JPS635048A - β−ツヤプリシンの合成法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗菌・抗カビ作用と、細胞賦活作用を有する
ことから発毛・育毛剤、歯槽、Ｊ漏の治療薬、歯磨、基
礎化粧品等に配合されるβ−ツヤプリジン（ヒノキチオ
ール）の合成法に関するものである。

またこのヒノキチオールは、メラニン色素生成阻害作用
から美白化粧品の成分としても注目きれている。きらに
衣類の防虫剤、材木のしろあり防除剤としても応用され
ている。

従　　来　　技　　術 β−ツヤプリジン（ヒノキチオール）は、当初タイワン
ヒノキ等の心材精油から抽出していた。

しかしながら、近年その需要の増大に伴い安価な合成方
法が望まれていた。

そこで、１−イソプロピルシクロペンタ−１，３−ジエ
ンとレバロケテンとを付加反応させ、１−イソプロピル
シクロペンタ−１，３−＞エンジハロケテン付方ロ体を
合成し、得られたジハロケテン付加体を低級カルボン８
（炭素数１〜３）とそのアルカリ金属塩を用いてβ−ツ
ヤプリジンを製造することを特徴とするβ−ツヤプリジ
ンの製造方法が発明されている（特公昭５ｌ−３３９ｏ
ｔ号）。

発明が解決しようとする問題点 しかしながら１−イソプロピルシクロペンタ−１，３−
ジエンとジハロケテンとを付加反応移せてβ−ツヤプリ
シンを合成する方法は、原料となる、１−イソプロピル
シクロペンタ−１，３−ジエンをシクロペンタンエンか
ら合成する工程が必ずしも容易ではないといった不都合
があった。

そこで本発明者達は、鋭意検討した結果合成の方法が簡
里で且つ収率の高いβ−ツヤプリジンの合成法を発明し
たのである。

問題を解決するための手段 すなわち本発明は、従来技術の欠点に鑑み合成反応が簡
単で且つ収率の高い合成法を鋭意検討した結果公知の物
質である３−イソプロピルシクロヘプタノンを用いてβ
−ツヤプリジンを合成するもので、 ０式（７）の３−イソプロピルシクロヘプタノンを酸化
することにより式（８）の４−イソプロピル−１，２−
シクロヘプタンジオンを得る工程。

０式（８）の４−イソプロピル−１，２−シクロヘプタ
ンジオンを臭素化することにより式（９）の３゜７−ジ
ブロモ−４−イソプロピル−１，２−シクロヘプタンジ
オンを得る工程。

式（９）； ０式（９）の３．７−ジプロモー４−イソプロピル−１
，２−シクロヘプタンジオンを脱臭化水素反応させるこ
とによりβ−ツヤプリジンを得る工程。

とからなるβ−ツヤプリシンの合成法である。

具体的には、酸化剤として二酸化セレン（Ｓａｇｓ）を
用いて３−イソプロピルシクロヘプタノンを酸化して４
−イソプロピル−１，２−シクロヘプタンジオンを得る
。しかし、酸化剤は二酸化セレンに限定されるものでは
なく、このほかの酸化させる方法ならその方法は問わな
い。

次に４−イソプロピル−１，２−シクロヘプタンジオン
を臭素化して３．７−’；ブロモー４−イソプロピルー
１゜２−シクロヘプタンジオンを得る。臭素化物として
は、フェニルトリメチルアンモニウム・トリプロミドが
好ましいが、臭素化させる化学剤ならその種類は問わな
い。

そして、３．７−ジプロモー４−イソプロピル−１，２
−シクロヘプタンジオンを脱臭化水素してβ−ツヤプリ
シンを得る。この脱臭化水素反応させる化学剤としては
、炭酸リチウムが好ましいが、脱臭素化水素させる化学
剤ならその種類は問わない。

実　　施　　例 以下に本発明を具体的な実施例に従って詳細に説明する
。

実　　施　　例 （イ）３−イソプロピルシクロヘプタノン（７）１２３
■を９５％エタノール０．８ｍｌに溶かし、二酸化セレ
ン（Ｓｅａ、　）１７７ｍｇを加え、密栓をして９０’
Ｃで２時間かきまぜ、セレン酸化（ｓｅｌｅｎｉｕｍ　
ｄｉｏｘｉｄｅｏ）＋１ｄａｔｉｏｎ　）する。

