BG61033B1 - Метод за получаване на циклохексанови и тетрахидропиранови производни - Google Patents

Метод за получаване на циклохексанови и тетрахидропиранови производни Download PDF

Info

Publication number
BG61033B1
BG61033B1 BG96682A BG9668292A BG61033B1 BG 61033 B1 BG61033 B1 BG 61033B1 BG 96682 A BG96682 A BG 96682A BG 9668292 A BG9668292 A BG 9668292A BG 61033 B1 BG61033 B1 BG 61033B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methyl
methoxy
pyran
dimethyl
amino
Prior art date
Application number
BG96682A
Other languages
English (en)
Inventor
Yuhko Aoki
Hiromichi Kotaki
Kazunao Masubuchi
Toru Okuda
Nobuo Shimma
Takuo Tsukuda
Isao Umeda
Original Assignee
F. Hoffmann- La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann- La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann- La Roche Ag
Publication of BG61033B1 publication Critical patent/BG61033B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/44—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a nitrogen atom attached to the same carbon skeleton by a single or double bond, this nitrogen atom not being a member of a derivative or of a thio analogue of a carboxylic group, e.g. amino-carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/14—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom six-membered rings
    • A01N43/16—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom six-membered rings with oxygen as the ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N49/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds containing the group, wherein m+n>=1, both X together may also mean —Y— or a direct carbon-to-carbon bond, and the carbon atoms marked with an asterisk are not part of any ring system other than that which may be formed by the atoms X, the carbon atoms in square brackets being part of any acyclic or cyclic structure, or the group, wherein A means a carbon atom or Y, n>=0, and not more than one of these carbon atoms being a member of the same ring system, e.g. juvenile insect hormones or mimics thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/18—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/188—Unsaturated ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/18—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/196—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/40—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with ozone; by ozonolysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Insects & Arthropods (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Циклохексановите и тетрахидропирановите производни са с обща формула, в която заместителите имат значенията, посочени в описанието. Изобретението се отнася и до метод за тяхното получаване. Новите циклохексанови и тетрахидропиранови производни имат фунгицидно действие.

Description

Изобретението се отнася до нови циклохексанови и тетрахидропиранови производни, до метод за получаването им и до антимикотични състави, които ги съдържат, както и до използването им за борба с микози.
Известно е, че тетрахидропиран-3-иловите естери, получени при култивиране на видовете Penicillium, имат антимикотична активност /1/. Известните тетрахидропиран-3-илови естери не са достатъчно добри антимикотични средства по отношение на активността им срещу микози и по отношение на стабилността им.
Изобретението се отнася до нови съединения представени с общата формула
в която X означава -О- или -СН2-, R означава -У-алкил, -У-аралкил или -У-арил, като У означава -О-, -CONH-, -NHCO-, (СН=СН)п- (в които η означава 0, 1, 2 или 3), -С=С-, -СН2О- или -CH2S-), R2 означава водород или хидроксигрупа, R3 е група, способна да се свързва с червения, съдържащ желязо пигмент в хемоглобина, R. и Rt са независимо един от друг водород, нисш алкил, алкокси или алкилтиогрупа, или R4 и R5 заедно със съседния въглероден атом могат да образуват 5- или 6-членен ацетален пръстен, R6 означава водород, нисш алкил, алкокси или алкилтиогрупа, амино, нисшалкиламино или ди-нисшалкиламинорадикал, R? е водород, хидрокси, нисшаалкилова, алкилокси или алкилтио група, която евентуално може да е заместена с хидрокси, с една ацилна или арилова група, или един 5- или 6-членен хетероциклен пръстен, съдържащ един или повече азотни атоми и който може освен това да съдържа кислороден или серен атом, или Rt и R, заедно със съседния въглероден атом могат да образуват 5- или 6членен ацетален пръстен, или R2 и R4 взети заедно образуват единична връзка, както и техни фармацевтично приемливи соли, както и хидрати или солвати на съединенията с формула I или техни соли.
Използваният тук термин „нисш“ означава въглеродна верига, съдържаща включително 7 въглеродни атома, освен ако е посочено друго.
