H,d,J-7 Hz), 1,2-1,5 (16H,m), 2t2 (lH,m), 3,09 (lH,m),
3,21 (lH,dd,J-5 & 10 Hz), 3,35 (3H,s), 3,39 (lH,t,J-10 Hz), 3,52 (lH,dd,J-2 & 12 Hz), 3,79 (lH,dd,J-2 & 12 Hz).
Referenční príklad 5
Príprava (2S,3R,4S,5S)-2-(heptyloxymethyl)-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-o1 u
a) Do suspenze natriumhydridu (6 mg, 0,150 mM) v suchém tetrahydrofuránu (0,5 ml) se pridá (2S,3R,4S,5S)-(3-benzyloxy-4methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-2-yl)methanolu (30 mg, 0,11 mM) v suchém tetrahydrofuránu (1 ml) pri teploté O ‘C. Po 20
- 46 minutách se do smési pridá n-hepty1bromid (22 μΐ , 0,14 mM) a jodid draselný (22 mg, 0,13 mM) pri teploté O ‘C, Reakční smés se michá pri teploté mistnosti po dobu 12 hodin a zahŕívánim se pak udržuje na teploté zpétného toku po dobu 12 hodin. Do reakční smési se pridá voda a smés se extrahuje dichlormethanem (dvakrát). Spojené organické vrstvy se promyji vodou, vysuší se slranem sodným a zkoncentruji se, Zbylý olej se čistí chromatografil na silikagelu ( systém n-hexan/ethylacetát 3 : 1 jakožto eluční činidlo), čimž se získá (2S,3R,4S,5S)-3-benzyloxy-2-(heptyloxymethyl)-
4- methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran (23 mg, 56 % teórie) ve formé bezbarvého oleje. EI-MS: m/z 364 (M+)
b) Smés (2S,3R,4S,5S)-3-benzyloxy-2-(heptyloxymethyl)-4-methoxy
5- methyltetrahydro-2H-pyranu (19 mg, 0,05 mmol) a palladiové Cerné (5 mg) v ethylacetátu (0,8 ml) se michá v prostredí dusíku pŕes noc. Katalyzátor se odstráni filtracl a promyje se dichlormethanem. Filtrát se vysuší slranem horečnatým, zfiltruje se a vysuší se. Zbyrek se čisti chjromatografii na silikagélu za použití systému n-hexan/ethylacetát (1:1) jakožto elučniho činidla, čimž se získá (2S,3R,4S,5S)-2-(heptyloxymethyl)-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-olu (10 mg, 71 % teórie) ve formé bezbarvého oleje.
CI-MS: m/z 275 (MH+); ÍH-NMR (CDC13)S: 0,87 (3H,t,J-7 Hz), 1,00 (3H,d,J-7 Hz), 1,27-1,33 (7H,m), 1,56-1,61 (3H,m), 2,19 (lH,m), 2,71 (lH,s), 3,24 (lH,dd, J-9 & 5 Hz), 3,32 (lH,dďd, J-10, 6 & 4 Hz), 3,39 (3H,s), 3,48 (lH,dt,J-7 & 3Hz), 3,58 (lH,dd,J=12 & 2 Hz), 3,58 (lH,t,J=9 Hz), 3,62 (lH,dd,J-10 & 6 Hz), 3Z68 (lH,dd,J-10 & 4 Hz) , 3,82 (lH,dd,J-12 & 2 Hz).
Referenční príklad 6
Príprava (2S,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-l-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-onu
Do smési N-chlorsukcinimidu (7Θ g) a dimethylsulfidu (44 μΐ ) v suchám toluénu (2 ml) se pridá roztok (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-l-nonenyl1-tetrahydro-2H-pyran-3-olu (53 mg) v suchám toluénu (0,3 ml) pri teploté -26 ’C a smés se pak míchá pri teploté -26 ’C po dobu jedné hodiny. Do získané smési se pridá triethylamin (0,1 ml). Po dobu 15 minút se udržuje na teploté -26 'C, načež se smés nechá ohfát na teplotu mistnosti a v mlcháni se pokračuje po dobu dalšl jedné hodiny. Reakční smés se zfedí diethylketherem (2 ml) a pridá se voda. Smés se extrahuje diethyletherem a spojené etherové extrakty se promyji solankou, vysuší se síranem sodným, zfiltrujl se a zkoncentrujl se. Zbytek se čisti bleskovou sloupcovou chromatografi i (systém N-hexan/ethylacetát 10 : 1). čímž se zlská (2S,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2[(E)-l-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-on (41 mg, 78 % teórie) ve formé bezbarvého oleje.
EI-MS: m/z 267 (M+-H); XH-NMR (CDC13)S: 0,87 (3H,d,J-7 Hz),
1,02 (3H,d,J-7 Hz), 1,2-1,5 (10H,ra), 2,09 (2H,m), 2,61 (lH,m), 3,44 (3H,s), 3.90 (lH,dd,J-3 & 12 Hz), 3,97 (lH,dd,J-2 & 12 Hz), 3,98 (lH,dd,J-l 6 7 Hz), 4,21 (lH,d,J=7Hz), 5,64 (lH,ddt,J=7, 16 4 2 Hz), 5,79 (lH,dt,J-16 4 6 Hz).
Referenční príklad 7
Príprava (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-l-nonenylJtetrahydro-2H-pyran-3-ami nu
a) (2S,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-l-nonenylJtetrahydro2H-pyran-3-on podie srovnávacího príkladu 6 (41 mg) se rozpusti v methanolu (0,5 ml ) a ochladí se na teplotu O ’C.Do tohoto roztoku se pridá natriumborohydrid (5.6 mg). Míchá se po dobu 30 minút pri teploté O ’C, načež se do reakční smési pridá voda. Hodnota pH smési se upraví na 7 O,IN kyselinou chlorovodíkovou. Smés se extrahuje diethyletherem a spojené etherové extrakty se promy48 jl solankou, vysuší se bezvodým siranem sodným, zfiltruji se a zkoncentruji se. Zbytek se čisti chromatografii na sllikagelu (systém N-hexan/ethylacetát 5:1), čimž se získá (2S,3S,4S,5S)-
4-methoxy-5-methy1-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-o1 (37 mg, 89 % teórie).
b) Do smési (2S,3S,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-l-nonenylJtetrahydro-2H-pyran-3-olu (30 mg) a 2,6-di-terc.-butyxlpyridinu (27 μΐ) v suchém dichlormethanu (0,5 ml) se pridá anhydrid tri f1uormethansulfonové kyseliny (21 μΐ) pri teploté O ’C. Smés se míchá po dobu 20 minút pri teploté O ’C a pak se pridá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného pri teploté O ‘C. Získaná smés se extrahuje dichlormetanem a spojené organické extrakty se promyjl ledem ochlazeným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší se bezvodým siranem sodným, zfiltruji se a zkoncentruji se. Zbytek se čisti bleskovou sloupcovou chromatograf ii (systém n-hexan/ethylacetát 10 : 1), čimž se získá (2S,3S,4S,5S)-4-methoxy-5-methy1-2-[(E)-1-nonenylJ tetrahydro-2Hpyran-3-yltrif1uormethansulfonát (29 mg, 64 % teórie), kterého se ihned použlvá pro následujici reakci.
c) (2S,3S,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yltrifluormethansulfonát (29 mg) se rozpusti v N,Ndimethylformamidu (0,9 ml a ochladí se na teplotu O ’C, Do tohoto roztoku se pridá lithiumazid (36 mg). Míchá se po dobu 15 minút pri teploté O ’C, načež se reakční smés zŕedi vodou (2 ml). Smés se extrahuje etherem. Spojené etherové extrakty se promyjl solankou, vysuší se bezvodým siranem sodným, zfiltruji se a zkoncentrují se. Zbytek se čisti chromatografi1 v tenké vrstvé (systém n-hexan/ethylacetát 10 : 1), čimž se ziská (2S,3R,4S,5S)-3-azido-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-l-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran (9 mg, 43 % teórie).
d) Smés shora uvedeného (2S,3R,4S,5S)-3-azido-4-methoxy-5methyl-2-[(E)-l-nonenyl]tetrahydro-2H-pyranu (9 mg) a lithiuma1uminiumhydridu (2 mg) v suchém etheru (1,5 ml se vafi pod zpétným chladičom po dobu jedné hodiny. Smés se nechá ochladit na O *C a zpracovává se postupným pMdávánim po kapkách 2 μΐ vody, 2 μΐ 15% roztoku hydroxidu sodného a 6 μΐ vody. Vzniklá granulovaná bílá sraženina se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje, čímž se získá surový produkt. Čiäténim surového produktu preparativni chromatografi í v te ké vrstvé (za použití ethylacetátu jakožto e lúčniho činidla) se ziská (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2[(E)-l-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-amin (6,8 g, 83 % teórie) ve formé bezbarvého oleje.
• EI-MS: m/z 269 (M+); 1H-NMR (CDC13)5: 0,88 (3H,t,J-7 Hz), 1,03 (3H, d, J-8Hz), 1,2-1,4 (10H,m), 2,04 (2H,m), 2,16 (lH,m), 3,19 (lH,dd,J«5 & 10 Hz), 3,36 (3H,s), 3,46 (lH,t,J-10 Hz), 3,61 (lH,dd,J«4 & 12 Hz), 3^82 (lH,dd,J-4 & 12 Hz),. 5.42 (lH,dd,J-8 & 16 Hz), 5,82 (lH,dt,J-16 & 6 Hz).
Referenční príklad 8
Príprava (2S,3R,4S,5S)-5-methy1-4-methoxy-2-(1-nonenyl)]tetrahydro-2H-pyran-3-o1
a) Do roztoku trifenylfosfinu (136 mg) a tetrabrommethanu (172 mg) v suchám dichlormethanu (2 ml) se pridá roztok (2S,3R,4S,5S)-4methoxy-5-methy1-3-(terc.-butyldimethy1s i 1y1oxy)-tetrahydro-2H-pyran-2-karbaldehydu (50 mg) v suchém dichlormethanu (0,5 ml) pri teploté mistnosti. Michá se po dobu jedné hodiny pri teploté mistnosti, smés se zfiltruje a filtrát se odparí. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, čímž se získá (2S,3R,4S5S)-2-(2,2-dibromvinyl)-3-(terc.-butyldimethylsilyloxy)-4-methoxy-
5-methyltetrahydro-2H-pyran (70 mg, 91 % teórie).
b) Roztok shora uvedeného (2S,3R,4S,5S)-2-(2,2-dibromvinyl)-3— (terc.-butyldimethylsilyloxy)-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyranu (70 mg) v suchém tetrahydrofuranu se pri teploté -78 ’C zpracovává n-butyl1ithiem (0,19 ml 1,65 M roztoku v n-hexanu). Michá se po dobu jedné hodiny pri teploté -78 *C, načež se reakční smés nechá ohŕát na teplotu mistnosti a v mícháni se pokračuje po dobu edné hodiny. Do reakční smési se pridá vodný nasycený roztok .50 chloridu amonného. Smés se extrahuje etherem. Spojené etherové extrakty se promyji solankou, vysuší se bezvodým slranem sodným, zfiltrujl se a zkoncentruji se. Zbytek se čisti chromatografi 1 na silikagelu (systém n-hexan/ethylacetát 20 : 1), člmž se zlská (2S,3R,4S,5S)-3-(terc.-butyldimethylsilyloxy)-2-ethynyl-4-methoxy5-methyltetrahydro-2H-pyran (23 mg, 51 % teórie) ve formé bezbarvého oleje.
EI-MS: m/z 284 (M+) . iH-NMR (CDC13)8:
0.10 (3H,s), 0.12 (3H,s), 0.89 (9H,s), 0.99 (3H,d,J=7 Hz), 2.20 (lH,m), 2.42 (lH,d,J-2 Hz), 3.07 (lH,dd,J=5 S 8 Hz), 3.31 (3H,s), 3.50 (lH,dd,J-3 & 12 Hz>, 3.67 (lH,t,J-8 Hz), 3.79 (lH,dd,J-3 & 12 Hz), 3.86 (lH,dd,J-2 & 8 Hz) .
c) Roztok shora uvedeného (2S,3R,4S,5S)-3-(terc.-butyldimethylsi 1yloxy)-2-ethyny1-4-methoxy-5-methy1tetrahydro-2H-pyranu (23 mg) v suchém tetrahydrofuránu se pri teploté -78 *C zpracovává n-butyl1ithiem (59 μΐ 1,65 M roztok v n-hexanu). Míchá se po dobu 30 minút pri teploté -78 *C a pridá se n-heptylbromid (38 μΐ). Smés se nechá ohŕát na teplotu mistnosti a michá se po dobu dalšl jedné hodiny. Reakční smés se ochladí pŕidánlm vodného nasyceného roztoku chloridu amonného. Smés se extrahuje etherem. Spojené etherové extrakty se promyji solankou, vysuší se bezvodým slranem sodným, zfiltrujl se a zkoncentruji se. Zbytek se čistí chromatografii na tenké vrstvé, čímž se zlská (2S,3R,4S,5S)-3-(terc.-butyldimethylsi lyloxy )-4-methoxy-5-methyl-2-(l-nonynyl )tetrahydro2H-pyran (10 mg,32 % teórie). (2S,3R,4S,5S)-5-methyl-4-methoxy-2(1-nonynyl)tetrahydro-2H-pyran-3-ol se zlská ve formé bezbarvého oleje ze shora uvedené sloučeniny obdobnýn zpúsobem, jako podie referenčního príkladu 2b.
EI-MS: m/z
268 (M+) } 1H-NMR (CDC13)8: 0,87 (3H,t,J-7 Hz), 1,04 (3H,d,
J-8HZ), 1,2-1,4 (10H,m), 2,2 (3H,m), 3,21 (lH,dd,J-5 & 9 Hz),
3.40 (3H,s), 3.55 (lH,dd,J-3 & 12 Hz), 3.62 (1H, t,J=9Hz), 3.82 (2H,m) .
Referenční príklad 9
Príprava (2S,3R,4S,5S)-N-heptyl-3-hydroxy-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-2-karboxamidu
a) Jodistan sodný (0,05 g, 0,234 mmol) a rutheniumoxid (0,02 g, 0,15 mmol) se pŕidaji do intenzivné mlchané emulze (2S,3R,4S,5S)(3-benzyloxy-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-2-yl)methanolu (0,02 g, 0,075 mmol) ve smésném rozpouétédle z acetonitrilu (2 ml), tetrachlormethanu (2 ml) a vody (3 ml). Míchá se po dobu 12 hodín, hodnota pH reakční smési se nastaví na 2 O,IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou a rozdélí se mezi ether (20 ml) a vodu (10 ml). Etherová vrstva se vysuší se bezvodým síranem sodným a odparí se k suchu za snlženého tlaku. Do- roztoku surové kyseliny ve smésném rozpouätédle z etheru (5 ml) a z methanolu (1 ml) se pridá 10% roztok trimethylsilyldiazomethanu v n-hexanu (0,5 g, 0,44 mmol). Smés se míchá pri teploté mistnosti po dobu 10 minút. Roztok se odparí k suchu za snlženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagélu za použití systému ethylacetát/n-hexan (2 :8) jakožto elučního činidla, čímž se ziská (2R,3R,4S,5S)-3-benzyloxy-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-2-karboxylát (6,6 mg, 30 % teórie) ve formé oleje. EI-MS m/z 294 (M*).
iH-NMR (CDC13)Ô: 1,0 (3H,d,J-7.2 Hz), 2,2 (lH,m), 3,20 (lH,dd,
J-5 6 11 Hz), 3,35 (lH,dd,J-4 & 9 Hz), 3,6 (lH,t,J-9 Hz), 3,65 (3H,s), 3,7 (3H,s), 3;8 (lH,d,J-9 Hz), 4,0 (lH,dd,.J-4 & 11 Hz), 4,59 (lH,d,J-12 Hz), 4,62 (lH,d,J-12 Hz), 7,3 (5H,m).
b) Smés methyl-(2R,3R,4S,5S)-3-benzyloxy-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-2-karboxylátu (7 mg, 0,024 mmol) a heptylaminu (0,1 ml, 0,66 mmol) se zahMvánlm udržuje na teploté 90 *C po dobu tri hodín. Hodnota pH reakční smési se upraví na 3 O,IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou a reakční smés se rozdéll se mezi ether (10 ml) a vodu (10 ml). Etherová vrstva se vysuší bezvodým slranem hoŕečnatým a odparí se k suchu za snlženého tlaku.Roztok surového amidu v methanolu (5 ml) se míchá v prostredí vodíku v prítomnosti palladlové Černé (5 mg) pri teploté mistnosti po dobu 12 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a promyje se methanolem (2 ml x 2). Spojené filtráty se promyjí a odparí se k suchu za snlženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/n-hexan (4 : 6) jakožto elučniho činidla, čímž se ziská (2R,3R,4S,5S)-3-heptyl-3-hydroxy-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-2-karboxamid (3,4 mg, 50 % teórie) ve formé oleje. FAB-MS: m/z 288 (MH+) . ^-H-NMR (CDC13)5:
0,91 (3H,t,J-6,5 Hz), 1,05 (3H,d,J=7 Hz), 1,25 (10H,br.s), 2,2 (lH,m), 3,10-3,6 (7H,br.m), 3,3 (3H,s), 3,81 (lH,dd,J-2,5 & 12 Hz), 8,0 (lH,br.s).
Referenční príklad 10
Príprava (3S,4S,7S,8S)-8-methoxy-7-methyl-4-[(E)-l-nonenyl]-1,5dioxaspiro[2,5]oktánu
a) Trimethylsulfoxoniumjodid (74 g) se pridá do suspenze hydridu sodíku (14 mg, 60% olejová suspenze) v suchém dímethylsulfamidu (1 ml). Smés se míchá po dobu jedná hodiny pri teploté mistnosti. Po kapkách se pridá roztok (2S,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)l-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-2-onu (30 mg) v suchém tetrahydrofuranu (0,2 ml). Michá se po dobu dvou hodin pri teploté mistnosti a pak se do reakční smési pridá nasycený vodný roztok chloridu amonného. Smés se extrahuje diethyletherem a spojené organické extrakty se promyjí solankou, vysuší se bezvodým slranem sodným, zfiltrují se a zkoncentruji se. zbytek se čistí preparativní chromatografi i v tenké vrstvé (systém n-hexan/ethylacetát 10 : 1), Čímž se ziská (3S,4S,7S,8S)-8-methoxy-7-methyl-4-[(E)-lnonenyl]-1,5-dioxaspiro[2,5]oktán (23 mg, 72 % teórie) ve formé bezbarvého oleje.
EI-MS: m/z 282 (M+); NMR (CDC13)8: 0,,87 (3H,t,J-7 Hz), 1,10 (lH,d, J=7 Hz), 1,,2-1,4 (10H,m), 2,0 (2H,m) ,
2,2 (lH,m), 2,43 (lH,d,J=5 Hz), 2,80 (lH,d,J=5 Hz), 3,37 (3H,s), 3,52 (lH,d,J-3 Hz), 3,66 (lH,dd,J-3 & 12 Hz), 3,90 (lH,dd,J=4 & 12 Hz), 3,94 (lH,d,J-8 Hz), 5,56 (lH,dd,J=8 & 15 Hz), 5,71 (lH,m) .
Referenční príklad 11
Príprava (2S, 5R)-(5,6-dihydro-5-methyl-2-nonyl-2H-pyran-3-yl)methanolu
a) (2S,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-nonyltetrahydro-2H-pyran-
3-on se pripraví z (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-nonyltetrahydro-2H-pyran-3-o1u podobné jako je popsáno v príkladu 6.
b) Do mlchané suspenze methoxymethylfosfoniumchloridu (1,130 mg) v suchém tetrahydrofuránu (3 ml) se pfidá n-butyl1ithium (1,9 ml, 1,6 M v n-hexanu) pri teploté O ‘C. Smés se míchá pri teploté O *C po dobu 30 minút a do temné oranžového roztoku sepfidá roztok (2S, 4S, 5S)-4-methoxy-5-methy 1 -2-nonyl tetrahydro-2H-pyran~3-onu (273 mg) v suchém tetrahydrofuránu (3 ml). Po 30 minutách se smés nechá ohŕát na teplotu místnosti a míchá se po dobu ďalších dvou hodín. Do reakční smési se pridá nasycený vodný roztok chloridu 'amonného. Smés se extrahuje diethyletherem, spojené organické extrakty se promyjí solankou, vysuší se bezvodým siranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se. Zbytek se čisti chromatograf!1 na silikagelu (n-hexan/ethylacetát 10 : 1 jakožto elučnl činidlo), čímž se zlská (2S,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-3-methoxymethylen-2nonyltetrahydro-2H-pyran (249 mg, 83 % teórie).
c) Roztok shora uvedeného (2S,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-3methoxymethylen-2-nonyltetrahydro-2H-pyranu (249 mg) a p-toluensulfonové kyseliny (5,3 mg) v dichlormethanu (5 ml) se míchá po dobu jedné hodiny. Reakční smés se rozdéll mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhlifiitanú sodného a dichlormethan. Organická vrstva se promyje solankou, vysuší se bezvodým siranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Člšténim zbytku chromatografii na silikagelu se zlská (2S,5S)-5,6-dihydro-5-methyl-2-nonyl-2H-pyran-
3-karbaldehyd (141 mg, 67 % teórie).
d) Do roztoku (2S,5S)-5,6-dihydro-5-methyl-2-nony1-2H-pyran-
3-karhaldehydu (141 mg) v methanolu (1 ml) se pri teploté mistnosti pridá borhydrid sodný (21 mg). Smés se michá po dobu 30 minút, načež se pridá voda.Hodnota pH smési se nastaví na 7 O,IN kyselinou chlorovodíkovou. Smés se extrahuje diethyletherem, spojené organické extrakty se promyji solankou, vysuší se bezvodým slranem sodným, zfiltrujl se a zkoncentrujl se. Zbytek se čisti preparativnl chromatografi i v tenké vrstvé (za použití systému nhexan/ethylacetát 5 : 1 jakožto e lúčniho činidla, čimž se získá (2S,5R)-5,6-dihydro-5-methyl-2-nonyl-2H-pyran-3-yl)methanol (142 mg, 100 % teórie) ve formé bezbarvého oleje. EI-MS. m/z
254 (M+); 1H-NMR (CDC13)5: 0,81 (3H,t,J=7 Hz), 0,94 (3H,d,J-8 Hz), 1,20 (14H,br.s), 1,36 (2H,m), 1,48 (lH,m), 3,39 (lH,dd,J-5 4 11 Hz), 3,61 (lH,dd,J-5 & 11 Hz), 3.93 (lH,d,J12 Hz), 4,01 (lH,d,J-12 Hz), 4,09 (lH,d,J-7 Hz), 5,69 (lH,d,J-3 Hz).