冷却後、反応液を濾過してエーテルで希釈する。

次にエーテル１を食塩水で洗い、溶媒を減圧留去して粗
４−イソプロピルー１．２−シクロヘプタンジオン（８
）を得る。

（口〉　（イ）で得た粗４−イソプロピルー１．２−シ
クロヘプタンジオン（８）をテトラヒドロフラン１０ｍ
１に溶かし、フェニルトリメチルアンモニウム・トリプ
ロミド　７５２ｍｇを加え、室温で１時間４５分かきま
ぜ臭素化（ｂｒｏｍｉｎａｔｉｏｎ　）する。

反応後０．　ＩＮ（規定）チオ硫酸ナトリウム水溶液中
に注ぎ、エーテルで抽出する。

エーテル層を水、飽和食塩水で順次洗い、溶媒を減圧留
去すると粗３．７−ジプロモー４−イソプロピル−１，
２−シクロヘプタンジオン（９）を得る。

（ハ）　（ロ）で得た粗３．７−ジプロモー４−イソプ
ロピル−１，２−シクロヘプタンジオン（９）をジメチ
ルホルムアミド　４ｍｌに溶かし、無水戻酸リチウム１
６０ｍｇ及び塩化リチウム１６０ｍｇを加え、１２０℃
で４５分間かきまぜて脱臭化水素（ｄｅｈｙｄｒｏｂｒ
ｏｍｉ−ｎａｔｉｏｎ　）する。

反応後、エーテルで希釈し、エーテル層を５％水酸化ナ
トリウム水溶液で抽出する。

抽出したアルカリ水溶液を塩酸酸性とし、ジクロロメタ
ンで抽出した。

ンクロロメタン層を水、飽和水溶液で順次洗い、溶媒を
減圧留去した。

残留物をエーテルで希釈し、水、飽和食塩水で洗い、溶
媒を減圧留去して粗β−ツヤプリジン（ヒノキチオール
）（１）を８０ｍｇ得た。

３−イソプロピルシクロヘプタノン（７）からの゛組数
率は三段階で６１．０％であった。

この粗β−ツヤプリジン（ヒノキチオール）（１）をリ
ン酸含侵濾紙上でベンゼンで展開し、塩化鉄（ＩＮ）で
発色きせると、ヒノキチオールの標品と一致するほとん
ど単一のスポットが認められた。

またこの粗β−ツヤプリジン（ヒノキチオール）（１）
を減圧蒸留して得られた結晶のＮＭＲ及びＩＲスペクト
ルは、β−ツヤプリジン（ヒノキチオール）の標品のも
のと一致した。

尚、原料とする３−イソプロピルシクロヘプタノンの合
成方法には色々あるが本発明者達は、以下の方法にて合
成すると収率が良いことを見出し、発明した。

合成方法−１ （イ）　２−イソプロピルフェノール（２）　３．００
ｇをエタノール１５ｍ１に溶かし、ラネーニンケル（Ｗ
−２）０５ｍｌを加え、オートクレーブを用いて水素を
５０ｋｇμ−に加圧し、１００℃で４時間還元した。

冷却後、反応液を濾過した後エーテルで希釈し、５％水
酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗い、溶
媒を減圧留去して、粗２−イソプロピルシクロヘキサノ
ール（３）を得る。

（ロ）　（イ）で得た粗２−イソプロピルシクロヘキサ
ノール（３）の全量を２３ｍ１の氷酢酸に溶かし、氷冷
してかきまぜながら次亜塩素酸ナトリウム水溶液（有効
塩素１０％）を加え、０°Ｃで１．５時間かきまぜ酸化
した。

反応後、水で希釈しエーテルで抽出した。

エーテル層を炭酸水素ナトリウム水溶液、亜硫酸水素ナ
トリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗い、溶媒を減
圧留去して油状物質を得た。

この油状物質を減圧蒸留して、２−イソプロピルシクロ
ヘキサノン（４）３．０１２ｇを得た。

２−イソプロピルフェノール（２）より２段階で９７．
５％の収率であった。

（ハ）　２−イソプロピルシクロヘキサノン（４）３６
２ｍｇをエタノール３．６ｍｌに溶かし、水冷してアセ
トンシアンヒドリン１．６５ｍ１．炭酸カリウム１０７
ｍｇを加え、０℃で１８時間かきまぜた。