„Алкил“ означава правоверижна или с разклонена верига алкилова група, съдържаща 1 до 15 въглеродни атома, като метилова, етилова, н-пропилова, изопропилова, н-бутилова, изо-бутилова, сек.-бутилова, нпентилова, изо-пентилова, н-хексилова, изохексилова, н-хептилова, н-октилова, н-нонилова, 4,8-диметилнонилова, н-децилова, н-ундецилова, н-додецилова, н-тридецилова, н-тетрадецилова, н-пентадецилова;
„Аралкил“ означава аралкилова група, в която алкиленовата група между У и арила съдържа 1 до 5 въглеродни атома, като бензил, фенетил, 3-фенил-пропил, 4-фенилбутил, 5-фенилпентил, пиридилметил, 2-пиридилетил, 3-пиридилпропил, 4-пиридилбутил, 5-пиридилпентил, β-нафтилметил, 2ф-нафтил)етил, 3-ф-нафтил)пропил, 4-(βнафтил)бутил, 5-ф-нафтил)пентил, 2-хинолилметил, 3-хинолилметил, 2-(2-хинолил)етил 2-(3-хинолил)пропил, 2-хиноксалинилметил, 2-(2-хиноксилинил)етил, 3-(2хиноксалинил) пропил. Тези аралкилови групи могат евентуално да бъдат заместени в ароматното ядро с 1 или 2 халогенни атома, с хидрокси, ди-нисшалкиламино, пиролидино, пиперидино, пиперазино, морфолино, нисшалкилова или алкокси групи, при което алкиловите групи могат евентуално да са заместени с един или повече халогенни атоми. Особено предпочитани алкилови групи са бензиловата, 4-хлорбензиловата, 4-флуо рбензиловата, 2,4-дихлорбензиловата, 2,4 дифлуорбензиловата, 4-метилбензиловата, 4 етилбензиловата, 4-пропилбензиловата, 4 терц.-бутилбензиловата, фенетиловата, 2-(4 хлорфенил)етилова, 2-(4-флуорфенил)ети лова, 2-(2,4-дихлорфенил)етилова, 2-(2.4 д и флуорфе нил) етилова, 2-(4-метилфе нил)етилова, 3-фенилпропилова, 3-(4-хлор фенил)пропилова, 3-(4-флуорфенил)пропи лова, 3-(2,4-дихлорфенил)пропилова, 3-(2,4 дифлуорфенил)пропилова, 3-(4-метилфе нил)пропилова, 3-(4-етилфенил)пропилова,
3- (4-н-пропилфенил) пропилова, 4-фенилбутилова, 4-(4-хлорфенил)бутилова, 4-(4-флуорфенил)бутилова, 4-(2,4-дихлорфенил)бутилова, 4-(2,4-дифлуорфенил)бутилова, 4(4-метилфенил) бу ти лова, 4- (4-етилфенил) бутилова, 4-(4-н-пропилфенил)бутилова, 5-фенилпентилова, 5-(4-хлорфенил)пентилова, 5-(4-метилфенил)пентилова, β-нафтилметилова, 2-ф-нафтил)етилова, 3-(β нафтил)пропилова, 4-ф-нафтил)пентилова и 2-хинолилметилова.
„Арил“ означава фенил, нафтил, пиридил, хинолил или хиноксалинил, които могат да бъдат заместени с един или повече халогенни атоми, с хидрокси, нисшаалкилова, халогеналкилова, алкокси, амино или динисшалкиламиногрупа, като например фенил, 4-хлорфенил, 4-флуорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,4-дифлуорфенил, 4-трифлуорметилфенил, 2-флуор-4-трифлуорметилфенил, 4-метилфенил, 4-етилфенил, 4-пропилфенил, 4-терц.-бутилфенил, пиридил, 2-нафтил, 2-хинолинил, 2-хиназолил.
