PL171156B1 - S posób wytwarzania nowych pochodnych cykloheksanu i tetrahydropiranu PL PL PL PL PL - Google Patents

S posób wytwarzania nowych pochodnych cykloheksanu i tetrahydropiranu PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL171156B1
PL171156B1 PL92295382A PL29538292A PL171156B1 PL 171156 B1 PL171156 B1 PL 171156B1 PL 92295382 A PL92295382 A PL 92295382A PL 29538292 A PL29538292 A PL 29538292A PL 171156 B1 PL171156 B1 PL 171156B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
methoxy
dimethyl
triazole
cyclohexyl
Prior art date
Application number
PL92295382A
Other languages
English (en)
Other versions
PL295382A2 (en
Inventor
Yuhko Aoki
Hiromichi Kotaki
Kazunao Masubuchi
Toru Okuda
Nobuo Shimma
Takuo Tsukuda
Isao Umeda
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PL295382A2 publication Critical patent/PL295382A2/xx
Publication of PL171156B1 publication Critical patent/PL171156B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/44—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a nitrogen atom attached to the same carbon skeleton by a single or double bond, this nitrogen atom not being a member of a derivative or of a thio analogue of a carboxylic group, e.g. amino-carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/14—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom six-membered rings
    • A01N43/16—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom six-membered rings with oxygen as the ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N49/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds containing the group, wherein m+n>=1, both X together may also mean —Y— or a direct carbon-to-carbon bond, and the carbon atoms marked with an asterisk are not part of any ring system other than that which may be formed by the atoms X, the carbon atoms in square brackets being part of any acyclic or cyclic structure, or the group, wherein A means a carbon atom or Y, n>=0, and not more than one of these carbon atoms being a member of the same ring system, e.g. juvenile insect hormones or mimics thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/18—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/188—Unsaturated ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/18—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/196—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/40—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with ozone; by ozonolysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Insects & Arthropods (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

1 . Sposób wytwarzania nowych pochodnych cykloheksanu i tetrahy- dropirajiu o wzorze 1, w którym X oznacza grupe -O- lub -CH 2-, R oznacza grupe -Y-alkilowa, -Y-aryloalkilowa lub -Y-arylowa, gdzie Y oznacza grupe -O-, NHCO-, -(CH=CH)n-, przy czym n równe jest O lub 1, -CH 2O- lub CH 2S, a alkil w grupie -Y-alkilowej oznacza grupe alkilowa o prostym lub rozgalezionym lancuchu, zawierajaca 1-15 atomów wegla, alkilen miedzy Y 1 grupa arylowa w ugrupowaniu Y-aryloalkil oznacza grupe alkilenowa zawierajaca 1 - 5 atomów wegla, aryl w ugrupowaniu -Y-ary 1 oraz Y-aryloalkil oznacza grupe fenylowa, naftylowa, pirydylowa, chinolilowalub chmoksalinylowa, przy czym grupy te moga byc podstawione jednym lub wiecej atomami chlorowca, grupami hydroksylowymi, grupami alkilowymi, chloro- wcoalkilowymi, alkoksylowymi, aminowymi lub dialkiloaminowymi, w których grupy alkilowe stanowia nizsze grupy alkilowe oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, R oznacza grupe 1H-imidazol-1-ilometylowa lub 1H-1,2,4-tnazol-l- ilometylowa,4 kazdy z R4 i R5 oznacza niezaleznie atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, alkoksylowa lub alkilotio, R oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, alkoksylowa lub alkilo- tio, aminowa, nizsza grupe alkiloaminowa lub dialkiloaminowa, R oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, nizsza grupe alkilowa, alkoksylowa lub alkilotio, która moze byc ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa, alifatyczna grupa acylowa o 1 - 4 atomach wegla lub arylowa, R 1 R4 wziete moga tworzyc wiazanie pojedyncze, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R 2 oznacza atom wodoru albo R2 i R tworza razem wiazanie pojedyncze, a R1 ,R 4 ,R 5 ,R 6 ,R 7 oraz X maja znaczenie podane wyzej, a chlorkiem metanosulfonylu, chlorkiem p-toluenosulfonylu lub bezwodnikiem tnfluorometanosulfono- wym, po czym na uzyskany metanosulfonian, p-toluenosulfonian lub tri- fluorometanosulfonian dziala sie sola metalu alkalicznego imidazolu lub 1H -1,2,4-tnazolu W zór 1 W zór 2 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych cykloheksanu i tetrahydropiranu, znajdujących zastosowanie do wytwarzania środków przeciwgrzybicznych.
Wiadomo, że estry tetrahydropiran-3-ylu wytwarzane w wyniku hodowli i gatunków Penicillium wykazują działanie przeciwgrzybicze (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 952 604). Jednakże znane estry tetrahydropiran-3-ylcwe nie sąw pełni zadawalającejako środki przeciwgrzybicze pod względem aktywności przeciwgrzybiczej oraz stabilności.
171 156
Wynalazek dotyczy w szczególności wytwarzania związków o wzorze 1, w którym:
X oznacza grupę -O- lub -CH2-;
Rl oznacza grupę -Y-alkilową -Y-^Tryl<^tHl^iilo\wj.lub -Y-arylową [gdzie Y oznacza grupę -O-, NHCO-, -(CH=CH)n - (gdzie n równe jest Olub 1, -CH2O- lub -CH2S-]; przy czym alkil w grupie -Y-alkilowej oznacza grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-15 atomów węgla; alkilen między Y i grupą arylową w ugrupowaniu Y-aryloalkil oznacza grupę alkilenowązawierającą 1-5 atomów węgla; aryl w ugrupowaniu -Y-aryl oraz Y-aryloalkil oznacza grupę fenylową, naftylową, pirydylową, chinolilową lub chinoksalinylową, przy czym grupy te mogą być podstawione jednym lub więcej atomami chlorowca, grupami hydroksylowymi, grupami alkilowymi, chlorowcoalkilowymi, alkoksylowymi, aminowymi lub dialkiloaminowymi, w których grupy alkilowe stanowią niższe grupy alkilowe
R2 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;
R3 oznacza grupę 1H-imidazol-1-ilometylowąlub 1H-1,2,4-triazol-1-ilometylową każdy z R4 i R5 oznacza niezależnie atom wodoru, niższą grupę alkilową. alkoksylowalub alkilotio,
R6 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, alkoksylową lub alkilotio, aminową niższą grupę alkiloaminowa lub dialkiloaminową;
R7 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, niższą grupę alkilową, alkoksylową lub alkilotio, która może być ewentualnie podstawiona grupą hydroksylową, alifatyczną grupą acylową o 1 -4 atomach węgla lub arylową; albo
R2 i R4 wzięte razem mogą tworzyć wiązanie pojedyncze;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, a także hydratów lub solwatów związków o wzorze 1 lub ich soli.
W użytym znaczeniu określenie “niższa” grupa dotyczy łańcucha węglowego zawierającego korzystnie do 7 atomów węgla włącznie, o ile nie zaznaczono tego inaczej.
Określenie “alkil” dotyczy grupy alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającej 1-15 atomów węgla, takiej jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, n-pentyl, izopentyl, n-heksyl, izoheksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, 4,8-dimetylononyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, n-tridecyl, n-tetradecyl, n-pentadecyl.
Określenie “aryloalkil” dotyczy grupy aryloalkilowej, w której grupa alkilenowa między Y i arylem zawiera 1 - 5 atomów węgla, takiej jak benzyl, fenyloetyl, 3-fenylopropyl, 4-fenylobutyl, 5-fenylopentyl, pirydylometyl, 2-pirydyloetyl, 3-pirydylopropyl, 4-pirydylobutyl, 5pirydylopentyl, β-naftylometyl, 2-(P-naftylo)etyl, 3-(P-naftylo)propyl, 4-(P-naftylo)butyl, 5-(P-naftylo)pentyl, 2-chinolilometyl, 3-chinolilometyl, 2-(2-chinolilo)etyl, 2-(3-chinolilo)etyl,
3-(2-chinolilo)propyl, 3-(3-chinolilo)propyl, 2-chinoksalinylometyl, 2-(2-chinoksalinylo)etyl, 3-(2-chinoksalinylo)propyl. Takie grupy aryloalkilowe mogą być ewentualnie podstawione w pierścieniu aromatycznym 1 lub 2 atomami chlorowca, grupami hydroksylowymi, niższymi grupami dialkiloaminowymi, niższymi grupami alkilowymi lub alkoksylowymi, w których grupy alkilowe mogą być ewentualnie podstawione jednym lub więcej atomami chlorowca. Do szczególnie korzystnych grup aryloalkilowych należy benzyl, 4-chlorobenzyl, 4-fluorobenzyl,
2,4-dichlorobenzyl, 2,4-difluorobenzyl, 4-metylobenzyl, 4-etylobenzyl, 4-propylobenzyl, 4-tertbutylobenzyl, fenyloetyl, 2-(4-chlorofenylo)etyl, 2-(4-fluorofenylo)etyl, 2-(2,4-dichlorofenylo)etyl, 2-(2,4-difluorofenylo)etyl, 2-n4-metylofenylo)etyl, 2-(4-etylofenylo)etyl, 2-(4-npropylofenylo)etyl, 3-fenylopropyl, 3-(4-chlorofenylo)propyl, 3-(4-fluorofenylo)propyl, 3-(2,4dichlorofenylo)propyl, 3-(2,4-difluorofenylo)propyl, 3-(4-metylofenylo)propyl, 3-(4-etylofenylo)propyl, 3-(4-n-propylofenylo)propyl, 4-fenylofutyl, 4-(4-chlorofenylo)butyl, 4-(4-fluorofenylo)butyl, 4-(2,4-dichlorofenylo)butyl, 4-(2,4-difluorofenylo)futyl, 4-(4-metylofenylo) butyl, 4-(4-etylofenylo)butyl, 4-(4-n-propylofenylo)-butyl, 5-fenylopentyl, 5-(4-chlorofenylo)pentyl, 5-(4-metylofenylo)pentyl, β-naftylometyl, 2-(e-naftylo)etyl, 3-(e-naftylo)propyl, 4-(βnafiylojbutyl, 5-(e-naftylo)pentyl i 2-chinolinylometyl.
“Aryl” oznacza grupę fenylową, naftylową, pirydylową. chinolilową lub chinoksalinylową, która może być podstawiona jednym lub więcej atomami chlorowca, grupami hydroksylowymi,
171 156 nizszymi grupami alkilowymi, chlorowcoalkilowymi, alkoksylowymi, aminowymi lub niższymi grupami alkiloaminowymi, takąjak fenyl, 4-chlorofenyl, 4-fluorofenyl, 2,4-dichlorofenyl, 2,4difluorofenyl, 4-trifluorometylofenyl, 2-fluoro-4-trifluorometylofenyl, 4-metylofenyl, 4-etylofenyl, 4-propylofenyl, 4-tert-butylofenyl, pirydyl, 2-naftyl, 2-chinolinyl, 3-chinolinyl i 2-chinazolil.
