JP3226173B2 - 新規なアルファーマンノシダーゼ阻害剤類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は1991年９月18日に出願された米国出願番号07
/761,579の一部係属出願である。

殆どの人の癌は放射線の使用及び／又は化学療法剤の
使用によって治療される。主として癌の治療にそのよう
な技術を使用することに関連する２つの問題が存在す
る。即ち副作用及び細胞毒性の化学剤の使用に対する抵
抗性である。これらの現象はそのような治療法の有用性
を制限する。増血結前駆細胞の増殖と分化の調節は幾つ
かの成長因子の制御下にある。インターロイキン類、顆
粒球マクロファージコロニー刺激因子、腫瘍壊死因子及
び細菌のリボ多糖等の免疫調整剤は、それらの増血及び
免疫機能を強化する能力のために放射線保護性及び化学
剤保護性を授けられていることが良く知られている。最
近スワインソニンが種々の増血成長因子の増殖促進活性
を真似ることが実証され、そして照射や細胞毒性の化学
療法からの保護を与えることが実証されている。S.L.ホ
ワイト等、Cancer Communications,３（３）83−91,199
1。

オーストラリアの植物であるスワインソナカネスセン
ス（Swainsona canescens）から最初に単離された植物
アルカロイドであるスワインソニン（Swainsonine）は
糖蛋白処理酵素であるゴルジα−マンノシダーゼIIの強
力かつ特異的な阻害剤であることが実証されている（コ
レゲート等、Aust.J.Chem.32:2257−2264,1979）。スワ
インソニンは又腫瘍の増殖の抑制、転移の抑制、宿主免
疫エフェクター機構の増大及びプロテインキナーゼ−Ｃ
の活性化を含めた多くの他の生物学的効果を有すること
が示されている（C.キノ等、J.Antibiotics,38（７）,9
26−940,1985）。どのような機構によってスワインソニ
ンが放射線保護／化学療法剤保護を提供するか明らかで
はないが、α−マンノシダーゼの阻害剤及びスワインソ
ニンの類似体が放射線保護剤／化学療法剤保護剤として
有用であることが期待される。

出願人は免疫調整剤、化学保護剤及び放射線保護剤、
及び抗転移剤として有用な新しいクラスのα−マンノシ
ダーゼ阻害剤をここに発見した。

発明のまとめ 本発明は免疫刺激剤、化学防護剤、放射線防護剤及び
抗転移剤として有用である、式Ｉの新規なα−マンノシ
ダーゼ阻害剤又は製薬上受入れられるその塩に関する ［式中Ｒは水素、任意付加的に１又は２個のヒドロキシ
ル基で置換されることもあり得る（C₁−C₆）アルキル
基、グリコシル基、又はｎが１〜４の整数であり、Arが
任意付加的に（C₁−C₄）アルキル、（C₁−C₄）アルコキ
シ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、アミノ、モノ（C₁−C₄）アルキル
アミノ、又はジ（C₁−C₄）アルキルアミノからなる群か
ら選択される１又は２個の基で置換されることもあり得
るフェニルである−（CH₂）_ｎ−Ar基である］。

本発明の詳細な記載 環に結合する基の空間的な相対的方向性を示すのに通
常の立体化学の規則が本明細書全体にわたり使用され
る。従って環への結合点から広がる実線は結合された基
がペーター立体配置にあることを示し、即ちその基が環
の平面よりも上にあることを示す。同様に点線は結合し
た基がアルファー立体配置、即ちその基が環の平面より
も下にあることを示している。広がってくる線でも点線
でもない通常の線によって環に基が結合されているもの
は空間的な方向がアルファー又はベーターの何れかであ
り得ることを示している。

本発明の（C₁−C₆）アルキル基は直鎖、分枝鎖又は環
状のものであり得る。そのようなアルキル基の例はメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、第三ブチル、ｎ−ペンチル、イソペン
チル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル及びシクロヘキシ
ルである。

２つのヒドロキシル基で置換されたアルキル基に於い
てはヒドロキシル基は同じ炭素原子には結合しない。さ
らにヒドロキシル基はアミノ窒素原子に結合している炭
素原子には結合しない。

本発明のグリコシル基はモノ、ジ、又はトリサッカラ
イド部分であり得る。グリコシル基はグリコシルペント
ース又はヘキソースの環外の、又は環の炭素原子の何れ
かを通じてアミノ窒素原子に結合でき、それによって各
個々のグリコシル基に対し種々多様な位置異性体を形成
することが可能である。また、同じ又は異なるペントー
ス又はヘキソース部分がグリコド酸素の橋を通じて互に
結合でき、ここで橋掛け酸素原子はグリコシル基が形成
されるペントース又はヘキソース部分の環外の及び／又
は環内の炭素原子に結合し、この場合も全ての位置異性
体が本発明の範囲内にあるものと考えられる。

含まれることが考えられるグリコシル基の例はグルコ
シル、ガラクトシル、マンノシル、フルコシル、リボシ
ル、２−デオキシグルコシル、３−０−メチルグルコシ
ル、キシロシル、及びアラビノシル等のモノサッカライ
ド、α−及びβ−セロビオシル、イソマルトシル、トレ
ハロシル、及びマルトシル等のジサッカライド、及びマ
ルトトリオシル及びセロトリオシル等のトリサッカライ
ドである。特に好ましいのはＲがマンノシルである化合
物である。

上に述べた製薬上受入れられる酸との酸付加塩は本発
明の目的の為にはアミン類と均等である。そのような塩
の例は例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸等の無機酸
との塩、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳
酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン
酸、ヒドロキシマレイン酸、ジヒドロキシマレイン酸、
安息香酸、フェニル酢酸、４−アミノ安息香酸、４−ヒ
ドロキシ安息香酸、アントラニル酸、桂皮酸、サリチル
酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、
２−アセトキシ安息香酸、マンデル酸等の有機カルボン
酸との塩、及びメタンスルホン酸やｐ−トルエンスルホ
ン酸などの有機スルホン酸との塩である。そのような塩
は本発明のアミン及び適当な酸から標準手順によって得
られる。

式Ｉの化合物のうち、Ｒがメチル又はエチル、ベンジ
ル、1,3−ジヒドロキシプロプ−２−イル、２−ヒドロ
キシプロピル及びマンノシルである化合物が好ましい。
また４−ヒドロキシル基がα−立体配置である式Ｉの化
合物が好ましい。

式Ｉの化合物は、当業者に良く知られ認められた技術
と手順によって製造できる。本発明の化合物を製造する
一般合成経路は反応経路Ａに述べられる。反応経路Ａに
於いて全ての置換基は他に示されない限り前に定義した
通りである。

反応経路Ａは式Ｉの化合物を製造する一般合成手順を
提供する。

段階ａに於いて、2,3,4−トリス（フェニルメトキ
シ）−5,6−ジデオキシ−Ｄ−リクソ−ヘキス−５−エ
ノース（１）は４−メトキシベンジル−ヒドロキシルア
ミンと反応され、［3aS−（3aα,4β,5α,6α,6aα）］
−ヘキサヒドロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチ
ル］−4,5,6−トリス（フェニルメトキシ）−1H−シク
ロペント［ｃ］イソキサゾール（２）を与える。

例えば2,3,4−トリス（フェニルメトキシ）−5,6−ジ
デオキシ−Ｄ−リクソ−ヘキス−５−エノース（１）は
わずかにモル過剰の４−メトキシベンジル−ヒドロキシ
ルアミンと接触される。反応は典型的には適当な中性有
機溶媒、例えばメタノール中で実施される。反応体は典
型的には室温から還流温度の範囲の温度に於いて５〜24
時間の範囲の期間接触される。［3aS−（3aα,4β,5α,
6α,6aα）］−ヘキサヒドロ−１−［（４−メトキシフ
ェニル）メチル］−4,5,6−トリス（フェニルメトキ
シ）−1H−シクロペント［ｃ］イソキサゾール（２）は
塩基性化に続いてこの分野で知られた抽出方法によって
反応帯域から回収される。これはシリカゲルクロマトグ
ラフィで精製することができる。

段階ｂに於いて、［3aS−（3aα,4β,5α,6α,6a
α）］−ヘキサヒドロ−１−［（４−メトキシフェニ
ル）メチル］−4,5,6−トリス（フェニルメトキシ）−1
H−シクロペント［ｃ］イソキサゾール（２）は還元さ
れて［1S−（１α,2α,3α,4β,5β）］−［２−（ヒド
ロキシメチル）−3,4,5−（フェニルメトキシ）シクロ
ペンチル］［（４−メトキシフェニル）−メチル］アミ
ンを与え、続いてジ第三ブチルジカーボネートでアシル
化し、［1S−（１α,2α,3α,4β,5β）］−［２−（ヒ
ドロキシメチル）−3,4,5−（フェニルメトキシ）シク
ロペンチル］［（４−メトキシフェニル）メチル］−カ
ルバミン酸,1,1−ジメチルエチルエステル（３）を与え
る。