Група, способна да се свързва с червеното желязосъдържащо багрило на хемоглобина, е например амино, аминонисшалкилова, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома, 1Н-имидазол-1 -илметилова, 1 Η-1,2,4-тетразол-1 -илметилова, аминоацетокси, (аминоацетил)амино, ((нисш-алкиламино)ацетил)амино, ((ди-низш-алкиламино)ацетил)амино, (аминометил) хидроксифосфиноилокси, ((низш-алкиламино) метил) хидроксифосфиноилокси, 0-метил-(аминометил)хидроксифосфиноилокси, 0-метил-((низш-алкиламино) хидроксифосфиноилокси, З-амино-2-оксопропил, З-амино-2-хидроксипропил, 3(низш-алкиламино)-2-оксопропил, 3- (динизш-алкиламино)-2-оксопропил, 3-(низшалкиламино) -2-хидроксипропил, 3- (ди-низшалкиламино)-2-хидроксипропил, 1,3-оксазол-
5-илметил. От тях особено предпочитани са 1 Н-имидазол-1 -илметил, 1 Η-1,2,4-тетразол1-илметил, аминоацетокси, (аминоацетил) амино, (аминометил)хидроксифосфиноилокси, 0-метил- (аминометил) хидроксифосфиноилокси, З-амино-2-оксопропил, З-амино-2хидроксипропил, 1,3-оксазол-5-илметил.
Примери за „нисш алкил“ са метил, етил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изобутил, сек.-бутил, н-пентил, изо-пентил, нхексил, изо-хексил.
Примери за „низш алкокси“ са метокси, етокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси, сек.-бутокси, н-пентилокси, изо-пентилокси, н-хексилокси, изо-хексилокси.
Примери за „нисш алкилтио или алкилтио“ са метилтио, етилтио, н-пропилтио, изо-пропилтио, н-бутилтио.
Примери за 5- или 6-членен ацетален пръстен са 1,3-дитиолан, 1,3-дитиан, 1,3диоксолан или 1,3-диоксан.
Примери за „нисш-алкиламино“ са метиламино, етиламино, н-пропиламино, изопропиламино.
Примери за „ди-нисш-алкиламино“ са диметиламино, диетиламино, N-етилметиламино.
„Ацил“ означава алифатен или ароматен ацил, за предпочитане е алифатен ацил, съдържащ 1 до 4 въглеродни атома, като ацетил, пропионил.
Изразът „5- или 6-членен хетероцикличен пръстен съдържащ един или повече азотни атома, които освен това могат да съдържат кислороден или серен атом“ означава морфолинов, тиоморфолинов, 4-метил-пиперазинилов, 1Н-1,2,4-триазол-1-илов пръстен.
Новите съединения, представени с формула I, могат да се получат по следните методи.
Метод А. Съединения, представени с формула I, в която R2 означава водород, R3 е аминоацетокси или (аминоацетил) аминогрупа, R , R4, RJt R6, R? и X имат значенията, посочени по-горе, могат да се получат чрез ацилиране на съединение с формула
в която R3) е хидрокси или аминогрупа и Rr R4, Rj( R6, R7 и X имат посочените по-горе значения, с N-защитен глицин или негов активиран естер, последвано от отстраняване на защитната група.
Метод В. Съединения, представени с формула 1,(в която R2 е водороден атом. R3 е (аминометил)хидроксифосфиноилокси или 0-метил- (аминометил)-хидроксифосфиноилокси и R,, R,, R<, R„, R, и X имат значенията, определени по-горе, могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула II, в което R31 е хидроксигрупа и R,, R4, R.. R., R, и X имат значенията, посочени погоре, с М-защитена-(аминометил)фосфонова киселина, последвано от 0-метилиране на получения фосфонат при желание и накрая отстраняване на защитния радикал.
Метод С. Съединения, представени с формула I, в която Rj означава водороден атом, R3 е ((нисш-алкиламино)ацетил)амино, ((динисш-алкил)ацетил)амино, ((нисш-алкила мино)метил)хидроксифосфиноилокси, 0-метил-( (низш-алкиламино) метил) хидроксифосфиноилокси , 3- (нисш-алкиламино) -2-оксопропил, 3-(ди-нисш-алкиламино)-2-оксопропил, 3-(нисш-алкиламино)-2-хидроксипропил, 3-(ди-нисш-алкиламино)-2-хидроксипропил и R , R4, R5, R6, R? и X имат значенията, посочени по-горе, могат да се получат чрез N-алкилиране на съединение с формула
в която Z означава -NHCOCH2-, -ОРО(ОН)СН2-, -О-РО(ОСН3)СН2-, СН2СН(ОН)СН2- или -СН2СОСН2-, R32 означава водороден атом или N-защитна група и Rp R4, R5, R6, R? и X имат значенията, посочени по-горе, последвано, при необходимост, от отстраняване на N-защитната група.