Do przykładowych “niższych grup alkilowych” należy metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, n-pentyl, izopentyl, n-heksyl i izoheksyl.
Do przykładowych “niższych grup alkoksylowych” należy metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, izobutoksyl, sec-butoksyl, n-pentoksyl, izopentoksyl, n-heksoksyl i izoheksoksyl.
Do przykładowych “niższych grup alkilotio” należy grupa metylotio, etylotio, n-propylotio, izopropylotio i n-butylotio.
Do przykładowych “niższych grup alkiloaminowych” należy grupa metyloaminowa, etyloaminowa, n-propyloaminowa i izopropyloaminowa.
Do przykładowych “niższych grup dialkiloaminowych” należy grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa i N-etylometyloaminowa.
Określenie “alifatyczna grupa acylowa o 1 -4 atomach węgla” korzystnie oznacza acetyl lub propionyl.
Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze 1 polega na tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym 2, w którym R2 oznacza atom wodoru albo R2 i R4 tworzą razem wiązanie pojedyncze, aR1, R4, R5, R6, R7 oraz X mają znaczenie podane wyżej, z chlorkiem mesylu, chlorkiem tosylu lub bezwodnikiem trifluorometanosulfonowym (triflowym), po czym na uzyskany mesylan, tosylan lub triflan działa się solą metalu alkalicznego imidazolu lub 1H-1,2,4-triazolu.
Poniżej przedstawiony zostanie dokładniej sposób według wynalazku w odniesieniu do 6 członowych związków pierścieniowych o wzorze 1.
Do konkretnych przykładowych związków o wzorze ogólnym należą:
(2S,5R)-[5,6-dihydro-5-metylo-2-nonylo-2H-piran-3-ylo]metanol, (2S,5R)-[5,6-dihydro-5-metylo-2-[(E)-l-nonenylo]-2H-piran-3-ylo]metanol, (2S,5R)-[5,6-dihydro-5-metylo-2-[(E)-2-naftylowinylo]-2H-piran-3-ylo]metanol, (2S,5R)-[5,6-dihydro-5-metylo-2-(2-naftylowinylo)-2H-piran-3-ylo]metanol, (lR,2R,6S)-[2-metoksy-3,3-dimetylo-6-[(E)-1-nonenylo]cykloheksylo]metanol, (1 R,2R,6R)-[2-metoksy-3,3-dimetylo-6-nonylocykloheksylo]metanol, (1 R,2R,6R)- [2-metoksy-3,3 -dimetylo-6-oktyloksycykloheksylo]metanol, (1R,2R,6S)-[2-metoksy-3,3-dimetylo-6-[(Z)-l-nonenylo]cykloheksylo]metanol, (1R,2R,6S)-[2-metoksy-3,3-dimetylo-6-[(E)-2-naftylowinylo]cykloheksylo]metanol, (1R,2R,6R)-[2-metoksy-3,3-dimetylo-6-(2-nafłyloetylo)cykloheksylo]metanol, (1R* ,6S *)- [3,3 -dimetylo-6- [(E)-1 -nonenylo]cykloheksylo]metanol, (1R* ,6R*)- [3,3 -dimetylo-6-nonylocykloheksyło]metanol, (1S * ,6R*)- [3,3 -dimetylo-6-oktyloksycykloheksylo]metanol, (1R*,6S*)-[3,3-dimetylo-6-[(E)-1-nonenylo]cykloheksylo]metanol, (1R* ,6 S *)- [3,3 -dimetylo-6- [(E)-2-naftylowinylo] cykloheksylojmetanol, (1R* ,6S *)- [3,3 -dimetylo-6-[(E)-1 -nonenylo]cykłoheksylo]metanol, (lR*,6S*)-[3,3-dimetylo-6-[(E)-2-nffitylowinylo]cykloheksyio]metanol, (lR*,6S*)-[3,3-dimetylo-6-(2-naftyloetylo)cykloheksylo]metanol, (lR,.2R^,6S)-[2-etoksy-3,3-dimetylo-6-[(E)-l-r^onenylo|cykloheksylo]metanol, (1R,2R,6S)-[2-etoksy-3,3-dimetylo-6-[(E)-2-naftylowinylo]cykloheksylo]metanol, (1R,2R,6R)-[3,3-dimetylo-6-nonylo-2-propoksycykloheksylo]metanol, (1R,2R,6R)-[3,3-dimetylo-6-(2-naftyloetylo)-2-propoksycykloheksylo]metanol, (1R,2R,6R)-2-[metoksy-3,3-dimetylo-6-(naftylometoksy)cykloheksylo]metanol, (1R,2R,6R)-[2-metoksy-3,3-dimetylo-6-(2-naftyloetoksy)cykloheksylo]metanol, (1R,2R,6R)-[2-metoksy-3,3-dimetylo-6-(chinolinylometoksy)cykloheksylo]metanol, (1R,2R,6R)-[2-metoksy-3,3-dimetylo-6-(2-chinolinyloetoksy)cykloheksylo]metanol,
171 156 (1S * ,6R* )-[3,3 -dimetylo-6-(naftylometoksy)cykloheksylo]metanol, (1S*,6R*)-[3,3-dimetylo-6-(2-naftyloetoksy)cykloheksylo]metanol, (1S * ,6R*)- [3,3 -dimetylo-6-(chinolinylometoksy)cykloheksylo]metanol oraz (1S*,6R*)-[3,3-dimetylo-6-(2-chinolinyloetoksy)cykloheksylo]metanol.
Powyższe sulfonylowanie można przeprowadzić w suchym rozpuszczalniku organicznym takim, jak chlorek metylenu, chloroform, eter lub tetrahydrofuran, w obecności akceptora kwasu takiego, jak trietyloamina, pirydyna itp., w temperaturze od -10 do 40°C, korzystnie od 0 do 25°C.
Następującą potem reakcję podstawienia przeprowadzić można w rozpuszczalniku takim, jak N,N-dimetyloformamid, w temperaturze od O do 60°C, korzystnie od 15 do 25°C. Sól metalu alkalicznego imidazolu lub 1,2,4-triazolu stosuje się zazwyczaj w ilości 1-10 równoważników, korzystnie 3-5 równoważników w stosunku do pochodnej sulfonianowej.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami związków o wzorze ogólnym 1 wytworzyć można działając kwasem na związek o wzorze ogólnym 1 w postaci wolnej zasady, znanym sposobem wytwarzania soli. Do przykładowych terapeutycznie dopuszczalnych kwasów przydatnych w takiej reakcji należą kwasy nieorganiczne (np. kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas azotowy i kwas siarkowy) oraz kwasy organiczne (np. kwas szczawiowy, kwas octowy, kwas mrówkowy, kwas trifluorooctowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas salicylowy, kwas sorbinowy i kwas mlekowy).
Synteza materiałów wyjściowych:
Związki wyjściowe o wzorze 2 są związkami nowymi, które można wytwarzać w sposób przedstawiony na schematach 1 i 2.
a) Związki o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza atom tlenu, R2 i R4 tworzą wiązanie pojedyncze, a R6 i R7 mają znaczenie podane wyżej, wytworzyć można w sposób przedstawiony na schemacie 1.
b) Związki o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza grupę metylenową, R6 oznacza grupę metylową, a R2, R3, R4, R5 i R7 mają znaczenie podane wyżej, wytworzyć można w sposób przedstawiony na schemacie 2, na którym P3 oznacza grupę chroniącą grupę hydroksylową, przy czym związek o wzorze 2b wytwarza się ze związku o wzorze 12.
Na schemacie 2 określenie “modyfikacja grupy karbonylowej” (sekwencja reakcji wzór 6 => wzór 7 oznacza np. redukcję ketonu do alkoholu, a następnie O-alkilowanie lub redukcyjne usuwanie uzyskanego alkoholu, albo też olefinowanie Wittiga lub acetalizowanie ketonu itp.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują szeroki zakres działania przeciwgrzybiczego w stosunku do różnych grzybów i mogą być stosowane jako środki przy zwalczaniu lub zapobieganiu odgrzybiczym chorobom zakaźnym. Aktywności przeciwgrzybicze in vitro oraz toksyczności związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, przedstawiają się następująco.
1. Działanie przeciwgrzybicze in vitro
Działanie przeciwgrzybicze in vitro reprezentatywnych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku określano oznaczając minimalne stężenie hamujące (MlC), czyli stężenie środka przeciwgrzybiczego, przy którym nie obserwuje się wzrostu grzybów.
MIC oznaczono zgodnie z procedurą rozcieńczania mikrobulionu według NCCLS, z następującymi nieznacznymi modyfikacjami (Galgiani i inni, Antimicrob. Agents Chemother., 33, 731 (1989). Pożywkę zestalano dodając 0,2% agarozy o niskiej temperaturze topnienia i buforowano ją do pH 7,0 za pomocą 0,25% K2HP04 w drożdżowej bazie azotowej (Yeast Nitrogen Base, Difco Lab.). Posiew wykonywano stosując 1 x 105 komórek/ml, a inkubowanie prowadzono przez 3 dni w 27°C. Uzyskane wielkości MlC (g/ml) podano w tabeli 1. Związek wzorcowy stanowił związek IA z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 952 604. Związki określono podając numery przykładów, w których je wytworzono.
171 156
Tabela 1
Działanie grzybobójcze MIC μ g/ml) Związek z przykładu nr
US 4952604 związek (IA) IV XIII
Candida albicans
CY1005 >200 25 12.5
CY3003 >200 25 12.5
CY1002 >200 50 25
Cryptococcus neoformans
CY1057 3.13 3.13 0.39
CY1061 12.5 3.13 3.13
CY1059 3.13 6.25 0 78
Aspergillus fumigatus
CF1003 200 3 13 6.25
CF1023 200 12.5 6.25
CF1004 200 12.5 12 5
1. Działanie przeciwgrzybicze in vitro
Działanie przeciwgrzybicze in vitro reprezentatywnych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku wymienionych w tabelach 1 i 2, określano oznaczając odpowiednio minimalne stężenie hamujące (MIC: sposób A), stężenie powodujące zahamowanie wzrostu o 80% (IC8q: sposób B). MIC określa się jako stężenie środka przeciwgrzybiczego, przy którym nie obserwuje się wzrostu grzybów, a IC80 oznacza stężenie, przy którym zmętnienie komórek mierzone względem gęstości optycznej OD680 zmniejsza się o 80%.