Referenční príklad 12
Príprava (ÍR,2S,3R)-2-benzyloxymethyl-3-methoxy-4,4-dimethylcyklohexanolu
a) Príprava methyl-(lS,6R)-3,3-dimethyl-6-(l-methylvinyl)-2- oxocyklohexan-l-karboxylátu
Do mlchané smési hydridu sodného (162 mg) a dimethylkarbonátu (850 μΐ) v suchém pyridinu (1 ml) se pri teploté ΘΟ až približné 85 *C (teplota lázné) v prostredí argónu pridá po kapkách roztok 1-methyl-l,6-dihydrocarvonu (335 mg) v suchém pyridinu (1,5 ml). Smés se michá po dobu tri hodin pri teploté 80 až približné 85 *C, načež se ochladí v ledové lázni. Reakční smés se neutralizuje kyselinou octovou a zŕedi se vodou. Smés se extrahuje etherem, spojené organické extrakty se promyji nasyceným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší se bezvodým slranem sodným, zfiltrujl se a zkoncentrujl se. Zbytek se čisti chromatografil na sloupci silikagélu (za použití systému n-hexan/ethyla cetát 20 : 1 jakožto elučního činidla, člmž se zlská methyl-(is6R)-3,3-dimethy1-6-(1-methylvinyl)-2-oxocykl-hexan-l-karboxylát (361 mg, 80 % teórie).
b) Príprava methyl-(lS,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethy1-6-(1me thy1vi ny1)c yklohexan-1-karboxy1átu
Do smftsi methyl-(lS,6R)-3,3-dimethyl-6-(l-methylvinyl)-2-oxocyklohexan-l-karboxylátu (1,38 g) a heptahydrátu chloridu cernatého (2,14 g) v methanolu (10 ml) se pridá borohydrid sodný (217 mg) pH teplote O ’C. Smés se michá pri teplote ostnosti po dobu jedné hodiny a pak se do reakční smesi pridá voda.Hodnota pH smási se nastaví na 7 O,IN kyselinou chlorovodíkovou. Smés se extrahuje diethyletherem, spojené organické extrakty se promyji sóla nko u, vysuší se bezvodým síranom sodným, zfiltruji se a zkoncentrujl se. Zbytek se čisti bleskovou chromatograf!í (za použití systému n-hexan/ethylacetát 20 : 1 jakožto elučního činidla), člmž se zlská methyl-(lS,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(l-methylvinyl)cyklohexan-l-karboxylát (1,15 g, 83 % teórie).
Smšs shora uvedeného alkoholu (1,15 g) a hydridu sodného (230 mg, 60% disperze v oleji) a methyljodidu (0,6 ml) v N,N-dimethylformamidu se michá po dobu tŕí hodín pri teplote mlstnosti. Smes se ochladí na teplotu O ’C a pridá se do ni voda. Hodnota pH smási se nastaví na 7 O,IN kyselinou chlorovodíkovou. Smás se extrahuje diethyletherem, spojené organické extrakty se promyji sóla nko u, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltruji se a zkoncentrujl se. Zbytek se čisti bleskovou chromatografi 1 (za použití systému n-hexan/ethylacetát 20 : 1 jakožto elučního činidla), člmž se zlská methyl-(1S,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(1-methylvinyl )cykl ohexan-l-karboxyl át (1,12 g, 92 % teórie).
c) Príprava benzyl-[(lR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(1methylvinyl)cyklohexylJmethyletheru
Do roztoku methyl-(lS,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(lmethylvinyl)cyklohexan-l-karboxylátu (1,03 g) v suchém diethyletheru (10 ml) o teplote O *C se pridá po malých částech lithiumaluminiumhydrid (92 mg). Smás se michá po dobu jedné hodiny pri teplote mlstnosti. Smás se ochladí na teplotu O 'C a zpracuje se postupným pŕidávánim po kapkách 92 μΐ vody, 92 μΐ 15% roztoku hydroxidu sodného a 276 μΐ vody. Získaná granulovaná bllá sraženina se odfiltruje a filrát se zkoncentruje, čimž se zlská (ÍR,2R,6R)-[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(1-methylvinyl)cyklohexyl]methanol (784 g. 91 % teórie).
Smés (ÍR,2R,6R)-[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(1-methylvinyl)cyklohexyl]methanol u (621 g) a hydridu sodného (141 mg, 60% dlsperze v oleji) a benzylbromidu (0,41 ml) v suchám N,N-dimethylformamidu (2,5 ml) se míchá po dobu 10 hodin pri teploté mlstnosti. Smés se ochladí na teplotu O *C a pridá se do ní voda. Hodnota pH smési se nastaví na 7 O,IN kyselinou chlorovodíkovou. Smés se extrahuje diethyletherem, spojené organické extrakty se promyjí solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltruji se a zkoncentrujl se. Zbytek se čisti bleskovou chromatografi 1 (za použití systému n-hexan/ethylacetát 20 : 1 jakožto e lúčniho činidla), čimž se zlská [(lS,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(lmethylvinyl)-cyklohexy1]methylether (726 mg, 83 % teórie).
d) Príprava [(ÍR,2R.3R)-2-(benzyloxymethyl)-3-methoxy-4,4dimethylcyklohexy1]-1-ethanonu
Proud Os se probublává roztokom shora pripraveného olefinu (600 mg) v methanolu (5 ml) pri teploté -78 C až do chvíle, kdy je modré zabarvenl vytrvalé. Systémem se pak probublává dusík a pridá se dimethylsulfid (1,45 ml). Studená lázeň se odstráni a smés se nechá mlohat pri teploté mlstnosti po dobu dvou hodin. Po zkoncentrovánl reakční smési se zbytek čisti chromatograf!1 na silikagelu (za použití systému n-hexan/ethylacetát 10 : 1 jakožto elučnlho činidla), čimž se zlská [(lR,2R,3R)-2-(benzyloxymethyl)3-methoxy-4,4-dimethylcyklohexy1J-l-ethanon (450 mg, 75 % teórie) .
e) Príprava (lR.2S,3R)-2-(benzyloxymethyl)-3-methoxy-4,4dimethylcyklohexano1u
Do ledové chladné smési 30% peroxidu vodíku (0,46 ml) a dichlormethanu (2,5 ml) se pridá po kapkách roztok anhydridu trifluoroctové kyseliny (0,8 ml) v dichlormethanu (0.5 ml) za intenzívniho mlcháni v prúbéhu jedné hodiny. Když je toto pfidávánl ukončeno, pridá se roztok [(lR,2R,3R)-2-(benzyloxymethyl)3-methoxy-4,4-dimethylcyklohexy1]-l-ethanonu (440 mg) v dichlor- 57 methanu (0,5 ml) v prúbéhu 20 minút. Získaná smés se míchá po dobu 20 hodin pri teploté místnosti a pak se pomalú za michánl pŕidává 10% vodný roztok siŕifiitanu sodného a v michánl se pokračuje po dobu 15 minút. Organická fáze se oddéli a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se promyji postupné vodou, 2N roztokom uhličitanu draselného a solankou a nakonec se vysuší bezvodým síranem sodným.Odparením rozpouštédla ve vákuu a chromatografi 1 zbytku na silikagelu (za použití systému n-hexan/ethylacetát 20 :1 jakožto elučniho činidla), se získá (ÍR, 2R, 3R)-2-(benzyloxymethyl)-3-methoxy-4,4-di-methylcyklohexylacetát (161 mg) a (ÍR,2R,3R)-2-(benzyloxymethyl)-3-methoxy-4,4dimethy1cyklohexanol (128 mg).
Acetátový derivát (lR,2R,3R)-2-(benzyloxymethyl)-3-methoxy4,4-dimethylcyklohexylacetát se pŕevádl na alkoholový derivát tímto zpúsobem:
Do roztoku shora uvedeného (ÍR,2R,3R)-2-(benzyloxymethyl)-3methoxy-4,4-dimethylcyklohexylacetátu (161 mg) v suchém diethyletheru (2 ml) o teploté O *C se pridá po malých částech lithiumaluminiumhydrid (10 mg). Smés se míchá pri teploté místnosti po dobu 30 minút.Smés se ochladí na teplotu O *C a zpracovává se postupným pŕidávánlm po kapkách 10 μΐ vody, 10 ml 15% roztoku hydridu sodného a 30 μΐ vody. Získaná granulovaná sraženina se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje, čimž se získá (1R,2R,3R)2-(benzyloxymethy1)-3-methoxy-4,4-dimethylcyklohexanol (128 mg,
92 % teórie) ve formé bezbarvého oleje.
EI-MS: m/z 278 (M+); 3-H-NMR (CDC13)S: 0,90
(3H,s), 0.98 1 (3H,s), ljl-1,9 (5H,m), 2,80 (lH,d, J=*ll Hz), 3,40
(3H,s), 3,62 (2H,m), 3,95 (lH,dd,J=3 & 9 Hz) , 4,53 (lH,d,J=12
Hz), 4,57 (lH,d,J-12 Hz), 7,33 (5H,m).
Referenční príklad 13
Príprava (ÍR,2R,3R)-2-(benzyloxymethyl)-3-methoxy-4,4-dimethylcyk1ohexan-l-karbaldehydu
a) Do smési N-chlorsukcinimidu (216 mg) a dimethylsulfoxidu (119 μΐ) v suchém toluénu (3 ml) se pridá roztok (ÍR,2R,3R)-298 (benzy1oxymethyl)-3-methoxy-4,4-dimethylcyklohexanolu (150 mg) v suchém toluénu (0,5 ml) pri teploté -26 *C a smés se michá pri teploté -26 ’C po dobu jedné hodiny. Do získané smési se pridá triethylamin (0,37 ml). Po 15 minutách pri teploté 26 ’C se smés michá pfi teploté mlstnosti po dobu další jedné hodiny. Reakfinl • smés se zžedi diethyletherem a pridá se voda. Smés se extrahuje etherem. Spojené etherové fáze se promyjí solankou, vysuší se * bezvodým slranem sodným a zkoncentrujl se. Zbytek se fiisti chromatografi 1 na silikagelu (za použití systému n-hexan/ethylacetát 10 :1 jakožto elufiního Činidla), čímž se zlská (1R.2R.3R)2-(benzyloxymethyl)-3-methoxy-4,4-dimethyl-1-cyklohexanon (125 mg, 83 % teórie).
b) Do mlchané suspenze methoxymethyltrifenylfosfoniumchloridu (460 mg) v suchém tetrahydrofuranu (2 ml) se pridá n-butyllithium (0,83 ml, 1,60 N roztok v n-hexanu) pri teploté O *C.Smés se michá pri teploté O C po dobu 30 minút a do zlskanóho temné oranžového roztoku se pfidá shora pripravený (lR,2R,3R)-2-(benzyloxymethyl)-3-methoxy-4,4-dimethyl-1-cyklohexanon (125 mg) v suchém tetrahydrofuranu (0,5 ml). Po 30 minutách se smés nechá ohfát na teplotu mlstnosti a michá se po dobu ďalších 2,5 hodin. Do reakfinl smési se pfidá nasycený vodný roztok chloridu amonného. Smés se extrahuje ethrem. Spojené organické extrakty se promyjí solankou, vysušlcse bezvodým slranem sodným, zfiltrujl se a zkoncentruj í se. Čišténím zbytku chromatografi 1 na silikagelu (za použití systému n-hexan/ethylacetát 5 :1 jakožto elufinlho činidla) se zlská [(ÍR,2R,)-2-methoxy-6-(methoxymethylen)-3,3-dimethylcyklohexylJmethylether (99 mg, 72 % teórie).
c) Smés shora uvedeného [(ÍR,2R,)-2-methoxy-6-(methoxymethylen)-3,3-di-methylcyklohexyl]methyletheru (99 mg) a p-toluensulfonové kyseliny (2,0 mg) v dichlormethanu (2,0 ml) se michá pri teploté mlstnosti po dobu jedné hodiny. Reakfinl smés se rozdéll mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan. Oorganický extrakt se promyje solankou, vysuší se bezvodým slranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Čišténím zbytku chromatografi í na silikagelu se zlská (ÍR,2R,3R)-2-(ben- zy1oxymethy1)-3-methoxy-4,4-dimethy1cyklohexan-1-karba1dehyd (68 mg, 73 % teórie) ve formé bezbarvého oleje. EIMS: m/z 290 (M+); 1H-NMR (CDC13)ô: 0,89 (3H,s), l;02 (3H,s),
1.,2-1,6 (3H,m), 2.05 (lH,m), 2,43 (lH,m)f 2,80 (lH,d,J=ll Hz), 3}42 (3H,s), 3,54 (lH,dd,J=5 & 9.Hz), 3,63 (lH,dd,J-3 & 9 Hz), 4,43 (lH,d,J-12 Hz), 4,47 (lH,d,J-12 Hz), 7,3 (5H,m), 9,55 (lH,d,J=4 Hz).
Referenční príklad 14
Príprava (ÍR,2R,6S)-[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[(E)-l-nonenyl ]cyklohexy1]methano1 u
a) Do mlchaného roztoku n-oktyltrifenylfosfoniumbromidu (313 mg) v suchém tetrahydrofuranu (0,5 ml) a v suchém HMPA (0,5 ml) se pridá n-butyl1ithium (0,44 ml, 1,6 M roztok v n-hexanu) pri teploté O'C. Smés se mlchá pri teploté O ‘C po dobu 30 minút a do získaného oranžového roztoku se pridá roztok (lR,2R,3R)-[2-benzy1oxymethy1)-3-methoxy-4,4-dimethy1cyklohexan-l-karbaldehydu (68 mg) v suchém tetrahydrofuranu (0,5 ml). Smés se mlchá pri teploté O *C po dobu 30 minút a pak pri teploté mistnosti po dobu dvou hodin.Do reakční smési se pridá nasycený vodný roztok chloridu amonného. Smés se extrahuje diethylethrem. Spojené organické extrakty se promyjl solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrujl se a zkoncentrujl se. Čišténlm zbytku chromatografil na silikagelu (za použití systému n-hexan/ethy1acetát 10 : 1 jakožto elučnlho činidla) se získá [(ÍR,2R,6S)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[(E)-l-nonenyl]cyklohexyl]methylether (54 mg, 61 % teórie) .
b) Roztok shora uvedeného [(ÍR,2R,6S)-2-methoxy-3,3-dimethyl-
6-[(E)-l-nonenylJcyklohexyl]methýletheru (54 mg) v suchém tetrahydrofuranu se pridá rýchle do dobre mlchaného roztoku sodíku (50 mg) v kapalném amoniaku (1 ml). Smés se mlchá pri teploté -33 *C po dobu 10 minút. Do reakční smési se pridá methano1 a amoniak se nechá odpariť, zbytek se zŕedl vodou a extrahuje se diethyletherem. Spojené organické extrakty se promyjl solankou, vysuší se bezvodým slranem sodným, zfiltrujl se a zkoncentruji se. Čišténim zbytku preparativnl chromatografi i v tenké vrstvé (za použití systému n-hexan/ethylacetát 5 : 1 jakožto elúčniho činidla) se získá (lR,2R,6S)-[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[(E)-l-nonenyl]cyklohexyl]methylano1 (33 mg, 79 % teória) ve formé bezbarvého oleje. EI-MS: m/z 296 (M*);
ÍH-NMR (CDC13)S: 0 ?88 (3H,t,J=6 Hz), 0,90 (3H,s), 1.03 (3H,s),
1,2-1.5 (15H,m), 2,0 (2H,m), 2,15 (lH,m), 2,87 (lH,d,J=ll Hz), 3^55 (3H,s), 3,60 (lH,dd,J=7 & 11 Hz), 3,73 (lH,dd,J-3 & 11 Hz),
5,18 (lH,dt,J-ll & 8 Hz), 5,39 (lH,tt,J=l & 11 Hz).
Referenční príklad 15
Príprava (ÍR, 2R, 6R)-(2-methoxy-3,3-dimethyl-6-oktyloxycyklohexyl)methanolu
a) Smés (ÍR,2R,3R)-[2-benzyloxymethyl)—3-methoxy-4,4-dimethylcyklohanolu (7 mg) a hydridu sodíku (5 mg, 60% disperze v oleji) a n-okty1bromidu (20 μΐ) v suchém N,N-dimethylformamidu (0,3 ,ml) se michá po dobu dvou hodin pri teploté mistnosti. Smés se ochladí na teplotu O ’C a do reakční smési se pridá voda. Hodnota pH smési se nastaví na 7 O,IN kyselinou chlorovodíkovou. Smés se extrahuje diethyletherem, spojené organické extrakty se promyji sóla nkou, vysuší se bezvodým slranem sodným, zfiltrujl se a zkoncentru j i se. Zbytek se čistí preparativnl chromatografi í v tenké vrstvé (za použití systému n-hexan/ethylacetát ΙΟ : 1 jakožto e1 učniho činidla), čímž se získá benzyl-[(lR,2R,6R)-2-methoxy-3,3dimethy 1 -6-okty1oxycyklohexy1]methy1ether (8 mg, 83 % teórie).
c) Shora pripravený benzyl-[(ÍR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-
6-oktyloxycyklohexyl]methylether (8 mg) se podrobuje hydrogenolyze na 10% palladiu na uhli (5 mg) v methanolu (0,5 ml) po dobu 13 hodin. Smés se zfiltruje a filtrační koláč se promyje methanolem. Spojené filtráty se odpaf1, čímž se získá (lR,2R,6R)-(2-methoxy3,3-dimethy1-6-okty1oxycyklohexy1]methanol (5,5 mg, 89 % teórie) ve formé bezbarvého oleje. EI-MS: m/z 300 (M*); iH- 61
NMR (CDC13)8: 0.87 (3H,t,J-7 Hz), 0.89 (3H,s), 0,92 (3H,s),
1,2-1,4 (14H,m), 1,7 (lH,m), 1,7-1,9 (2H,m), 2,52 (lH,d,J-ll Hz), 2,73 (lH,dt,J-4 & 11 Hz), 3.1-3,5 (4H,m), 3,55 (3H,s).
Referenční príklad 16
1) Príprava (lRx, 2R*)-4,4-dimethyl-2-(2-propenyl)cyklohexanolu a) Roztok 4,4-dimethyl-2-cyklohexen-l-onu 500 mg) v suchém tetrahydrofuránu (2 ml) se pridá do dobre michaného roztoku lithia (141 mg) v kapalném amoniaku (5 ml). Smés se michá pri teploté -33 ’C po dobu jedné hodiny. Potom se do tohoto roztoku pridá allylbromid (2,4 g) a michá se po dobu 30 minút. Do reakční smési se pridá methanol a amoniak se nechá odpafit. Zbytek se zŕedi vodou a extrahuje diethyletherem, spojené organické extrakty se promyjí solankou, vysuší se bezvodým siranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se. Zbytek se čisti chromatografi i na si 1ikagelovém sloupci (za použiti systému n-hexan/ethylacetát 30 : 1 jakožto elučniho činidla), čimž se ziská 4,4-dimethyl-2-(2-propenyl)cyklohexanon (345 mg, 52 % teórie) ve formé bezbarvého oleje.
c) Do roztoku 1ithium-di-terc.-butoxyaluminohydridu (460 mg) v suchém tetrahydrofuránu (3,5 ml) se pridá roztok 4,4-dimethyl2-(2-propenyl)-cyklohexanonu (250 mg) pri teploté 0 'C a smés se michá pri teploté mistnosti po dobu dvou hodín. Do reakční smési se pridá voda. Hodnota pH smési se nastaví na 7 O,1N kyselinou chlorovodíkovou. Smés se extrahuje diethyletherem, spojené organické extrakty se promyji solankou, vysuší se bezvodým siranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se. Zbytek se čisti chromatografii na si 1ikagelovém sloupci (za použití systému n-hexanethylacetát 20 : 1 jakožto elučniho činidla), čimž se ziská (1RK2RfO~4,4-dimethyl-2-(2-propenyl)cyklohexanol (185 mg, 73 % teórie) ve formé bezbarvého oleje.