反応（シアノヒドリン化）後、エーテルで希釈し、水、
飽和食塩水で順次洗い、溶媒を減圧留去して得られた油
状物質をンリカゲル・フランンユ力ラムクロマトグラフ
ィー［溶媒：酢酸エチル・ｎ−ヘキサン（１：８）　］
で才青製し、４００ｍｇの１−ヒドロキシ−２−イソプ
ロピルシクロヘキサンカルボニトリル（５ａ）及び（５
ｂ）を得た。

（５ａ）　、　（５ｂ）の収量はそれぞれ３４０ｍｇ、
　６０ｍｇである。ＮＭＲのスペクトルより（５ａ）　
、　（５ｂ）は、図面に示す構造式の異性体であること
を確認した。

（５ａ）及び（５ｂ）を合わせた収率は９２．６％であ
る。

（ニ）　１−ヒドロキシ−２−イソプロピルシクロヘキ
サンカルボニトリル（５ａ）及び＜５ｂ）２８８ｍｇを
氷酢酸３ｍｌに溶かし、酸化白金３０ｍｇを加え、水素
を３．５ｋｇ／Ｃａｎ’に加圧し、１７時間還元した。

酸化白金を濾過して、１−アミノメチル−２−イソプロ
ピルシクロヘキサノール（６）の酢酸溶液を得た。

（ホ）（ニ）で５４た１−アミノメチル−２−インプロ
ピルシクロヘキサノール（６）の酢酸溶液に、木酢１９
２ｍ１を穴口え氷冷し、かきまぜながら亜硝酸ナトリウ
ム１．７８ｇを精製水８ｍｌに溶かした水溶液を加え、
０℃で３時間かきまぜ、きらに室温で１７時間かきまぜ
た０反応後、ジクロロメタンで希釈し、有機層を水、炭
酸水素ナトリウム水溶液。

飽和食塩水で順次洗い、溶媒を減圧留去して油状物質を
得た（環拡大反応）。

この油状物質をシリカゲル・フラッシュカラムクロマト
グラフィーで精製し、２００ｍｇの３−イソプロピルシ
クロヘプタノン（７）を得た。

１−ヒドロキシ−２−イソプロピルシクロヘキサンカル
ボニトリル（５ａ　、　５ｂ）から二段階で７５．３％
の収率である。

それぞれ実験で得′られた化合物は、単離精製の上ＮＭ
Ｒ，ＩＲのスペクトルを測定し、図面に示した構造式の
ものであることを確認した。

合成方法−２ （イ）２−イソプロピルフェノール（２）２７．２４ｇ
を３００ｍ１のアセトンに溶かし、炭酸カリウム７５．
９ｇ　。

ツメチル硫酸６３ｇを加え、１７時間加熱還流した（メ
チル化）。

冷却後、反応液を濾過し溶媒を減圧留去した後、残留物
に２０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、６０　’Ｃの
温浴上で２時間かきまぜた。

冷却後、エーテルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で
順次洗い、溶媒をｇｆＥ留去して得られた残留物を、減
圧蒸留し、２−イソプロピル−１−メトキシベンゼン（
１０）を２８．２９ｇ得た。

９４．２％の収率である （口）−５０℃の液体アンモニア７０ｍ１の中に、２−
イソプロピル−１−メトキシベンゼン（１０）３．　Ｏ
Ｏｇを６０ｍ１のテトラヒドロフランに溶かした溶液を
加え、更にセーブチルアルコール６ｍ１．リチウム片９
８２ｍｇを加えて一５０℃から一４０℃で５時間かきま
ぜた（還元反応）。

反応後、塩化アンモニウム７ｇを加え、適当量のエーテ
ルで希釈し、室温になるまで放置した。

反応混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出し、有機層を水
、飽和食塩水で順次洗い、溶媒を減圧留去して粗２−イ
ソプロピルー１−メトキシ−１，４−シクロへキサジエ
ン（１１）を得た。

（ハ）　（ロ）で得られた粗２−イソプロピルー１−メ
トキン−１，４−シクロへキサジエンの全量に氷酢酸３
、５ｍｌ　、精製水１．５ｍｌを加え、５０℃で１０分
間かきまぜ加水分解した。