還元は酸素−窒素結合の還元にこの分野で当業者に知
られた任意の手段によって達成できるが、但し反応条件
がその基の相対的な立体化学に影響しないものであるこ
とを条件とする。

例えば構造式（２）の［3aS−（3aα,4β,5α,6α,6a
α）］−ヘキサヒドロ−１−［（４−メトキシフェニ
ル）メチル］−4,5,6−トリス（フェニルメトキシ）−1
H−シクロペント［ｃ］イソキサゾールはモル過剰の活
性化亜鉛末と接触される。反応体は典型的には適当な酸
媒体、例えば酢酸中で接触される。反応体は典型的には
室温から還流温度の範囲の温度に於いて１〜５時間の範
囲の期間一緒に攪拌される。中間体［1S−（１α,2α,3
α,4β,5β）］−［２−（ヒドロキシメチル）−3,4,5
−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］［（４−メト
キシフェニル）メチル］−アミンはこの分野で知られる
ように抽出方法によって反応帯域から回収される。

中間体［1S−（１α,2α,3α,4β,5β）］−［２−
（ヒドロキシメチル）−3,4,5−（フェニルメトキシ）
シクロペンチル］［（４−メトキシフェニル）メチル］
アミンはモル過剰のジ第三ブチルジカーボネートと接触
される。反応体は典型的には適当な中性溶媒、例えばテ
トラヒドロフラン中で接触される。反応体は典型的には
室温から還流温度の範囲の温度で２〜24時間の範囲の期
間一緒に攪拌される。［1S−（１α,2α,3α,4β,5
β）］−［２−（ヒドロキシメチル）−3,4,5−（フェ
ニルメトキシ）シクロペンチル］［（４−メトキシフェ
ニル）メチル］−カルバミン酸,1,1−ジメチルエチルエ
ステル（３）はこの分野で知られた抽出方法によって反
応帯域から回収される。これはシリカゲルクロマトグラ
フィで精製することが出来る。

段階ｃに於いて、［1S−（１α,2α,3α,4β,5β）］
−［２−（ヒドロキシメチル）−3,4,5−（フェニルメ
トキシ）シクロペンチル］［４−メトキシフェニル）メ
チル］−カルバミン酸,1,1−ジメチルエチルエステル
（３）は酸化されて［1S−（１α,2α,3α,4β,5β）］
−［２−ホルミル−3,4,5−トリス（フェニルメトキ
シ）シクロペンチル］［（４−メトキシフェニル）メチ
ル］−カルバミン酸,1,1−ジメチルエチルエステル
（４）を与える。

酸化は、反応条件が他の位置の相対的な立体化学に実
質的に影響しないこと、又はβ脱離プロセスでシクロプ
ロパン環上の置換基の一つが失われてしまわないことを
条件として、ヒドロキシメチル基の酸化に対しこの分野
で当業者に知られた任意の手段によって達成できる。

例えば［1S−（１α,2α,3α,4β,5β）］−［２−
（ヒドロキシメチル）−3,4,5−（フェニルメトキシ）
シクロペンチル］［（４−メトキシフェニル）メチル］
−カルバミン酸,1,1−ジメチルエチルエステル（３）は
２モル当量のデスマーチンペリオジナンと接触される。
反応体は典型的には適当な中性溶媒、例えば塩化メチレ
ン中で接触される。反応体は典型的には０℃から室温の
範囲の温度で５分から２時間の範囲の期間一緒に攪拌さ
れる。［1S−（１α,2α,3α,4β,5β）］−［２−ホル
ミル−3,4,5−トリス（フェニルメトキシ）シクロペン
チル］［（４−メトキシフェニル）メチル］−カルバミ
ン酸,1,1−ジメチルエチルエステル（４）はこの分野で
知られた抽出方法によって反応帯域から回収される。

別の方法として［1S−（１α,2α,3α,4β,5β）］−
［２−（ヒドロキシメチル）−3,4,5−（フェニルメト
キシ）シクロペンチル］［（４−メトキシフェニル）メ
チル］カルバミン酸,1,1−ジメチルエチルエステル
（３）はモル過剰のジシクロヘキシルカルボジイミド、
モル過剰のジメチルスルホキシド、わずかなモル過剰の
ピリジン及びモル不足の酸、例えばトリフルオロ酢酸と
共に接触される。反応体は典型的には適当な中性有機溶
媒、例えばトルエン中で接触される。反応体は典型的に
は10℃から室温の範囲の温度で１〜24時間の範囲の期間
一緒に攪拌される。［1S−（１α,2α,3α,4β,5β）］
−［２−ホルミル−3,4,5−トリス（フェニルメトキ
シ）シクロペンチル］［（４−メトキシフェニル）メチ
ル］カルバミン酸,1,1−ジメチルエチルエステル（４）
はこの分野で知られた抽出方法によって反応帯域から回
収される。

段階ｄに於いて、［1S−（１α,2α,3α,4β,5β）］
−［２−ホルミル−3,4,5−トリス（フェニルメトキ
シ）シクロペンチル］［（４−メトキシフェニル）メチ
ル］カルバミン酸,1,1−ジメチルエチルエステル（４）
のαカルボキシアルデヒドはβ位置の転移され、［1S−
（１α,2β,3α,4β,5β）］−［２−ホルミル−3,4,5
−トリス（フェニルメトキシ）シクロペンチル］［（４
−メトキシフェニル）メチル］−カルバミン酸,1,1−ジ
メチルエチルエステル（５）を与える。

例えば［1S−（１α,2α,3α,4β,5β）］−［２−ホ
ルミル−3,4,5−トリス（フェニルメトキシ）シクロペ
ンチル］［（４−メトキシフェニル）メチル］−カルバ
ミン酸,1,1−ジメチルエチルエステル（４）は1,8−ジ
アザヒシクロ［5.4.0］ウンデセ−７−エン等の非親核
塩基のモル過剰未満と接触される。反応体は典型的には
塩化メチレン等の適当な中性有機溶媒中で接触される。
反応体は典型的には１〜５時間の範囲の期間−78℃から
−40℃の範囲の温度で一緒に攪拌される。［1S−（１
α,2β,3α,4β,5β）］−［２−ホルミル−3,4,5−ト
リス（フェニルメトキシ）シクロペンチル］［（４−メ
トキシフェニル）メチル］カルバミン酸,1,1−ジメチル
エチルエステル（５）は酸性化に続いてこの分野で知ら
れた抽出方法によって反応帯域から回収される。

別の方法として、［1S−（１α,2α,3α,4β,5β）］
−［２−ホルミル−3,4,5−トリス（フェニルメトキ
シ）シクロペンチル］［（４−メトキシフェニル）メチ
ル］カルバミン酸,1,1−ジメチルエチルエステル（４）
のαカルボキシアルデヒドはβ位置に転移されて［1S−
（１α,2β,3α,4β,5β）］−［２−ホルミル−3,4,5
−トリス（フェニルメトキシ）シクロペンチル］［（４
−メトキシフェニル）メチル］カルバミン酸,1,1−ジメ
チルエチルエステル（５）を、単にシリカゲルクロマト
グラフィの実施によって与える。

段階ｅに於いて［1S−（１α,2β,3α,4β,5β）］−
［２−ホルミル−3,4,5−トリス（フェニルメトキシ）
シクロペンチル］［（４−メトキシフェニル）メチル］
−カルバミン酸,1,1−ジメチルエチルエステル（５）は
酢酸エチルでアルキル化され、［1R,2S,3R,4S,5R］−２
−［［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］［（４
−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−β−ヒドロキ
シ−3,4,5−トリス（フェニルメトキシ）−シクロペン
タンプロパン酸，エチルエステル（６）を与える。

例えばモル過剰の酢酸エチルがまず適当な非親核塩
基、例えばリチウムヘキサメチルジシラジドと接触され
る。反応体は典型的には適当な中性溶媒、例えばテトラ
ヒドロフラン中で接触される。反応体は典型的には−78
℃から−40℃の範囲の温度で５〜60分間の範囲の期間一
緒に攪拌される。

［1S−（１α,2β,3α,4β,5β）］−［２−ホルミル
−3,4,5−トリス（フェニルメトキシ）シクロペンチ
ル］［（４−メトキシフェニル）メチル］−カルバミン
酸,1,1−ジメチルエチルエステル（５）の適当な中性溶
媒、例えばテトラヒドロフラン中の溶液を次に加える。
反応体は典型的には−78℃から−40℃の範囲の温度で15
分−１時間の範囲の期間一緒に攪拌される。［1R,2S,3
R,4S,5R］−２−［［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−
β−ヒドロキシ−3,4,5−トリス（フェニルメトキシ）
−シクロペンタンプロパン酸，エチルエステル（６）は
反応帯域から酸性化に続いてこの分野で知られた抽出方
法を行うことによって回収される。シリカゲルクロマト
グラフィでこれを精製できる。