Działanie przeciwgrzybicze określano sposobem A lub B (patrz niżej), stosując płytki do mikroprób według NCCLS, z nieznacznymi modyfikacjami (Galgiani i inni, Antimicrob. Agents Chemother., 33, 731 (1989).
(Sposób A): Pożywkę zestalano dodając 0,2% agarozy o niskiej temperaturze topnienia i buforowano ją do pH 7,0 za pomocą 0,25% K.2HPO4 w drożdżowej bazie azotowej (Yeast Nitrogen Base, Difco Lab.). Posiew wykonywano stosując 1 x 105 komórek/ml, a inkubowanie prowadzono przez 3 dni w 27°C. Uzyskane wielkości MIC μ g/ml) podano w tabeli 1. Związek wzorcowy stanowił związek IA z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 952 604.
(Sposób B): Pożywkę buforowano do pH 7,0 za pomocą 0,25% K2HPO4 w drożdżowej bazie azotowej (Yeast Nitrogen Base, Difco Lab.). W przypadku grzybów włóknistych do powyższego ośrodka dodawano 0,2% agaru o niskiej temperaturze topnienia. Posiew wykonywano stosując 1 x 105 komórek/ml, a inkubowanie prowadzono przez 3 dni w 27°C. Jako wzorzec zastosowano środek Fluconazole (Pfizer).
Tabela 2.
Działanie grzybobójcze ICso (pg/ml) Związek z przykładu nr
FCZ XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV XXV XXVI XXVII xxvm
Candida albicans CY1005 1.2 0.094 0 094 0.011 0.093 0.2 0.77 0.18 0.093 0.024 0.65 0.025 0.35 0.24
CY3003 1.0 0.036 0.06 0.02 0.038 0.34 0.36 0.093 0.071 0.02 0.19 0 0042 0.17 0.59
CY1002 C.neoformans 1.1 0 03 0.095 0.008 0.076 0.18 0 38 0.16 0.03 0.023 0.35 0.0075 0.15 0.31
CY1057 5.2 1.2 1.3 5.8 0 46 0.19 10 0.39 8.4 0 86 11 1 5 >200 0.21
CY1059 A fumiqatus 8.6 1.9 4.8 6.1 3 8 1.3 30 3.2 21 47 12 1.5 >200 0.19
CF1003 150 32 14 23 20 >200 30 >200 >200 >200 93 >200 >200 >200
CF1004 150 37 12 23 24 >200 36 >200 >200 >200 40 >200 >200 >200
IC80 oznaczano metodą B
171 156
2. Toksyczność doraźna
Toksyczność doraźną (LD50) reprezentatywnych związków (z przykładów V i XIV wytwarzanych sposobem według wynalazku określano podając je doustnie myszom. Odpowiednie wielkości LD50 związków wytworzonych w przykładach V i XTV wynoszą ponad 500 mg/kg.
Związki wytworzone sposobem według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole sąbardzo aktywnymi środkami przeciwgrzybiczymi. Sąone aktywne w stosunku do szeregu gatunków grzybów takich, jak Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp., Microsporum spp., Exophiala spp., Blastomyces dermatitidis i Histoplasma capsulatum.
W związku z tym związki wytworzone sposobem według wynalazku nadają się do miejscowego i ustrojowego leczenia grzybic u zwierząt oraz u ludzi. Tak np. sąone przydatne w leczeniu miejscowych i śluzówkowych infekcji grzybiczych powodowanych między innymi przez gatunki Candida, Trichophyton lub Microsporum. Można je także stosować w leczeniu ustrojowych chorób grzybiczych powodowanych np. przez Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Paracoccidiodes, Sporotrix, Exophiala, Blastomyces lub Histoplasma.
Związki przeciwgrzybicze o wzorze 1 lub ich sole można podawać same, z tym ze zazwyczaj przyrządza się je w sposób odpowiedni do konkretnego stosowania i pożądanego celu, mieszając je z wypełniaczem, środkiem wiążącym, środkiem smarującym, środkiem ułatwiającym rozpad, materiałem powłokowym, emulgatorem, środkiem zawieszającym, rozpuszczalnikiem, stabilizatorem, środkiem wzmagającym wchłanianie i/lub podłożem maści. Mieszankę stosować można doustnie, do wstrzykiwania, doodbytowo lub miejscowo.
Środki farmaceutyczne do podawania doustnego mogą stanowić granulki, tabletki, tabletki powleczone cukrem, kapsułki, pigułki, zawiesiny lub emulsje. Przy podawaniu pozajelitowym, np. dożylnie, domięśniowo lub podskórnie lek może być w postaci sterylnego roztworu wodnego, który może zawierać inne substancje, np. sole glikozą, tak aby zapewnić izotoniczność roztworu. Środki przeciwgrzybicze można także podawać w postaci czopków lub pesariów, albo też można je stosować miejscowo w postaci płynu, roztworu, kremu, maści lub zasypki.
Dzienna dawka związków przeciwgrzybiczych o wzorze 1 może wynosić 0,1 - 50 mg/kg (w jednej lub wielu dawkach), przy podawaniu doustnym lub pozajelitowym. W związku z tym odpowiednie są tabletki lub kapsułki zawierające od 5 mg do 0,5 g aktywnego związku, tak ze jednorazowo stosuje się jedną, dwie lub więcej tabletek. W każdym przypadku właściwą dawkę powinien ustalić lekarz, przy czym może się ona zmieniać w zależności od wieku, wagi i reakcji konkretnego pacjenta.
Na dodatek związki o wzorze 1 i ich sole wykazują aktywność w stosunku do wielu grzybów powodujących choroby roślin, takichjak Pyricularia oryzae, Pythium aphanidermatum, Altemaria spp., i Paecilomyces variotii.
W związku z tym można je stosować w rolnictwie i ogrodnictwie, korzystnie w postaci preparatów przyrządzonych w sposób odpowiedni do konkretnego stosowania i pożądanego celu, np. w postaci proszków do opylania, granulek, zapraw nasiennych, roztworów, dyspersji i emulsji wodnych, środków do maczania, środków do opryskiwania i aerozoli. Preparaty takie mogą zawierać zwykłe nośniki lub dodatki, znane i dopuszczone do stosowania w rolnictwie i ogrodnictwie. Do preparatów dodawać można inne związki o działaniu chwastobójczym lub owadobójczym, albo dodatkowe środki grzybobójcze. Związki i preparaty stosować można, w różny sposób, np. można je stosować bezpośrednio na liście, łodygi, gałęzie, nasiona i korzenie roślin, albo dodawać do gleby lub innego środka wzrostu, przy czym można je stosować nie tylko do zwalczania choroby, ale również zapobiegawczo, aby chronić rośliny lub nasiona przed zaatakowaniem.
Poniższe przykłady ilustrują korzystne sposoby wytwarzania związków według wynalazku.
Przykłady I-III przedstawiają sposoby wytwarzania substratów.
Przykład I. Wytwarzanie (2S,5R)-(5,6-dihydro-5-metylo-2-nonylo-2H-piran-3-ylo)metanolu,
a) (2S,4S,5S)-4-metoksy-5-metylo-2-nonylotetrrawdro-22 I-purrn-3-οη otrzymano z (2S,3R,4S,5S)-4metoksy-5-metylo-2-nonylotetrahydro-2H-piran-3-olu sposobem opisanym poniżej.
171 156
Do mieszaniny N-chlorosukcynimidu (78 mg) i siarczku dimetylu (44 gl) w suchym toluenie (2 ml) dodano roztwór (2S,3R,4S,5S)-4-metoksy-5-metylo-2-nonylotetrahydro-2H-piran-3-olu (53 mg) w suchym toluenie (0,3 ml) w -26°C i mieszaninę reakcyjną mieszano w -26°C przez 1 godziną. Do uzyskanej mieszaniny dodano trietyloaminę (0,1 ml). Po 15 minutach w -26°C mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem dietylowym (2 ml) i dodano wodę. Mieszaninę wyekstrahowano eterem dietylowym. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej w kolumnie (n-heksan:octan etylu = 10:1) uzyskując (2S,4S,5S)-4-metoksy-5-metylo-2-nonylo-tetrahydro-2H-piran-3-on 41 mg, 78% wydajności).
b) Do mieszanej zawiesiny chlorku metoksymetylofosfoniowego (1,130 mg) w suchym tetrahydrofuranie (3 ml) dodano n-BuLi (1,9 ml, 1,6M w n-heksanie) w 0°C. Po mieszaniu w 0°C przez 30 minut do uzyskanego roztworu o barwie intensywnie pomarańczowej dodano roztwór (2S,4S,5S)-4-metoksy-5-metylo-2-nonylotetrahydro-2H-pirano-2-karboaldehydu (273 mg) w suchym tetrahydrofuranie (3 ml). Po 30 minutach mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano jeszcze przez 2 godziny. Mieszaninę zgaszono dodając nasycony wodny roztwór chlorku amonowego. Mieszaninę wyekstrahowano eterem dietylowym i połączone ekstrakty eterowe przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (n-heksan:octan etylu = 10:1 jako eluent) uzyskując (2S,4S,5S)-4-metoksy-5-metylo-4-metoksymetyleno-2-tetrahydro-2H-piran (249 mg, 83% wydajności).
c) Roztwór powyższego eteru enolu (249 mg) i kwasu p-toluenosulfonowego (5,3 mg) w dichlorometanie (5 ml) mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i dichlorometanem. Warstwę organiczną przemyto stolarka. wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesączono i zatężono. Po oczyszczaniu pozostałości metodąchromatografii na żelu krzemionkowym uzyskano (2S,5R)-(5,6-dihydro-5-metylo-2-nonylo-2H-pirano-3-karboaldehyd (141 mg, 67% wydajności).
d) Do roztworu (2S,5R)-(5,6-dihydro-5-metylo-2-nonylo-2H-pirano-3-karboaldehydu (141 mg) w metanolu (1 ml) dodano borowodorek sodowy (21 mg) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut, po czy reakcję zgaszono dodając wodę. pH mieszaniny doprowadzono do 7 0,1N kwasem solnym. Mieszaninę wyekstrahowano eterem dietylowym. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesączono i zatężono. Po oczyszczaniu pozostałości metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (stosując n-heksan:octan etylu = 5:1 jako eluent) uzyskano (2S,5R)-(5,6-dihydro-5-metylo-2-nonylo-2H-piran-3-ylo)-metanol (142 mg, 100% wydajności) w postaci bezbarwnego oleju; EI-MS: m/z 254 (M+);
1H-NMR (CDC13) δ 0 0,1 1 (HH, t, J=7Hz), 0^4 (H, d, ΧΗζ), ^,20 04H, brs), 1,3 6 (HH, m), 1,48 (1H, m), 3,39 (1H, dd, J=5, 11Hz), 3,61 (1H, dd, J=5, 11Hz), 3,93 (1H, d, J=12Hz), 4,01 (1H, d, J=12Hz), 4,09 (1H, d, J=7Hz), 5,69 (1H, d, J=3Hz).