Метод Д. Съединения, представени с обща формула I, в която R2 е хидроксигрупа и R3 е азол-1-илметилова група и Rp R4, R5, R6, R7 и X имат посочените по-горе значения,
могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула
/“V.
\__А И IV
r;
R5
в която R,, Rx, Rc, Rt, R, и X имат посочените 1 4 5 О 7 по-горе значения, с алкалнометална сол на имидазол или 1Н-1,2,4-триазол.
Метод Е. Съединения, представени с формула 1, в която R3 означава 1Н-имидазол-1илметил или 1Н-1,2,4-триазол-1-илметил, и R,, R,, R,, R,, R, и X имат значенията, посочени по-горе, могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула
в която R2 означава водород или R2 и R4 заедно образуват единична връзка и Rp R4,
Rc, R„ R, и X имат значенията, посочени погоре, с мезилхлорид, тозилхлорид или трифлик анхидрид, последвано от въздействие на получения мезилат, тозилат или трифлат с алкалометална сол на имидазол или 1Н1,2,4-триазол.
Метод F. Съединения, получени с формула I, в която X означава метиленова група, R2 означава водороден атом, R} е 3амино-2-хидроксипропил, R6 е метил и R,, R., Rt и R, имат значенията, посочени погоре, могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула
в която R,, Rx, R, и R, имат значенията, посочени по-горе, с триметилсилилцианид, последвано от редуциране на получения 0защитен цианохидрин до β-аминоалкохол.
По-нататък методите за получаване на шестчленни пръстенни съединения, представени с формула I съгласно изобретението, ще бъдат обяснени по-подробно.
Метод А. специфични примери на съединения, представени с обща формула 11, са следните:
(2S,3R,5R)-5-MeTH.T-2-[(E)-l-HOHeнил] тетрахидро-2Н-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 58)-5-метил-2-[(г)-1-ноненил] -4-пропокситетрахидро-2Н-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 55)-5-метил-2-[(Е)-1-ноненил] -4-пропокситетрахидро-2Н-пиран-3-ол.
(2S, 3R, 4S, 5S)-4-eTOKCH-5-MeTH.n-2-[(Z)1 -ноненил] тетрахидро-2Н-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 5Б)-5-метил-2-нонил-4-пропокситетрахидро-2Н-пилран-3-ол, (2S, 3R, 4R, 55)-4-метокси-5-метил-2[ (Е)-1 - ноненил] тетрахидро-2Н-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 55)-4-метокси-5-метил-2[ (Е) -1 -ноненил] тетрахидро-2Н-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 55)-4-метокси-5-метил-2-/ (Z) -1 -ноненил/тетрахидро-2Н-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 58)-4-метокси-5-метил-2нонилтетрахидро-2Н-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S,55)-2-метокси-5-метил-[(Е)деценил]тетрахидро-2Н-пиран-3-ол (2S, 3R, 4S, 58)-4-(4,8-диметилнонил)-
4-метокси-5-метил-тетрахидро-2Н-пиран-3ол, (2S, 3R, 4R, 5R)-5-6yTOKCM-4-MeTOKCH-24
I II ,ΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙ II / (Е)ноненил/тетрахидро-2Н-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4R, 5к)-5-бензилокси-4-метокси-2-/(Е)-1-ноненил/тетрахидро-2Н-пиран-
3-ол, (2S, 3R, 4S, 5И)-4-метокси-5-метил-2нонилтетрахидро-2Н-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 5Ю-4-метокси-5-метил-2-/ (Z)-l—1ноненил/тетрахидро-2Н-пиран-3ол, (2S, 3R, 4R, 5Е)-5-етокси-4-метокси-2-/ (Е)-1-ноненил/тетрахидро-2Н-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4R, 5Е)-5-(2,4-дифлуорбензилокси)-4-метокси-2-/(Е) - 1-ноненил/-тетрахидро-2Н-пиран-3-ол, (9S, 10R, 11R)-11-метокси-9-/(Е)-1-ноненил/-8-окса-1,5-дитиоспир-/5,5/ундекан10-ол, (2S, 3R, 4R, 5)-4-метокси-5-метил-2/ (Z)-
1- ноненил/тетрахидро-2Н-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4R, 55)-4-метокси-5-метил-2нонилтетрахидро-2Н-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4R, 5К)-4,5-диметокси-2-/(Е)1 -ноненил/тетрахидро-2Н-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 55)-4-метокси-5-метил-2/ (Е)-2-(4-пропилфенил)винил/тетрахидро2Н-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 55)-4-метокси-5-метил-2-/
2- (4-пропилфенил)етил/-тетрахидро-2Н-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 55)-2-/2-(4-хлорфенил)ентил/-4-метокси-5-метилтетрахидро-2Н-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 55)-4-метокси-5-метил-2(2-нафтилетил)тетрахидро-2Н-пиран-3-ол, (2R, 3R, 4S, 5S)-2-/(4-хлорфенилтио)метил /4-метоси-5-метилтетрахидро-2Н-пиран-
3- ол.