段階ｆに於いて、構造式（６）の［1R,2S,3R,4S,5R］
−２−［［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］
［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−β−ヒ
ドロキシ−3,4,5−トリス（フェニルメトキシ）−シク
ロペンタンプロパン酸，エチルエステルのＮ−ｐ−メト
キシベンジル基は除去されて、［1R,2S,3R,4S,5R］−β
−ヒドロキシ−２−［［（1,1−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル］アミノ］−3,4,5−トリス（フェニルメトキ
シ）−シクロペンタンプロパン酸，エチルエステル
（７）を与える。

例えば構造式（６）の［1R,2S,3R,4S,5R］−２−
［［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］［（４−
メトキシフェニル）メチル］アミノ］−β−ヒドロキシ
−3,4,5−トリス（フェニルメトキシ）−シクロペンタ
ンプロパン酸，エチルエステル（６）は３当量のセリッ
クアンモニウムナイトレートと接触される。反応体は典
型的にはアセトニトリル／水等の適当な中性溶媒混合物
中で接触される。反応体は典型的には０℃から室温の範
囲の温度で15分〜３時間の期間一緒に攪拌される。［1
R,2S,3R,4S,5R］−２−［［（1,1−ジメチルエトキシ）
カルボニル］アミノ］−β−ヒドロキシ−3,4,5−トリ
ス（フェニルメトキシ）−シクロペンタンプロパン酸，
エチルエステル（７）はこの分野で知られた抽出方法に
よって反応帯域から回収される。これは蒸留及び／又は
再結晶化によって精製できる。

段階ｇに於いて、［1R,2S,3R,4S,5R］−２−［［（1,
1−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−β−ヒ
ドロキシ−3,4,5−トリス（フェニルメトキシ）−シク
ロペンタンプロパン酸，エチルエステル（７）のＮ−第
三ブチルカルボキシ基は除去されて、［1R,2S,3R,4S,5
R］−２−アミノ−β−ヒドロキシ−3,4,5−トリス（フ
ェニルメトキシ）−シクロペンタンプロパン酸，エチル
エステル（８）を与える。

例えば、［1R,2S,3R,4S,5R］−２−［［（1,1−ジメ
チルエトキシ）カルボニル］アミノ］−β−ヒドロキシ
−3,4,5−トリス（フェニルメトキシ）−シクロペンタ
ンプロパン酸，エチルエステル（７）はモル過剰の塩化
水素ガスと接触される。反応体は典型的には適当な中性
溶媒、例えばエチルエーテル中で接触される。反応体は
典型的には０℃〜室温の範囲の温度で25〜75分の範囲の
期間一緒に攪拌される。［1R,2S,3R,4S,5R］−２−アミ
ノ−β−ヒドロキシ−3,4,5−トリス（フェニルメトキ
シ）シクロペンタンプロパン酸，エチルエステル（８）
はエピマーの混合物として、塩基化に続いてこの分野で
知られる抽出方法によって反応帯域から回収される。

段階ｈに於いて、［1R,2S,3R,4S,5R］−２−アミノ−
β−ヒドロキシ−3,4,5−トリス（フェニルメトキシ）
−シクロペンタンプロパン酸，エチルエステル（８）は
環化されて［4aR,5R,6S,7R,7aS］−オクタヒドロ−４−
ヒドロキシ−5,6,7−トリス（フェニルメトキシ）−2H
−１−ピリンジン−２−オン（９）を与える。

例えば、［1R,2S,3R,4S,5R］−２−アミノ−β−ヒド
ロキシ−3,4,5−トリス（フェニルメトキシ）シクロペ
ンタンプロパン酸，エチルエステル（８）はメタノール
中のナトリウムメトキシド等の適当な塩基の触媒量と接
触される。反応体は典型的には室温から還流温度の範囲
の温度で15分〜５時間の範囲の期間一緒に攪拌される。
［4aR,5R,6S,7R,7aS］−オクタヒドロ−４−ヒドロキシ
−5,6,7−トリス（フェニルメトキシ）−2H−１−ピリ
ンジン−２−オン（９）は反応帯域からこの分野で知ら
れた抽出方法によって回収される。

段階ｉに於いて、［4aR,5R,6S,7R,7aS］−オクタヒド
ロ−４−ヒドロキシ−5,6,7−トリス（フェニルメトキ
シ）−2H−１−ピリンジン−２−オン（９）は還元され
て構造式（10a）の［4S−（４α,4aβ,5β,6α,7α,7a
α）］−オクタヒドロ−5,6,7−トリス（フェニルメト
キシ）−1H−１−ピリンジン−４−オール及び構造式
（10b）の［4R−（４α,4aα,5α,6β,7β,7aβ）−オ
クタヒドロ−5,6,7−トリス（フェニルメトキシ）−1H
−１−ピリンジン−４−オールを与える。

例えば、［4aR,5R,6S,7R,7aS］−オクタヒドロ−４−
ヒドロキシ−5,6,7−トリス（フェニルメトキシ）−2H
−１−ピリンジン−２−オン（９）は適当な還元剤、例
えば水素化リチウムアルミニウムの僅かなモル過剰と接
触される。反応体は典型的には適当な中性溶媒、例えば
テトラヒドロフラン中で接触される。反応体は室温から
還流の範囲の温度で１〜５時間の範囲の期間典型的に一
緒に攪拌される。構造式（10a）の［4S−（４α,4aβ,5
β,6α,7α,7aα）］−オクタヒドロ−5,6,7−トリス
（フェニルメトキシ）−1H−１−ピリンジン−４−オー
ル及び構造式（10b）の［4R−（４α,4aα,5α,6β,7
β,7aβ）］−オクタヒドロ−5,6,7−トリス（フェニル
メトキシ）−1H−１−ピリンジン−４−オールは反応帯
域からこの分野で知られた抽出方法によって回収され、
シリカゲルクロマトグラフィで分離される。

任意付加的に行い得る段階j₁に於いて、構造式（10
a）の［4S−（４α,4aβ,5β,6α,7α,7aα）］−オク
タヒドロ−5,6,7−トリス（フェニルメトキシ）−1H−
１−ピリンジン−４−オールはＮ−アルキル化されて構
造式（11a）の適当な［4S−（４α,4aβ,5β,6α,7α,7
aα）］−オクタヒドロ−１−アルキル−5,6,7−トリス
（フェニルメトキシ）−1H−１−ピリンジン−４−オー
ルを与える。

例えば［4S−（４α,4aβ,5β,6α,7α,7aα）］−オ
クタヒドロ−5,6,7−トリス（フェニルメトキシ）−1H
−１−ピリンジン−４−オール（10a）の等モル量の適
当なアルデヒド及び等モル量のナトリウムシアノボロハ
イドライドでの還元的なアミノ化は、構造式（11a）の
適当な［4S−（４α,4aβ,5β,6α,7α,7aα）］−オク
タヒドロ−１−アルキル−5,6,7−トリス（フェニルメ
トキシ）−1H−１−ピリンジン−４−オールを与える。

別の方法として、等モル量の適当なアルキルハライド
及び等モル量の適当な塩基、例えば炭酸カリウムによる
［4S−（４α,4aβ,5β,6α,7α,7aα）］−オクタヒド
ロ−5,6,7−トリス（フェニルメトキシ）−1H−１−ピ
リンジン−４−オール（10a）のこの分野で知られたア
ルキル化は、構造式（11a）の適当な［4S−（４α,4a
β,5β,6α,7α,7aα）］−オクタヒドロ−１−アルキ
ル−5,6,7−トリス（フェニルメトキシ）−1H−１−ピ
リンジン−４−オールを与える。

任意付加的に行い得る段階j₂に於いて、［4R−（４
α,4aα,5α,6β,7β,7aβ）］−オクタヒドロ−5,6,7
−トリス（フェニルメトキシ）−1H−１−ピリンジン−
４−オール（10b）はＮ−アルキル化されて、構造式（1
1b）の［4R−（４α,4aα,5α,6β,7β,7aβ）］−オク
タヒドロ−１−アルキル−5,6,7−トリス（フェニルメ
トキシ）−1H−１−ピリンジン−４−オールを任意付加
的に行い得る段階j₁に記載のように与える。

段階k₁に於いて、［4S−（４α,4aβ,5β,6α,7α,7a
α）］−オクタヒドロ−5,6,7−トリス（フェニルメト
キシ）−1H−１−ピリンジン−４−オール（10a）又は
構造式（11a）の適当な［4S−（４α,4aβ,5β,6α,7
α,7aα）］−オクタヒドロ−１−アルキル−5,6,7−ト
リス（フェニルメトキシ）−1H−１−ピリンジン−４−
オールは脱保護されて、構造式（12a）の適当な［4S−
（４α,4aβ,5β,6α,7α,7aα）］−オクタヒドロ−1H
−１−ピリンジン−4,5,6,7−テトロールを与える。