- 62 EI-MS: m/z 168 (M+); 1H-NMR (CDC13)S: 0,90 (3H,s), 0,93 (3H,s), 1,2-1,8 (7H,m), 1,95 (lH,m), 2,46 (lH,m), 3,23 (lH,dt,J-5 & 11 Hz), 5,02 (lH,br.d,J-10 Hz), 5,06 (lH,br.d,J-17 Hz), 5,85 (lH,m) .
2) Príprava (ÍR·*, 2R*)-5,5-dimethyl-2-oktyloxycyklohexan-l-ylethanalu
a) Smés (ÍR*, 2R*)-4,4-dimethyl-2-(2-propenyl )cyklohexanolu (150 mg) a hydridu sodného (43 mg, 60% disperze v oleji) a n-oktylbromidu (180 μΐ) v suchém N,N-dimethylformamidu (1 ml) se míchá po dobu tri hodín pri teploté mistnosti. Smés se nechá ochladit na teplotu O ’C a do reakční smési se pridá voda.Hodnota pH smési se nastaví na 7 O,IN kyselinou chlorovodíkovou. Smés se extrahuje diethyletherem, spojené organické extrakty se promyji solankou, vysuší se bezvodým slranem sodným, zfiltrujl se a zkoncentruji se. Zbytek se Čistí chromatografi 1 na si 1ikage1ovém sloupci (za použití systému n-hexan-ethylacetát 20 : 1 jakožto elučního činidla), člmž se zlská (ÍR4·, 2R4 )-4,4-dimethyl -2-(2-propenyl )cyklohexyl oktylether (222 mg, 89 % teórie) ve formé bezbarvého oleje.
b) Proud O3 se probublává roztokem shora pripraveného (1R+2R*)—4,4-dimethyl-2-(2-propenyl)cyklohexyloktyletheru (2OO mg) v methanolu (2,5 ml) pri teploté -78 *C až do chvíle, kdy je modré zabarvenl vytrvalé. Systémem se pak probublává dusík a pridá se dimethylsulfid (1 ml). Studená lázeň se odstráni a smés se míchá pri teploté mistnosti po dobu dvou hodin. Po zkoncentrováni reakční smési se zbytek čistí chromatografi í na silikagelovém sloupci (za použití systému n-hexan/ethylacetát 10 : 1 jakožto elučního činidla), člmž se zlská (lR^,2R^)-5,5-dimethyl-2-oktyloxycyklohexan-l-yl-ethanal (151 mg, 75 % teórie) ve formé bezbarvého oleje. EI-MS: m/z 282 (M+) ; ^H-NMR (CDC13)8: 0,90 (3H,s), 0^92 (3H,t,J7 Hz), 0,99 (3H,s), 1,2-1.7 (18H,m), 1,82 (lH,m), 2,14 (lH,m), 2,25 (lH,m),
2,75 (lH,m), 3,20 (lH,m), 3,52 (lH,dt,J-5 & 12 Hz), 9,68 (lH,t,J”2 Hz).
Referenční príklad 17
Príprava (2R,3R,4S,5S)-2-[(4-ch1 orfény 1 thio)methyl]-4-methoxy-5methy1tetrahydro-2H-pyran-3-o1 u
a) Smés 4,6-O-benzyliden-2-deoxy-2-methyl-3-O-methyl-l,5-anhydro-L-mannitolu (400 mg), a NBS (345 mg) a uhličitanu barnatého (185 mg) v tetrachlormethanu (10 ml) a 1,1,2,2-tetrachlorethanu (0,5 ml) se varí pod zpétným chladičem po dobu dvou hodin. Horká smés se zfiltruje. Filtrační koláč se promyje tetrachlormethanem. Spojený filtrát se odparí, čímž se ziská surový produkt, který se čisti chromatografi í na silikagelu (za použití systému n-hexan-ethylacetát 10 : 1 jakožto elučniho činidla), čímž se ziská (2R,3R,4S,5S)-2-(brommethyl)-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2Hpyran-3-ylbenzoát (231 mg, 42 % teórie) ve formé bezbarvého oleje.
b) Smés ahora uvedeného (2R,3R,4S,5S)-2-(brommethyl)-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-ylbenzoátu (20 mg), p-chlorthiofenolu (17 mg), hydridu sodného (5 mg, 60% disperze v oleji) a jodidu draselného (14 mg) v suchém tetrahydrofuránu (0,5 ml) se míchá pri teploté mistnosti po dobu 13 hodin. Smés se zŕedl vodou.Hodnota pH smési se nastaví na 7 O,IN kyselinou chlorovodíkovou. Smés se extrahuje dichlormethanem, spojené organické extrakty se promyjí solankou, vysuší se bezvodým slranem sodným, zfiltruji se a zkoncentruji se. Zbytek se čistí preparativnl chromatografil v tenké vrstvé (za použití systému n-hexan-ethylacetát 10 : 1 jakožto elučniho činidla), čímž se ziská (2R,3R,4S,5S)-2-[(4chlorfenylthio)methyl]-4-methoxy-5-methyl tetrahydro-2H-pyran-3-ol (13 mg, 75 % teórie) ve formé bezbarvého oleje.
EI-MS: m/z 303 (M+); iH-NMR (CDC13)S: 0.97 (3H,d,J-6 Hz), 2.25 (lH,m), 2.62 (lH,m), 2.71 (lH,m), 3.13 (lH,m), 3.25 (3H,s), 3.3-3.6 (3H,m), 7.08 (2H,d,J“8 Hz), 7.25 (2H,d,J-8 Hz).
- 65 Príklad 1
Príprava (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[ (Z)-l-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinátové soli trifluoroctové kyseliny
a) Smés (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(Z)-l-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-olu (9,0 mg), N-(terc.-butoxykarbonyl)glycinu (17,5 mg), 4-dimethylaminopyridinu (12,0 mg) a dicyklohexylkarbodiitnidu (21,0 mg) v suchém dichlormethanu (0,5 ml) se míchá po dobu tri hodín pri teploté mistnosti. Do reakční smési se pridá voda a smés se rozdéli mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se promyje solankou, vysuší se siranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Zbytek se čisti preparativni chromatografii v tenké vrstvé, čímž se získá (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2[(Z)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl-N-(terc.-butoxykarbonyl)glycinát (12,8 mg, 91 % teórie). EI-MS: m/z 427 (M +)
b) Smés (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl~2-[(Z)-l-nonenylJ- tetrahydro-2H-pyran-3-yl-N-(terc.-butoxykarbonyl)-glycinátu (12,8 mg) a trifluoroctové kyseliny (50 μΐ) v suchém dichlormetnau (0,5 ml) se míchá pri teploté mistnosti po dobu jedné hodiny. Smés se odparí za sniženého tlaku, Čimž se získá (2S, 3R,4S,5S)-4-methoxy5-methyl-2-[(Z)-l-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinátová sál trifluoroctové kyseliny (12,0 mg, 92 % teórie) ve formé bezbarvého oleje. EI-MS: m/z 327 (M*)- CF3CO2H); ^-H-NMR (CDC13)Ô: 0.89 (3H,t, J-7HZ), 1.05 (3H,d, J-8HZ), χ 28 (10H,m), L97 (1H,m) , 2.10 (lH,m), 2.26 (lH,m), 3.28 (3H, a), 3.39 (iH,dd,J-5 & 9Hz), 3.57 (1H, dd,J-2 & 12Hz), 3.65 (1H, br.d,J-17Hz), 3.80 (lH,dd,J=2 & 12Hz), 3.84 (lH,br.d,J-17HZ), 4.00 (1H,t,J-lOHz), 4.93 (1H,t,J-9Hz), 5.29 (lH,t, J-lOHz), 5.66 (1Hfdtrj-8 & 10Hz)
Následující sloučeniny podie príkladu 2 až 51 se zlskajl ve formé bezbarvého oleje, pokud neni j inak uvedeno, obdobným zpQsobem jako podie príkladu 1.
Príklad 2 (2S,3R,4S,5S)-2-[(Z)-l-heptenyl]-4-methoxy-5-methy1tetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinátová sôl trifluoroctové kyseliny
- 66 EI-MS: m/z 299 (M*-CF3CO2H); rH-NMR (CDC13)6: 0.86 (3H,t,
J=7Hz), 1.04 (3H,d,J=8Hz), 1,.2-1,4 (6H,m), 1,99 (2H,m), 2,26 (lH,m), 3.28 (3H,s), 3,35 (lH,dd,J=5 & 9Hz), 3.56 (lH,dd,J-2 & 12Hz), 3;64 (lH,t,J-8Hz), 3,73 (1H,br.d,J=17Hz), 3.82 (lH,dd,J=2 & 12Hz), 3.85 (1H,br.d,J“17Hz), 4.90 (1H,t,J=9Hz), 5.38 (lH,dd, J=8 & 16Hz), 5,77 (lH,dt,J=7 & 16Hz)
Príklad 3 (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-l-octenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl-glyclnátová súl trif1uôroctové kyseliny EI-MS: m/z 313 (M+-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)Ô: 0.86 (3H,t,
J=7Hz), 1,05 (3H,d,J=8Hz), 1.2-1.4 (8H,m), 2.00 (2H,m), 2.71 (lH,m), 3,29 (3H,s), 3,36 (lH,m), 3,56 (1H,d, J=12Hz), 3,61 (lH,t, J-8Hz), 3.6-3.9 (2H,br), 3.80 (1H,d, J«=12Hz) , 4,91 (lH,t,J=9Hz), 5.39 (lH,dd,J=7 & 16Hz), 5.77 (lH,dt,J=16 & 7Hz) .
Príklad 4 (2S,3R, 4S, 5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinátová súl trifluoroctové kyseliny EI-MS: m/z 327 (M*-CF3CO2H); XH-NMR (CDC13)8: 0.86 (3H,t,
J-6Hz), 1.04 (3H,d,J-7Hz), 1.24 (br.s,10H), 2,0 (2H,m), 2,2 (1H, br), 3.28 (3H,s), 3.35 (lH,dd,J=5 & 9Hz), 3,56 (lH,br.d, J-llHz), 3.62 (lH,brt,J=9Hz), 3,7-3,9 (3H,m), 4.90 (1H,t,J=9Hz), 5.38 (lH,dd, J=15 & 8Hz), 5.76 (lH,dt,J=15 & 6HŽ)
Príklad 5 (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-nonyl-tetrahydro-2Hpyran-3-yl-glycinátová súl mravenčí kyseliny
EI-MS: m/z 329 (M+-HCO2H); iH-NMR (CDC13)8: 0,87 (3H,t,
J=6.5Hz), 1.03 (3H, d, J=*7Hz) , 1.25 (12H,br.s), 1.45 (2H,m), 1.7
- 67 (2H,m), 2,23 (lH,m), 3.18 (lH,m), 3.28 (lH,dd,J=4.5 & 9.8Hz),
3.3 (3H,s), 3.5 (lH,dd,J=2.2 & 12Hz), 3.55 (2H,br.s), 3.78 (lH,dd,J=2 & 12Hz), 4.8 (3H,br.s), 4.87 (1H,dd,J=9.8Hz), 8.23 (1H, br.s) .
Príklad 6 (2S, 3R, 4S, 5S) -2- [ (E)-l-decenyl]-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinátová s&l tri f 1 uoroctové kyseliny EI-MS: m/z 341 (M+-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)8: 0.87 (3H,t,
J=7Hz), 1.05 (3H,d,J=7Hz), 1.2-1.4 (12H,m), 1,98 (2H,m), 2.26 / f t f (lH,m), 3.29 (3H,.s), 3.35 (lH,dd,J»5 & 9Hz), 3.56 (lH,dd,J-2 & 12Hz), 3.62 (1H, t,J-8Hz), 3.6-3,9 (2H, br), 3.81 (lH,dd,J=2 & 12Hz), 4.90 (lH,t,J-9Hz), 5.39 (lH,dd, J“8 & 16Hz), 5.77 (lH,dt, / * & 7Hz).
Pŕíkled 7 (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-1-undecenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl glyginátbvÄ. íAl_ .txÁf.l.uoroctové kyseliny
EI-MS: m/z 355 (M+-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0,87 (3H,t,
J-7Hz), 1,04 (3H,d,J-8Hz), 1.25-1,3 (14H,m), 1,99 (2H,m), 2.26
(lH,m) , 3,28 (3H,s), 3,36 (lH,dd,J=5 & 9 Hz), 3,56 (lH,br.d,
J-12HZ) , 3.62 * 9 (lH,t,J—8Hz) , 3..7-3.9 (2H,br), 3.81 (1H, br.d,
J-12HZ), 4.90 (lH,t,J-9Hz), 5,38 (lH,dd,J=8 & 16Hz), 5,77 (1H, dt,J=16 & 7Hz).
Príklad 8 (2S,3R,4S,5S)-2-(4,8-dimethylnonyl)-4-methoxyl-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová sQl trif1uoroctové kyseliny
- 68 EI-MS: m/z 357 (M*-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0.8-0,9 (12H,m),
1.0-1,6 (14H,m), 2,03 (lH,m), 3,24 (lH,m), 3.40 (1H, t, J=llHz), 3,43 (3H,s), 3,5-3.8 (4H,m), 4,91 (1H,t,J=9Hz).
Príklad 9 (2S,3R,4S,5S)-2-[(ΙΕ,3E)-4,8-dimethyl-l,3, 7-nonatrienyl]-4-methoxyl-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-yl~ glycinátové súl trifluoroctové kyseliny
EI-MS: m/z 351 (M+-CFSCO2H); ^H-NMR (CDC13)5: 1.08 (3H,d, J=»7Hz), 1.46 (3H,s), 1.67 (3H,s), 1.73 (3H,s), 2,04 4H,m),
2.71 (lH,m), 3.25 (3H,s), 3,.3-3.9 (6H,m), 4.95 (1H, t,J=9Hz), * » / ,
5.48 (2H,m), 5.79 (lH,br .d, J=llHz), 6,.47 (lH,dd,J=ll & 16Hz) .
Príklad 10 (2S,3R,4S,5S)-2-[(1Z,3E)-4,8,-dimethyl-1,3, 7-nonatrienyl]-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-yl- glycinátové súl tri f1uoroctové kyseliny
EI-MS: m/z 351 (M+-CFSCO2H); 1-H-NMR (CDC13)8: 0.88 (3H,d,J-8Hz), 1.22 (3H,s), 1.47 (3H,s), 1.75 (3H,s), 2,10 (5H,m), 3.2-3,7 (6H,m), 3,53 (3H,s), 4.94 (1H, t, J-9Hz), 5.30 (2H,m), 6.05 (1H,d,J-2Hz), 6.33 (1H,5,J-llHz) * / .Príklad 11 (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(1E,3E,5E)-1,3,5nonatrienyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl-glyciňátová súl mravenčí kyseliny
Amorfní prášek ·; EI-MS: m/z 323 (M+-HCO2H) ; 1H-NMR (CDCl3)ô:
0.90 (3H,t,J=6.5Hz), 1,07 (3H,d,J-6.7Hz), 1.40 (2H, m), 2,07 (2H,dd,J-6.5 & 14Hz), 2.27 (lH,m), 3.32 (3H,s), 3.47-3,71
- 69 (5H,m), 3,83 (lH,dd,J-2.5 & 12Hz), 4.93 (1H,t,J-8.1Hz), 5.54 (4H,br.m), 5.73 (lH,m), 6.0-6.25 (4H,m), 8.24 (lH,br.s).
/
Príklad 12 (2S, 3R, 4S, 5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(1Z,3E, 5E)-1,3, 5nonatrienyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl--glycin-átové súl mravenčí kyseliny
EI-MS: m/z 323 (M*-HCO2H) ; XH-NMR (CDC13)Ô: 0.91 (3H,t,
J=6.5Hz), 1,08 (3H,d,J»6.5Hz), 1.43 (2H,m), 2.09 (2H,dd,J=6.5 & 14Hz), 2.28 (lH,m), 3,36 (3H,s), 3,.41 (lH,dd,J=5 & 8.3Hz), 3,4 (1H, m), 3.50 (lH,m), 3,57 (lH,dd,J-2,5 & 12Hz), 3,82 (lH,dd, J-2.3 & 12Hz), 4 ,.15 (1H,dd,J-8.3Hz), 4,95 (1H,dd,J-8.3Hz), 5,.31 (lH,dd,J-8.3 & 10Hz), 5.80 (4H,br.m), 6,06-6.31 (4H,m), 8.,2 (1H, br.s).
Príklad 13 (2S, 3R, 4S, 5S)-2-[(E)-2-(4-chlorophenyl)vinyl]-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-ylc glycinátová súl tri fluóroctové kyseliny
EI-MS: m/z 340 (M*-CF3CO2H) ; ^•H-NMR (CDCl3)ô: 1.04 (3H,d,
J-7HZ), 2.27 (lH,m), 3.42 (3H,s), 3,.39 (lH,m), 3,61 (lH,d, J-llHz), 3.6-3,9 (3H,m), 3,85 (lH,d, J-llHz), 4,.95 (1H, t, J=9Hz), 6.08 (lH,dd,J-6 & 16Hz), 6.59 (lH,d, J-16Hz),” 7.23 (4H,s).
Príklad 14 (2S,3R, 4S,5S)-2- [ (Z)-2- (4-chlorophenyl)vinyl]-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátové súl trifluoroctové kyseliny
- 70 EI-MS: 340(M*-CF3CO2H); ^-H-NMR (CDC13)Ô: 1,05 (3H,d, J=7Hz) ,
2.29 (ΙΗ,πι), 3f27 (3H,s), 3.35 (lH,dd,J=5 & 9Hz), 3,60 /
(lH,d, J-llHz) , 3,6-3.8 (2H,m), 3.85 (1H,d,J-llHz), 4.02 (lH,t,J=9Hz), 5.05 (1H,t,J=9Hz), 5.61 (1H,t,J“10Hz), 6,69 (lH,d,J=llHz), 7.23 (2H,d,J-8Hz), 7.31 (2H,d,J=8Hz).
N
Príklad 15 (2S, 3R, 4S, 5S) -2- [2-(4-chlorophenyl)ethyl]-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3yl glycinátová súl trifluoroctové kyseliny
EI-MS: m/z 342 (M*-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)Ô: 1.00 (3H,d,
J-7Hz), 2.23 (lH,m), 2.99 (lH,dd,J-8 & 14Hz), 3.10 (lH,dd,J-3 & 14Hz), 3.26 (3H,s), 3.30 (lH,dd,J=-5 & 9Hz), 3.49 (lH,m), 3,78 (lH,dd,J-3 & 12Hz), 3.85 (2H,br.s), 5.06 (1H,t,J=9Hz), 7.20 / ·* (2H,d, J-9HZ), 7.27 (2H,d,J-9Hz)
Pŕíkled 16 (2S, 3R, 4S, 5S) -4-methoxy-5-methyl-2- [ (E) -2-naphthylvinyl]= tetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinátavá sál tri f luoroctové kyseliny EI-MS: m/z 355 (M+-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13>8: 1.12 (lH,d,
J-7Hz), 2.31 (lH,m), 3.44 (lH,dd,J-5 & 9Hz), 3.66 (lH,dd,J=2 & 12Hz), 3,90 (2H,m), 5.05 (1H,t,J=9Hz), 6.25 (lH,dd,J=7 & 16Hz), 6;78 (lH,d,J-16HZ), 7;45 (2H,m), 7.56 (lH,dd,J-2 & 8Hz), 7,7-7.8 (4H,m) . .
Príklad 17!
(2S, 3R, 4S, 5S) -4-methoxy-5-methyl-2- (2-naphthylethyl) tetra= hydro-2H-pyran-3yl- glycinátová súl trif1uoroctové kyseliny
EI-MS: m/z 357 (M+-CF3CO2H) ; 1-H-NMR (CDC13)Ô: 1.07 (3H,d,
J=7Hz), 1,86 (2H,m), 2.24 (lH,m), 2,80 (lH,m), 3,00 (lH,m), 3.22 (lH,m), 3.28 (lH,dd,J=5 & 10Hz), 3.29 (3H,s), 3.52 (lH,dd,J-2 & 12Hz), 3.84 (lH,dd,J=2 & 12Hz), 3,90 (2H,m), 4.94 (1H,t,J=9Hz), 7.32 (lH,m), 7.42 (2H,m), 7,44 (lH,br.s), 7.77 (3H,m).