Przykład II. Wytwarzanie (1R,2R,6S)-[2-metoksy-3,3-dimetylo-6-[(E)-1-nonenyloJcykloheksylo]metanolu
a) Do mieszaneeo rnebooioi bromkb o-oktyloooifenotofenfoniowogo (3e3 mg1 w sgc hym THF (0,5 ml) i suchym HMPA .(0,5 ml) dodano n-BkLi (01,44 ml, 1,6M w n-heksanie.) w 0°C. Po mieszaniu w 0°C przez 30 minut do uzyskanego roztworu o barwie pomarańczowej dodano roztwór (1 R,2R,3RC-2-(benzyloksymetyloC-g-metoksy-4,4-dimeΐylocykloheksano-1 -karboalde (497 mg) w suchym THF (0,5 ml).Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 30 minut i w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę zgaszono dodając nasycony wodny roztwór chlorku amonowego. Mieszaninę wyekstrahowano eterem dietylowym i połączone ekstrakty eterowe przemyto solanką. wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodąchromatografii na żelu krzemionkowym (stosując n-heksamoctan etylu =10:1
171 156 jako eluent) uzyskując eter benzydo-[(1R,2R,6S)-2-mctoksy-3,3-dimctylo-6-[(E)-1-nonenylo]cykloheksylo]metyl (54 mg, 61%).
b) RoztwÓT powrższego steru benzyloweyo (54mg5 w su)hym tetyahydrofuyanif szybko dodano do intensywnie mieszanego roztworu sodu (50 mg) w ciekłym amoniaku (1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w -33°C przez 10 minut. Reakcję zgaszono dodając metanol i pozostawiono do odparowania amoniaku. Pozostałość rozcieńczono wodą i wyekstrahowano eterem dintylzwym. Ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesączono i zatężono. Po oczyszczaniu pozostałości metodą sreparatywnnj chromatografii cienkowarstwowej (stosując n-heksamoctan etylu = 5:1 jako dlunn:) uzyskano (1R,2R,6S)-[2-mntoksy-3,3-aimntylo-6-[(E)-1-nonenylz]cyklzhnksylo- jetanol (33 mg, 79% wydajności) w postaci bezbarwnego oleju; EI-MS: m/z 296 (M+);
1H-NMR (CDC1() δ: 0,88 (3H, t, J^Hz), 0,00 (3H, s), 1,03 (3H,s), 1,11^,5 115H, m), 2,0 (2H, m), 2,15 (1H, m), 2,87 (1H, d, J=11Hz), 3,55 (3H, 1), 3,60 (1H, dd, J=7, 11 Hz), 3,73 (1H, dd, J=3, 11Hz), 5,18 (1H, dt, J=11, 8Hz), 5,39 (1H, tt, J=1, 11Hz).
Przykład III. Wytwarzanie (lR,2R,6R)-(2-metoksy-3,3-dimntylo-6-oktyloksycykloheksylo)metanzlu
a) Mieszaninę (lÓ,2R,6R)-(2-beπzyl()ksymntylo)-3-Ihlntok.sy-4,4-dimntylocykloheksanolu (7 mg), wodorku sodowego (5 mg, 60% dyspersja w oleju) i bromku n-oktylu (20 μ1) w suchym N,N-dimntylofonmamidpin (0,3 ml) mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę schłodzono do 0°C i reakcję zgaszono dodając wodę. pH mieszaniny doprowadzono do 7 0,1N kwasem solnym. Mieszaninę wyekstrahowano eterem dintylowym, po czym połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesączono i zatęzono. Po oczyszczaniu pozostałości metodąprnparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (n-heksanmctan etylu =10:1 jako eluent) otrzymano eter bnozylo[(1R,2R,6R)-2-metzksy-3,3-aimetylz-6-oktylzksycyklohnksylz]mntylo (8 mg, 83% wydajności).
b) Powyższy eter benzylowy (8 mg) poddano hydrogenolizie na 10% Pd/C (5 mg) w metanolu (0,5 ml) przez 13 godzin. Mieszaninę przesączono. Placek filtracyjny przemyto metanolem. Połączone przesącze odparowano uzyskując (1R,2R,6R)-(2-metoksy-0,3-aimetylo6-oktyloksycyklohnksylo)mntanzl (5,5 mg, 89% wydajności) w postaci bezbarwnego oleju; EIoMS: m/y 300 (M+);
Ή-NMR (CDC;3) δ: 0,77 pHt t, J=^^^)( 0,99 PH, s)( ^,22 PHiS), 1,11~1,4 11HH, m), 1,7~1,9 (2H, -i), 2,52 (1H, d, J=11Hz), 2,73 (1H, dt, J=4, 11 Hz), 3,113,5 (4H, m), 3,55 OH, ').
P rzy -)ad Γν. Wyaw:=Ίlmip 1 2,73 S.5R)a5,JJd1hydro-5-mltylo-r43on-1o-(,15-po3U^-1)710)1116^^- k H-imi.dazo W
-lo π^ζ-μο (oS,5R)-(5,6-dihydro-5-metylo-2-nonylo-2H-piran-3-ylo)metanolu (10 mg) i triety'©!!™-^' (17yi(w sR^m dicylozomstenie -2,n mlld23apo chloyeo metanosulfooshi i W etl) w 0oC. Μί^ζμη^ pozoythwiono ero -.γοοι©!^ do temperatury zokoj4wcj o mifozano Ρ100Ζ ) 0 minut. Reakcję oyaszz)no dydajzc nasyco-ę \vodnd ronmvórwodoso wzglyne ιο-ομόρο. SJzy'ekonhmioszómnę wpr0straht) wodo aichkπtmelanzm. Połzceóne zz'azrtwy rloooiczalz ρηϋmyyo soiąrmą p>ysuszeno kad yzwooZnym stroesknem sodzwrm, kteesąceont) i cairżok(s. Po -czyśzezeniu pezootatonzi matodp yzepnπ4tywnrj chnhmaZaz5efii c isnkoavarztwoovc- uzyskaPo metyoosu-fonisn (OS'5R)-(5,6-diayPrns5smytyloe0tnoz-lo-2Hopirm-0+yW-metyty .j 04 mg-.
oi Mionzeninę p5ó^yzrzego sulfonia-u (1O,O mg) i lodowsj pocO-dnej im-duzolo (2O mo) w suchym nlkN-dimstyloformamiOo,iz i0,5 mi) minzono pwzez o3 goctem w tempc27t targe waka^oweś Mieoazhinę zfzkhy-hą roncień5zhno wida. Miesrpnpnl tvgzasznahowaho eterem. EZ+teakty eterowe p-zom-lo jolanki!, nńc'eonzono nad bezwodnym sikscr-nom sodonym, ρ^^ζ-ηη i eetożonni Pozosta-ość oeyzewano do» 60°C etml zmnie-sconym ciźmeniem prynkująz ευΓον^ produkt, ktpzy oczyszzzapn metodapr6paratywaej shnomatooyhfii rie.nnoznh5stys+wej (suteketylrf.metanol = toU-sko ciuem)uzdaPnjpo l-ll52S,5R)rZ,6odigydrz-.5-m+tyleo 2-non5de t2l·t)piren-3ryho]metyk)1-l1leimidazcn () 3 πο+, 91% wydajrReci) wpyyaazi behkarwΓeyo wież uo EteMS: κι/- o04 tlΠlZ);
'H-NMR (CDC13) δ : 0,88 (30, t, J=7Hz), 1,00 (3H, d, J=7Hz), 1,26 (140, brs), 1,40 (2H, m), 1,56 (1H, m), 3,45 (1H, dd, J=5, 12Hz), 3,65 (1H, dd, J=4,12Hz), 3,90 (1H, d, J=7Hz), 4,40 (1H, d, J=16Hz), 4,49 (1H, d, J=16Hz), 5,56 (1H, d, J=4Hz), 6,91 (1H, s), 7,10 (1H, s), 7,57 (1H, s).
Następujące związki w przykładach V - VII otrzymano w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie IV.
Przykład V. 1-[[(2R,5R)-5,6-dihydro-5-metylo-2-[(E)-1-nonenylo]-2H-piran-3ylo]metylo]-1H-imidazol; bezbarwny olej; EI-MS: m/z 302 (M+);
Ή-NMR (CDC13) δ: 0,88 (3H, t, J=7Hz), 1,0/ (3H, d, J=7Hz), 111H, 6 (10H, m), 2,66 (2H, m), :2,33 (1 H, m), 3,46 (1H, dO, J=6, 7Hz), 3,70 (1H, dd, J=5, z 1Hz), 4,24 OH, d, J=8Hz), 4,38 (1)7 , d, H=16Ho), 4,47 (1H, d, Jj^H^, 5,45 ΟΗ1 0,, J=8,16H1), 5,69 (2H, m), 6,90 (1H, s), 7,14 (1H, s), 7,6(5 (1H, s).
β r z y kł a d VI. 1l[[(2R,5R)-516ldihydro-5-metylo-2-nonylo-2H-piran-3-ylo]metylo]1H-1,2,4-triazol; bezpostaciowy biały proszek; EI-MS: m/z 305 (M+);
Ή-NMR (CDCI3) δ: 0,88 (bo, t, J=7Hz), 1 ^2 (3H° d, 3=7^), 1,26 (14H, bre), 1,40 (2H, m), 1,56 (NH, m), 3,47 (1H, — J=7,123fe), 3,67 (1H, dd, J=4, 11Hz), 3,93 (1H, t, J=6H4), 4,04 (1H, d, J=16Ho), 4,76 (1H, d, Jj^Hz), 5,66 (IH, d. J=4Hz J, 7,98 (1¾ 93 8,20 (1 H, s).
P’nykład VII. 1-[[(2R,5R)-5,6-d1hydro-5-metylo-2-(2(naftyl oetyl o)-2-H-piran-3l ylo]mβtylo]-1Hl1,2,4 -triazol1 bezbarwny olej; EI-MS: oo/z 333 (M2);
ONMR (CDC13) δ: 1,06 (3H, dJ J=7Hz), 2,M0 (70, m), 2,44 ()H,brs), 2,2 2 JOH, m), 3,44 (1H, d1, J=5,12Hz), 3,74 (1H, dd, J=4, 120)), 3,98 (1H, brs), 4,63 (1H, d, Jj^Hz), 4,75 (1H, d, J= 15Hz), 5,69 (1H, brs), 7,36 (1 H= d, J=)Hz), 7,44 (0Hb m), 7,63 (1H, s), 7,79 (3H, m), 7,03 (1 Hj S), 8,26 (1H, s).