例えば［4S−（４α,4aβ,5β,6α,7α,7aα）］−オ
クタヒドロ−5,6,7−トリス（フェニルメトキシ）−1H
−１−ピリンジン−４−オール（10a）又は構造式（11
a）の［4S−（４α,4aβ,5β,6α,7α,7aα）］−オク
タヒドロ−１−アルキル−5,6,7−トリス（フェニルメ
トキシ）−1H−１−ピリンジン−４−オールは水素ガス
及び触媒量のパラジウムブラックと接触される。反応体
は典型的には酢酸又はメタノール性塩化水素等の適当な
酸性媒体中で接触される。反応体は典型的には室温で２
時間〜10日間の範囲の期間パール水素添加装置で振盪さ
れる。構造式（12a）の適切な［4S−（４α,4aβ,5β,6
α,7α,7aα）］−オクタヒドロ−1H−１−ピリンジン
−4,5,6,7−テトロールは濾過によって反応帯域から回
収され、イオン交換クロマトグラフィで精製される。

段階k₂に於いて、構造式（10b）の［4R−（４α,4a
α,5α,6β,7β,7aβ）］−オクタヒドロ−5,6,7−トリ
ス（フェニルメトキシ）−1H−１−ピリンジン−４−オ
ール又は構造式（11b）の適当な［4R−（４α,4aα,5
α,6β,7β,7aβ）］−オクタヒドロ−１−アルキル−
5,6,7−トリス（フェニルメトキシ）−1H−１−ピリン
ジン−４−オールは脱保護されて段階k₁に記載されるよ
うに構造式（12b）の適当な［4R−（４α,4aα,5α,6
β,7β,7aβ）］−オクタヒドロ−1H−１−ピリンジン
−4,5,6,7−テトロールを与える。

反応経路Ａで使用するための出発物質は当業者に容易
に入手できる。例えばメチル−2,3,4−トリス（フェニ
ルメトキシ）−６−ブロモ−６−デスオキシ−α−Ｄ−
マンノピラノースの製造及びその2,3,4−トリス（フェ
ニルメトキシ）−5,6−ジデオキシ−Ｄ−リクソヘキス
−５−エノース（１）への変換はHelv.Chim.Acta 62 24
00 1979に記載されている。

次の実施例は反応経路Ａに記載される典型的な合成を
表わしている。これらの実施例は説明のみのものであっ
て、いかなることがあっても本発明の範囲を限定する意
図ではないことが理解される。本明細書で使用する次の
用語は示される意味を有している。「ｇ」はグラムを表
わす。「mmol」はミリモルを表わす。「ml」はミリリッ
トルを表わす。「bp」は沸点を表わす。「℃」は摂氏の
度を表わす。「mm Hg」は水銀ミリメーターを表わす。
「μｌ」はミクロリットルを表わす。「μｇ」はマイク
ログラムを表わす。「μＭ」はミクロモルを表わす。

実施例１ ［4R−（４α,4aα,5α,6β,7β,7aβ）］−オクタヒド
ロ−1H−１−ピリンジン−4,5,6,7−テトロール・塩酸
塩−−DML−100,337A 段階a:［3aS−（3aα,4β,5α,6α,6aα）］−ヘキサ
ヒドロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−4,
5,6−トリス（フェニルメトキシ）−1H−シクロペント
［ｃ］イソキサゾール メタノール（175ml）中に新たに蒸留した４−メトキ
シベンズアルデヒデ（45.56g、334.6mmol）を溶解し、
ヒドロキシルアミン塩酸塩（30.06g、0.433mmol）を加
え15分間攪拌する。ナトリウムメトキシド（11.0g、0.2
04mol）を加え、室温で１時間攪拌し、真空で部分的に
濃縮し、水（400ml）を加える。エチルエーテル（2X）
中に抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、MgSO₄で乾
燥する。真空で溶媒を蒸発させ、灰白色の固体として４
−メトキシベンジルオキシムを与える（49.95g、98.8
％）。

酢酸（15ml）中に４−メトキシベンジルオキシム（1.
49g、9.86mmol）を溶解し、ナトリウムシアノボロハイ
ドライド（0.937g、14.9mmol）を加える。室温で15分間
攪拌し、水性水酸化カリウムで塩基性にし、エチルエー
テル中に抽出する。水（2X）で洗浄し、MgSO₄で乾燥
し、真空で溶媒を蒸発させ、白色固体として４−メトキ
シベンジルヒドロキシルアミンを与える（0.724g）。

メチル−2,3,4−トリス（フェニルメトキシ）−６−
ブロモ−６−デスオキシ−α−Ｄ−マンノピラノース
（20.968g、39.75mmol）及び活性化亜鉛末（20.50g、31
4mmol）をイソプロパノール（300ml）及び水（55ml）中
で混合する。還流で38分間加熱し、冷却し、瀘過する。
亜鉛末を酢酸エチル／水の混合物ですすぎ、瀘過し、瀘
液を水で希釈する。酢酸エチル／シクロヘキサン（3X）
の混合物で抽出し、一緒にした有機抽出物を水で洗浄す
る。真空で溶媒を蒸発させて、2,3,4−トリス（フェニ
ルメトキシ）−5,6−ジデオキシ−Ｄ−リクソ−ヘキス
−５−エノースを与える。

2,3,4−トリス（フェニルメトキシ）−5,6−ジデオキ
シ−Ｄ−リクソ−ヘキス−５−エノース（39.75mmo
l）、４−メトキシベンジルヒドロキシルアミン（7.368
g、48.1mmol）及びメタノール（250ml）を混合する。還
流で16時間加熱し、真空で溶媒を蒸発させ、水性炭酸水
素カリウムを加える。酢酸エチル／シクロヘキサンの混
合物で抽出し（2X）一緒にした有機抽出物を水で洗浄
し、そして塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。MgSO₄で
乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグ
ラフィで精製し（6:1シクロヘキサン／酢酸エチル）白
色結晶として表題化合物を与える（16.4g、74.8％）。
融点59−62℃。

IR（CHCl₃からのフイルム）ν_max 2872、1514、1454、1
250、1136、1118、1028、738、698cm^-1;¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.35−7.15（m,17H）、6.89（d,2
H,J＝8.7Hz）、4.73（d,1H,J＝12.0Hz）、4.57（d,1H,J
＝12.0Hz）、4.55（d,1H,J＝12.0Hz）、4.52（d,1H,J＝
12.0Hz）、4.38（d,1H,J＝12.3Hz）、4.26（d,1H,J＝1
2.1Hz）、4.28−4.17（m,2H）,3.97（d,1H,J＝11.9H
z）、3.95−3.86（m,2H）、3.80（s,3H）、3.66（d,1H,
J＝12.4Hz）、3.65（dd,1H,J＝5.0,1.0Hz）、3.47（d,1
H,J＝8.5Hz）、3.25（qd,1H,J＝8.0,3.5Hz）； MS（m/z）580（M⁺＋29）、522（M⁺＋1,100）、444、12
1; ▲［α］²⁰ _D▼−64.9゜（c 1.07、CHCl₃）。

C₃₅H₃₇NO₅に対する分析計算値:C,76.20;H,6.76;N,2.54; 実測値;C,75.82;H,6.89;N,2.38。

段階b:［1S−（１α,2α,3α,4β,5β）］−［２−
（ヒドロキシメチル）−3,4,5−（フェニルメトキシ）
シクロペンチル］［（４−メトキシフェニル）メチル］
−カルバミン酸,1,1−ジメチルエチルエステル 6:1酢酸／水（42ml）中に［3aS−（3aα,4β,5α,6
α,6aα）］−ヘキサヒドロ−１−［（４−メトキシフ
ェニル）メチル］−4,5,6−トリス（フェニルメトキ
シ）−1H−シクロペント［ｃ］イソキサゾール（4.24
g、7.69mmol）を溶解し、活性化亜鉛末（1.80g、27.5mm
ol）を加える。50〜55℃で105分間加熱する。真空で溶
媒を蒸発させ、残留物を水で希釈し、透明な水層を残留
亜鉛から傾斜する。亜鉛を水、水酸化カリウム水溶液及
び酢酸エチルで洗浄する。全ての洗液と傾斜液を一緒に
し、有機層を分離し、水層を酢酸エチル／シクロヘキサ
ンの混合物で２回抽出する。一緒にした有機層を水酸化
カリウム水溶液、希水酸化アンモニウム及び塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄する。MgSO₄で乾燥し、真空で溶媒を
蒸発させ、［1S−（１α,2α,3α,4β,5β）］−［２−
（ヒドロキシメチル）−3,4,5−（フェニルメトキシ）
シクロペンチル］［（４−メトキシフェニル）メチル］
アミンを与える。

テトラヒドロフラン（75ml）中に［1S−（１α,2α,3
α,4β,5β）］−［２−（ヒドロキシメチル）−3,4,5
−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］［（４−メト
キシフェニル）メチル］アミン（7.69mmol）を溶解し、
ジ第三ブチルジカーボネート（3.0ml、13mmol）を加え
る。還流で一夜加熱し、追加のジ第三ブチルジカーボネ
ート（0.75ml）を加え、還流で3.5時間加熱する。真空
で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製
し（60/40シクロヘキサン／酢酸エチル）、表題化合物
を粘性の油として与える（4.711g、94％）。