Príklad 181:
(2S, 3R, 4S, 5S) -4-methoxy-5-methyl-2- [4- (4-methylphenyl) butyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinátová súl trif1uoroctové kyseliny
EI-MS: m/z 361 (M+-CF3CO2H); 1H-NMR(CDCI3)δ: 1.03 (3H,d, J=7Hz), 1.1-1.51 (6H,m), 2,22 (lH,m), 2.55 (2H,m), 3,16 (lH,m), 3.28 (lH,dd,J=5 & 9Hz), 3.30 (3H,s), 3,48 (lH,dd,J=2 & 12Hz),
3.76 (lH,dd,J-2 & 12Hz), 3.91 (2H,m), 4,86 (1H,t,J=9Hz), 7.60 (4H,m) .
Príklad 19’ (2S, 3R, 4S, 5S) -4-methoxy-5-methyl-2-(1-nonynyl) tetrahydro2H-pyran-3-yl-glycinátová súl trif1uoroctové kyseliny EI-MS: m/z 325 (M+-CF3CO2H) ; XH-NMR (CDC13)5: 0.87 (3H,t,
J=7Hz), 1.00 (3H,d,J=7Hz), 1.2-1.6 (10H,m), 2.18 (3H,m), 3.30 (lH,m), 3,34 (3H,s), 3,48 (lH,d,J-12Hz), 3.84 (3H,m), 4,16 (lH,d,J=7Hz), 5,09 (1H,t,J-7Hz).
Príklad 20 (2R, 3R, 4S, 5S) -2- (4-chlorophenylthio)methyl-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová súl tri f1uoroctové kyseliny
EI-MS: m/z 360 (M+-CF3CO2H) ; 1H-NMR (CDC13)5: 0.99 (3H,d,J=6Hz),
2.22 (lH,m), 2.61 (lH,m), 2,74 (lH,m), 3,13 (lH,m), 3,25 (3H,s),
- 72 3.27 (lH,m), 3,49, (1H,d,J-12Hz), 3.7-3,9 (2H,m), 3,80 (lH,d, J=12Hz), 7.07 (2H,d, J-8Hz), 7.20 (2Hd,J=8Hz).
Prikled 21 (2S,3R,4S,5S)-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]-4-propoxytetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinôtovô súl trifluoroctové kyseliny EI-MS: m/z 355 (M*-CF3CO2H) ; 1H-NMR (CDC13)8: 0.87 (6H,t,J-6Hz), 1,04 (3H,d,J-6Hz), 1.26 (10H,br.s), 1.53 (2H,m), 2.00 (2H,m), 2,22 (lH,br.s), 3,28 (lH,m), 3,45 (2H,m), 3;55 (lH,d, J=llHz), 3,69 (lH,t, J-8Hz), 3.'79 (3H,m), 4.92 (lH,t,J-8Hz), 5,45 (lH,dd, J=15 & 7Hz), 5.77 (lH,dt,J=15 & 6Hz).
Pfíkled 22 (2S,3R,4S,5S)-5-methyl-2-((Z)-l-nonenyl]-4-prpoxytetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová súl trifluoroctové kyseliny EI-MS: m/z 355 (M*-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)S: 0.87 (6H,m), 1.05 (3H,d,J-7Hz), 1.26 (10H,br.s), 1.52(2H,dq,J=14 & 7Hz), 1,96 (lH,m), 2.11 (lH,m), 2.22 (lH,m), 3.28 (lH,dt,J=10 & 6Hz), 3.44-3,49 (2H,m), 3.57 (1H,d,J-lOHz), 3,68-3,81 (3H,m), 4,04 (lH,t,J-9Hz), 4.95 (1H,t,J-9Hz), 5.36 (1H,t,J=9Hz), 5,66 (lH,dt, J-9 & 8Hz).
Príklad 23 (2S, 3R, 4S, 5S) -5-methyl-2-nonyl-4-propcxytetrahydro-2Hpyran-3-yl glycin.átová súl trifluoroctové kyseliny
EI-MS: m/z 327 (M*-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)Ô: 0,84-0.89 (6H,m),
1,01 (3H,d,J=7Hz), 1.25 (14H,br.s), 1.46-1.56 (4H,m), 2.19 (lH,m), 3,25 (2H,m), 3.39 (lH,dd,J=5 & 9Hz), 3.45 (2H,m), 3.75 (lH,dd,J-3 & 12Hz), 3,81-3.93 (2H,m), 4.87 (1H, t,J=9Hz) .
- 73 Príklad 24 (2S,3R,4S, 5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl·- glycinátová súl trif luoroctové kyseliny EI-MS: m/z 327 (M+-CF3CO2H) ; ^-NMR (CDC13)ô: 0.88 (3H,t,
-7Hz), 0,98 (3H, d,J—7Hz), 1.27 (10H,br.s), 2.02-2.11 (3H,m),
3,25 (lH,dd,J-8 & 3Hz), 3,34 (3H,s), 3,41 (lH,dd,J=12 & 8Hz), 3,74 (lH,dd,J-12 & 4Hz), 3,81-3,91 (2H,m), 4,33 (lH,br.t,J-6Hz), 5,16 (lH,m), 5,41 (lH,dd,J-15 & 6Hz), 5,80 (lH,dt,J-15 £ 7Hz)
Príklad 25 (2S,3R,4R, 5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(Z)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinátová sál trifluoroctové kyseliny EI-MS: m/z 327 (M+-CF3CO2H) ; 1H-NMR (CDC13)S: 0,88 (3H,t,J-7Hz),
1,02 (3H,d,J-6Hz), 1.27-1.36 (10H,m), 2.02-2,18 (3H,m), 3.30 (1H, br .d, J*=5Hz), 3,35 (3H,s), 3.42 (lH,dd,J=12 & 6Hz), 3,78 (3H,m), 4,61 (lH,br.t-like), 5^.09 (lH,br.d-pod.), 5,37 (1H,t,J—9Hz), 5,68 (lH,dt,J-10 £ 8Hz)
Príklad 26 (2S,3R,4R, 5S)-4-methoxy-5-methyl-2-nonyltetrahydro-2Hpyran-3-yl-glycinátová súl trifluoroctové kyseliny
EI-MS: m/z 329 (M*-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)8: 0,88 (3H,t,
J-7HZ), 1,01 (3H,d,J-7HZ), 1,26 (14H,br.s), 1.45-1,52 (2H,m), 2.07 (lH,m), 3.29 <lH,dd,J-7 £ 3Hz), 3,36 (3H,s), 3,37 (lH,m), 3,73 (lH,dd,J=12 & 4Hz), 3,79 (lH,br.t-pod.), 3,88 (2H,br.s), 5,03 (1H, m)
Pfíkled 27 ;
(2S,3R,4S,5S)-4-ethoxy-5-methyl-2-[(Z)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yL.glycinátová súl tri f 1 uor octové kyseliny EI-MS: m/z 341 (M^-CFsCOaH); 1H-NMR (CDC13)5: 0,81 (3H,t,
J-7HZ), 0.98 (3H,d, J-7Hz) , 1,07 (3H,t,J-7Hz), 1,20 (10H,br.s), 1.90 (lH,m), 2.05 (lH,m), 2.16 (lH,m), 3,32 (1H,t,J-9Hz), 3.41 (lH,dd,J-9 & 5Hz), 3,50 (2H,d,J=10Hz), 3,59-3.63 (2H,m), 3,71 (lH,d,J-lOHz), 3.96 (1H,t,J-9Hz), 4.88 (1H,t,J-9Hz), 5,29 (lH,t,J-lOHz), 5.58 (1H, dt,J-9 & 8Hz)
Pŕíklaď 28 (2S,3R,5R)-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3yl-glycinátová súl trifluoroctové kyseliny
EI-MS: m/z 297 (M+-CF3CO2H); ^-H-NMR (CDC13)6: 0,88 (3H,t,
J-7Hz), 1.01 (3H,d,J=7Hz), 1.25-1.35 (10H,m), 1.76 (2H,m), 2,032,10 (3H,m), 3.51-3,61 (4H, m), 3.88 (1H, t, J=7Hz), 4,91 (lH,m), 5.46 (lH,dd,J-16 & 7Hz), 5.76 <lH,dt,J-=16 & 7Hz)
Pfíkled 29:
(2S,3R,4S, 5R)-4,5-dimethoxy-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl' glycinétová súl trifluoroctové kvselinv
EI-MS: m/z 343 (M+-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)ô: 0,87 (3H,t,
J-7Hz), 1,25-1.30 (10H,m), lf98 (2H,m), 3,16 (1H, t,J-llHz), 3,26 (1H, t, J—9Hz), 3,36 (lH,dd,J-10 & 5Hz),3,47-3.53 (8H,m), 3,64 (1H,t,J-9Hz), 4.08 (lH,dd,J-ll & 5Hz), 4.76 (1H,t,J-lOHz), 5,28 (lH,dd,J-15 & 7Hz), 5,78 (lH,dt,J=15 & 7Hz)
Príklad 30 (2S,3R,4S,5R)-5-ethoxy-4-methoxy-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-ylglycinátová súl tri f luoroctové kyseliny EI-MS: m/z 357 (M*-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0,87 (3H,t,
J-7Hz), 1.18-1,32 (13H,m), 1,98 (2H,m), 3,18 (1H,t,J=llHz), 3.25 (lH,t, J-9Hz), 3.46 (lH,dt,J-10 & 4Hz), 3,50 (3H,s), 3,61-3.68 (5H,m), 4.04 (lH,dd,J=ll & 5Hz), 4.75 (1H,t,J=10Hz), 5,28 (lH,dd, J=15 & 7Hz), 5,.78 (lH,dt,J=15 & 7Hz)
Pŕíkled 31 (2S,3R,4S, 5R)-5-benzyloxy-4-methoxy-2-[(E)-l-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinátová súl trifluoroctové kyseliny EI-MS: m/z 419 (M+-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0.86 (3H,t,
J“7Hz) 1^.23-1,29 (10H,m), 1,97 (2H,m), 3.21 (lH,t, J=llHz), 3,34 (1H,t,J-9Hz), 3.52 (3H,s), 3,57 (lH,dd,J=10 & 4Hz), 3,61-3,66 (3H, m), 3.98 (lH,dd,J-ll & 5Hz), 4.59 (1H,d,J-llHz), 4.69 (1H,d, J-llHz), 4,77 (1H,t,J-lOHz), 5.27 (lH,dd,J-15 & 7Hz),
5.77 (1H, dt,J-15 & 7Hz), 7,27-7.35 (5H, m)
Príklad 32 (2S,3R,4S,5R)-4-methoxy-2-nonyl-5-(3-phenylpropoxy)tetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinátová sál trifluoroctové kyseliny EI-MS: m/z 449 (M*-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0.86 (3H,t,
J-7Hz), 1,24-1,37 (15H,m), 1.42 (lH,m), 1,86 (2H,m), 2y.66 (2H,t, J=8Hz), 3,09 (lH,t, J-llHz), 3,17-3.23 (2H,m), 3.39 (lH,m), 3,.50 (3H,s), 3,56 (2H,t,J-7HZ), 3.86 (lH,br.s), 4.01 (lH,dd,J=ll & 5Hz) , 4.70 (lH,t,J-lOHz), 7,15-7.19 (2H,m), 7.25-7.19 (3H,m)
Pŕíkled 33 (2S,3R,4S,5R)-5-(4-tert-butylbenzyloxy)-4-methoxy-2- [ (E)-1nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinátová súl trifluoroctové kyseliny
EI-MS: m/z 475 (M*-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)S: 0.86 (3H,t,
J-7Hz), 1.23 (10H,br.s), 1.30 (9H,s), 1.97 (2H,m), 3,19 (lH,t,
J=llHz), 3,.34 (1H, t, J=9Hz), 3.54 (3H,s), 3.58 (lH,dd,J=10 &
6Hz) , 3,63 (lH,t,J-9Hz), 3.72 (lH,d,J-18HZ), 3,84 (1H,d,J=18Hz),
3.97 1 (lH,dd,J=12 & 6Hz), 4.55 f (lH,d,J-11HZ), 4,68 (1H,d,J=llHz),
(lH,t,J-lOHz), 5,27 (ΙΗ,ι dd,J=15 & 7Hz), 5,77 (lH,dt,J=15 &
7Hz), 7-25 (2H,d,J-8Hz), 7.36 f (2H,d, J-8Hz)
Príklad 3'4 (2S,3R,4S,5R)-5-(2,4-difluorobenzyloxy)-4-methoxy-2- [ (E)-1nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinátová súl trifluoroctové kyseliny
EI-MS: m/z 455 (M+-CF3CO2H); Ih-NMR (CDC13)5: 0.86 (3H,t,
J-7Hz), 1.23-lz31 (10H,m), 1,97 (2H,m), 3.21 (1H, t,J=llHz), 3.31 (lH,t, J-9Hz), 3,.49 (3H,s), 3.57-3,66 (2H,m), 3.75-3,86 (2H,m), 4.02 (lH,dd,J-ll & 5Hz), 4,62 (1H, d, J=12Hz) , 4,.69 (1H, d, J=12Hz) ,
4.77 J=9Hz), 5?27 (lH,dd,J=15 & 7Hz), 5y77 (lH,dt,J=15 &
7Hz), 6.79 (lh,dt,J=10 & 2Hz), 6;86 (lH,dt,J=8 & 2Hz), 7.34 (1H, dt,J=8 & 7Hz).
Príklad 35 (2S, 3R, 4S, 5R) -5-butoxy-4-methoxy-2- [ (E) -1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl- glycinátová súl tri f luoroctové .kysol iny EI-MS: m/z 385 (M+-CF3CO2H); ^H-NMR (CDC13)ô: 0.87 (3H,t,J-7Hz),
0,92 (3H,t, J=7Hz), 1,24-1.39 (12H,m), 1χ.52 (2H,m), lz98 (2H,m), 3,17 (lH,t,J-llHz), 3,24 (1H,t,J=9Hz), 3,43 (lH,dt,J=10 & 4Hz),
3.50 (3H,s), 3.58 (1H,t,J-7Hz), 3.63 (1H,t,J=8Hz), 3.71 (lH,d, J-18Hz), 3.84 (lH,d,J-18HZ), 4,04 (lH,dd,J=12 & 6Hz), 4.74 (1H, t,J-10Hz), 5,28 (lH,dd,J-15 & 8Hz), 5.77 (lH,dt,J-15 & 7Hz).
Príklad 36 (2S, 3R, 4S, 5R) -5- (2-hydroxyethoxy) -4-methoxy-2-nonyltetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinátová súl tri fluoroctové kyseliny EI-MS: m/z 375 (M*-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)S: 0.88 (3H,t,
J-7Hz), 1.25 (12H,br.s), 1.31-1.45(2H,m), 2.07 (2H,br.s), 3.113.28 (3H,m), 3.48-3,54 (6H,m), 3.68-3.77 (4H,m), 4,03 (lH,dd, J-12 & 5Hz), 4.77 (lH,t,J=9Hz).
Príklad 37 (2S, 3R, 4S, 5R) -5- (2-hydroxy-2-methylpropoxy) -4-methoxy-2-nonyltetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinátová súl trifluoroctové kyseliny
FAB-MS: m/z 404 (MH+-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)8: 0.87 (3H, t,J-7Hz), 1.21 (3H,s), 1.24 (17H,s), 1.40 (2H,m), 3..17 (lH,t, J-12Hz), 3.28 (lH,br.t,J-9Hz), 3Z35 (1H,t,J-9Hz), 3,39 (lH,d,
- 78 J-lOHz), 3.47-3,54 (2H,m), 3,48 (3H,s), 3.95 (2H,br.s), 4,04 (lH,dd,J-12 & 5Hz), 4.76 (1H, t, J-9Hz) , 6,.47 (lH,br.s).
Example 38:
(2S,3R,4S,5R)-4-methoxy-2-nonyl-5-(2-oxopropoxy)tetrahydro -2H-pyran-3-yl-glycinátovô súl trifluoroctové kyseliny FAB-MS: m/z 388 (MH+-CF3CO2H) ; 1H-NMR (CDC13)5: 0.87 (3H,t,
J-7Hz), 1.24-1.43 (16H,m) , 2.12 (3H,s), 3.21 (1H, t, J-llHz) , 3;26 (lH,t, J=9Hz), 3.35 (lH,t, J«=9Hz) , 3.43-3.53 (lH,m), 3:48 (3H,s), 3,94 (2H,br.s), 4.08 (lH,dd,J=ll & 4Hz), 4,28 (2H,s), 4,.71 (1H,t, J—9Hz) .
Príklad 39 (2S,3R,4S, 5R)-4-methoxy-2-nonyl-5-[2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy]tetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinátovô súl trifluoroctové kyseliny
EI-MS: m/z 426 (M+-CF3CO2H) ; ^-H-NMR (CDC13)Ô: 0;87 (3H,t,
J-7Hz), 1.24-1.60 <14H,m), 1.95 (2H,br.s), 3,00 (lH,t, J-llHz), 3,13 (lH,t,J-9Hz), 3,32 (3H,s), 3,35-3,44 (lH,m), 3f48 (1H, br.s), 3.87 (lH,dd,J=ll & 5Hz), 3.92-4.05 (2H,m), 4,33 (2H, m), 4.70 (lH,t,J-lOHz), 7.94 (lH,s), 8.13 (1H,Š).
Príklad 40 (2S,3R,4S,5S)-2-heptylcarbamoyl-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-yl·-glycin átová súl mravenči kyseliny . EI-MS: m/z 344 (M^-HCí^H) ; iH-NMR (CDC13)6: 0,90 (3H,t,
J-6.5Hz), 1,10 (3H,d, J-7Hz), 1,23 (10H,br.s), 2,.3 (lH,m), 3.23,55 (7H,br.m), 3.3 (3H,s), 3,8 (lH,dd,J=2.5 & 12Hz), 4. 9 (lH,t,J=9.9Hz), 5,0 (3H, br.s), 8.0 (2H, br.s).
Pŕíkleď 41 (2S, 3R, 4S, 5S) -2- (heptyloxymethyl) -4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinátová s&l trifluoroctové kyseliny EI-MS: m/z 331 (M*-CF3CO2H) ; 1H-NMR (CDC13)Ô: 0.87 (3H, t, J-7Hz) ,
1.04 (3H,d,J=7Hz), 1.26 (10H,m), 2.24 (lH,m), 3.32 (3H,s), 3,33 (lH,dd,J-9 & 5Hz), 3.39-3,48 (7H,m), 3.55 (lH,dd,J-12 & 2Hz), 3,83 (lH,dd,J»12 & 2Hz), 4.97 (IH,t,J-9Hz) .
Príklad 42 (2S, 3R, 4S, 5R) -4-methoxy-5methyl-2- [ (Z) -1-nonenyl] tetrahydro -2H-pyran-3-yl-glycinátová s&l trifluoroctové kyseliny FAB-MS: m/z 328 (MH+-CF3CO2H) ; ^H-NMR (CDC13)ô: 0.88 (3H,t,
J=6Hz), 0.97 (3H,d,J=6Hz), 1.27 (10H,br.s), 1.95 (2H,m), 2,12 (lH,m), 3.02 (lH,t,J-lOHz), 3.13 (IH,t,J=12Hz), 3.40 (3H,s), 3.66 (lH,br.d, J-18Hz) , 3.84 (2H,m), 4.02 (IH,t,J-lOHz), 4^.85 (lH,t,J=10Hz), 5.24 (IH,t,J=10Hz), 5y 67 (lH,dd,J-10 & 15Hz).
Príklad 43 (2S, 3R, 4S, 5R) -4-methoxy-5-methyl-2-nonyltetrahydro-2H-pyran -3-yl-glycinátová sô.1 trifluoroctové kyseliny
FAB-MS: m/z 330 (MH+-CF3CO2H) ; 1H-NMR (CDC13)5: 0,87 (3H,t,
J-7Hz), 0,94 (3H,d,J-7Hz), 1,25 (14H,br.s), 1.43 (2H,m), 1,89 (lH,m), 2,95 (IH,t,J-lOHz), 3,03 (IH,t,J=12Hz), 3.21 (lH,t, J-lOHz), 3,38 (3H,s), 3.81 (lH,dd,J-5 & 12Hz), 3,86 (2H,s), 4,77 (1H,t,J=10Hz).
Príklad 44 (2S,3R, 4S,5R)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinátová súl tri fluoroctové kyseliny FAB-MS: m/z 328 (MH+-CF3CO2H) ; ^-H-NMR (CDC13)5: 0,88 (3H,t,
J-6Hz), 0.95 (3H,d,J=6Hz), 1.26 (10H,br.s), 1,97 (3H,m), 3.00 (lH,t,J-lOHz), 3.10 (1H,t,J=12Hz), 3,38(3H,s), 3.65 (lH,t, J-8Hz), 3.71 (1H, br.d,J-17Hz), 3.83 (2H,m), 4.81 (1H,t,J-lOHz), 5.33 (lH,dd,J=8 & 15Hz), 5.76 (lH,dt,J-8 & 15Hz).