β r 2 y k , ad VIII. Wytwarzanie 1-[[(1R,2R,6S)-J-metoksyl3,3-dimetylOl6-[(Έ)-1nonenylo]cykloheksylo]metylo]-1 H-imidazolu
a) Do mieszaniny (JS,5R)-(5,6-dihydro-5lmetylo-J-nonylo-JH-piran-3-ylo)metanolu (5 mg) i trietylonaminy (10 μΐ) w suchym dichlorometanie (0,5 ml) dodano chlorek metanosulfonylu (4 μΐ) w 0°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzinę. Reakcję zgaszono dodając nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego. Uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesączono i zatężono. Po oczyszczaniu pozostałości metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej uzyskano metanosulfonian (1 R^R^S)- [J-metoksy-S ,3 ^metylo-ó-KE)-1 -nonenylo^ykloheksy^metylu (5,5 mg, 85% wydajności).
b) Mieszaninę powyższego sulfonianu (5,5 mg) i sodowej pochodnej imidazolu (13 mg) w sucbym N.N-dimety3dformaπ3idzif CR,! ml) m)oszano proez 6 podzón no )emperz3utzepo0ojowuj. MieszN-inę reakcyoną mzrieńcz.ono wodą, Mieś za^nę wknkstrodowozo eterkm. I-.ks3rzHty Mieszane przemyto solanką, wncusdkno Mad bezwodnym ^καβοη ordowym przesączono i zatężono. Po oczynze-zemżu pokkntałonci metodą preąaratywnej o0romatodπmi zrenkowcrs3wowęj (ontan etykc^z )^leιnl.m) uzyskano U [0(rR,nR,6oZ-2emetnksy)3,c-ąimetyloyirnE3-(-npnzkdlo] Ckytyhekayt6emeryto]-lH-imSdίnk)l (3(8 mg, 68)- '\ąrtąjnaści( w mosteki bezbarwnej deju; Ek-MS: m/z 306 (M+);
^NMRiCDCy S: 0,78 (S0-I, M )=7Ηζ), 0,89 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,2-1,4 (15H, m), 1,7-2,0 )3H, mR, 2,58 (3H, d, 8=13Hz), ^,50 z3H, R, 4,71 ()H, 05 J=)4Hz,, 1121 4)¾ 0d, 0=3, 14Hj), 530 (1H, Jd, 8=1, HeHzJ, 1,5) (1H,57, 0=15^0, 723 ,1H, SJ1 4,0k ( )4,1 6), 1)0 0H, j, N5:Sopljocr związ1i 7 pfzykladOw EJ=}5)IX otr/1mano w 7^(^2.)01) enalogiczdo do opisanNao w przykłzdzie V)H
Przyrząd Οχ. l-[[(lR,2R,3S)-2-metoksy-3,3-dimetylo-6-[(Z)-l-nonenylo]cykloheksy lo)metylk] -1 H-imidazo1:
bezbarwny do-: 01-MCi m/z 346 (M+);
ή-NMR (CDC13) M 0,80 t( M+7HZ), 0,90 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,2-1,5 (14H, m), 1,63 (IH, nR, 2,0-2,2 0H, m^ 8,64 ()^ J7 Ο^Η^, 3,39 ()Η1 R, 3,78 (1H1 Jd, 5=4, 15Ho),
171 156
4,07 (1H, dd, J=4,15Hz), 5,15 (1H, dd, 11Hz), 5,43 (1H, dt, J=11, 7Hz), 6,93 (1H, s), 7,05 (1H, s), 7,53 (1H, s).
Przykład X. 1-[[(1 R,2R,6R)-2-metoksy-3,3 -dimetylo-6-nonylocykloheksylo]metylo] 1H-1,2,4-triazol bezbarwny olej: EI-MS: m/z 349 (M+);
Ή-NMR (CDCl) δ: 0,86 (3H, s), 0,88 (3H, t, J=8Hz), 1,04 (3H, s), 11-1,91 (22H, m), 2,87 (1H, d, J=10Hz), 3,63 (3H, s), 4,29 (1H, dd, J=4, 14Hz), 4,52 (1H, d, J=14Hz), 8,05 (1H, m), 8,24 (1H, m).
Przykład XI. 1-[[(1R,2R,6R)-2-metoksy-3,3-dimetylo-6-nonylocykłoheksylo]metylo]-1H-imidazol: bezbarwny olej: EI-MS: m/z 348 (M+);
Ή-NMR (CDC13) 5: 0,87 (1H, t, J=8Hz), 0,87 (3H, s), 1,03 (3H, s), 1,1-1,4 (20H), 18-2,0 (2H, m), 2,56 (1H, d, J=9Hz), 3,58 (3H, s), 4,07 (1H, dd, J=3, 14Hz), 4,19 (1H, dd, J=3, 14Hz), 6,97 (1H, s), 7,10 (1H, s), 7,65 (1H, s).
Przykład XII. (1I12R,6S)-1-[3,3-dimetyl0-2-met0ksy-6-(1-metylowinylo)-cykloheksan-1-ylometylo-1H-imidazol; bezbarwny olej: EI-MS: m/z 262 (M+);
Ή-NMR (CDCI3) δ: 0,92 (3H, s), 1.05 (3H, s), 1,2-1,6 (4H, m), 1,56 (311, s), 1,9 (2H, m), 2,63 (1H d, J=10Hz), 3,59 (3H, s), 3,93 (1H, dd, J=2 & 14Hz), 4,08 (1H, dd, J=3 & 14Hz), 4,84 (1H, br.s), 4,87 (1H, br.s), 6,94 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,45 (1H, s).
Przykład XIII. 1-[[(1R,2R,6R)-2-metoksy-3,3-dimetylo-6-oktyloksycykloheksylo]metylo-1 H-imidazol bezbarwny olej: EI-MS; m/z 350 (M+);
Ή-NMR (CDCI3) δ: 0,81 (3H, t, J=10Hz), 0,83 (3H, s), 0,96 (3H, s), 12-1,4 (14H, m), 1,6 (1H, m), 1,7-1,9 (2H, m), 2,49 (1H, d, J=11Hz), 2,72 (1H, dt, J=4, 11Hz), 3,14 (1H, dd, J=7,16Hz), 3,52 (1H, m), 3,55 (3H, s), 4,15 (1H, dd, J=3, 14Hz), 4,21 (1H, dd, J=4,14Hz), 6,90 (1H, s), 7,03 (1H, s), 7,55 (1H, s).
Przykład XIV. 1-[[(1R,2R,6R)-2-metoksy-3,3-dimetylo-6-oktyloksycykloheksylo]nietylo|-1H-12,4-triazol bezbarwny olej: EI-MS: m/z 351 (M+);
Ή-NMR (CDC13) δ: 0,92 (3H, t, J=Hz), 0,95 (3H, s), 1,07 (3H, s), 13-1,5 (14H, m), 1,7 (1H, m), 1,9 (2H, m), 2,64 (1H, dt, J=4, 11Hz), 2,92 (1H, d, J=11Hz), 3,14 (1H, dd, J=7,16Hz), 3,58 (1H, dd, J=6, 15Hz), 3,72 (3H, s), 4,52 (1H, d, J=14Hz), 4,58 (1H, dd, J=4, 14Hz), 8,06 (1H, brs), 8,23 (1H,brs).
Przykład XV. 4-trifluorometylo-N-[(1R,2S,3R)-3-metoksy-4,4-dimetylo-2-( lH-imidazol-1-ilometylo)cykloheksylo]benzamid bezbarwny olej: EI-MS: m/z 409 (M+);
Ή-NMR (CDCl) δ: 1,0 4 (Hl,.s)1l,99(HH,i,)1 1,5 5 11H, m),l,47(1H, m), 1,74-2,0(3H, m), 2,71 (1H, brs), 3,55 (3H, s), 4,11 (1H, m), 4,22 (2H, s), 6,86 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,58 (1H, d, J=7,3Hz), 8,04 (1H, d, J=7,3Hz), 8,66 (1H, s).
Przykład XVI. 1-[[(1 Rl2R,6R)-2-metoksy-(,3-dimetylo-6-[2-[4-N,N-dimetyloamino)fenylo]etylo]cykloheksylo]metylo] -1 H-1,2,4-triazol
Bezbarwny gęsty syrop: EI-MS: m/z 370 (M+);
Ή-NMR (C6D6) δ: 0,91 (3H, s), 0,95 (3H, s), 0,87-1,00 (3H, m), 1,11-132 (2H, m),
1.40- 1,47 (2H, m), 1,76-1,86 (1H, m), 2,23-2,32 (1H, m), 2,51-2,58 (1H, m), 2,59 (6H, s), 2,88 (1H, d, 1=10,3^), 3,51 (3H, s), 3.69 (1H, dd, J=4,0,14,7Hz), 4,21 (1H, dd, J=2,2, ^^Hz), 6,72 (1H, d, J=8Hz), 7,10 (1H, d, J=8Hz), 7,57 (1H, s), 7,99 (1H, s).
Przykład XVII. 1-[[(1Rl2R,6R)-6-[2-(0-chlorofenylo)etylo]-2-metoksy-3,3-dimetylocykloheksylo]] 1H-12,4-triazol
Bezbarwny gęsty syrop: EI-MS: m/z 361 (M+);
Ή-NMR (CDCI3) δ:0,89 (3H, s), 1,05 (3H, s), 100-1,28 (3H, m), 133-1,40 (1H, m),
1.41- 1,52 (1H, m), 159-1,70 (2H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,35-2,46 (1H, m), 2,60-2,70 (1H, m). 2,86 (1H, d, J=11,0Hz), 3,63 (3H, s), 4,28 (1H, dd, J=4,4,14,7Hz), 4,48 (1H, dd, J=2,2,14,7Hz), 7,09 (1H, d, J=8,lHz), 7,25 (2H, d), 7,96 (1H, s), 8,10 (1H, s).
Przykład XVIII. 1-[[(1R,2R,6R)-6-[2-(4-chlorofenylotio)etylo]-2-metoksy-3,3-dimetylocykloheksylojmetylo]-1H-1,2,4-triazol
Bezbarwny gęsty syrop: EI-MS: m/z 379 (M+);
171 156
Ή-NMR (CDC13 δ :0,91 (3H,s 11,,4 4 OH, U0-1,9 9 (3H, 1)^ 1,57-1,69 OH, rn \ 1,9 3 (1H, m), 2,75 (1H, d, J=11Hz), 3,05 (1H, dd, J=',4, 12,5Hz), 3,26 (1H, dd, J=3, 12,5Hz), 3,59 (3H, s), 4,25 (1H, dd, J=3,', 14,7Hz), 4,50 (1H, dd, J=2,9, 14,7Hz), 7,26 (RH, m), 7,97 (1H, s), 8,24 (1H, s).