IR（CHCl₃からのフイルム）ν_max 3462、2932、1688、1
514、1454、1366、1248、1170、1124、1104、1030、75
2、698cm^-1;¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.35−7.22（m,13H）、7.18−7.05
（m,4H）、6.75（d,2H,J＝8.3Hz）、4.85−4.44（m,5
H）、4.31−3.75（m,5H）、3.7−3.55（m,3H）、3.68
（s,3H）、2.85−2.7（bm,2H）、1.48（bs,1H）、1.42
及び1.40（2s,9H）； MS（m/z）654（M⁺＋１）、554（100）、121; ▲［α］²⁰ _D▼＋45.0゜（c 1.11、CHCl₃）。

C₄₀H₄₇NO₇に対する分析計算値:C,73.48;H,7.25;N,2.14; 実測値C,73.61;H,7.50;N,1.91。

段階c:［1S−（１α,2α,3α,4β,5β）］−［２−ホ
ルミル−3,45−トリス（フェニルメトキシ）シクロペン
チル］［（４−メトキシフェニル）メチル］−カルバミ
ン酸,1,1−ジメチルエチルエステル 塩化メチレン（6ml）中に［1S−（１α,2α,3α,4β,
5β）］−［２−（ヒドロキシメチル）−3,4,5−（フェ
ニルメトキシ）シクロペンチル］［（４−メトキシフェ
ニル）メチル］−カルバミン酸,1,1−ジメチルエチルエ
ステル（160.6mg、0.246mmol）を溶解し、デスマーチン
ペリオジナン（207mg、0.488mmol）を加える。15分間攪
拌し、炭酸水素カリウム（2.61g、26mmol）とチオ硫酸
ナトリウム（1.2g、7.6mmol）を含有している酢酸エチ
ル／水の混合物に注ぐ。両方の層が透明になるまで攪拌
し、有機層を分離し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄す
る。MgSO₄で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、無色の油
として表題化合物を得る（158mg）。¹ H NMR（CDCl₃）δ 9.77及び9.62（8:3の比で2s,1
H）、7.4−7.2（m,13H）、7.19−7.10（m,4H）、6.80
（d,2H）、4.63−3.9（m,12H）、3.74（s,3H）、3.14
（m,1H）、1.44（s,9H）。

段階d:［1S−（１α,2β,3α,4β,5β）］−［２−ホ
ルミル−3,4,5−トリス（フェニルメトキシ）シクロペ
ンチル］［（４−メトキシフェニル）メチル］−カルバ
ミン酸,1,1−ジメチルエチルエステル 塩化メチレン（50ml）中に［1S−（１α,2α,3α,4
β,5β）］−［２−ホルミル−3,4,5−トリス（フェニ
ルメトキシ）シクロペンチル］［（４−メトキシフェニ
ル）メチル］−カルバミン酸,1,1−ジメチルエチルエス
テル（2.7g、4.28mmol）を溶解する。−78℃に冷却し、
窒素雰囲気下に置き、塩化メチレン（0.3ml）中の1,8−
ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデセ−７−エン（0.195m
l、1.30mmol）の溶液を加える。２時間攪拌し、−78℃
で酢酸（100μｌ、1.75mmol）で停止させる。エチルエ
ーテルと水の間に分配し、有機相を分離し、MgSO₄で乾
燥し、真空で溶媒を蒸発させ、表題化合物を無色の油と
して得る（2.70g、99.6％）。¹ H NMR（CDCl₃）δ 9.53（bs,1H）、7.39−7.19（m,15
H）、7.14（d,2H,J＝8.7Hz）、6.77（d,2H,J＝8.7H
z）、4.74−3.75（m,12H）、3.73（s,3H）、3.0−2.7
（bm,1H）、1.45（s,9H）； MS（m/z）652（M⁺＋１）、596、552、488、444、121、9
1（100）。

段階e:［1R,2S,3R,4S,5R］−２−［［（1,1−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル］［（４−メトキシフェニル）
メチル］アミノ］−β−ヒドロキシ−3,4,5−トリス
（フェニルメトキシ）シクロペンタンプロパン酸，エチ
ルエステル 窒素雰囲気下にリチウムヘキサメチルジシラジド（テ
トラヒドロフラン中の1.0M溶液、9.90ml、9.9mmol）を
置き、−78℃に冷却する。滴下により酢酸エチル（1.01
ml、10.3mmol）を加え、15分間攪拌する。滴下により無
水テトラヒドロフラン（25ml）中の［1S−（１α,2β,3
α,4β,5β）］−［２−ホルミル−3,4,5−トリス（フ
ェニルメトキシ）シクロペンチル］［（４−メトキシフ
ェニル）メチル］−カルバミン酸,1,1−ジメチルエチル
エステル（2.70g、4.14mmol）の溶液を加え、−78℃で3
0分間攪拌する。−78℃で酢酸で停止させ、酢酸エチル
／水の混合物で希釈し、有機相を分離する。有機相を塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、真空で
溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製し
（77:23のシクロヘキサン／酢酸エチル）そして表題化
合物を与える（2.396g、78.3％）。

C₄₄H₅₃NO₉に対する分析計算値:C,71.43;H,7.22;N,1.8
9。

実測値C,71.60、H,7.36;N,1.77。

段階f:［1R,2S,3R,4S,5R］−２−［［（1,1−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル］アミノ］−β−ヒドロキシ−
3,4,5−トリス（フェニルメトキシ）シクロペンタンプ
ロパン酸，エチルエステル 4:1のアセトニトリル／水の混合物（75ml）中に［1R,
2S,3R,4S,5R］−２−［［（1,1−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル］［（４−メトキシフェニル）メチル］アミ
ノ］−β−ヒドロキシ−3,4,5−トリス（フェニルメト
キシ）−シクロペンタンプロパン酸，エチルエステル
（2.018g、2.73mmol）を溶解し、０℃に氷浴で冷却す
る。硝酸セリウムアンモニウム（4.23g、7.72mmol）を
加え、１時間攪拌する。塩化ナトリウムを含有している
水／酢酸エチルの混合物に注ぎ、有機相を分離し、希炭
酸水素ナトリウムで洗浄し、そして塩化ナトリウム水溶
液で洗浄する。MgSO₄で乾燥し、真空で溶媒を蒸発さ
せ、クーゲルロア蒸留にかけ、ｐ−メトキシベンズアル
デヒド（高真空で94℃）白色固体として残っている表題
化合物を与え、これはシクロヘキサンから再結晶化され
る。¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.39−7.25（m,15H）、4.70−4.43
（m,7H）,4.2−3.96（m,5H）、3.85−3.72（m,2.5H）、
3.58（bs,0.5H）、2.62−2.47（m,2H）、1.82−1.75
（m,1H）、1.46（s,9H）、1.25及び1.24（2t,3H,J＝7.1
Hz）； MS（m/z）620（M⁺＋１）、564、548、521、520（10
0）、91; C₃₆H₄₆NO₈に対し計算される正確な質量:620.3223; 実測値:620.3187。

C₃₆H₄₅NO₈に対する分析計算値:C,69.77;H,7.32;N,2.26; 実測値:C,69.52、H,7.74;N,2.15。

段階g:［1R,2S,3R,4S,5R］−２−アミノ−β−ヒドロ
キシ−3,4,5−トリス（フェニルメトキシ）シクロペン
タンプロパン酸，エチルエステル エチルエーテル（20ml）中に［1R,2S,3R,4S,5R］−２
−［［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミ
ノ］−β−ヒドロキシ−3,4,5−トリス（フェニルメト
キシ）シクロペンタンプロパン酸，エチルエステル（16
0mg、0.258mmol）を溶解し、０〜５℃に氷浴で冷却す
る。塩化水素ガスを25〜30分間溶液に泡立てる。氷浴を
除去し、そして窒素蒸気で1/2容量にエチルエーテルを
蒸発させる。新たなエチルエーテルを加え、注意深く炭
酸水素ナトリウム水溶液を加える。有機相を分離し、水
相を酢酸エチルで抽出する。有機相を一緒にし、塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、真空で溶媒
を蒸発させ、エピマーの混合物として表題化合物を与え
る（140mg）。

IR（KBr）ν_max 3406、3358、1716、1454、1366、135
4、1284、1188、1146、1116、1096、1072、1052、102
8、734、694cm^-1; MS（m/z）560（M⁺＋41）、548（M⁺＋29）、520（M⁺＋
１、100）。