(2, 3R, 4, 5, )-4-метокси-5-метил-2-/4(4-метилфенил)бутил/тетрахидро-2Н-пиран-
3-ол, (2S, 3R, 4S, 55)-4-метокси-5-метил-2-/ (Е) -1-октенил/тетрахидро-2Н-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 58)-4-метокси-5-метил-2-/ (Е)-1-ундеценил/тетрахидро-2Н-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 55)-2-/(Е)-2-(4-хлорфенил)винил/-4-метокси-5-метилтетрахидро2Н-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 55)-4-метокси-5-метил-2-/ (Е)-2-нафтилвинил/тетрахидро-2Н-пиран-3ол, (2S, 3R, 4R, 5И)-4-метокси-2-нонил-5(3-фенилпропокси)тетрахидро-2Н-пиран-3ол, (2S, 3R, 4R, 5И)-5-(4-терц.-бутилбензи локси)-4-метокси-2-/(Е)-1-ноненил/-тетрахидро-2Н-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4R, 5И)-5-(2-хидроксиетокси)-
4-метокси-2-нонилтетрахидро-2Н-пиран-35 ол, (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2(1-нонинил)тетрахидро-2Н-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 58)-2-/(Е)-1-хаптенил/-4метокси-5-метилтетрахидро-2Н-пиран-3-ол. Ю (2S, 3R, 4S, 58)-2-(хептилоксиметил)-4метокси-5-метилтетрахидро-2Н-пиран-3-ол, (2R, 3R, 4S, 55)-М-хептил-3-хидрокси-
4-метокси-5-метилтетрахидро-2Н-пиран-2карбоксиамид, (2S, 3R, 4S, 55)-2-/(7)-(4-хлорфенил)винил/-4-метокси-5-метилтетрахидро-2Н-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 58)-2-(бензилоксиметил)-4метокси-5-метилтетрахидро-2Н-пиран-3-ол, 20 (2S, 3R, 4S, 5S)-2-/(lE, ЗЕ)-4,8-диметил-1,3,7-нонатриенил/-4-метокси-5-метилтетрахидро-2Н-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 5S)-2-/(lZ, ЗЕ)-4,8-диметил-1,3,7-нонатриенил/-4-метокси-5-метил25 тетрахидро-2Н-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 55)-4-метокси-5-метил-2-/ (Z) -2- (4-пропилфенил) винил/тетрахидро2Н-пиран-3-ол, (2S, 3R, 4S, 58)-4-метокси-5-метил-230 нонилтетрахидро-2Н-пиран-3-ол, (6S, 7S, 103)-10-метил-7-/(Е)-1-ноненил/-1,4,8-триоксаспиро/4,5/-декан-6-ол, (2S, 3R, 4S, 58)-4-метокси-5-метил-2-/ (Е)-1-ноненил/тетрахидро-2Н-пиран-335 амин, (2S, 3R, 4S, 55)-4-метокси-5-метил-2-/ (Z)-1-ноненил/тетрахидро-2Н-пира н-3амин, (2S, 3R, 4S, 55)-4-метокси-5-метил-240 нонилтетрахидро-2Н-пиран-3-амин, (2S, 3R, 4S, 55)-4-етокси-5-метил-2-/(Z)1-ноненил/тетрахидро-2Н-пиран-3-амин, <2S, 3R, 4S, 55)-5-метил-2-/(Е)-1-ноненил/-4-пропокситетрахидро-2Н-пиран-345 амин, (2S, 3R, 4S, 58)-5-метил-2-/(г)-1-ноненил/-4-пропокситетрахидро-2Н-пиран-3амин, (2S, 3R, 4S, 55)-5-метил-2-нонил-3-про50 покситетрахидро-2Н-пиран-3-амин, (2S, 3R, 4S, 58)-2-(хептилоксиметил)-4метокси-5-метилтетрахидро-2Н-пиран-3амин, (2R, 3R, 4S, 5S)-З-амино-М-хептил-4 метокси-5-метилтетрахидро-2Н-пиран-2-карбоксиамид, (2S. 3R. 4R, 5Р)-5-бутокси-4-метокси-2/ (Е) -1-ноненил/тетрахидро-2Н-пиран-3амин, (2S, 3R, 4R, 5Р)-5-бензилокси-4-метокси-2-/ (Е) -1 -ноненил/тетрахидро-2Н-пиран-