Príklad 45 (9S,10R,11R)-ll-methoxy-9-[(E)-1-nonenyl]-8-oxa-l,5dithiaspiro [5,5] undecan-10-yl-glycin.átová' súl mravenČí kyseliny EI-MS: m/z 417 (M+-HCO2H) ; 1H-NMR (CDC13)5: 0,87 (3H, t, J-7Hz) ,
1,25 (10H,m), 1.97 (4H,m), 2,.72 (lH,m), 2.88 (lH,m), 3.00 (lH,m), 3,13 (lH,m), 3.43 (1H,d,J-9Hz), 3.49 (2H, d,J=12Hz), 3,58 (3H,S), 3.63 (lH,t,J=9Hz), 4.22 (lH,d,J-12Hz), 5.27 (lH,t, ' ’ t
J-9Hz), 5,41 (lH,dd,J=8 & 16Hz), 5.74 (lH,dt,J=6 & 16Hz).
Príklad 46 (6S,7S,10S)-10-methyl-7-[(E)-1-nonenyl]-1,4,8-trioxaspiro[4,5]decan-6-yl-glycinátová súl trif luoroctové kyseliny FAB-MS: -m/z 356 (MH+-CF3CO2H) ; 1H-NMR (CDC13)8: 0.87 (3H,t,
J=-6.6Hz), 1.07 (3H,d, J-6.8HZ), 1.26-1,44 (10H,br.m), 2.0 (3H, br.m), 3,65 (1H, dd,J-3.7 & 11,7Hz), 3,.78-4,05 (HH,br.m), 4,98 (lH,d, J-8.1HZ) , 5,47 (1H, dd, J-7,. 3 & 15.4Hz), 5.78 (lH,dt,J-7,3 & 15.4Hz).
Pŕíkled 47 (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(ΙΕ,3E)-1,3-nonadienyl] tetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinátová súl tri f1uoroctové kyseliny EI-MS: m/z 325 (M+-HCO2H) ; ^-H-NMR (CDC13)Ô: 0.88 (3H,t,
J-6.5HZ), 1.07 (3H, d,J=6..5Hz), 1,24-1,38 (6H,br.m), 2.04 (2H,q, J-6.5Hz), 2.26 (lH,m), 3,32 (3H,s), 3.34 (lH,dd,J-3,8 & 9Hz), 3.43 (lH,d,J-15.0HZ), 3.53 (1H,d,J=15.0Hz), 3,58 (lH,dd,J=2.5 & 10.0Hz), 3.65 (lH,dd,J-7.5 & 9,0Hz), 3.82 (lH,dd,J=2,1 & 10..0ΗΖ), 4.93 (lH,t, J=9.0Hz), 5,01 (3H,br.s), 5,47 (lH,dd,J-7.5 & 15.0Hz), 5,71 (lH,dt,J=6,5 & 15.0Hz), 6,0 (1H, dd, J-10,0 & 15z.0Hz), 6.21 (lH,dd, J-10.0 & 15Hz)', 8.08 (1H, s).
Pŕíklsd 48 (2S, 3R,4S)-4-methoxy-2-[(Z)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran3-y1 glycin&tová súl trif1uoroctové kyseliny.
FAB-MS: m/z 314 (MH+-CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)8: 0,88 (3H, br.t), 1.27 (10H,br.s), 1.67 (lH,br.m), 1,99 (lH,br.m), 2,14 (2H,br.m), 3,34 (3H,s), 3,36-3.49 (5H,br.m), 3,67 (lH,br.m), 3,88 (lH,br.m), 4,03 (2H,br.m), 4,80 (lH,br.m), 5,28 (lH,br.m), 5,68 (1H, br.m).
Pfíkled 49 (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-2-(4-propylphenyl)vinyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinátová súl tri fluoroctové kyseliny^
EI-MS: m/z 347 (M*-CF3CO2H) ; J-H-NMR (CDC13)8: 1.03 (3H,d,
J=7Hz), 1,06 (3H,t,J=8Hz), 1;72 (2H,m), 2,1-2.3 (3H,m), 3,42 (3H,s), 3.40 (lH,m), 3,62 (lH,d,J=12Hz), 3.6-3.9 (3H,m), 3;89
-sl(lH,d, J=12Hz), 4.96 (1H,t,J=9Hz), 6.09 (lH,dd,J=6 & 16Hz), 6.60 (lH,d, J=16Hz), 7.26(4H,s).
Príklad 50 (2S, 3R,4S, 5R)-4-methoxy-5-methyl-2-[2-(4-propylf enyl)ethyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl-glyclnátová súl trifluoroctové kyseliny
EI-MS: m/z 349 (M*-CF3CO2H); ^H-NMR (CDC13)5: 0.97 (3H,d,
J-7Hz), 1,03 (3H,t,J-8Hz), 1,82 (4H,m), 2,1-2,4 (5H,m), 3,10 (lH,m), 3,30 (3H,s), 3,36 (lH,m), 3,48 (lH,d,J-12Hz), 3,6-3,8 (2H,m), 3,82 (lH,d,J-12Hz), 4,92 (lH,t,J-9Hz), 7 23(4H,s)
Pŕíkled 51 (2S, 3R,4S, 5R)-4-methoxy-5-[2-(mor f olino)ethoxy]-2-nonyltetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová súl trifluoroctové kyseliny. FAB-MS: m/z 445 (MH+-2CF3CO2H); 1-H-NMR (CDC13)8: 0.87 (3H,t,
J-7HZ), 1,20-1,43 (16H,m), 2.95-3,34 (6H,m), 3,43 (3H,s), 3.463.70 (3H,m), 3.94-4,04 (12H,m), 4,74 (1H,t,J=8Hz).
Príklad 52
Príprava (2S,3R,4S,5S)-3-[(aminoacetyl)amino] 4-methoxy-5-methyl2—[(E)-l—nonenyl]tetrahydro-2H-pyranové soli tri f1uoroctové kyseliny
a) Smés (2S,3R,4S.5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-l-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-aminu (5,2 mg), N-(terc.-butoxykarbonyl)glycinu (10,1 mg), 4-dimethylaminopyridinu (7,0 mg) a dicyklohexylkarbodiimidu (12,0 mg) v dichlormethanu (0,5 ml) se michá po dobu dvou hodin pri teploté mistnosti. Do reakční smési se pridá voda a reakční smés se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Zbytek se čistí preparativní chromatografií v tenké vrstvé (za použití ethylacetátu jakožto elučního činidla), čímž se získá (2S,3R,4S,5S)-3-[[(terc.-butoxykarbonylamino)acetyl)]-amino]-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-l-nonenyl ]tetrahydro-2Hpyran (6,3 mg, 79 % teórie)
b) Smés shora pripraveného (2S,3R,4S,5S)-3-[[(terc.-butoxykarbonylamino)acetyl)]-amino]-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-l-nonenyl ]tetrahydro-2H-pyranu (6,0 mg) a tri f1uoroctové kyseliny (30 μΐ) v suchém dichlormethanu (0,3 ml) se míchá pri teploté mistnosti po dobu jedné hodiny. Odparením rozpouštédla za snlženého tlaku se získá (2S,3R,4S,5S)-3-[(aminoacetyl)amino] 4-methoxy-5methyl-2-[(E)-l-nonenyl]tetrahydro-2H-pyranové soli tri f1uoroctové kyseliny ve formé bezbarvého oleje (5,6 mg, 83 % teórie).
EI-MS: m/z 340 (M*-CF3CO2H) ; 1H-NMR (CDC13)5: 0,87 (3H,t,
J=7Hz), 1,10 (3H,d,J-8Hz), 1,1-1,3 (10H,m), 1,95 (2H,m), 2,21 (lH,m), 3.0-3;8 (7H,m), 3.27 (3H,s), 5.42 (lH,m), 5,7 (lH,m) .
Následujicí sloučeniny podie príkladu 53 až 55 se ziskají podobným zpúsobem jako podie príkladu 52.
Príklad 53 (2S,3R,4SZ 5S)-3- [ (aminoacetyl)amino]-4-methoxy-5-methyl-2, selíny
-nonyltetrahydro-2H-pyranová súl mrsvenčí ky/FAB-MS: m/z 328 (MH+-HCO2H); 1H-NMR (CDC13)Ô: 0,87 (3H,t, J-7.3HZ), 1,01 (3H,d,J-6,9Hz), 1,24 (12H,br.s), 1,46-1,49 (4H, br.m), 2,18 (lH,m), 3,11 (lH,m), 3,21-3.30 (4H,br.m), 3.48 (lH,br.d,J-ll,7Hz), 3,76-4,05 (4H,br.m), 7,05 (3H,br.s), 7,99 (1H, br.m).
-S'rPŕíklad 54 (ÍR, 2S, 3S) -2- [ (aminoacetyl) amino-4,4-dimethyl-3-methoxy-loktyloxycyfclohexanová súl trifluoroctové kyse11
Heavy syrup; FAB-MS: m/z 343 (MH+-CF3COOH) ; 1H-NMR (CDCI3+
D2O) d: 0,85 (3H,s), 0,85 (3H,t,J=7Hz), 0,95 (3H,s), 1,1-1,6 (12H,m) 1,90 (2H,m) 2,85 (lH,d, J)-llHz) , 3,17 (lH,m), 3,3-3,6 (2H,m), 3,43 (3H,s), 3^7-4.0 (2H,m).
Príklad 55 (ÍR, 2S, 3S)-2-[(aminoacetyl)amino]-4-4-dimethyl-3-methoxy-l[2-(4-methoxyf enyl)ethyl]cyfclohexanová s&l trifluoroctové kyseli Heavy syrup; EI-MS: m/z 348 (M*-CF3COOH); ^-H-NMR (CDCI3+
D2O)S 0.77 (3H,s),0,90 (3H,s), 1.0-1.35 (4H,m) , 1..7-1,8 (2H,m),
2.35 (lH,m), 2,67 (1H,d,J-lOHz), 2,65 (lH,m) 3.32 (3H,s), 3,69 (3H,s), 3,6-3.9 (3H,m), 6,75 (2H,d,J=8Hz), 7,00 (2H,d,J-8Hz)
Následujicl sloučeniny se získaji ze sloučenin obecného vzorce (II), kde znamená R3i aminoskupinu, jakožto výchozích látek rovnéž obdobným zpúsobem jako podie príkladu 52:
(1S,2S,3S)-2-[(aminoacetyl)amino]3-methoxy-4,4-dimethyl-l-] (E)-
1-nonenyl]cyklohe.xan , (ÍR,2S,3S)-2-[(aminoacetyl)amino]-3-methoxy-4,4-dimethyl-lnonylcyklohexan» , (lS*,2R)-2-[ (aminoacetyl) amino] amino]-4,4-dimethyyl-l-[ (E)-lnonenyl] cyklohexan *, (1S*2R*)-2-[(aminoacetyl)amino]-4,4-dimethyl-lnonyl=cyklohexan. ,
V 1 — (ÍR*,2R*)-2-[ (aminoacetyl)amino] -l-oktyloxy-4,4-dimethylcyklohexen
Príklad 56
Príprava (2S,3R,4S,5S)-3-[[(dimethy1amino)acety 1 ]amino]-4-methoxy-5-methyl-2-nonyltetrahyriro-2H-pyranu
a) Do suspenze (2S,3R,4S,5S)-3-[(aminoacetyl)amino]-4-methoxy-5-methyi-2-n-:.nyl tetrahydr ?-2H-pyi snov·? kyseliny mravenčl (10 mg) a uhličitanu draselného (15 mg) v dimethylformamidu (1,0 ml) se pridá methyl jorli d (5 μΐ ) . Micha se pi: teploté mistnosti po dobu 14 hodin a reakční smés se odparí za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozdéii mezi ether (2 mi) a vodu (2 ml). Etherové vrstva se promyje vodou (1 ml) a odparí se k suchu za sníženéhc tlaku. Zbytek a*» chromá- tograf.!* na silikagelu za použití systému dichlormethan/methano1 (8 : 2i jakožto elučního činidla, čímž s- ziská surový prod-ikt. Survý produkt se däle čisti preparativnl chromatografii na tenké vrstvé za použití systému ethyiacetát/isopropano1 jakožto vyvijeciho rozpouštédla, čímž se zi ská (2S,3R,4S.5S)-3-[[(dimethyi amino)acetyl]amino]-4-methoxy-5methyl-2-nonyltetrahydrc-2H-ryran (2 ma, 21 % *e-:rie) ve formé o1 e je .
FAB-MS: m/z 357 (MH+-HC02H) ; 1H-NMR (CDC13)8: 0,87 (3H, t,J-7.3Hz), 1,00 (3H,d,J=7.3Hz), 1,25 (12H,br.s), 1,45 (2H,m), 1,69 (2H,m), 2.15 2,2 (3H,br.s), 2.25 (3H,br.s), 3,0 (lH,m), 3.1 (lH,m), 3,25-3,7 (5H,br.m), 3.36 (3H,s), 7,3 (1H, br.s).
Príklad 57
Príprava (2S,3R,4S.5S)-4-methoxy-5-methy1-2-nonyltetrahydro-2H-pyran-3-yl-methylami nomethylfosfonátu
a) Do roztoku (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-l-noneny1]tetrahydro-2H-pyran-3-o1 u (O.5 q), dimethylaminopyridinu (0,03 g) a (N-karbobenzoxyamino)methylfosfonové kyseliny (0,7 g) v suchém pyridlnu í 30 ml) se pridá 2.4.6-triisopropy1benzensul fo86 nylchloridu (0,74 g). Reakční smés se mlchá po dobu 12 hodin píl teploté mlstnostl a odparí se k suchu za sniženého tlaku. Zbytek se rozdéli mezi ether (50 ml) a O,IN kyselinu chlorovodíkovou (50 ml). Etherová vrstva se vysuší bezvodým siranem sodným a odparí se k suchu za sniženého tlaku. Získaný žlutý olej se rozpusti v ethoru (30 ml a methanolu (5 ml). Pfidává se 10% trimethylsilyldiazomethanový roztok v hexanú do roztoku tak dlouho, až ustane vývoj plynu. Reakční smés se odparí k suchu a čistí se chromatograflí na silikagelu za použití systému dlchlormethan/ethylacetát jakožto elučnlho činidla (7 : 3), čímž se získá (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methy1-2-((E)-l-nonenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl-methyl(benzyloxykarbonylamino)methylfosfonát (0,8 g, 84 % teórie) ve formé bezbarvého oleje. EI-MS: m/z (M*)
b) Roztok (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-l-nonenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl-methyl-(benzyloxykarbony1amino)methylfosfonátu (0,8 g) v methanolu (20 ml) se mlchá v prostredí vodíku v prítomnosti palladíové černé (50 mg) pri teploté mlstnostl po dobu 4 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a promyje se methanolem (10 ml x 2). Spojené filtráty se promyjl a odparí se k suchu za sniženého tlaku, čímž se získá (2S,3R.4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-
2-nonyltetrahydro-2H-pyran-3-yl-methylamlnomethylfosfonátu (0,534 g, 90 % teórie) ve formé bezbarvého oleje. FAB-MS: m/z 380 (MH*1> 1H-NMR (CDC1= 6: 0,88 (3H,t,J«6Hz), 1,0 (3H,d,J»6,3Hz), 1,24 (14H,br.s), 1,54 (lH,m), 1,7 (lH,m), 2,31 (lH,m), 3,1-3,3 (5H,br.m), 3,38 (l,5H,s), 3,40 (l,5H,s), 3,47-3,54 (2H,m), 3,79 (lH,m), 3,85 (l,5H,d,J-12Hz), 3,91 (1,5,d,J=12Hz), 4,2 (lH,m).
Stejným zpúsobem jako podie príkladu 57 avšak bez O-methylace se také rnúže priprav!t (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-nonyltetrahydro-2H-pyran-3-yl-(amlnomethyl}fosfonát.
Príklad 58
Príprava (2S,3R,4S,5S)-3-(1H-Imidazo1-1-ylmethyl)-4-methoxy-5methyl-2-[(E)-l-nonenylJtetrahydro-2H-pyran-3-ol
Smés (3S,4S,7S,8S)-8-methoxy-7—methyl-4-[(E)-l-nonenyl]1,5-dioxasplro[2,5]oktánu (4,2 mg) a imidazo1 nátriového drivátu (14,0 g) v suchém N,N-dlmethylformamldu (0,5 ml) se mlchá pri teploté mistnosti po dobu 15 hodín. Reakční smés se zŕedí vodou a extrahuje se diethyletherem, spojené etherové extrakty se promyjl solankou, vysuší se bezvodým siranem sodným, zfiltruji se a zkoncentruji se. Zbytek se čisti preparativni chromatografi i v tenké vrstvé za použití ethylacetátu jakožto elučniho činidla, čimž se získá (2S,3R,4S,5S)-3-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-l-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-ol (4,1 mg, 79 % teórie) ve formé bezbarvého oleje. EI-MS: m/z 351 (M*);
1H-NMR (CDC1?)6: 0,88 (3H,t,J=8Hz), 1,2-1,5 (10H,m), 2,1 (3H,m), 2,39 (lH.br.s, -OH), 2,93 (1H,d.J=5Hz), 3,39 (3H,s), 3,40 (lH.dd, J=3 & 12Hz), 3,61 (1H,d,J=8Hz), 3,76 (lH.dd,J=4 & 12 Hz), 3,96 (lH,d,J=14Hz), 4,13 (lH.d,J=14Hz), 5,87 (2H,m). 6,91 (1H,S), 7,14 (lH,s), 7,46 (1H,S)
Príklad 59
Príprava l-[((2S,5R)-5,6-dihydro-5-methyl-2-nonyl-2H-pyran-3-yl]methyl]-lH-imidazo1
a) Do smési (2S,5R,)-(5,6-dihydro-5-methyl-2-nonyl-2H-pyran-
3-y1)methano1 u (10,0 mg) a triethylaminu (17 μΐ) v suchém dichiormethanu (0,5 ml) se pridá methansulfonylchlorid (10 μΐ) pri teploté O ‘C. Smés se nechá ohŕát na teoplotu mistnosti a míchá se po dobu 30 minút. Do reakční smési se pridá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Získaná smés se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjl solankou, vysuší se bezvodým siranem sodným, zfiltruji se a zkoncentruji se. Zbytek se čistí preparativni chromatografii v tenké vrstvé. čimž se získa (2S,5R,)-(5.6-dihydro-5-methyl-2-nonyl-2H-pyran-3-yl)methylmethansulfonát (10,0 mg).
B) Smés shora pripraveného (2S,5R,)-(5.6-dlhydro-5-methyl-2nonyl-2H-pyran-3-yi)methylmethansulfonátu (10,0 mg) v suchém N,Ndimethylformamidu (0,5 ml) se míchá pri teploté mistnosti pc dobu 13 hodin. Reakční smés se zŕedl vodou a extrahuje se etherem. Etherový extrakt se promyje solankou, vysuší se bezvodým siranem sodným, zfiltrule se a zkoncentruje se. Zbytek se zahŕlvánlm udržuje na teploté 60 'C za sniženého tlaku, čim se získá surový produkt, který se čisti chromatografii v tenké vrstvé (za použití systému ethy1acetát/methano1 1O : L jakožto elučniho činidla), čimž se ziská l-[[(2S,5R)-5,6-dihydro-5-methyl-2-nonyl-2H-pyran3-yl]-methyl]-lH-imidazol (8,3 mg, 91 % teórie) ve formé bezbarvého oleje. EI-MS: m/z 304 (M*). iH-NMR (CDC13)6: 0,88 (3H, t,J=7Hz), 1,00 (3H,d,j=7Hz), 1,26 (14H,br.s), 1,4 (2H,m), 1,56 (lH,m), 3,45 (lH,ddj=5 & 12 Hz), 3,65 (lH,dd,J=4 & 12Hz), 3,65 (lH,d,J-4Hz & 12 Hz), 3,9 (1H,d,J=7Hz), 4,40 (1H,d,J=16Hz), 4,49 (lH,d,J=16HZ), 5,56 (1H,d,J=4Hz), 6,91 (lH,s), 7,10 (lH,s), 7,57 (lH.s)
Následujícl sloučeniny podie príkladu 60 a 62 se ziskaji obdobným zpúsobem jako sloučenina podie príkladu 59.
Exampls 6Q··'
1-[[(2S,5R)-5,6-dihydro-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]-2H-pyran
-3-y1]methyl]-lH-imidazol ;
Bezbarvý olejJEI-MS: m/z 302 (M*); XH-NMR (CDCÍ3)5: 0,88 (3H,t, J-7Hz), l;01 (3H,d, J-7Hz), 1.1-1,6 (10H,m), 2,06 (2H,m), 2,33 (lH,m), 3,46 (lH,dd,J-6 & 8Hz), 3,70 (lH,dd,J-5 & 11Hz), 4,24 (lH,d,J-8Hz), 4,38 (1H,d,J-16Hz), 4,47 (1H,d,J-16Hz), 5,45 (lH,dd,J-8 & 16Hz), 5;69 (2H, m), 6,90 (1H, s), 7,14 (1H,S), 7,66(lH,s).