C₃₁H₃₇NO₆に対する分析計算値:C,71.65;H,7.18;N,2.70; 実測値:C,71.58;H.7.49;N,2.59。

段階h:［4aR,5R,6S,7R,7aS］−オクタヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−5,6,7−トリス（フェニルメトキシ）−2H−
１−ピリンジン−２−オン メタノール（15ml）中に［1R,2S,3R,4S,5R］−２−ア
ミノ−β−ヒドロキシ−3,4,5−トリス（フェニルメト
キシ）シクロペンタンプロパン酸，エチルエステル（14
0mg、0.269mmol）を溶解し、触媒量のナトリウムメトキ
シドを加える。窒素雰囲気下で90分間還流で加熱し、追
加のナトリウムメトキシドを加え、還流で2.5時間加熱
を続ける。真空で溶媒を蒸発させ、エチルエーテル及び
水性塩化アンモニウムの間に分配する。有機相を分離
し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、
真空で溶媒を蒸発させ、黄色の油として表題化合物を与
え、これは静置すると固化する（122mg）。¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.4−7.28（m,15H）、5.94及び5.8
4（2sが1:2の比,1H）、4.73−4.51（m,5H）、4.45（s,
0.7H,J＝11.5Hz）、4.44（s,0.3H,J−11.8Hz）、4.23
（m,0.3H）、4.06−3.88（m,3H）、3.82−3.73（m,1
H）、3.45（dd,0.7H,J＝11.6,10.0Hz）、2.85（dd,0.7
H,J＝17.8,6.7Hz）、2.57（dd,0.3H,J＝18.5,4.2Hz）、
2.46（dd,0.3H,J＝18.6,1.5Hz）、2.37（bs,0.7H）、2.
30（dd,0.7H,J＝18.0,9.3Hz）、2.08（bs,0.3H）、1.80
−1.64（m,1H）。

段階i:構造式（10a）の［4S−（４α,4aβ,5β,6α,7
α,7aα）］−オクタヒドロ−5,6,7−トリス（フェニル
メトキシ）−1H−１−ピリンジン−４−オール及び（10
b）の［4R−（４α,4aα,5α,6β,7β,7aβ）］−オク
タヒドロ−5,6,7−トリス（フェニルメトキシ）−1H−
１−ピリンジン−４−オール 水素化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフラン中
の1M溶液、2.5ml）の溶液に［4aR,5R,6S,7R,7aS］−オ
クタヒドロ−４−ヒドロキシ−5,6,7−トリス（フェニ
ルメトキシ）−2H−１−ピリンジン−２−オン（884m
g、1.87mmol）を加え、窒素雰囲気下に置く。還流で２
時間加熱し、冷却し、希水酸化ナトリウム水溶液に注
ぐ。エチルエーテル／酢酸エチルの混合物で抽出し（2
X）、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥す
る。真空で溶媒を蒸発させ、無色の油として表題化合物
の混合物を与える（790mg、92％）。

分離してシリカゲルクロマトグラフィで精製し（８〜
10％メタノール／酢酸エチル）以下のもの（4S異性体と
4R異性体）を与える。

4S異性体（より極性）（203mg、24％）。融点85.5−91.
5℃。

IR（KBr）ν_max 3534、2888、1454、1352、1122、111
0、1088、1072、1030、740、696cm^-1;¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.39−7.25（m,15H）、4.67（d,1
H,J＝11.7Hz）、4.62（s,2H）、4.60（d,1H,J＝11.7H
z）、4.53（d,1H,J＝11.7Hz）、4.48（d,1H,J＝11.6H
z）、4.15（m,1H）、3.96−3.91（m,2H）、3.71（dd,1
H,J＝9.9,6.2Hz）、3.11（dd,1H,J＝12.0,9.9Hz）、2.9
2−2.74（m,2H）、2.06（bs,2H）、1.68−1.6（m,2
H）、1.52（m,1H,J＝12.0,9.2,2.2Hz）； MS（m/z）500（M⁺＋41）、488（M⁺＋29）、460（M⁺1,10
0）； ▲［α］²⁰ _D▼＋83.7゜（c 1.0、CHCl₃） C₂₉H₃₃NO₄に対する分析、計算値:C,75.79;H,7.24;N,3.0
5; 実測値:C,75.62;H,7.34;N,2.99。

4R異性体（より極性が低い）（424mg、49％）。融点110
−12℃（105℃で軟化）。

IR（KBr）ν_max 3396、2894、1140、1104、1076、102
8、740、696cm^-1;¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.37−7.25（m,15H）、4.68（d,1
H,J＝11.5Hz）、4.66（d,1H,J＝11.5Hz）、4.59（s,2
H）、4.56（d,2H,J＝11.5Hz）、3.95（dd,1H,J＝6.9,2.
8Hz）、3.87（dd,1H,J＝9.0,2.8Hz）、3.81（dd,1H,J＝
9.6,6.9Hz）、3.54（td,1H,J＝10.2,4.6Hz）、3.06（dd
d,1H,J＝12.2,4.3,2.2Hz）、2.71（dd,1H,J＝11.3,9.9H
z）、2.55（td,1H,J＝12.5,2.6Hz）、2.39（bs,2H）、
1.91（m,1H,J＝12.7Hz）、1.44−1.29（m,2H）； MS（m/z）500（M⁺＋41）、488（M⁺＋29）、460（M⁺1,10
0）、422、352; ▲［α］²⁰ _D▼＋45.9゜（c 1.03、CHCl₃）。

C₂₉H₃₃NO₄に対する分析計算値:C,75.79;H,7.24;N,3.05; 実測値:C,75.53;H,7.49;N,2.90。

段階k₂:［4R−（４α,4aα,5α,6β,7β,7aβ）］−
オクタヒドロ−1H−１−ピリンジン−4,5,6,7−テトロ
ール・塩酸塩 酢酸（10ml）中に［4R−（４α,4aα,5α,6β,7β,7a
β）］−オクタヒドロ−5,6,7−トリス（フェニルメト
キシ）−1H−１−ピリンジン−４−オール（414mg、0.0
91mmol）を溶解し、パラジウムブラック（77mg）を加え
る。パール水素添加装置中で５日間振盪する。瀘過助剤
を通して瀘過し、酢酸と水ですすぎ、真空で溶媒を蒸発
させ、琥珀色の油（289mg）を与える。イオン交換クロ
マトグラフィで精製し（［AG 50W−X8（バイオラッ
ド）］（0.1N−0.5N塩酸）、表題化合物を白色フォーム
として与える（123mg、61％）。¹ H NMR（D₂O）δ 4.19（m,1H）、3.96−3.86（m,3
H）、3.57（ddd,1H,J＝13.3,4.8,2.0Hz）、3.09（td,1
H,J＝13.6,3.4Hz）、3.02（dd,1H,J＝12.4,9.7Hz）、2.
26−2.17（m,1H）、1.73−1.57（m,2H）。

実施例２ ［4S−（４α,4aβ,5β,6α,7α,7aα）］−オクタヒド
ロ−1H−１−ピリンジン−4,5,6,7−テトロール・塩酸
塩−−MDL−102,022A 酢酸（10ml）中に［4S−（４α,4aβ,5β,6α,7α,7a
α）］−オクタヒドロ−5,6,7−トリス（フェニルメト
キシ）−1H−１−ピリンジン−４−オール（173mg、0.3
76mmol）を溶解し、パラジウムブラック（50mg）を加え
る。パール水素添加装置中で４日間振盪する。瀘過助剤
を通じて瀘過し、酢酸と水ですすぎ、真空で溶媒を蒸発
させ、琥珀色の油（289mg）を得る。イオン交換クロマ
トグフィで精製し（［AG 50W−X8（バイオラット）］
（水、0.1N−0.5N塩酸）、表題化合物を白色結晶固体と
して得る（63mg、74％）。融点217−219℃。¹ H NMR（D₂O）δ 4.31（m,1H,J＝4.8Hz）、4.15（dd,1
H,J＝9.2,8.1Hz）、3.95（dd,1H,J＝7.9,4.3Hz）、3.84
（dd,1H,J＝10.0,4.3Hz）、3.40（ddd,1H,J＝13.0,4.9,
1.6Hz）、3.28−3.17（m,2H）、2.11−2.01（m,1H）、
1.96−1.74（m,3H）。

実施例３ ［4R−（４α,4aα,5α,6β,7β,7aβ）］−オクタヒド
ロ−1H−１−メチル−１−ピリンジン−4,5,6,7−テト
ロール 任意付加的に行ってもよい段階j₂:［4R−（４α,4a
α,5α,6β,7β,7aβ）］−オクタヒドロ−１−メチル
−5,6,7−トリス（フェニルメトキシ）−1H−１−ピリ
ンジン−４−オール メタノール（Mgから蒸留）（50ml）中に［4R−（４
α,4aα,5α,6β,7β,7aβ）］−オクタヒドロ−5,6,7
−トリス（フェニルメトキシ）−1H−１−ピリンジン−
４−オール（2.30g、5mmol）を溶解し、ホルムアルデヒ
ド（水中37％溶液0.405ml、5mmol）、ナトリウムシアノ
ボロハイドライド（0.62g、5mmol）及び１滴のエタノー
ル中１％のブロモクレゾールグリーンを加える。反応の
pHをメタノール中1N塩化水素酸で指示薬が変化しなくな
るまで維持する。真空で溶媒を蒸発させ、残留物を1N水
酸化ナトリウム（50ml）と酢酸エチル（100ml）の間に
分配する。有機相を分離しMgSO₄で乾燥し、真空で溶媒
を蒸発させ、表題化合物を与える。