Przykład XIX. -7[[(-R,2R,6R)727metpksy79,97dimetdlp767[27lR-metylofeydlo)etylp]7 cdkloheksdlo] -1H-1,2,R7ąrlazol
Bezbarwny gęsty syrop: EI-MS: m/z 341 (M+);
Ή-NMR (CDC13) δ0 O^ORsi, 1,0 5 ORs), :1,00-2,8 8 OH, mi, 1,3--1,40 1HH, m),
1,42-1,55 (1H, m), -,60--l70 (2H, m), 1,91-2,01 (1H, m), 2,99 (3H, s), 2,99-2,RR (1H, m), 2l6--2l7- (1H, m), 2,99 (1H, d, J=10,3Hz), 3,64 (3H, s), 4,27 (1H, dd, J=4,0, 14,3^), 4,49 (1H, dd, J=2,6, 14,3Hz), 5,0477,14 (4H, m), 7,95 (1H, s).
Przykład XX. l7[[(1R,2R,6R)-27metoksy-9,9-dimetylp-67(2-e7yaftylpetylo)cyklo7 heksylolmetylo] 7lH--,2 ,R7triazol
Bezbarwny gęsty syrop: EI-MS: m/z 377 (M+);
Ή-NMR (CDCI3) δ: 0,91 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,08-1,42 (3H, m), -,90-1,42 (1H, m), 1,5R--l65 (1H, m), -,65--l70 (2H, m), 2,0472,15 (1H, m), 2,5R72l65 (1H, m), 2,80-2,89 (1H, m), 2,89 (1H, d, J=10,'Hz), 9,69 (3H, s), 4,29 (1H, dd, J=4,4,14,6Hz), 4,50 (1H, dd, J=2,4,14,6Hz), ',Ή (1H, d, J=8,3Hz), 5,9677,R6 (2H, m), 7,59 (1H, s), (3H, m), 7,94 (1H, s), 8,09 (1H, s).
Przykład XXI. 1-[[(-R,2R,6S)-2-metpksy-9,9-dimetylo-67l2-chiypliy7yloetylo)cyklo7 heksylo)metylo]-1H-1,2,R-trlazol
Bezbarwne ciało stałe: EI-MS: m/z 378 (M+);
Ή-NMR (CDCI3) δ: 0,90 (3H, s), 1,04 OH, s), 1,08-1,40 (4H, m), -,00--,83 (3H, m), 2,9072,98 (1H, m), 2,88 (1H, d, J=10Hz), 2,8072,97 (1H, m), 9,0579,-8 (1H, m), 3,65 (3H, s), 4,38 (1H, bd), 4,55 (1H, dd, J=2, 14,8Hz), 7,30 (1H, m), 7,53 (1H, m), 7,82 (1H, m), 7,77-7,84 (1H, m), ',94 (1H, s), 8,0078,22 (2H, m), 8,21 (1H, s).
Przykład XXII. l7[[(-R,2R,6R)727metoksy-9,97dimetylo-67[2-(R-trifluorometdlo)feyylo]etylo]cykloheksylo]metylo--H7-,2,R-triazol
Bezbarwne ciało stałe: EI-MS: m/z 395 (M+);
Ή-NMR (CDCI3) δ: 0,90 (3H, s), 1,96 (3H, s), 1,06-1,29 (3H, m), 1,36-1,42 (1H, m), 1,46--l0' (1H, m), (2H, m), 1,98-2,08 (1H, m), (,4072,56 (1H, m), 2,68-2,80 (1H, m),
2,86 (1H, d, J=11Hz), 3,63 (3H, s), 4,29 (1H, dd, J=4,4, 14,'Hz), 4,49 (1H, dd, J=2,9, MJHz), ',28 (1H, d, J=8,0Hz), ',54 (1H, d, J=8,0Hz), 7,96 (1H, s), 8,13 (1H s).
Przykład XXIII. -7[[(-R,2R,6R)-6-(p-trifluorometoksyfeyyloetylo)727metoksy79,97 dimetdlpcykloheksylo]metylo]- 1H-1 O^-biazol
Bezbarwne kryształy; FAB-mS: m/z 412 (M+);
Ή-NMR (CDCI3) δ: 0,89 (3H, s), 1,06 (3H, s), 1,1-1,3 (2H, m), 1,38 (1H, m), 1,49 (1Hi m), 1,6-1,8 (2H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 2,44 (1H, m), 2,69 (1H, m), 2,8' (1H, d, J=11Hz), 3,64 (3H, s), 4,29 (1H, dd, J=4, 15Hz), 4,93 (1H, dd, J=2, 15Hz), ',2' (1H, d, J=9Hz), ',1' (1H, d, J=9Hz), ',96 (1H, s), 8,13 (1H, s).
Przykład XXIV. -7[[(1R,2R,6R)727metpksy767(e7metpksyfeydloetylo)79,97dimetdlp7 cdkloheksylo]metylo]- 1H-1 O^nazol
Bezbarwne kryształy: EI-MS: m/z 357 (M+);
Ή-NMR (CDCh) δ 0 0,9ΟΟΜΛΙΜ ORs^ 1,14,3^, nRlO 6 UH, nRWOR m), 1,6-1,' (2H, m), 1,8-2,0 (2H, m), 2,37 (1H, m), 2,66 (1H, m), 2,89 (1H, d, J=11Hz), 3,64 (3H, s), 3,'9 (3H, s), 4,2' (1H, dd, J=4, 15Hz), 4,49 (1H, dd, J=3, 15Hz), 6,83 (1H, d, J=9Hz), 7,08 (2H, d, J=9Hz), 7,94 (1H, s), 8,01 (1H, s).
Przykład XXV. 17[[(lRl2R,6S)-6-(2,R-difluorofeyyloetylo)727metoksy-9l97dimetdlp7 cyk^l^By^]- -H7-,2,R7ąriazol
Bezbarwne kryształy: EI-MS: m/z 969 (M+);
171 156
Ή-NMR (CDC13 δ: 0,89 (3H, s), 1,06 (3H, s), 1,1-1,5 (6H, m), 1,8-2,0 (2H, m), 2,4-2,5 (1H, m), 2,6-2,7 (1H, m), 2,93 (1H, d, J=11Hz), 3,66 (3H, s), 4,29 (1H, dd, J=4, 15Hz), 4,51 (1H, d, J=15Hz), 6,7-6,9 (2H, m), 7,0-7,2 (1H, m), 7,93 (1H, s).
Przykład XXVI. 1-[[(1R.2R,6R)-6-(4-etylofenylo)etvlo-2-metoksy-3,3-dimetylotykloheksylo]metylo]-1H-1,2,4-triazol
Bezpostaciowy proszek; EI-MS: m/z 355 (M+); Hl-NMR (CDC33) δ : 0,89 33H, s), 1055 (3H, s), 1,13 (1H, m), 1,22 (1H, t, J=7Hz), 1,23 (1H, m), 1,37 (1H, dd, J=3, 13Hz), 1,51 (1H, m), 1,63-1,70 (2H, m), 1,98 (1H, m), 2,18 (1H,m),2,42 (1H, m), 2,63 (2H, q, J=8Hz), 2,69 (1H, m), 2,88 (1H, d, J=10Hz), 3,63 (3H, s), 4,27 (1H, dd, J=4,14Hz), 4,50 (1H, dd, J=2,15Hz), 7,08 (1H, d, J=8Hz), 7,13 (2H, d, J=8Hz), 8,00 (1H, s), 8,14 (1H, s).
Przykład XXVII. 1-[[(1R,2R,6R)-2-metoksy-3,3-dimetylo-6-(4-pirolidynofenylo)etylo]cykloheksylo]metylo- 1H-1,2,4-triazol
Bezbarwny, gęsty syrop: EI-MS: m/z 396 (M+);
Ή-NMR (C6D6) δ: 0,77-1,02 (3H, m), 0,91 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,11-1,34 (2H, m), 1,40-1,57 (6H, m), 1,78-1,89 (1H, m), 2,28-2,38 (1H, m), 2,55-2,66 (1H, m), 2,88 (1H, d, J=11,2Hz), 2,98-3,06 (4H, m), 3,51 (3H, s), 3,70 (1H, brd, J=14Hz), 4,21 (1H, brd, J=14Hz), 6,60 (1H, d, J=8Hz), 7,12-7,21 (2H), 7,59 (1H, s), 7,99 (1H, s).
Przykład XXVIII. 1-[[(1R,2R,6R)-2-metoksy-3,3-dimetylo-6-(4-etylofenylo)metylojmetylo]-1 H-1,2,4-triazol
Gęsty syrop: EI-MS: m/z 357 (M+);
‘H-NMR (CDC13) 5: 0,94 (3H, s), 1,06 (3H, s), 1,21 (1H, t, J=8Hz), 1,4-1,75 (5H, m), 2,59 (2H, q, J=8Hz), 2,87 (1H, d, J=11Hz), 3,64 (3H, s), 3,92 (1H, dd, J=4,10Hz), 4,08 (1H, dd, J=4, 10Hz), 4,36 (1H, dd, J=4, 14Hz), 4,59 (1H, dd, J=3,14Hz), 6,81 (1H, d, J=9Hz), 7,11 (2H, d, J=9Hz), 7,96 (1H, s), 8,26 (1H, s).
Wychodząc ze związku o wzorze 2 następujące związki można otrzymać w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie IV.
(1 R,2R,6R)- 1-[[2-metoksy-3,3-dimetylo-6-(naftylometoksy)cyk loheksy lo] me tyło] -1Himidazol (1 R,2R,6R)-1 - [ [2-metoksy-3,3 -dimetylo-6-(naftylometoksy)cyldoheksylo]metylo]-1H1.2.4- triazol .