Pfíkleď 61
1-E[(2S,5R)-5,6-dihydro-5-methyl-2-nonyl-2H-pyran-3yl]methyl]-1H-1,2,4-triazol ;
Bezbarvý amorfní práäek; EI-MS: m/z 305 (M*); ^-H-NMR (CDC13)5: 0;88 (3H, t, J-7Hz), 1,02 (3H, d,J-7Hz), 1,26 (14H,br.s), 1,40 (2H,m)f 1,56 (lH,m), 3,47 (1H, dd,J-5 & 12Hz), 3,61 (lH,dd,J-4 &
11Hz), 3;93 (lH,t,J-6HZ), 4,64 (1H,d,J-16Hz), 4,76 (lH,d, J-16HZ), 5,66 (1H,d,J-4Hz), 7,98 (lH,s), 8,20(1H,s).
Pŕíkleď 62 l-[[(2S, 5R)-5,6-dihydro-5-methyl-2-(2-naphthylethyl)-2H· pyran-3-yl]meťhyl]-lH-l, 2,4-triazol ;
Bežbervý olej; EI-MS: m/z 333(M+); ^-H-NMR (CDC13)5: 1.06 (3H,d,J-8Hz), 2.00(2H,m), 2.34 (lH,br), 2.92 (2H,m), 3.54 (lH,dd,J-5 & 12Hz), 3.74 (lH,dd,J-4 & 12Hz), 3.98 (lH,br.s), 4.63 (lH,d,J-16HZ), 4.75 (1H,d, J-15Hz), 5.69 (lH,br.s), 7.36 (1H,d,J-lHz), 7.44 (2H,m), 7.63 (lH,s), 7.79 (3H,m), 7.93 (lH,s), 8.26 (lH,s).
Pňíklad 63
Príprava 1 - f[( 1R,2R,6S)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[(E)-1-nonenyl]cyklohexyl]methyl]-1H-imidazolu
a) Do smési (1R.2R.6S)-[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-f(E)-1-none- nyl]cyklohexyljmethanolu (5.0 mq) a Lriethylaminu (10 μΐ) v suchém dichlormethanu (0.5 ml) se pridá methansulfonylchlorid (4 pi) pri teploté 0 C. Smés se nechá oh ŕ*á t na teoplotu místnosti a míchá se po dobu Jedná hodiny- Do reakční smési se pridá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Získana smés se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjl solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrujl se a zkoncentrujl se. Zbytek se čistí preparativní chromatografii v tenké vrstvé (za p í'Uť i t í s -, · t ŕmu π-hevan ' e t hylôí et a t 10 1 jal t ·; e-lu i mhc Mni.dJ.5). Ílmi se 31«Pa f!P,?P.6S>ľ2met.h:-.yí,:dimel:.'.yit-i.\i-_)1 - nciienv 1.1-: . * 1 : he --y 1J met hy lmet henus-l f í-nat '5,5 mc<. ŕ1.· X tec.rie'
b) ;:n>é s nhcr.3 pripravene!!·: f iR , 2P , 6S » 1’ z -met.h o y . , . d ir.iethvi
6 - [ (E i ' - ncneny 1 J z yl-J .•ihe > \. .1 J met. hy J. tnet ha ľius-J f z nat u (Č : fn<, . a i-
niť <1.i x ··.· !_-,·. t r t ·· v eh r. dri vati.i i i ľ . 0 g ' ·.' suzheni N.Ndxme l.! > y 1 «··. i in.ni··.i.di.i
f O , ; m ' $►· mirha p;i ♦ >?r L -1 é ml s· t n : s t i μ : d /hu r· h J i n Peai : i ii
smi:; : ’i*ed i ••zd ?u -3 e.lrahuje se dlethvLe the’-em s zjene ei.li·»··
1 ·.’ í e VMty ϊ·ε prcmy.il . Ί a n! ου , .vs-uí.i s& be?·.'.-d > n. i ľ ϊί.’Ιί-Ί··
j ·- d n _ m 7 ť 1. i t i i.i í ’ S«i a r1- -. ii·: ertrij j x se •.'t*! 5* : i i 1.1 repa: j.
t t ’.'l’ll -h·· -m-t z-ciraf i J t r. nie .’ľstvé 7-z> r :·ιιϊ i ·. 1 e t l-ι y ΐ .·<: e t :! t ..J i :J
1- :·Η ·. L·i ’ m.l··: iii'i'* 1. a . * im} se ľi:J a l 1 f · i p . >, -. .-· > . -m-js 111 -j -
4 J · d i γ·.λ·♦ h.Ί .. ŕ>.· r i - · - i-..·-· i ιβ·ι·ι.> J ] y! .1 :he y J. j m e f 11 y J. | 1 ti inu d fi? : i .· . t
iiig , 7 ? % í-*: Ί e' ve ť ymé ber bar véh·.' zleje
E 1 M$ n- a f. t M · > 1 H NMF- f Γ (X L i í. <1. ' ? · ’l-i . t ..... -· i i >; <·
t ·« H , 5 ) ! .05 (iH,s ) . f . 1 . J f l 5H .nu , l . ·' _ . 0 f 'H . i.i i . .· . 5 !í
í 1H .. d . = 1 v h t i ? . 5 * t ?H,5. J d. O7 ( IH . d . J- 1 Jlfľ > . -d.lť. ' I!-· -J 1 !-
& I d II’ ) 5.16 í IH . dd . J9 Λ I5H? \ . 5.5 1 t IH .dd . ..- 1 5 a ’ !.· ·
», ir i 1 H . 5. i . 7 , 2 ; t 1 H . « ’ . 7 . 8 0 i 1H . '
- 9°4Pfíklad 64
1-[[(ÍR,2R,6S)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[(Z)-1-nonenyl]cyklohexyl]methyl]-ΙΗ-imidazol :
Bezbarvý olej;EI-MS: m/z 346 (M+); XH-NMR (CDC13>5: 0,88 (3H, t, J=7Hz) , 0,90 (3H,s), 1,05 (3H,s), 1,2-1,5 (14H,m), 1,63 (lH,m), 2,0-2,2 (3H,m), 2,64 (lH,d, J=10Hz) (lH,dd,J=4 & 15Hz), 4,07 (lH,dd,J=4 & 15Hz),
3,59
5,15 (lH,dd,J=9 &
11Hz), 5,43 (lH,dt,J-ll & 7Hz), 6,93 (1H,S),
7,53(1H,S) .
/
Príklad 65
1- [ [ (ÍR, 2R, 6R) -2-methoxy-3, 3-dimethyl-6-nonylcy<klohexyl] methyl]-1H-1,2,4-triazol :
Bezbervý olej; EI-MS: m/z 349 (M+); 1H-NMR (CDC13)Ô: 0,86 (3H,s), 0,88 (3H,t, J=8Hz) , 1,04 (3H,s), 1,1-1,91 (22H,m), 2,87 (1H,d,J=10Hz), 3,63 (3H,s), 4,29 (lH,dd,J=4 & 14Hz), 4,52 (1H, d, J=14Hz) , 8z.05(lH,m), 8,24 (lH,m).
Príklad 66
1-[[(ÍR/2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-nonylcyklohexyl]methyl]-ΙΗ-imidazol :
Bezbarvý olejjEI-MS: m/z 348 (M4-); 1H-NMR (CDC13)5: 0,87 (3H,t,J-8Hz), 0,87 (3H,s), 1,03 (3H,s), 1,1-1.4 (20H) , 1,8-2,.0 (2H,m), 2,56 (1H, d, J=9Hz) , 3,58 (3H,s), 4,07 (lH,dd,J=3 & 14Hz) ,
4,19 (lH,dd,J=3 & 14Hz), 6,97 (lH,s), 7,10 (lH,s), 7.65 (lH,s).
Príklad 67 (ÍR, 2R, 6S)-1-[3,3-dimethyl-2-methoxy-6-(1-methylvinyl)]cyklohexan -1-ylmethyl-lH-imidazol :
Bezbervý olej; EI-MS: m/z 262 (M+) ; 1H-NMR (CDC13)5: 0,92 (3H,s), 1,05 (3H,s), 1,2-1,6 (4H,m), 1,56 (3H,s), 1,9 (2H,m), 2,63 (lH,d,J=10Hz), 3.59 (3H, s), 3,93 (lH,dd,J=2 & 14Hz), 4.08 (lH,dd,J=3 & 14Hz), 4,84 (1H, br.s), 4,87 (lH,br.s), 6,94 (1H,S), 7,01 (1H,S), 7,45 (1H,S).
Príklad 68
1-[[(ÍR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-oktyloxy-cyklohexyl]methyl]-lH-imidazol :
Bezbervý olej;EI-MS: m/z 350 (M*); 1H-NMR (CDC13)5: 0,81 (3H,t,J=10Hz), 0,83 (3H,s), 0,96 (3H,s), 1,2-1,4 (14H,m), 1,6 (lH,m), 1,7-1,9 (2H,m), 2,49 (1H, d, J-llHz) , 2,72 (lH,dt,J=4 & 11Hz), 3.14 (lH,dd,J=7 & 16Hz), 3.52 (lH,m), 3.55 (3H,s), 4,15 (lH,dd,J=3 & 14Hz), 4-,21 (lH,dd,J=4 & 14Hz) , 6.90 (lH,s), 7,03 (1H,s), 7, 55 (1H,s) .
Príklad 69
1-[[(ÍR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-oktyloxycyklohexyl]methyl]-lH-l,2,4-triazol :
Bezbervý olej;EI-MS: m/z 351 (M+) ; 1H-NMR (CDC13)5: 0,92 (3H, t, J=10Hz) , 0,95 (3H,s), 1,07 (3H,s), 1,3-1,5 (14H,m), 1^7 (lH,m), 1,9 (2H,m), 2,64 (lH,dt,J=4 & 11Hz) , 2,92 (1H, d, J-llHz) , 3,14 (lH,dd,J=7 & 16Hz), 3,58 (lH,dd,J-6 & 15Hz), 3,72 (3H,s), 4,52 (lH,d,J=14Hz), 4,58 (lH,dd, J=4 & 14Hz), 8,06 (lH,br.s), 8,23 (lH,br.s).
Pŕíkled 70
4-trifluoromethyl-N-[(ÍR,2S,3R)-3-methoxy-4,4-dimethyl-2(lH-imidazol-l-ylmethyl) cy'K-lohexyl ] benzamid- : Bezbervý olej';
EI-MS: m/z 409 (M*); 1H-NMR (CDD13)5: 1,04 (3H,s), 1,09 (3H,s),
1,35 (lH,m), 1.47 (lH,m), 1,74-2,0 (3H,m), 2,71 (lH,br.s), 3,55 (3H,s), 4,11 (lH,m), 4,22 (2H,s), 6,86 (1H,S), 7.00 (lH,s), 7,58 (2H,d,J=7,3 Hz), 8,04 (2H,d,J=7,3 Hz), 8.04 (lH,d,J=7,3 Hz), 8,66 (lH,s).
.-Pri kle d 71
1-[((ÍR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[2-[4-N,Ndimethylamino)phenyl]ethyl]cyklohexyl]methyl]-1H-1,2,4-triazol ;
Bezbervý téžký sirup; EI-MS: m/z 370 (M*) ^-H-NMR (CgDg)S:
0,91 (3H,S), 0.95 (3H,s), 0.87-1,00 (3H,m), 1.11-1,32 (2H,m)
1.40- 1.47 (2H,m), 1,76-1.86 (lH,m), 2,23-2,32 (lH,m), 2,51-2,58 (lH,m), 2,59 (6H,s) 2,88 (1H,d,J-10,3Hz), 3,51 (3H,s), 3.69 (lH,dd, J-4,0 & 14,7Hz), 4,21 (lH,dd,J=2,2 & 14,7Hz), 6,72 (2H,d, J=8Hz) , 7,10 (2H, d, J=8Hz) , 7,57 (lH,s), 7,99 (lH,s).
Pŕíkled 72
1— [ [(ÍR,2R,6R)-6-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]-2-methoxy-3,3dimethylcyklohexyl]methyl]-1H-1,2,4-triazol
Bezberveý téžký sirup;EI-MS: m/z 361 (M4-); H-NMR (CDC13)5:
0,89 (3H,s), 1,05 (3H,s), 1,00-1,28 (3H,m), 1,33-1,40 (lH,m)
1.41- 1,52 (lH,m), 1,59-1,70 (2H,m), 190-2,00 (lH,m), 2,35-2,46 (lH,m), 2, 60-2,70 (lH,m), 2,86 (lH,d, J=ll,0Hz), 3,63 (3H,s), 4,28 (lH,dd, J=4,4 & 14,7Hz), 4,48 (lH,dd,J=2,2 & 14,7Hz), 7,09 (2H, d, J=8,1Hz) , 7.25 (2H,d), 7,96 (lH,s), 8,10 (1H s)
Príklad 73
1— [ [ (1R,2R, 6R)-6-[ (4-chloro; f enylthio) methyl ] -2-methoxy-
3,3-dimethylcyklohexyl]methyl] -1H, 1, 2, 4-triazol>.;
Bezbervý težký sirup; ei-ms m/z 379 (M+) ; I-h-nmr (CDC13)č: O’,91 (3H,s), 1,04 (3H, s) , 1,10-1,49 (3H,m), 1,57-1,69 (2H,m), 1,93 (lH,m), 2,75 (1H, d, J=llHz) , 3,05 / (1H, dd, J=7 4 & 12.5Hz), 3,26 (lH,dd,J=3 & 12,5Hz), 3,59 (3H,s), 4,25 (lH,dd,J=3,7 & 14,7Hz), 4,50 (lH,dd,J=2,9 & 14,7Hz), 7,26 (4H,m), 7,97 (1H,S), 8,24 (1H,S).
Príklad 74·
1-[]55(ÍR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[2-(4methyl f .enyl)ethyl)cyklohexyl]-1H,1,2,4-triazol ;
Bezbervý téžký sirup; EI-MS: m/z 341 (M+); 1N-NMR (CDC1)6: 0,89 (3H,s), 1,05 (3H,s), 1,00-1,28 (3H,m), 1,33-1,40 (lH,m), 1,42-1,55 (lH,m), 1,60-1-70 (2H, m), 1,91-2,01 (lH,m), 2,33 (3H,s), 2,33-2,44 (lH,m), 2,61-2,71 (lH,m), 2,99 (lH,d,J=10,3Hz), 3,64 (3H,s), 4,27 (lH,dd,J=4,0 & 14,3Hz), 4,49 (lH,dd, J=2,6 & 14,3 Hz), 7,04-7,14 (4H,m), 7,95 (lH,s).
.'Príklad 75
1-[[(ÍR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(2-βna f thylethyl)cy klohexyl]methyl]-1H,1,1,4-triazol ;
Bezbervý težký sirup; EI-MS: m/z 377 <m+) ; 1H-NMR (CDC13)5: 0,91 (3H,s). 1,05 (3H,s), 1,08-1,42 (3H,m), 1,35-1,42 (lH,m), 1.54-1,65 (lH,m), 1,65-1,75 (2H,m), 2,04-2.15 (lH,m), 2,54-2, 65 (lH,m), 2,80-2.89 (lH,m), 2,89 (1H, d, J-10,7Hz) , 3,63 (3H,s), 4,29 (lH,dd,J=4,4 & 14,6Hz) 4,50 (lH,dd,J=2,4 & 14,6Hz), 7,31 (1H, d, J=8,3Hz) , 7.39.7,49 (2H,m), 7,59 (lH,s), 7,76-7,84 (3H,m), 7,94 (lH,s) 8,09 (lH,s)
Príklad 76
1-([(ÍR,2R, 6S)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(2-chinolin-2ylethyl)cyklohexyl]methyl]-1H,1,2,4-triazol
Bezbarvá pevná látka: EI-MS: m/z 378 (M+); 1h-nmr (CDC13)d :
0,90 (3H,s), 1,04 (3H,s), 1,08-1,40 (4H,m), 1,50-1,83 (3H,m), 2,30-2,38 (1H,m), 2,88 (1H,d,J=10Hz), 2,80-2,97 (lH,m), 3,05-3,18 (lH,m), 3,65 (3H,s), 4,38 (lH,bd), 4.55 (lH,dd,J-2 & 14,8Hz),
7,30 (lH,m), 7,53 (lH,m), 7,82 (lH,m) 7,77-7,84 (lH,m), 7,94 (lH,s), 8.00-8,22 (2H,m), 8,21 (lH,s).
Príklad 77
1-[[(ÍR.2R, 6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[2-4-trifluoromethyl) í .enyl]ethyl]cyklohexyl]methyl]-1H-1, 2,4-triazol ;
Bezbarvá pevná látka: EI-MS: m/z 395 (M+) ; ^(CDClsJÔ 0,90 (3H,s), 1,96 (3H,s), 1,06-1,29 (3H,m), 1,36-1,42 (lH,m), 1,461,57 (lH,m), 1,61-1,72 (2H,m), 1,98-2,08 (lH,m), 2,45-2,56 (lH,m), 2, 68-2,80 (lH,m), 2,86 (lH,d, J-llHz), 3,63 (3H,s), 4.29 (lH,dd, J-4,4 & 14,7Hz), 4,49 (lH,dd, J=2,9 & 14,7Hz), 7,28 (2H,d,J=8,OHz) 7,54 (2H,d,J=8.OHz) 7,96 (lH,s), 8,13 (1H,S).
Pŕíklrd 78
1- [ ((ÍR,2R,6R)-6-(p-trifluoromethoxy f enethyl)-2-methoxy-
3,3-dimethylcyklohexyl]methyl]-1H-1,2,4-triazol ;
Bezbarvé kr.ystaly; fab-ms: m/z 412 (mh+) ; 1h-nmr (Cdc13)5 0j89 (3H,s), 1,06 (3H,s), 1,1-1,3 (2H,m), 1,38 (lH,m), 1,49 (lH,m) 1,6-1,8 (2H,m), 1.9-2,1 (2H,m) 2,44 (lH,m), 2.69 (lH,m), 2.87 (lH,d, J-llHz) , 3,64 (3H,s), 4,29 (lH,dd,J-4 & 15Hz), 4,93 (lH,dd,J=2 & 15Hz), 7,27 (2H, d, J=9Hz) , 7,17 (2H, d, J=9Hz) , 7,96 (1H,S), 8,13, (lH,s).
- 95 Pri kle d 79
1-[[(ÍR,2R,6R)-2-methoxy-6-(p-methoxy; .enethyl)-3,3dimethy1-cyklohexyl]methyl]-IH,1,2,4-triazol ;
Bezbarvé kryštály;· EI-MS:; m/z 357 (M+jpH-NMR (CDC13)Ô: 0.89 (3H,s), 1,04,3H,s), 1,1-1,3 (2H,m) 1,36 (lH,m) 1,48 (lH,m), 1,6-1.7 (2H,m) 1,8-2,0 (2H,m), 2,37 (lH,m), 2.66 (lH,m), 2,89 (lH,d, J-llHz) , 3,64 (3H,s), 3,79 (3H,s), 4,27 (lH,dd,J-4 & 15Hz), 4,49 (lH,dd,J=3 & 15Hz,), 6,83 (2H,d,J=9Hz), 7,08 (2H, d,J=9Hz), 7,94 (1H,S), 8,01 (lH,s).
Pŕíkled 80„
1-[í(ÍR,2R,6S)-6-(2,4-difluorc f .enethyl)-2-methoxy-3,3dimethylcyklohexyl]methyl]-lH-l,2,4-triazol ;
Bezbarvé kryštály; EI-MS: m/z 363 (M+); XH-NMR (CDC13)ô:
0,89 (3H,s), 1.06 (3H,s), 1,1-1,5 (6H,m), 1,8-2,0 (2H,m) 2,4-2,5 (lH,m), 2,6-2,7 (lH,m), 2,93, (IH, d, J-llHz), 3,66 (3H,s), 4,29 (lH,dd,J=4 & 15Hz), 4,51 (IH,d,J=15Hz), 6,7-6,9 (2H,m), 7,0-7,2 (lH,m) , 7.93 (lH,s) .
Príklad 81
1—[[(ÍR, 2R,6R)-6-(4-ethylfenyl)ethyl-2-methoxy-3,3dimethyl-cyklohexyl]methyl]-1H-1,2,4-triazol ;
Amorfní prášek; EI-MS: m/z 355 (M*); 1H-NMR (CDC13) δ: 0,89 (3H,s), 1,05 (3H,s), 1,13 (lH,m), 1,22 (3H,t,J=7Hz), 1,23 (lH,m) 1,37 (lH,dd,J-3 & 13Hz), 1,51 -<1H,m), 1,63-1,70 (2H,m), 1,98 (lH,m), 2,18 (lH,m), 2,42 (lH,m), 2,63 (2H,q,J=8Hz), 2,69 (lH,m), 2,88 (IH,d,J=10Hz), 3,63 (3H,s), 4,27 (lH,dd,J-4 & 14hz), 4,50 (lH,dd,J=2 & 15Hz) , 7,08 (2H,d,J=8Hz), 7,13 (2H,d, J=8Hz) , 8,00 (1H,S), 8,14 (1H,S).