段階k₂:［4R−（４α,4aα,5α,6β,7β,7aβ）］−
オクタヒドロ−１−メチル−1H−１−ピリンジン−4,5,
6,7−テトロール 酢酸（10ml）中に［4R−（４α,4aα,5α,6β,7β,7a
β）］−オクタヒドロ−１−メチル−5,6,7−トリス
（フェニルメトキシ）−1H−１−ピリンジン−４−オー
ル（43mg、0.091mmol）を溶解し、パラジウムブラック
（77mg）を加える。パール水素添加装置中で５日間振盪
する。瀘過助剤を通して瀘過し、酢酸と水ですすぎ、真
空で溶媒を蒸発さる。イオン交換クロマトグラフィで精
製し、［AG 50W−X8（バイオラッド）］表題化合物を得
る。

実施例４ ［4R−（４α,4aα,5α,6β,7β,7aβ）］−オクタヒド
ロ−1H−１−ベンジル−１−ピリンジン−4,5,6,7−テ
トロール 任意付加的に行い得る段階j₂:［4R−（４α,4aα,5
α,6β,7β,7aβ）］−オクタヒドロ−１−ベンジル−
5,6,7−トリス（フェニルメトキシ）−1H−１−ピリン
ジン−４−オール メタノール（Mgから蒸留）（50ml）中に［4R−（４
α,4aα,5α,6β,7β,7aβ）］−オクタヒドロ−5,6,7
−トリス（フェニルメトキシ）−1H−１−ピリンジン−
４−オール（2.30g、5mmol）を溶解し、ベンズアルデヒ
ド（531mg、5mmol）、ナトリウムシアノボロハイドライ
ド（0.62g、5mmol）及び１滴のエタノール中の１％ブロ
モクレゾールグリーンを加える。メタノール中の1N塩化
水素酸で反応のpHを支持薬が変化しなくなるまで維持す
る。真空で溶媒を蒸発させ、1N水酸化ナトリウム（50m
l）と酢酸エチル（100ml）の間に残留物を分配する。有
機相を分離し、MgSO₄で乾燥し、真空で溶媒を蒸発さ
せ、表題化合物を得る。

段階k₂:［4R−（４α,4aα,5α,6β,7β,7aβ）］−
オクタヒドロ−1H−１−ベンジル−１−ピリンジン−4,
5,6,7−テトロール 酢酸（10ml）中に［4R−（４α,4aα,5α,6β,7β,7a
β）］−オクタヒドロ−１−ベンジル−5,6,7−トリス
（フェニルメトキシ）−1H−１−ピリンジン−４−オー
ル（50mg、0.091mmol）を溶解し、パラジウムブラック
（77mg）を加える。パール水素添加装置中で５日間振盪
する。瀘過助剤を通して瀘過し、酢酸と水ですすぎ、真
空で溶媒を蒸発させる。イオン交換クロマトグラフィで
精製し（［AG 50W−X8（バイオラッド）］、表題化合物
を与える。

実施例５ ［4R−（４α,4aα,5α,6β,7β,7aβ）］−オクタヒド
ロ−1H−１−（1,3−ジヒドロキシプロプ−２−イル）
−１−ピリンジン−4,5,6,7−テトロール 任意付加的に行ってもよい段階j₂:［4R−（４α,4a
α,5α,6β,7β,7aβ）］−オクタヒドロ−１−（1,3−
ジヒドロキシプロプ−２−イル）−5,6,7−トリス（フ
ェニルメトキシ）−1H−１−ピリンジン−４−オール メタノール（17ml）中に［4R−（４α,4aα,5α,6β,
7β,7aβ）］−オクタヒドロ−5,6,7−トリス（フェニ
ルメトキシ）−1H−１−ピリンジン−４−オール（1.22
g、2.65mmol）を溶解し、1.3−ジヒドロキシアセトン二
量体（497mg、2.76mmol）及びナトリウムシアノボロハ
イドライド（202g、3.21mmol）を加える。室温で24時間
攪拌し、真空で溶媒を蒸発させ、水酸化カリウム水溶液
（50ml）と酢酸エチル（100ml）の間で残留物を分配す
る。有機相を分離し、MgSO₄で乾燥し、真空で溶媒を蒸
発させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化
合物を得る。

段階k₂:［4R−（４α,4aα,5α,6β,7β,7aβ）］−
オクタヒドロ−1H−１−（1,3−ジヒドロキシプロプ−
２−イル）−１−ピリンジン−4,5,6,7−テトロール 酢酸（10ml）中に［4R−（４α,4aα,5α,6β,7β,7a
β）］−オクタヒドロ−１−（1,3−ジヒドロキシプロ
プ−２−イル）−5,6,7−トリス（フェニルメトキシ）
−1H−１−ピリンジン−４−オール（50mg、0.091mmo
l）を溶解し、パラジウムブラック（77mg）を加える。
パール水素添加装置中で５日間振盪する。瀘過助剤を通
して瀘過し、酢酸と水ですすぎ、真空で溶媒を蒸発させ
る。イオン交換クロマトグラフィで精製し［AG 50W−X8
（バイオラッド）］、表題化合物を与える。

実施例６ ［4R−（４α,4aα,5α,6β,7β,7aβ）］−オクタヒド
ロ−1H−１−（６−デオキシ−１−Ｏ−メチル−マンノ
シル）−１−ピリンジン−4,5,6,7−テトロール 任意付加的に行ってもよい段階j₂:［4R−（４α,4a
α,5α,6β,7β,7aβ）］−オクタヒドロ−１−（６−
デオキシ−１−Ｏ−メチル−マンノシル）−5,6,7−ト
リス（フェニルメトキシ）−1H−１−ピリンジン−４−
オール 炭酸カリウム（96.2mg、0.696mmol）、６−ブロモ−
６−デオキシ−１−Ｏ−メチル−2,3,4−トリス（フェ
ニルメトキシ）マンノース（264.3g、0.501ml）、［4R
−（４α,4aα,5α,6β,7β,7aβ）］−オクタヒドロ−
5,6,7−トリス（フェニルメトキシ）−1H−１−ピリン
ジン−４−オール（229mg、0.498mmol）及びｎ−ブタノ
ール（6ml）を混合する。還流で窒素雰囲気下で８日間
加熱する。冷却し、酢酸エチル／水の混合物にそそぎ、
有機相を分離する。有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、MgSO₄で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。シリ
カゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得る。

段階k₂:［4R−（４α,4aα,5α,6β,7β,7aβ）］−
オクタヒドロ−1H−１−（６−デオキシ−１−Ｏ−メチ
ル−マンノシル）−１−ピリンジン−4,5,6,7−テトロ
ール 酢酸（10ml）中に［4R−（４α,4aα,5α,6β,7β,7a
β）］−オクタヒドロ−１−（６−デオキシ−１−Ｏ−
メチル−マンノシル）−5,6,7−トリス（フェニルメト
キシ）−1H−１−ピリンジン−４−オール（82mg、0.09
1mmol）を溶解し、パラジウムブラック（77mg）を加え
る。パール水素添加装置中で５日間振盪する。瀘過助剤
を通して瀘過し、酢酸及び水ですすぎ、真空で溶媒を蒸
発させる。イオン交換クロマトグラフィで精製し［AG 5
0W−X8（バイオラッド）］、表題化合物を与える。

本発明の化合物はα−マンノシダーゼ阻害剤、免疫調
整剤、化学防護剤、放射線防護剤、及び抗転移剤であ
る。

本発明の方法を実施するにあたり、本発明の化合物の
有効量はマンノシダーゼIIを阻害するのに必要とされる
量であり、従って化学又は放射線防護的効果、免疫調整
効果又は抗転移の効果を誘発する量である。免疫刺激剤
は患者の免疫系が危うくなっている場合、例えばHIVに
感染した、即ちエイズ及びARCの原因物に感染した患者
に於ける場合に、並びに骨髄移植を受けている患者及び
種々の癌を有する患者に於いて望ましい。本発明の化合
物は腫瘍の転移を予防又は処置するのに使用できる。更
に本発明の化合物は、骨髄抑制、従ってその結果の白血
球減少症、を減少させるそれらの化合物の能力のため、
そして増血活性を刺激する化合物の能力のため、化学防
護剤及び放射線防護剤として使用できる。

化学防護、放射線防護、免疫刺激又は抗転移療法の必
要を有する特定の患者の処置の為の特定の投与量は、患
者の大きさ、種類、年齢、並びに症状のひどさ等の因子
に依存するが、全てこれらは患者をみている診断者によ
くわかっている、そして通常考慮される因子である。一
般に化合物は１日患者の体重kg当たり0.2〜20mgの投与
量で経口的に投与され、0.5〜5mg/kgが好ましい。化合
物は、好ましくは食事時に25mg〜250mgの選択される化
合物を含有する単一又は複数単位投与系として経口的に
投与されるのが好ましい。