冷却後、ジクロロメタンを加え、有機層を水、炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗い、溶媒を減圧
留去して粗６−イツブロビルー３−シクロヘキセノン（
１２ｇ　）と粗２−インプロピルー３−シクロヘキセノ
ン（１２ｂ）の混合物を合計２゜９０１ｇ得た。

（ニ）　くハ）で得られた粗６−イツブロビルー３−シ
クロヘキセノン（１２ａ）と粗２−イソプロピルー３−
シクロヘキセノン（Ｌ２ｂ）の混合物から２９０ｍｇを
量りと１）　４ｍｌのエタノールに溶かし氷冷した後、
木酢ｆｉ１ｍｌ、シアン化カリウム９１２ｍｇを加え、
０℃で１２時開きらに室温で６時間かきまぜた。

反応（シアノヒドリン化）後、水で希釈し、酢酸エチル
で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗い、溶媒
を減圧留去して油状物質を得た。

この油状物質をシリカゲル・フラ・クシュカラムクロマ
トグラフイー［溶媒；酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：
１０）］で精製し、１−ヒドロキシ−６−イツブロビル
ー３−シクロヘキセンカルボニトリル（１３ａ）および
１−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３−シクロヘキセ
ンカルボニトリル（Ｌ３ｂ）の混合物を合計２７０ｍｇ
得た。

２−イソプロピル−１−メトキシベンゼン（１０）から
３段階で８１，８％の収率である。

（ホ）　１−ヒドロキシ−６−イツブロビルー３−シク
ロヘキセンカルボニトリル（１３ａ）及び１−ヒドロキ
シ−２−イソプロピル−３−シクロヘキセンカルボニト
リル（１３ｂ）の混合物３３０ｍｇを氷酢酸３ｍｌに溶
かし、酸化白金３０ｍｇを加え水素を３．５ｋｇ　／Ｃ
ｌＴｌ　’に加圧し、１５時時間光した。

反応後触媒を濾過し、１−アミノメチル−２−イソプロ
ピルシクロヘキサノール（６）の酢Ｍ溶液を得た。

（へ）（ホ）で得た１−アミノメチル−２−イソプロピ
ルシクロヘキサノール（６）の酢酸溶液に、酢融３ｍ１
を加え水冷し、かきまぜながら亜硝酸ナトリウム２．０
７ｇを精製水８ｍｌに溶かした溶液を加え、水冷しなか
ら２，５時間かきまぜ、きらに室温で１５時間かきまぜ
た。

反応（環拡大反応）後、ジクロロメタンを加え、有機層
を水、炭酸水素ナトリウム水溶液。

飽和食塩水で順次洗い、溶媒を減圧留去して油状物質を
得た。

この油状物質を〉リカゲル・フランシュカラムクロマト
グラフィーで精製し、２３２ｍｇの３−イソプロピルシ
クロヘプタノン（７）を得た。（１３ａ、１３ｂ）から
二段階で７６．３％の収率である。

効　　　　　果 以上述べたように本発明にかかるβ−ツヤプリジン（ヒ
ノキチオール）の合成法は従来の方法に比較して、収率
が極めて高く、合成操作が容易でであると共に、設備が
簡易なもので済む。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明にかかる合成方法の概略を示す反応図
、第２図は本発明の合成に用いる３−イソプロピルシク
ロヘプタノンを合成する方法の概略を示す反応図である
。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）次の各工程、 ［１］式（７）の３−イソプロピルシクロヘプタノンを
   酸化することにより式（８）の４−イソプロピル−１，
   ２−シクロヘプタンジオンを得る工程。 式（７）；▲数式、化学式、表等があります▼　式（８
   ）：▲数式、化学式、表等があります▼ ［２］式（８）の４−イソプロピル−１，２−シクロヘ
   プタンジオンを臭素化することにより式（９）の３，７
   −ジブロモ−４−イソプロピル−１，２−シクロヘプタ
   ンジオンを得る工程。 式（９）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［３］式（９）の３，７−ジブロモ−４−イソプロピル
   −１，２−シクロヘプタンジオンを脱臭化水素反応させ
   ることによりβ−ツヤプリシンを得る工程。 とからなるβ−ツヤプリシンの合成法。