- 96 Príklad 82
1-[[(ÍR, 2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[2-(4-pyrrolidinof enyl)ethyl]cyklohexyl]methyl]-1H,1,2,4-triazol ;
Bezbarvý težký sirup; EI-MS: m/z 396 (M*) 1H-NMR (CgDgJÔ: 0.77-1,02 (3H,m), 0,91 (3H,s), 0.94 (3H,s), 1.11-1.34 (2H,m), 1.40-1.57 (6H,m), 1.78-1.89 (lH,m), 2.28-2.38 (lH,m), 2.55-2.66 ' / ' z * (lH,m), 2.88 (1H,d,J-ll,2Hz), 2,98-3.06 (4H,m), 3.51 (3H,s), 3.70 (1H,brd,J=14Hz), 4,2ľ (1H,brd,J=14Hz) , 6.60 (2H, d, J=8Hz), 7.12-7,21 (2H), 7.59 (1H,S), 7.99 (lH,s).
• t
Príklad 83
1-[[(ÍR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(4ethyl fenoxy)methyl]methyl]-1H,1,2,4-triazol ;
Tžžký sirup; εϊ-mS: m/z 357 (m+); 1h-nmr (cdc13)5: 0,94 (3H,s) 1.06 (3H,s), 1.21 (3H, t,J=8Hz), 1,4-1.75 (5H,m), 2.59 (2H,q,J=8Hz), 2.87 (lH,d, J-llHz), 3.64 (3H,s), 3.92 (lH,dd,J-4 & 10Hz), 4,08, (lH,dd,J=4 & 10Hz), 4,36 (lH,dd,J=4 & 14Hz), 4?59 (lH,dd,J=3 & 14Hz, 6.81 (2H,d, J=9Hz) , 7,11 (2H,d,J=9Hz, 7,.96,. (lH,s), 8.26 (1H,S) .
Podobným zpúsobem jako podie príkladu 61 se ze sloučenin obecného vzorce /V/ mohou pŕiprevit následující sloučeniny :
(ÍR,2R, 6R)-1-[[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(naphthylmethoxy) = cyklohexyl]methyl]-lH-imidazol , (ÍR, 2R, 6R) -1-[[2—methoxy-3,3-dimethyl-6-(naphthylmethoxy) = cyklohexyl]methyl]-1H-1,2,4-triazol (ÍR,2R,6R)-1-[[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(2-na f thylethoxy) = cy klohexyl]methyl]-ΙΗ-imidazol , (ÍR,2R,6R) -1-[[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(2-na_ f thylethoxy) = cyklohexyl]methyl]-1H-1,2,4-triazol , (ÍR*,2S‘) -1-[ [5, 5-dimethyl-2-[(E)-1-nonenyl]cyklohexyl]methyl]ΙΗ-imidazol , (ÍR*,2S*)-1-[ [5, 5-dimethyl-2-[ (E)-1-nonenyl]cyklohexyl]methyl]1H-1,2,4-triazol , (1R*,2R*)—1—[[5,5-dimethyl-2-nonylcyklohexy1]methyl]-1Himidazol , (ÍR*,2R*)-1-[[5, 5-dimethyl-2-nonylcyklohexyl]methyl]-1H-1,2,4triazol , (1S*, 2R*)-1-[ [5,5-dimethyl-2-cktyloxycyklohexyl]methyl]-1Himidazol , (1S*,2R*)-1- [[5, 5-dimethyl-2-oktyloxycyklohexyl]methyl]-1H1,2,4-triazol , (ÍR*,2S*)-[[5, 5-dimethyl-2-[(Z)-1-nonenyl]cyklohexyl]methyl]-1Himidazol , (ÍR*,2S*)-[[5,5-dimethyl-2-[(Z)-1-nonenyl]cyklohexyl]methyl]-1H1,2,4-triazol , (ÍR*,2S*)-((5,5-dimethyl-2-[(E)-2-na f thylvinyl]cyklohexyl]methyl]-ΙΗ-imidazol , (ÍR*, 2S*) - [ [5,5-dimethyl-2- [ (E) -2-na_f thylvinyl] cyk'lohexy 1 ]methyl]-1H-1,2,4-triazol , (ÍR*,2S*)-[[5,5-dimethyl-2-(2-naxf thylethyl)cyklohexyl]methyl]ΙΗ-imidazol , (ÍR*,2S*)-[(5, 5-dimethyl-2-(2-na f thylethyl)cyklohexyl]methyl]1H-1,2,4-triazol , (1S*, 2R*) -[[5, S-dimethyl-2-(2-chinolylethoxy)cyklohexyl]methyl]lH-imidazol , (1S*, 2R*)-115,5-dimethyl-2-(2-chinolylethoxy)cyklohexyl]methyl]1H-1,2,4-triazol ,
2-fluoro-4-trifluoromethyl-N-[(ÍR,2S,3R)-3-methoxy-4,4-dimethyl-
2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)cyklohexylIbenzamid ,
2, 4-difluoro-N-[(ÍR,2S, 3R)-3-methoxy-4,4-dimethy1-2-(1H-1,2,4triazol-l-ylmethyl)cyklohexyl]benzamid.,
2,4-dichloro-N-[(ÍR,2S,3R)-3-methoxy-4,4-dimethyl-2-(1H-1,2,4triazol-l-ylmethyl)cyklohexyl]benzamid ,
4-trifluoromethyl-N-[(ÍR,2S,3R)-3-methoxy-4,4-dimethy1-2-(1H-
1,2, 4-triazol-l-ylmethyl)cyklohexyl]benzamid .
Príklad 84
Príprava 1-((ÍR*,2R*)-5,5-dimethy1-2-oktyloxycyklohexy1]-3-amino-
2-propanolu
a) Smés (ÍR*, 2R*)-5,5-dimethyl-2-oktyloxycyklohexan-l-yl-ethanalu (50 mg), trimethylsi1ylnitri 1 u (35 mg) a jodidu zinečnatého) v suchém benzenu (1 ml) se michá pri teploté mistnosti po dobu jedné hodiny. Reakční smés se zfiltruje a filtrát se zkoncentruje, čímž se získá surový produkt, kterého se pŕímo použlvá v následujicim reakčnlm stupni.
b) Smés shora uvedeného TMS-kyanhydrinu (25 mg) a 1 ithiumaluminiumhydridu (5 mg) v suchém tetrahydrofuranu (0,5 ml) se vari pod zpétným chladičem po dobu jedné hodiny. Smés se ochladí na teplotu O ’C a zpracuje se postupné po kapkách 5 μΐ vody, 5 μΐ 15% roztoku hydroxidu sodného a 15 μΐ vody. Vzniklá granulovaná sraženina se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje, čimž se získá su
100 rový produkt který se čisti preparativní chromatografi i na tenké vrstvé (za použití systému ethylacetát/methano1 10 :1 jakožto vyvíjecího rozpouätédla), čímž se získa 1-((1R-,2R')-5,5-dimethyl-2oktyloxycyklohexyl]-3-amino-2-propano 1 (13 mg, 63 % teórie) ve formé bezbarvé kapaliny. FAB-MS: m/z 313 (MH*). iH-NMR (CDCl3)fi: Ο,θθ (3H,t,J=10Hz), 0,92 (3H,z), 0,94 (3H,z) 1,2-1,7 (20H,m) 1,95 (lH.rn) 2,80 (2H,br.m), 3,2-3,4 (2H,m), 3,4 (2H,m)
Ze sloučenin obecného vzorce (VI) se obdobným zpúsobem jako podie príkladu 84 mohou pŕipravit následujici sloučeniny:
3-amino-l-[(1S*,2R*)-5,5-dimethyl~2-(3- fenylpropoxy) = cyklohexyl]propan-2-ol
3-amino-l-[ (1R,2R, 6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-oktyloxycyklohexyl]propan-2-ol
3-amino-l-[ (1S,2R, 6R) -2-methoxy-3,3-dimethyl-6-nonylcyklohexyl]propan-2-ol
3-amino-l- [ (ÍR, 2R, 6R) -2-methoxy-3,3-dimethyl-6- (3-_ f enylpropoxy) cyklohexyl]propan-2-ol.
Príklad 85
Príprava 3-amino-2-[(1S*,2R*)-5,5-dimethyl-2-oktyloxycyklohexyl]2-propanonu
a) Smés 3-amino-2-[(lS’,2R*)“5,5-dimethyl-2-oktyloxycyklohexyl]-2-propanolu (50 mg), S-terc.-butyloxykarbony1-4,6-dimethyl2-merkaptopyridinu (46 mg) a triethylamínu (20 μΐ ) v methanolu (1,5 ml) se míchá pri teploté mistnosti po dobu dvou hodin. Do reakční smési se pridá voda a smés se rozdélí mezi vodu a ether. Organická vrstva se promyje solankou, vysúdi se síranom sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Zbytek se čisti chromatografil na silikagelu (za použití systému n-hexan/ethylacetát 5 : 1 jakožto e1učniho činidla, čímž se ziská 3-[ (terc.-butoxykarbonyl)amino]-1[(1S*,2R”)-5, 5- dimethyl-2-oktyloxycyklohexyl]-2-propanol (55 mg, 83 % teórie). EI-MS: m/z 395 (M*- H20) .
- 98 (ÍR, 2R, 6R) - [ [2-methoxy-3, 3-dimethyl-6- (na.f thylmethoxy) » cyklohexyl]methyl]-lH-imidazol , (ÍR, 2R,6R)-[[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(na f thylmethoxy) cyklohexyl]methyl]-1H-1,2,4-triazol , (ÍR, 2R,6R)-[[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(2-na f thylethoxy)cyklohexyl]methyl]-lH-imidazol , (ÍR, 2R,6R)-([2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(2-na f thylethoxy)cyklohexyl]methyl]-1H-1,2,4-traizol , (ÍR, 2R, 6R) - [ [2-methoxy-3, 3-dimethyl-6- (chinolylmethoxy) =cyklohexyl]methyl]-lH-imidazol , (ÍR, 2R,6R)-[[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(chinolylmethoxy) cyklohexyl]methyl]-1H-1,2,4-triazol , (ÍR, 2R,6R)-[[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(2-chinolylethoxy)cyklohexyl]methyl]-lH-imidazol , (ÍR, 2R, 6R) - [ [2-methoxy-3,3-dimethyl-6- (2-chinolylethoxy) =cyklohexyl]methyl]-1H-1,2,4-triazol , (1S*, 2R*)-[[5, 5-dimethyl-2-(na f thylmethoxy)cyklohexyl]methyl]lH-imidazol , (1S*, 2R*) - [ [5, 5-dimethyl-2- (na f thylmethoxy) cyklohexyljmethyl]1H-1,2,4-triazol , (1S*,2R*)-[[5,5-dimethyl-2-(2-na_f thylethoxy)cyklohexyl]methyl]lH-imidazol (1S*, 2R*) - [ [5, 5-dimethyl-2- (2-na.f .thylethoxy) cyklohexyl]methyl]1H-1,2,4-triazol , (1S*, 2R*) -[[5,5-dimethyl-2-(chinolylmethoxy)cyklohexyl]methyl]lH-imidazol (1S*,2R*)-[[5,5-dimethyl-2-(chinolylmethoxy)cyklohexyljmethyl]1H-1,2,4-triazol ,
101
b) Smés 3hora pripraveného 3-[(terc.-butoxykarbonyl)amino]-l[(1S‘,2R*)-5,5- dimethyl-2-okty1oxycyklohexyl]-2-propano1 u (10 mg) a pyridiniumdi chrornátu (120 mg) v dichlormethanu (2 ml) se michá pri teploté mistnosti po dobu 20 hodin. Reakční smés se zŕedl etherem a smés se zfíltruje nálevkou vyplnéncu silikagelem. Filtrační koláč se promyje etherem. Spojené filtráty se odparí, čimž se získá S-Uterc.-butcxykarbcnylJamincJ-l-HlS'^R'j-S.Sdlmethyl-2-oktyloxycyklohexyl]-2-propanon (7,9 mg, 80 % tecrie). FAB-MS: m/z 412 (ΜΗ-).
c) Smés 3-[(terc.“b’Jtoxykarbcnyl)amino]-l-[(.lS',2R‘)-5,5- dimethyl-2-oktyloxycykl chexyl ]-2-prGpanor.u (6 mg) a kyseliny tri f iuoroctové (100 μΐ) v dichlormethanu (0,5 ml) se michá pri teploté mistnosti po dobu jedné hodiny. Odparením smési za sniženého tlaku se ziská 3-amino-2-[ (1S * , 2R' )-5,5-dimethy 1 -2-oktylcxycyklohexyi]-2-propanon (4,4 mg, 71 % tecrie) ve fcrmé bezbarvého oieje. EI-MS: m/z 311 M · -CF COH) ) .
1H-NMR (CDCi.)6: 0,87 (3H,t,J=7Hz), 0,89 (3H,s), 0,96 (3H,s),
1,2-1,6 (18H,m), 1,9-2.3 (3H,m), 2,80, (lH.m), 3,19 (lH.m), 3,50 (lH,m), 3.92 (1H,br.d,J=12Hz), 4,05 (1H,br.d.J=12Hz).
Pčiklad A
Tvrdé želatínové kapsle, obsahujicl vždy následujlcl složky, se pŕipravuji o sobé známym zpíisobem.
1-([(ÍR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-okty1oxy-
cyklohexylJmethyl]-lH-imidazol 100 mg
« 1aktosa 5 6 mg
kryštalická celulóza 30 mg
• kyselina kremičitá, lehce bezvodá 10 mg
mastek 3 mg
stearát hoŕečnatý 1 mg
celkem 200 mg
Pŕlklad B
Tablety, obsahujicl vždy následujlcl složky, se pŕipravuji o sobé známým zpásobem:
l-[[(ÍR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-oktyloxy102
cyk)ohexy11methy1]-ΙΗ-imi dar:i 1OO mg
1 aktesa 60 mg
kukuričný Škrob 2C mg
natriumglykolát škrobu 10 mg
po i yvi ny i pyrro1 i do n 6 mg
rf* masdtek 3 mg
stearát horečnatý 1 mg
s cí-’kem 20C mg
úmys i_c vŕ využi t e 1 no s t
Nové deriváty cyklohexanu a tetrahydropyranu, které jsou vhodné po pripadá ve formé farmaceuti okých prostŕedkCi k potiráni houbových onemocnénl u lidi a zvíŕat ale také jakožto fungicidnl prostŕedky k ochrané rostlin.

Claims (12)

  1. NÁROKY
    PATENTOVÉ
    1. Deriváty cyklohexanu a tetrahydropyranu obecného vzorce I, kde znamená
    X atóm kyslíku nebo skupinu -CH2Ri skupiny Y-alkylovou, Y-aralkylovou nebo Y-arylovou, pŕičemž
    Y znamená atóm kyslíku, skupinu vzorce -CONH-, -NHCO-, -(CH=CH)n, kde znamená n O, 1,2 nebo 3, skupinu vzorce
    -C=C-, - CH2O- nebo -CH2S-,
    R2 atóm vodíku nebo hydroxyskupinu,
    R3 skupinu schopnou koordlnace,
    R* a R5 na sobé nezávisle atóm vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo nižší alkylthioskupinu nebo R* a R5 spolu dohromady s pŕilehlým atomem uhlíku vytváŕejí popŕlpadš pétičlenný nebo šestičlenný acetalový kruh,
    R* atóm vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo nižší alkylthioskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di-nižší-alkylaminoskupinu,
    R7 atóm vodíku, hydroxyskupinu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo nižší alkylthioskupinu, které jsou popripadá substituovány hydroxyskupinou, acylovou skupinou nebo arylovou skupinou nebo znamená pétičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu, obsahujícl jeden nebo nékolik atomô dusíku, která môže dále obsahovať atóm kyslíku nebo atóm síry nebo R«>a R7 spolu dohromady s pŕilehlým atomem uhlíku mohou vytváŕet pétičlenný nebo šestičlenný acetalový kruh nebo
    R2 a R* spolu dohromady znamenaj! popŕípadé jednoduchou väzbu,
    104 a jejich farmaceutický vhodné soli a hydráty nebo solváty nebo obecné soli.
  2. 2. Deriváty cyklohexanu a tetrahydropyranu podie nároku 1 obecného vzorce I, kde alkylem v podllu Y-alkyl je alkylová skupina s pŕimým nebo s rozvétveným ŕetézcem v 1 až 15 atómy uhlíku, alkylenem mezi skupinou symbolu Y a arylem v podilu Y-aralkyl je alkylenová skupina s 1 až 5 atómy uhlíku, arylem v podilu obecného vzorce -Y-aryl a -Y-aralkyl je skupina fenylová, naftylová, pyridylová, chinolylová nebo chinoxalinylová, popŕipadé substituovaná jednim nebo nékolika substituenty ze souboru zahrnujiciho atóm halogénu, hydroxyskupinu, nižší alkylovou skupinu, halogennižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu, dinižäl alkylaminoskupinu, skupinou schopnou koordinace je aminoskupina nebo amino-nižši alkylová skupina s 1 až 3 atómy uhlíku, nebo lH-imidazol-l-ylová skupinu, 1H-1,2,4-triazol-l-ylmethylová skupina, aminoacetoxyskupina, (aminoacetyl)aminoskupina, ((nižší alkylamino)acetyl)aminoskúpina, (di-nižší alkylamino)acetyl)aminoskupina, (aminomethyl)hydroxy£osfinoyloxyskupina, 0-methyl-(aminomethyl)hydroxyfosfinoyloxyskupina, O-methyl-((nižší alky1amino )methyl )hydroxyfosfinoyloxyskupina, 3-amino-2-oxopropylová skupina, 3-amino-2-hydroxypropylová skupina, 3-(nižši alkylamino)-2oxopropylová skupina, 3-(di-nižšíalkylamino)2-oxopropylová skupina, 3-(nižäi alkylamino)-2-hydroxypropylová skupina, 3-(di-nižši alkyl amino )-2-hydroxypropyl ová skupina nebo 1,3-oxazo1-5-ylmethylová skupina.