(1 R,2R,6R)- 1-[[2-mttoksy-3,3-dlmetylk-6-(2-nafyloetoksy)cykloheksylo]metylo]-1Himidazol (1 R,2R,6R)-1 -[[2-mttoksy-3,3 -dimetylo-6-(2-naftyloetoksy)cyk lo heks y lojmetylo] -1H1 ^^-Tiazol (1R*,2S*)- 1-[[5,5-dimttylk-2-[(E)-1 -nontnylo]cySloheSsylo]metylo]-1H-imidćz<ol (1R*,2S*)-1 -[[5,5-dimetylo-2-[(E)-1-nontnylo]cykloheksylo]metylo]-1H-1,2,4-triazkl (1R* ,2R*)-1-[[5,5-dimetylk-2-nonylocykloheSsylo]metylo]-1H-imidazol (1 R*,2R*)-1-[[5,5-dimttylo-2-nonylkcykloheSsylo]metylo]-1H-1,2,4-triazol (1S * ,2R)-1- [[5,5-dlmttylk-2-oktylokyycyklohtkyylo]mttylo] -1 H-imidazol (1S * ,2R)-1 - [[5,5-dlmetylk-2-oktyloSsycyklkhtSsylo]metylo-H-1,2,4-triazkl (lR*,2S*)-1-[[5,5-dimetylk-2-[(Z)-1-nontnylo]cyklohtSyylo]metylk]-H-imidazol (1R*,2S*)-1-[[5,5-dimttylo-2-[(z)-1-nontnylo]cykloheksylo]metylo]-1H-1,2,4-triazkl (lR*,2S*)-l-[[5,--dimy)ylo22-[(E)-2-naftylkwinylo]cyS0khekyylo]metylo]-1H-lmldazk>l (1 R*,2S*)-1 -[[5,5-dlmttylo-2-[(E)-2-nafylkwinylo]cykloheksylo]metylk]-1 H-1,2,4-triazkl (1R*,2S*)-1-[[5,5-dimttylo-2-(2-naftyloetylo)cykloheksylo]metylo]-1H-imidazol (lR*,2S*)-1-[[5,5-dimttylk-2-(2-nafylottylo)cykloheksylo]metylo]-1H-1,2,4-triazol (1 R,2R,6R)- 1-[[2^^ΐ(^ν-3,3-dimttylo-6-(naftylometoSyy)cyklkhtksylo]mttylo]-1 IIimidazol (1R,2R,6R)-1-[[2-metoksy-3,3-dimetylo-6-(nafylometoksy)cykłoheksylo]metylo]-1H1.2.4- ^^^ (1 R,2R,6R)-1 -[[2-metoksy-3,3 -dimetylo-6-(2-naftyloetoSyy)cySlohtkyylo]metylo] 1Himidazol
171 156 (1 R,2R,6R)- HP-metoksy-S ,3 -dimetylo^-P-naftyloetoksy^ykloheksylometylo] -1H1,2,4-triazol (1R.2IR6R)-1)||2-metoksy-32-dimetykc-6)(chinclinylometoksy)cykloheksylc]metylc ]1H-imidazcl (1R,2R.6R)-1-[[2-metoksy-3,3-dimetylc-6-(chinclinylometoksy)cykloheksylo]metylo]1H-1,2,4-triazol (1R,2R,6R)-1-[[2-metcksy-3,3-dimetylO)6-(2-chinolinyloetoksy)cyklcheksylc]metylc]
-1H-imidazol (1 R,2R,6R)-1 - [P-metoksyG ,3 -dimetylO)6-(2-chinclinyloetcksy)cykloheksylo]metylo] )1H-1,2.4-triazol (1S*,2R*)-1-[[5.5-dimetylo-2-(naftylometoksy)cykloheksylo]metylo]-1H-imidazol (1S* ,2R*)-1 -i[5,5-dimetylc-2-(nafty!oιnetoksy)cyk loheksy lo] metyl o] -1Η-1,2,4-triazol (1S*,2R*)ll)[[5.5-dimetylo-2-(2)naftyloetoksy)cykloheksylo]metylo]-1H)imidazcl (1S*,2R*)-1)[[5,5-din^ety2o-2-(2)naftγloetoksy)cykl0heksykCJmetγlo]-1H-1.2,4)tπazol (1S*,2R*)-1-[[5,5-dimetylo-2-(chinolinylometoksy)cykloheksylo]metylo-1H-imidazol (1 S*,2R*)- 1-[[5,5-dimetylC)2-(chinclinylometoksy)cykloheksylo]metylo]- 1H-1,2,4-triaz»l (lS*,2R*))1-[[5.5-dimetylC)2-(2-chinolmyloetoksy)cykloheksylo]metylo]-1H-imidazol (lS*,2R*)-1-[[5,5-dimetylo-2-(2-chinolinylcetoksykyłdoheksylo]metylo]-lH-1,2,4)triazol
2-fluoro-4-trifluorometylo-N-[(1R,2S,3R-3-metokey-4,4-dimetylo-2-(1H-1,2,4)triazol) l -ilometylo)cykloheksylo]benzamid
2.4- difluoro-N-[(1R,2S,3R-3-metoksy-4,4-dimetylo-2-(1H-1,2,4-triazol-1 -ilometylo)cykloheksylo]benzamid
2.4- dichlorc-N-[(1R,2S,3R-3-metoksy-4,4-dimetylo-2-(1H-1.2,4)triazcl-1-ilcmetylo)cyklcheksylo]benzamid
4)triflworcmetylC)N-[(1R,2S,3R)3-metoksy)4,4-dimetylo-2-(1H-1,2,4-triazol-1 -ilometylo)cykloheksylo]benzamid.
171 156
r6v/“X\zr1 rV\ /^H
OH
Wzór 2
171 156
redukcja aldehydu
SCHEMAT 1
(-)-(R)-karwon metoksykarbonylowanie
Wzór 5
modyfikacja grupy
1) redukcja grupy y n7\ y' karbonylowef estrowej
2) zabezpieczanie
CO2Me Wzór 6
RM pierwszorzędnejCO2Me ’0H Wzór 7
Duflenianie
Baeyer-Villger,
2) usuwanie grupy acetylowej
SCHEMAT 2 (1
171 156 i iHanin nic
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych cykloheksanu i tetrahydropiranu o wzorze 1, w którym X oznacza grupę -O- lub -CH2-;
    R1 oznacza grupę -Y-alkilową, -Y-aryloalkiIowąlub -Y-arylową, gdzie Y oznacza grupę -O-, NHCO-, -(CH=CH)n-, przy czym n równe jest Olub 1, -CH20- lub CH2S; a alkil w grupie -Y-alkilowej oznacza grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-15 atomów węgla; alkilen między Y i grupą arylową w ugrupowaniu Y-aryloalkil oznacza grupę alkilenową zawierającą 1-5 atomów węgla; aryl w ugrupowaniu -Y-aryl oraz Y-aryloalkil oznacza grupę fenylową, naftylową, piiydylową, chinolilową lub chinoksalinylową przy czym grupy te mogą być podstawione jednym lub więcej atomami chlorowca, grupami hydroksylowymi, grupami alkilowymi, chlorowcoalkilowymi, alkoksylowymi, aminowymi lub dialkiloaminowymi, w których grupy alkilowe stanowią niższe grupy alkilowe
    R2 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;
    R3 oznacza grupę 1H-imidazol-1-ilometylowąlub 1H-1,2,4-triazol-1-ilometylową każdy z R4 i R5 oznacza niezależnie atom wodoru, niższągrupę alkilową alkoksylowąlub alkilotio,
    R6 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, alkoksylową lub alkilotio, aminową niższą grupę alkiloaminową lub dialkiloaminową
    R7 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową niższą grupę alkilową, alkoksylową lub alkilotio, która może być ewentualnie podstawiona grupą hydroksylową alifatyczną grupą acylową o 1 - 4 atomach węgla lub arylową;
    R2 i R4 wzięte mogą tworzyć wiązanie pojedyncze;
    oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym 2, w którym R2 oznacza atom wodoru albo R2 i R4 tworzą razem wiązanie pojedyncze, a R1, R4, R5, R6, R7 oraz X mają znaczenie podane wyżej, a chlorkiem metanosulfonylu, chlorkiem p-toluenosulfonylu lub bezwodnikiem trifluorometanosulfonowym, po czym na uzyskany metanosulfonian, p-toluenosulfonian lub trifluorometanosulfonian działa się solą metalu alkalicznego imidazolu lub 1H-1,2,4-triazolu.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku takiego, jak: 1-[[(2S,5R)-5,6-dihydro-5-metylo-2-nonylo-2H-pnran-3-ylo]metylo]-1H-imidazol
    1- [[(1 R,2R,6R)-2-metoksy-3,3-dimetylo-6-oktyloksycykloheksyloj -metylo] -1 H-imidazol
    1-[[(2S,5R)-5,6-dihydro-5-metylo-2-[(E)-1-nonenylo]-2H-piran-3-ylo]metylo]-1H-imi dazol
    1-[[(1 R,2R,6S)-2-metoksy-3,3-dimetylo-6-( 1 -metylowinylo)cykloheksylo]metylo]-1Himidazol
    1-[[(1 R,2R,6S)-2-metoksy-3,3-dimetylo-6-[(Z)-1 -nonenylo]cykloheksylo]metylo-1H-imidazol
    1-[[(1 R,2R,6S)-2-metoksy-3,3-dImetylo-6-[(E)-1 -nonenylo]cykloheksylo]metylo]-1 Himidazol
    1 -[[(1R,2R,6R)-2-metoksy-3,3-dimetylo-6-nonylocykloheksylo]metylo] 1 H-imidazol
    1-[[(1 R,2R,6R)-2-metoksy-3,3 -dimetylo-6-nonylocykloheksylo]metylo]-1H-1,2,4-triazol l-[[(2S,5R)-5,6-dihydro-5-metylo-2-nonylo-2H-piran-3-ylo]metylo]-1H-1,2,4-triazol 1-[[(2S,5R)-5,6-dihydro-5-metylo-2-(2-naftyloetylo)-2H-pinm-3-ylo]metylo]-1H-1,2,4triazol
    1- [[(1 R,2R,6R)-2-metoksy-3,3 -dimetylo-6-nonylocykloheksylo]metylo]- 1H-1,2,4-triazol
    171 156
    2-fluoro-4-trifluorometylo-N-[( 1 R,2S,3R)-3 -metoksy-4,4-dimetylo-2-( 1H-1,2,4-triazol -1 -ilometylo)cykloheksylo]benzamid
    2.4- difluoro-N-[(1 R,2s,3R)-3 -metoksy-4,4-dimetylo-2-(1H-1,2,4-triazol-1 -ilometylo)cykloheksylo]benzamid
    2.4- dichloro-N-[(lR,2S,3R)-3-metoksy-4,4-dimetylo-2-(lH-1,2,4-triazol-1-ilometylo)cykloheksylo]benzamid
    2.4- difluoro-N-[(1R,2S,3R)-3-metoksy-4,4-dimetylo-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)cykloheksylo]benzamid
    4-trifluorome'tyl^-^^-[(lR^,2S,3R)-3-metoksy-4,4-^ime'tylo-^^(1H-1,2,4-tria:zol-1-ilometylo)cykloheksylo]benzamid
    4-trifluoromety lo-N-[( l R,2S,3 R)-3-metoksy-4,4-dimetylo-2-( 1 H-imidazol-1 -ilometylo) cykloheksylojbenzamid, a także ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz hydratów i solwatów tych związków i ich soli, stosuje się jako związek wyjściowy odpowiednio podstawiony związek o wzorze 2.