本発明の方法を実施するにあたり、活性成分は好まし
くは本発明の化合物又はその製薬上受入れられる塩約５
〜約90重量％と製薬上の担体を含む組成物中に入れられ
るのが好ましい。「製薬上の担体」という用語は、使用
条件下で実質的に無毒で非刺激性であり、内部投与のた
めに製薬活性化合物を処方するのに有用である製薬上の
賦形剤の既知のものを指している。組成物は錠剤、カプ
セル、エレキシル、シロップ、エマルジョン、懸濁液、
水和剤及び発泡粉末の製造のための知られた技術によっ
て造ることが出来、所望の組成物の特定の種類の製造に
有用なことが知られている適当な賦形剤を含有できる。

好ましい投与経路は経口投与である。経口投与には、
式１の化合物をカプセル剤、丸薬、錠剤、トローチ剤、
ロゼンジ剤、溶融剤、散剤、溶液、懸濁液、又は乳濁液
のような固体や液体の製剤に処方できる。固体単位適量
形式はカプセル剤でありえ、これは通常の硬殻又は軟殻
ゼラチン型の、例えば表面活性剤、潤滑剤、及び乳糖、
庶糖、燐酸カルシウム、及びトウモロコシ澱粉のような
不活性充填剤を含有している。別の態様では、本発明化
合物類を乳糖、庶糖、及びトウモロコシ澱粉のような慣
用の錠剤基剤と一緒にし、アラビアゴム、トウモロコシ
澱粉、又はゼラチンのような結合剤；投与後の錠剤の崩
壊と溶解を助けるための崩壊剤、例えばバレイショ澱
粉、アルギン酸、トウモロコシ澱粉、及びグアーゴム；
錠剤造粒の流れを改良し、錠剤ダイス及びパンチ表面へ
の錠剤材料の接着を予防するための潤滑剤、例えば滑
石、ステアリン酸、又はステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム又はステアリン酸亜鉛；錠剤の美
観を増強し、患者に受け入れやすくするための染料、着
色剤及び風味料と組み合わせて錠剤化できる。経口液体
適量形式の使用に適した付形剤は、水とアルコール、例
えばエタノール、ベンジルアルコール、及びポリエチレ
ンアルコールのような増量剤を包含し、また製薬上受け
入れられる表面活性剤、懸濁剤、又は乳化剤を加えても
加えなくてもよい。

本発明の式１の化合物は、薬学担体を伴った生理学的
に受け入れられる増量剤中の注射適量として非経口的
に、すなわち皮下、静脈内、筋肉内、又は腹膜内に投与
できる。担体は、無菌液体又は液体混合物であって、例
えば水、食塩水、水性デキストロース及び関連糖溶液；
エタノール、イソプロパノール、又はヘキサデシルアル
コールのようなアルコール；プロピレングリコールやポ
リエチレングリコールのようなグリコール類;2,2−ジメ
チル−1,3−ジオキソラン−４−メタノールのようなグ
リセロールケタール；ポリ（エチレングリコール）400
のようなエーテル類；油、脂肪酸、脂肪酸エステル又は
グリセリド；又はアセチル化脂肪酸グリセリドであり、
また石鹸や洗剤のような製薬上受け入れられる表面活性
剤；ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、又はカルボキシメチル
セルロースのような懸濁剤；又は乳化剤その他の製薬上
受け入れられる助剤を加えても加えなくてもよい。本発
明の非経口処方剤に使用できる油類の例は、石油、動植
物、又は合成起源のもの、例えば落花生油、大豆油、ご
ま油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ペトロラ
タム、及び鉱油である。適当な脂肪酸は、オレイン酸、
ステアリン酸、及びイソステアリン酸を包含する。適当
な脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチルとミリス
チン酸イソプロピルである。適当な石鹸類は脂肪酸アル
カリ金属、アンモニウム及びトリエタノールアミン塩類
であり、適当な洗剤は陽イオン洗剤、例えばジメチルジ
アルキルアンモニウムハライド類、アルキルピリジニウ
ムハライド類；陰イオン洗剤、例えばアルキル、アリー
ル、及びオレフィンスルホネート類、アルキル、オレフ
ィン、エーテル、及びモノグリセリドスルフェート類、
及びスルホサクシネート類；非イオン性洗剤、例えば脂
肪酸アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、及び
ポリオキシエチレンポリプロピレン共重合体類；及び両
性洗剤、例えばアルキル−β−アミノプロピオネート
類、及び２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム
塩類、並びに混合物を包含する。本発明の非経口組成物
類は、典型的には溶液中に式１の化合物約0.5ないし約2
5重量％を含有する。防腐剤と緩衝剤も有利に使用でき
る。注射部位の刺激を最小限化ないし排除するために、
このような組成物類は約12ないし約17の親水／親油バラ
ンス（HLB）をもつ非イオン性表面活性剤を含有でき
る。このような処方剤中の表面活性剤量は、約５ないし
約15重量％の範囲にある。表面活性剤は、上のHLBをも
つ単一成分でもよく、また所望のHLBをもつ二つ以上の
成分の混合物でもよい。非経口処方剤に使用される表面
活性剤の例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル
の部類、例えばソルビタンモノオレエートや、プロピレ
ンオキシドとプロピレングリコールとの縮合で生成する
疎水性基剤とエチレンオキシドとの高分子量アダクトで
ある。

また、本発明の化合物類は局所的に投与できる。これ
は、好ましくはエタノールやジメチルスルホキシド（DM
SO）のような経皮吸収を促進することが知られている溶
媒を使用して、またその他の付形剤を加えて、又は加え
ずに、単に投与化合物の溶液を調製することによって達
成できる。好ましくは、局所投与は貯液型や多孔性膜
型、又は固体基剤変形型のパッチを使用して達成されよ
う。

適当な幾つかの経皮デバイスは米国特許第3,742,951
号、第3,797,494号、第3,996,934号、及び第4,031,894
号に記載されている。これらのデバイスは、一般に片面
を構成する裏張り材、他方の表面を構成する活性剤透過
性の接着層、及び両表面の間にはさまれた少なくとも一
つの活性剤含有貯液層を含んでいる。その代わりに、透
過性接着剤層全体に分布する複数のミクロカプセル中に
活性剤を含有できる。いずれの場合も、活性剤は貯液又
はミクロカプセルから膜を通して活性剤透過性接着剤層
へ継続的に運ばれ、そしてこれは受容者の皮膚や粘膜と
接触している。活性剤が皮膚を通して吸収される場合、
活性剤の制御された、所定の流れが受容者に投与され
る。ミクロカプセルの場合、カプセル封入剤も膜として
機能しうる。

本発明に従って化合物類を経皮投与するためのもう一
つのデバイスでは、製薬活性化合物は基材中に含有さ
れ、そこから緩慢で、一定の制御された所望の速度で送
り出される。基材は拡散又はミクロ多孔性の流れによる
化合物の放出に対して透過性である。放出は、速度制御
的である。膜を必要としない、このような系は、米国特
許第3,921,636号に記載されている。これらのシステム
では、少なくとも二つの型の放出が可能である。基材が
非多孔性の時に、拡散による放出が起こる。製薬上有効
な化合物は、基材自体の中に溶解し、拡散する。製薬上
有効な化合物が基材の多孔内の液相を通して運ばれる時
には、ミクロ多孔性の流れによる放出が起こる。

フロントページの続き (72)発明者 ピート，ノートン，ピー. アメリカ合衆国 45241 オハイオ州 シンシナチ チェスターシャー ドライ ブ 8028 (72)発明者 サンカラ，サイ，ピー. アメリカ合衆国 45236 オハイオ州 シンシナチ ブルーウイング テラス 9361 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 221/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 ［式中、Ｒは 水素、 （C₁−C₆）アルキルであって任意付加的に１又は２個の
   ヒドロキシル基で置換されることもあり得るもの、 グリコシル基、又は 式−（CH₂）_ｎ−Arの基（但しｎは１〜４の整数であ
   り、Arは任意付加的に１又は２個の（C₁−C₄）アルキ
   ル、（C₁−C₄）アルコキシ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、アミノ、
   モノ（C₁−C₄）アルキルアミノ、又はジ（C₁−C₄）アル
   キルアミノで置換されることもあり得るフェニル基であ
   る）である。］の化合物又は製薬上受入れられるその
   塩。
2. 【請求項２】Ｒが水素、メチル、1,3−ジヒドロキシプ
   ロプ−２−イル、ベンジル又はマンノシル基である請求
   項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】４−ヒドロキシル基がアルファー立体配置
   である請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】４−ヒドロキシル基がベーター立体配置で
   ある請求項２に記載の化合物。
5. 【請求項５】化合物が［4R−（４α,4aα,5α,6β,7β,
   7aβ）］−オクタヒドロ−1H−１−ピリンジン−4,5,6,
   7−テトロールである請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】化合物が［4S−（４α,4aβ,5β,6α,7α,
   7aα）］−オクタヒドロ−1H−１−ピリンジン−4,5,6,
   7−テトロールである請求項１に記載の化合物。