  3. 3. Deriváty cyklohexanu a tetrahydropyranu podie nároku 1 obecného vzorce I, ktorými jsou
    - 105 - (2S, 3R, 5R)-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl> glycinát , (2S, 3R, 4S,5S)-4-ethoxy-5-methyl-2-[(Z)-1-nonenyl]tetrahydro-2Hl pyran-3-yl-glycinát , (2S, 3R,4S,5S)-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]-4-propoxytetra-hydror
    2H-pyran-3-yl-glycinát , (2S, 3R,4S,5S)-5-methyl-2-[(Z)-1-nonenyl]-4-propoxytetra-hydro2H-pyran-3-yl-glycinát , (2S, 3R,4S,5S)-5-methyl-2-nonyl-4-propoxytetrahydro-2H-pyran-3-ylglycinat , (2S, 3R,4R,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]tetra-hydro2H-pyran-3-yl-glycinát , (2S, 3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]tetra-hydrof
    2H-pyran-3-yl-glycinát , (2S, 3R, 4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(Z)-1-nonenyl]tetrahydro-2H« pyran-3-yl-glycinát , (2S, 3R, 4S, 5S) -4-methoxy-5-methyl-2-nonyltetrahydro-2H-pyran-3-yl·'
    I glycinát , (2S,3R,4S,5S)-2-[(E)-1-decenyl]-4-methoxy-5-methyltetra-hydro2H-pyran-3-yl·»glycinát , (2S, 3R,4S,5S)-2-(4,8-dimethylnonyl)-4-methoxy-5-methyltetrae hydro-2H-pyran-3-yl-glycinát , (2S, 3R, 4S, 5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(1E,3E,5E)-1,3,5-nonatrienyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinát , (2S, 3R, 4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(1Z, 3E, 5E)-1,3,5-nonatrienyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl~glycinát , (2S, 3R, 4S, 5R)-5-butoxy-4-methoxy-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2Hpyran-3-yl glycinát ,
    - 106 (2S, 3R,4S,5R)-5-benzyloxy-4-methoxy-2-[(E)-1-nonenyl]tetra/ hydro-2H-pyran-3-yl-glycinát , (2S, 3R, 4S, 5R)-4-methoxy-5-methyl-2-nonyltetrahydro-2H-pyran-3-ylglycinát , (2S, 3R,4S,5R)-4-methoxy-5-methyl-2-[(Z)-1-nonenyl]tetrahydro-2Hpyran-3-yi-glycinát.,
    1—[[(2S,5R)-5,6-dihydro-5-methyl-2-nonyl-2H-pyran-3-yl]= methyl]-lH-imidazol ,
    1- [ [ (ÍR, 2R, 6R) -2-methoxy-3, 3-dimethyl-6-octyloxycyklohexyl] -= methyl]-ΙΗ-imidazol , (6S,7S,10S)-10-methyl-7-[(E)-1-nonenyl]-1, 4,8-trioxaspiro[4,5]dekan-6-yl~glycinat , (2S, 3R, 4S, 5S) -4-methoxy-5-methyl-2- [ (ΙΕ, 3E) -1,3-nonadienyl] tetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinát ,
    1“ [[(2S, 5R)-5, 6-dihydro-5-methyl-2-[(E)-l-nonenyl]-2H-pyran-3yl]methyl]-ΙΗ-imidazol ,
    1- [[(ÍR, 2R, 6S)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(1-methylvinyl)cyklohexyl]methyl]-lH-imidazol ,
    1- [[(ÍR, 2R, 6S)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[(Z)-1-nonenyl]cyklohexyl]methyl]-ΙΗ-imidazol ,
    1- [[(ÍR, 2R,6S)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[(E)-1nonenyl]cyklohexyl]methyl]-ΙΗ-imidazol ,
    1- [[(ÍR, 2R, 6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-nonylcyklohexyl]methyl]-ΙΗ-imidazol ,
    1 — [ t <lRr 2R, 6R) -2-methoxy-3,3-dimethyl-6-oktyloxycyklohexy 1 ] methyl]-1H-1,2,4-triazol ,
    1-[[(2S,5R)-5,6-dihydro-5-methyl-2-nonyl-2H-pyran-3-yl]methyl]-lH-l,2,4-triazol , :c? 1- [ [ (2S, 5R) -5, 6-dihydro-5-methyl-2-(2-na : thylethyl)-2H-pyran-3yl]methyl]-1H-1,2,4-triazol ,
    1- [[(ÍR, 2R, 6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-nonylcyklohexyl]methyl]-1H-1,2,4-triazol , (2S, 3R, 4S,5S)-3-[(aminoacetyl)amino]-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran, (2S, 3R, 4S, 5S)-3-[(aminoacetyl)amino]-4-methoxy-5-methyl-2nonyltetrahydro-2H-pyran, (2S, 3R, 4S, 5S) -4-methoxy-5-methyl-2-nonyltetrahydro-2H-pyran-3-yl
    I methyl-aminomethylphosphonci t , (2S, 3R, 4S, 5S)-4-methoxy-5-methyl-2-nonyltetrahydro-2H-pyran-3-ylaminomethylphosphonat , (1S, 2S, 3S)-2-[(aminoacetyl)amino]-3-methoxy-4,4-dimethyl-l-[(E) 1-nonenyl]cyklohexan , (ÍR, 2S, 3S) -2- [ (aminoacetyl) amino] -3-methoxy-4,4-dimethyl-lnonylcyklohexan , (1S*, 2R*)-2-[(aminoacetyl)amino]-4,4-dimethyl-l-[(E)-1nonenyl]cyklohexan , (ÍR*, 2R*) -2-[(aminoacetyl)amino]-4,4-dimethyl-l-nonylcyklohexan , (ÍR*, 2R*)-2-[(aminoacetyl)amino]-l-ofctyloxy-4,4dimethylcyklohexan· ,
    3-amino-l-[ (1S*,2R*)-5,5-dimethyl-2-oktyloxycyklohexyl]propan-2ol,
    3- (methylamino) -1- [ (1S*, 2R*) -5, 5-dimethyl-2-oktyloxycyklo~ hexy1]propan-2-ol,
    3-amino-l- [ (ÍR, 2R, 6R) -3,3-dimethyl-2-methoxy-6-oktyloxycy klohexyl]propan-2-ol,
    - 107e
    3-amino-l- [ (ÍR, 2R, 6R) -3,3-dimethyl-2-methoxy-6-nonylcyklo= hexyl]propan-2-ol,
    3-amino-l- [ (1S*,2R*)-5,5-dimethyl-2-(3- f enylpropoxy)cyklo= hexyl]propan-2-ol, neho
    3-amino-l- [ (ÍR, 2R, 6R) -2-methoxy-3,3-dimethyl-6- (3- fienyl= propoxy)cyklohexyl]propan-2-ol,
    3- amino-l- [ (1S*,2R*)-5,5-dimethyl-2-oktyloxycyklohexyl]propan-2on ,
    2-fluoro-4-trifluoromethyl-N- [ (ÍR, 2S, 3R) -3-methoxy-4,4-dimethyl2- (1H-1,2, 4-triazol-l-ylmethyl) cyklohexyl]benzamid ,
    2.4- difluoro-N-[ (ÍR, 2S,3R) -3-methoxy-4,4-dimethyl-2-(1H-1,2,4triazol-l-ylmethyl)cyklohexyl]benzamid ,
    2, 4-dichloro-N-[(lR,2S,3R)-3-methoxy-4,4-dimethyl-2-(1H-1,2,4triazol-l-ylmethyl) cyklohexyl]benzamid ,
    2, 4-difluoro-N- [ (ÍR, 2S, 3R)-3-methoxy-4, 4-dimethyl-2- (1H-1,2,4triazol-l-ylmethyl) cy.klohexyl] benzamid ,
  4. 4- trifluoromethyl-N- [ (ÍR, 2S, 3R) -3-methoxy-4,4-dimethyl-2-(lH-
    1.2.4- triazol-l-ylmethyl) cykLohexyl]benzamid , a.
    4-trifluoromethyl-N- [ (1R, 2S, 3R) -3-methoxy-4,4-dimethyl-2-(lHimidazol- 1-ylmethy 1) cyklohexyl ]benzamid
    108 a jejich farmoeutioky vhodné soli a hydráty nebo solváty nebo jejich soli.
    4. Deriváty cyklohexanu a tetrahydropyranu podie nároku 1 o- becného vzorce I, kterými jsou (ÍR, 2S, 3S)-2-[(aminoacetyl)amino[-4,4-dimethyl-3-methoxy-loktyloxycy'klohexanov'á súl trifluoroctové kyseliny (ÍR,2S,3S)-2-[(aminoacetyl)amino]-4,4-dimethyl-3-methoxy-l- [2(4-methoxy f enyl)ethyl]cyklohexanäv ä súl trifluoroctové kyseliny
    1-[[(ÍR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[2-(4-(N, Ndimethylamino) f enyl]ethyl]cyklohexyl]methyl]-1H,1,2,4-triazol·,
    1-[[(ÍR,2R,6R)-6-[2-(4-chloro f enyl)ethyl]-2-methoxy-3,3dimethylcyklohexyl]methyl]-1H-1,2,4-triazol ,
    I- [[(ÍR,2R,6R)-6-[(4-chloro_f enylthio)methyl]-2-methoxy-3,3- dimethylcyklohexyl]methyl]-6-lH-l,2,4-triazol ,
    II- [[(ÍR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[2—(4— methyl_f enyl) ethyl] cyklohexyl]methyl]-1H-1,2, 4-triazol ,
    1-[[(ÍR,2R,6R)-2-methoxy-3, 3-dimethyl-6-(2-βnaf thylethyl)cyklohexyl]methylJ-1H-1,2,4-triazol ,
    1-[[(ÍR,2R,6S)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(2-chinolin-2yletyl) cy-klohexyl]methyl] -1H-1,2, 4-triazol ,
    1-(((ÍR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[2-[4trifluoromethy1) fenyl]ethyl]cyklohexyl]methyl]-1H-1,2,4triazol ,
    1-[[(ÍR,2R,6R)-6-(p-trifluoromethoxy f enethyl)-2-methoxy-3,3dimethylcyclohexyl]methyl]-lH-l,2,4-triazol ,
    1-[[(ÍR,2R,6R)-2-methoxy-6-(p-methoxy f enethyl)-3,3-dimethylcykloheyxyl]methyl]-lH-l,2,4-triazol ,
    109
    1-[[(ÍR,2R,6S)-6- (2,4,-difluoro f enethyl)-2-methoxy-3,3dimethylcyklohexyl]methyl]-lH-l,2,4-triazol ,
    1- [ [ (ÍR, 2R, 6R) -6- (4-ethyl] f.enyl) ethyl-2-methoxy-3, 3-dimethylcyklohexyl]methyl]-lH-l,2,4-triazol
    1-[[(ÍR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[2-(4pyrrolidino fenyl)ethyl]cyklohexyl]methyl]-1H-1,2, 4-triazol a
    1-[[(ÍR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(4ethylf enoxy)methyl]methyl]-1H-1,2,4-triazol .
  5. 5. Slouäenina obecného vzorce (II) kde znamená R3i hydroxyskupinu nebo aminoskupinu a R1, R*, R5,
    R‘, R7 a X máji v nároku 1 uvedený význam.
  6. 6. Sloučenina obecného vzorce (IV) (IV)
    110 kde R1, R4, R3,R6, R7 a X máji v nároku 1 uvedený význam.
  7. 7. Sloučenina obecného vzorce (V) kde znamená R2 atóm vodíku nebo R- a R* spolu dohromady vytváŕeji jednoduchou väzbu a R1,
    R4, R5,R6, R7 a X máji v nároku 1 uvedený význam.
  8. 8. Sloučenina obecného vzorce (VI) (VI) kde R1, R4, R5 a R7 máji v nároku 1 uvedený význam.
  9. 9. Zpúsob prípravy derivátú cyklohexanu a tetrahydropyranu podie nároku 1 až 8 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly máji v nároku 1 uvedený význam, vyznačujicí se tím, že (A) pro prípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R2 atóm vodíku, R3 aminoacetoxyskupinu nebo (aminoacetyl)aminoskupinu a R1, R4, R5, R4·,!!7 a X máji shora uvedený význam, se acyluje sloučenina obecného vzorce (II)
    111 (Π) kde znamená R3i hydroxyskupinu nebo aminoskupinu a Ri , R4, R5, R«>, R7 a X máji shora uvedený význam, reakci s glycinem, chránéným na atómu dusíku, nebo s jeho aktivovaným esterem, načež se chránicí skupina odstráni, nebo.
    (B) pro prípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R2 atóm vodíku, R 3 (aminomethyl)hydroxyfosfinoyloxyskupinu nebo Omethyl(aminomethyl)hydroxyfosfinoyloxyskupinu a R* , R4, R5, R<-,R7 a X máji shora uvedený význam, se nechává reagovat sloučenina shora uvedeného obecného vzorce (II), kde znamená R3i hydroxyskupinu a Ri, R4, Rs, Rb, R7 a X máji shora uvedený význam, s (aminomethyl ) fosfonovou kyselinou, chránénou na atómu dusíku,s následnou methylací na atómu kyslíku, pŕičemž se ze získaného fosfonátu popŕipadé odstraňuje se chránicí skupina, nebo (C) pro prípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R2 atóm vodíku, R3 ((nižšialkylamino)acetyl)aminoskupinu, ((di nižšinižäí alkyl)acetyl)aminoskupinu, ((nižší alkylamino)methy1)hydroxyfosfinoyloxyskupinu, O-methyl((nižší alkylamino)hydroxyfosfinoyloxyskupinu, 3-(nižšl alkylamino)-2-oxopropylovou skupinu, 3-(dinižäl alkylamino)-2-oxopropylovou skupinu, 3-(nižši alky1amino)-2hydroxypropylovou skupinu nebo 3-(di-ni-äí alkylamino)-2-hydroxypropylovou skupinu, a Ri, R4, R3, Rt,R7 a X máji shora uvedený význam, se N-alkyluje sloučenina obecného vzorce (III),
    112 kde znamená
    Z skupinu vzorce -NHCOCH?-, -O-PO(OH)CH2-, -O-PO(OCH3)CH?, -CH7CH(OH)CH-.- nebo -CHjCOCH?,
    R32 atóm vodíku nebo skupinu chrániči atóm dusíku a
    Ri, R4, R5, R6, R7 a X máji shora uvedený význam a popŕlpadé se odstraňuje se chrániči skupina z atómu dusíku, nebo (D) pro prípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R?
    hydroxyskupinu, R3 azo1-1-ylmethylovou skupinu, a Ri, R4, R5, R6,R7 a X máji shora uvedený význam, se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce (IV), kde R1, R4, R5, R6, R7 a X máji shora uvedený význam, se soli alkalického kovu imidazolu nebo 1H-1,2,4-triazo 1 u, nebo « (E) pro prípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R3 lH-imidazo1-1-ylmethylovou skupinu nebo 1H-1,2,4-triazol-l-ylmet’ hylovou skupinu, a R1, R3, R4, R5, R6,R7 a X mají shora uvedený význam, se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce (V), R6s
    R7'
    R4
    OH (V)
    113 kde znamená R2 atóm vodíku nebo R2 a R4 vytváŕejí spolu dohromady jednoduchou väzbu a Ri, R4, R5, R6, R7 a X máji shora uvedený význam, s mesylchloridem, s tosylchloridem nebo s tri f1ikanhydridem a získaný mesylát, toxylát nebo triflát se zpracovává solí alkaického kovu imidazolu nebo 1H-1,2,4-triazo1 u, nebo
    F) pro prípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X methylenovou skupinu, R2 atóm vodíku, R3 3-amino-2-hydroxypropylovou skupinu, R4, methylovou skupinu a R1 , R4, R5 a R7 máji shora uvedený význam, se mohou pŕipravovat tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce (VI), (VI) kde R1, R4, R5 a R7 máji shora uvedený význam, s trimethylsilylkyanidem a získaný, na atómu kyslíku chránéný, kyanohydrin se a redukuje na B-aminoalkoho1.
    •
  10. 10. Použití sloučeniny obecného vzorce I, kde jednotlivé sym- • boly máji v nároku 1 až 4 uvedený význam jakožto antifungálniho činidla.
  11. 11. Antifungálni prostŕedek, vyznačující se ti m , že obsahuje jakožto účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I podie nároku 1 až 4 a béžné používaný nosič pro takové prostŕedky.
  12. 12. Použití sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly maj í v nároku 1 až 4 uvedený význam podie nároku 1 až 4 pro prípravu farmaceutických prostŕedkú pro léčení a profylaxi houbových onemocnéní.
SK2271-92A 1991-07-24 1992-07-21 Cyclohexane a tetrahydropyrane derivatives, methods of their production and pharmaceutical agent containing it SK227192A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP91112370 1991-07-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK227192A3 true SK227192A3 (en) 1996-01-10

Family

ID=8206969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK2271-92A SK227192A3 (en) 1991-07-24 1992-07-21 Cyclohexane a tetrahydropyrane derivatives, methods of their production and pharmaceutical agent containing it

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0524439A1 (sk)
JP (2) JP2650651B2 (sk)
KR (1) KR930002337A (sk)
CN (1) CN1069976A (sk)
AU (2) AU653043B2 (sk)
BG (1) BG61033B1 (sk)
BR (1) BR9202848A (sk)
CA (1) CA2074420A1 (sk)
CZ (1) CZ281840B6 (sk)
FI (1) FI923377A (sk)
HR (1) HRP930960A2 (sk)
HU (1) HUT64031A (sk)
IE (1) IE922404A1 (sk)
IL (1) IL102552A0 (sk)
IS (1) IS3888A (sk)
MX (1) MX9204237A (sk)
MY (1) MY109319A (sk)
NO (1) NO922934L (sk)
NZ (1) NZ243648A (sk)
PL (1) PL171156B1 (sk)
RU (1) RU2084439C1 (sk)
SK (1) SK227192A3 (sk)
UY (1) UY23452A1 (sk)
YU (1) YU72992A (sk)
ZA (1) ZA925386B (sk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996037479A1 (en) * 1995-05-26 1996-11-28 F. Hoffmann La Roche Ag Cyclohexanone oxime derivatives
BR9803596A (pt) * 1997-09-23 2000-04-25 Pfizer Prod Inc Derivados do resorcinol.
US6878381B2 (en) 1999-03-22 2005-04-12 Pfizer, Inc Resorcinol composition
US6828460B2 (en) 1999-03-22 2004-12-07 Pfizer Inc. Resorcinol derivatives
US7138531B2 (en) * 2001-10-15 2006-11-21 Kemin Pharma B.V.B.A. Preparation and use of carbohydrate-based bicyclic ring structures with antimicrobial and cytostatic activity
CN100347184C (zh) * 2003-01-07 2007-11-07 凯敏制药欧洲股份有限公司 可用于治疗由黄病毒科病毒如丙型肝炎及牛病毒性腹泻病毒引起的感染的双环糖类化合物
DE102004036068B4 (de) * 2003-08-18 2023-05-17 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Hydrierung
DE112006000985A5 (de) * 2005-05-25 2008-04-03 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyranen aus Tetrahydropyran-3-onen
US8273900B2 (en) 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
CN113444003B (zh) * 2021-05-25 2022-11-25 浙江工业大学 井冈羟胺a酯类衍生物及其制备和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2132547C2 (de) * 1971-06-30 1982-11-11 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Hydrierung ein- oder mehrkerniger aromatischer Diamine zu den entsprechenden cycloaliphatischen Aminen
US4252742A (en) * 1979-07-13 1981-02-24 Ciba-Geigy Corporation Chemical process for the preparation of 2,6-dialkylcyclohexylamines from 2,6-dialkylphenols
US4351839A (en) * 1981-03-30 1982-09-28 Rohm And Haas Company Fungicidal 2-aryl-2-1-H-azoyl-(alkyl)-gamma-butyrolactones
JPS635048A (ja) * 1986-06-25 1988-01-11 Hinoki Shinyaku Kk β−ツヤプリシンの合成法
JPH0739396B2 (ja) * 1988-01-14 1995-05-01 呉羽化学工業株式会社 新規アゾール置換シクロアルカノール誘導体、その製造法及び該誘導体の農園芸用殺菌剤としての利用
DE3902031A1 (de) * 1989-01-25 1990-07-26 Hoechst Ag Substituierte azolylmethylcycloalkan-derivate, ihre herstellung und verwendung sowie diese enthaltende arzneimittel
US4952604A (en) * 1989-05-03 1990-08-28 Merck & Co., Inc. Antifungal agent
JP2637824B2 (ja) * 1989-08-15 1997-08-06 呉羽化学工業株式会社 新規アゾール置換シクロアルカノール誘導体、その製造法及び該誘導体の農園芸用殺菌剤
JPH03197464A (ja) * 1989-12-16 1991-08-28 Basf Ag 置換アゾリルメチルシクロアルカノール及びこれを含有する殺菌剤

Also Published As

Publication number Publication date
IS3888A (is) 1993-01-25
FI923377A0 (fi) 1992-07-24
JP2650651B2 (ja) 1997-09-03
IE922404A1 (en) 1993-01-27
UY23452A1 (es) 1993-01-13
CA2074420A1 (en) 1993-01-25
KR930002337A (ko) 1993-02-23
ZA925386B (en) 1993-03-31
BG61033B1 (bg) 1996-09-30
PL295382A2 (en) 1993-04-05
MY109319A (en) 1997-01-31
HU9202394D0 (en) 1992-10-28
IL102552A0 (en) 1993-01-14
JPH05271160A (ja) 1993-10-19
NZ243648A (en) 1995-01-27
JP2713561B2 (ja) 1998-02-16
HUT64031A (en) 1993-11-29
EP0524439A1 (en) 1993-01-27
RU2084439C1 (ru) 1997-07-20
CZ281840B6 (cs) 1997-02-12
AU8040494A (en) 1995-02-16
AU653043B2 (en) 1994-09-15
JPH09118674A (ja) 1997-05-06
CZ227192A3 (en) 1993-02-17
CN1069976A (zh) 1993-03-17
HRP930960A2 (en) 1996-08-31
MX9204237A (es) 1993-01-29
PL171156B1 (pl) 1997-03-28
YU72992A (sh) 1995-10-24
FI923377A (fi) 1993-01-25
AU2041892A (en) 1993-01-28
NO922934D0 (no) 1992-07-23
NO922934L (no) 1993-01-25
BR9202848A (pt) 1993-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2007117A1 (en) Beta-adrenergic agonists
NO793674L (no) Hydroksyetyl-azoler, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel
SK227192A3 (en) Cyclohexane a tetrahydropyrane derivatives, methods of their production and pharmaceutical agent containing it
US4859782A (en) Misakinolide compositions and their derivatives
US4456610A (en) Filaricidal 2-nitroimidazoles
NO742361L (sk)
US5262425A (en) α-mannosidase inhibitors
US5438069A (en) Glucohydrolase inhibitors useful as antidiabetic agents
AU2005226786A1 (en) Novel cyclopentenedione antifungal compounds and methods for their use
JPH05221938A (ja) 置換アミノプロパン、それらの製造方法およびそれらの使用
FR2465733A1 (fr) Nouveaux derives imidazolylethoxymethyliques de 1,3-dioxoloquinoleines utiles notamment comme medicaments antibacteriens et antifongiques, leur procede de preparation et compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant
HU193615B (en) Process for production of derivatives of optically active asolile-carbinol and medical compounds containing thereof
US5719291A (en) Cyclohexane derivatives
EP1474390B1 (en) Indole derivatives substituted with long-chain alcohols and medicaments containing them
EP0049144B1 (en) 5-fluoro uracil derivatives
US4973693A (en) Novel pentacyclic compound and stereoselective synthesis thereof
JP2002114763A (ja) インドール長鎖アルコール及びこれを含有する医薬
KR830002277B1 (ko) 하이드록시에틸-아졸 화합물의 제조방법
IE43551B1 (en) Naphthyridine derivatives
US20040229931A1 (en) 1-Aryl-3-(indol-5-yl) prop-2-en-1-ones, compositions containing them and use
EP0654265A1 (en) Aromatase-inhibiting composition containing azole derivative
JPH03115287A (ja) トリシクロ化合物およびそれを含む医薬組成物、並びにその製造方法
JPS61109774A (ja) 抗真菌剤
IE43448B1 (en) Substitued pheylacetic acids