  3. 3. Sposób weóług zastrz. 1, zn aniienny tym, że w zrzyp adky wytwarzania zanązku takiego, jak
    1-[[(lR,2R,6R)-2-metoksy-3,3-dimetydo-6-[2-(N,N-dimetyloammo)-fenylo]etylo]c.ykloheksylojmetylo]-1 H-1,2,4-triazol
    1-||(lR,2R.6sR)-6>-f2-(4-chlorotenylo)etylo]-2-metoksy-3.3-dimetylocykloheksylo]mety·lo]-1H-1,2,4-triazol l-[[( 1 R,2R.6R)-6[j2((4-chkrro{enylotio)etylo]-2-n'ietoksy-3,3-dimetylocykloheksylo]metylo]-1 H-1.2,4-triazol
    1-[[(lR,2R,6R)-2-metoksy-3,3)dimetylo-6-[2-(4)metylofenylo)etylc]cyklohekeylc]metylo]-1H-1.2,4-triazol
    1-[[(lR,2R,6R.))2-metoksy-3,3)dimetylo-6-(2-p-naftyloetylo)cykloheksylo]Inetylo]-1H )1,2,4-triazol
    1)||(lR,2Rk)S)-2-metoksy)3,3-dimetylo-6-(2-chinolin)2-ylometyio)cykloheksylo]rnetylo]-1 H-1,2,4-triazol
    1-[[(1R,2R,6R))2)metoksy-3,3)dimetylo-6[2-(4-trifluorometylo)-fenylo]etylo]cykloheksylojmetylo] -1H-1.2,4-triazol
    1)[[(1R.2R,6R)-6)(p)trifluorometoksyfenyloetylo)-2)lnetoksy)3,3-dimet:ylocyklohekey) lojmetylo] -1H-1.2,4)triazol
    1-[[(1R,2R,6R))2-metoksy-6)(p-metoksyfenyloetylo)-3,3-dimetylocykloheksylo]metylo]1H-1,2,4-triazol
    1-[[(lR,2R,6S)-6-(2,4-difUlorofenyloetylo))2-metokey)3.3)dimetylocykloheksylo]mety) lo]-1H)1,2.4-triazol
    1)[[(1R.2R,6R)-6)(4-etylofenylo)etylO)2)metoksy-3,3-dimetylocykloheksylo]metylo])
    JH-^^-triazol
    1-[|'(lR,2R,6>R)-2-mctoksy-3,3-dimeiylc>-6>-[2-(4-pirc>lidyny lof enylo)etylojeykloheksylo]metylo]-1H-1,2,4-triazol
    1- [[(1 R,2R,6R)-2-metoksy-3,3 -dimetylo-6-[2-(4-etylofenoksy)metylo]metylo] -1H-1,2, 4)triazol. stosuje się jako związek wyjściowy odpowiednio podstawiony związek o wzorze 2.
PL92295382A 1991-07-24 1992-07-23 S posób wytwarzania nowych pochodnych cykloheksanu i tetrahydropiranu PL PL PL PL PL PL171156B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP91112370 1991-07-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL295382A2 PL295382A2 (en) 1993-04-05
PL171156B1 true PL171156B1 (pl) 1997-03-28

Family

ID=8206969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92295382A PL171156B1 (pl) 1991-07-24 1992-07-23 S posób wytwarzania nowych pochodnych cykloheksanu i tetrahydropiranu PL PL PL PL PL

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0524439A1 (pl)
JP (2) JP2650651B2 (pl)
KR (1) KR930002337A (pl)
CN (1) CN1069976A (pl)
AU (2) AU653043B2 (pl)
BG (1) BG61033B1 (pl)
BR (1) BR9202848A (pl)
CA (1) CA2074420A1 (pl)
CZ (1) CZ281840B6 (pl)
FI (1) FI923377A (pl)
HR (1) HRP930960A2 (pl)
HU (1) HUT64031A (pl)
IE (1) IE922404A1 (pl)
IL (1) IL102552A0 (pl)
IS (1) IS3888A (pl)
MX (1) MX9204237A (pl)
MY (1) MY109319A (pl)
NO (1) NO922934L (pl)
NZ (1) NZ243648A (pl)
PL (1) PL171156B1 (pl)
RU (1) RU2084439C1 (pl)
SK (1) SK227192A3 (pl)
UY (1) UY23452A1 (pl)
YU (1) YU72992A (pl)
ZA (1) ZA925386B (pl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996037479A1 (en) * 1995-05-26 1996-11-28 F. Hoffmann La Roche Ag Cyclohexanone oxime derivatives
BR9803596A (pt) * 1997-09-23 2000-04-25 Pfizer Prod Inc Derivados do resorcinol.
US6828460B2 (en) 1999-03-22 2004-12-07 Pfizer Inc. Resorcinol derivatives
US6878381B2 (en) 1999-03-22 2005-04-12 Pfizer, Inc Resorcinol composition
US7138531B2 (en) * 2001-10-15 2006-11-21 Kemin Pharma B.V.B.A. Preparation and use of carbohydrate-based bicyclic ring structures with antimicrobial and cytostatic activity
US7125853B2 (en) * 2003-01-07 2006-10-24 Kemin Pharma B.V.B.A. Bicyclic carbohydrate compounds useful in the treatment of infections caused by Flaviviridae sp., such as hepatitis C and bovine viral diarrhea viruses
DE102004036068B4 (de) * 2003-08-18 2023-05-17 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Hydrierung
DE112006000985A5 (de) * 2005-05-25 2008-04-03 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyranen aus Tetrahydropyran-3-onen
US8273900B2 (en) 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
CN113444003B (zh) * 2021-05-25 2022-11-25 浙江工业大学 井冈羟胺a酯类衍生物及其制备和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2132547C2 (de) 1971-06-30 1982-11-11 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Hydrierung ein- oder mehrkerniger aromatischer Diamine zu den entsprechenden cycloaliphatischen Aminen
US4252742A (en) * 1979-07-13 1981-02-24 Ciba-Geigy Corporation Chemical process for the preparation of 2,6-dialkylcyclohexylamines from 2,6-dialkylphenols
US4351839A (en) * 1981-03-30 1982-09-28 Rohm And Haas Company Fungicidal 2-aryl-2-1-H-azoyl-(alkyl)-gamma-butyrolactones
JPS635048A (ja) * 1986-06-25 1988-01-11 Hinoki Shinyaku Kk β−ツヤプリシンの合成法
JPH0739396B2 (ja) * 1988-01-14 1995-05-01 呉羽化学工業株式会社 新規アゾール置換シクロアルカノール誘導体、その製造法及び該誘導体の農園芸用殺菌剤としての利用
DE3902031A1 (de) 1989-01-25 1990-07-26 Hoechst Ag Substituierte azolylmethylcycloalkan-derivate, ihre herstellung und verwendung sowie diese enthaltende arzneimittel
US4952604A (en) * 1989-05-03 1990-08-28 Merck & Co., Inc. Antifungal agent
JP2637824B2 (ja) * 1989-08-15 1997-08-06 呉羽化学工業株式会社 新規アゾール置換シクロアルカノール誘導体、その製造法及び該誘導体の農園芸用殺菌剤
JPH03197464A (ja) * 1989-12-16 1991-08-28 Basf Ag 置換アゾリルメチルシクロアルカノール及びこれを含有する殺菌剤

Also Published As

Publication number Publication date
AU2041892A (en) 1993-01-28
KR930002337A (ko) 1993-02-23
MY109319A (en) 1997-01-31
NO922934D0 (no) 1992-07-23
NZ243648A (en) 1995-01-27
MX9204237A (es) 1993-01-29
ZA925386B (en) 1993-03-31
SK227192A3 (en) 1996-01-10
JPH05271160A (ja) 1993-10-19
NO922934L (no) 1993-01-25
BR9202848A (pt) 1993-03-30
RU2084439C1 (ru) 1997-07-20
CN1069976A (zh) 1993-03-17
UY23452A1 (es) 1993-01-13
IE922404A1 (en) 1993-01-27
AU653043B2 (en) 1994-09-15
CA2074420A1 (en) 1993-01-25
HRP930960A2 (en) 1996-08-31
YU72992A (sh) 1995-10-24
FI923377A (fi) 1993-01-25
EP0524439A1 (en) 1993-01-27
JP2650651B2 (ja) 1997-09-03
IS3888A (is) 1993-01-25
JP2713561B2 (ja) 1998-02-16
BG61033B1 (bg) 1996-09-30
AU8040494A (en) 1995-02-16
FI923377A0 (fi) 1992-07-24
PL295382A2 (en) 1993-04-05
JPH09118674A (ja) 1997-05-06
IL102552A0 (en) 1993-01-14
HU9202394D0 (en) 1992-10-28
HUT64031A (en) 1993-11-29
CZ281840B6 (cs) 1997-02-12
CZ227192A3 (en) 1993-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4160838A (en) Antimicrobial and plant-growth-regulating triazole derivatives
US4079062A (en) Triazole derivatives
KR100365312B1 (ko) N-[4-(헤테로아릴메틸)페닐]헤테로아릴아민
JP3787307B2 (ja) Ｎ置換カルバモイルオキシアルキルアゾリウム誘導体
JP2997947B2 (ja) トリアゾール化合物およびその用途
PL171156B1 (pl) S posób wytwarzania nowych pochodnych cykloheksanu i tetrahydropiranu PL PL PL PL PL
WO1999045008A1 (en) 3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-y)]-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol derivatives having antifungal activity
KR870001829B1 (ko) 비스-트리아졸 유도체의 제조방법
ES2203316B1 (es) R-(-)-1-(2-(7-cloro-benzo(b)tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil)1h-imidazol.
RU2690161C1 (ru) 3,5-Замещенные производные тиазолидин-2,4-диона, обладающие противомикробной активностью
US5900486A (en) N-benzylazolium derivatives
US4375474A (en) Dioxalane containing imidazole compounds, compositions and use
US5387599A (en) Triazoles, their production and use
EP1387837B1 (fr) Nouveaux derives d&#39;azole ou de triazole, leur procede de preparation et leur application comme medicaments anti-fongiques
US5449785A (en) Cyclohexane derivatives
HU193615B (en) Process for production of derivatives of optically active asolile-carbinol and medical compounds containing thereof
AU711157B2 (en) Novel optically active triazole derivative, process for producing the same, antifungal agent, and method for using the same
JPS59104369A (ja) トリアゾ−ル系抗真菌薬
JPS6128674B2 (pl)
AU633261B2 (en) Antiinflammatory carbinoloimidazoles
AU726495B2 (en) N-benzylazolium derivatives
PL186247B1 (pl) Związki azolowe do zastosowania jako leki
JPH04211070A (ja) トリアゾール化合物およびその用途
MXPA97006855A (en) N-benily derivatives