3-амин, (2S, 3R, 4S, 58)-4-метокси-5-метил-2-/ (Е)-2-нафтилвинил/тетрахидро-2Н-пиран-3амин, (2S, 3R, 4S, 55)-4-метокси-5-метил-2(2-нафтилетил)тетрахидро-2Н-пиран-3амин, (2S, 3R, 4S, 58)-4-метокси-5-метил-2-/ (Е)-1-октенил/тетрахидро-2Н-пиран-3-амин, (2S, 3R, 4S, 55)-4-метокси-5-метил-2-/ (Е) - 1-ундеценил/тетрахидро-2Н-пиран-3амин.
(2S, 3R, 4S, 58)-2-/(Е)-1-хептенил/-4метокси-5-мети лтетрах ядро-2Н-пира н-3амин.
(2S, 3R, 4R, 5Б)-4-метокси-5-метил-27 (Е) -1 -ноненил/тетрахидро-2Н-пиран-3-амино, (2S, 3R, 4S, 5И)-4-метокси-5-метил-2нонилтетрахидро-2Н-пиран-3-амин, (2S, 3R, 4S, 5R)-4-метокси-5-метил-2-/ (Z)-l-ноненил/тетрахидро-2Н-пиран-3амин, (IS, 2S, 65)-/2-метокси-3,3-диметил-6-/ (Е)-1-ноненил/циклохексил/амин, (IS, 2S, 65)-/2-метокси-3,3-диметил-6-/ (Ζ) -1-ноненил/циклохексил/амин, <1S, 2S, 6R)-/2 -метокси-3,3-диметил-6нонил циклохексил/амин, (IS, 2S, 6Е)-/6-октилокси-2-метокси-3,3димети.тциклохексил/амин, (1R', 2Р±)-(2-октилокси-5,5-диметилциклохексил)амин, (1 R\ 2S+)-/2-/(Е)-1-ноненил/-5,5-диметилциклохексил/амин и (1 R', 2R+) - (5,5-диметил-2-нонилциклохексил)амин.
Примери на N-защитни групи за глицин са добре известни в пептидната химия, например терц.-бутоксикарбонил, безилоксикарбонил и фталилова.
Ацилирането може да се проведе чрез въздействие на съединение с обща формула II и N-защитен глицин с дехидратиращо средство като дициклохексил-карбодиимид, /1 -циклохексил-3- (2-морфолиноетил) карбодиимид мето-р-толуолсулфонат, 1-етил-3-(3 диметиламинопропил)карбодиимид хидрохлорид или 2,4,6-триизопропилбензолсулфонилхлорид, в присъствието на основен катализатор като 4-(диметиламино)пиридин или
4-пиролидинопиридинс.
Реакцията протича в разтворител като хлороформ, дихлорметан, ацетонитрил, диметилформамид, пиридин и други подобни при температура между 0 и 60С, за предпочитане между 0 и 25С.
Примери за активирани естери на Nзащитения глицин са естери на N-хидроксисукцинимид, 1-хидроксибензотриазол, Nхидроксифталимид или М-хидрокси-5-норборнан-2,3-дикарбоксид.
Ацилирането може да се проведе при взаимодействие на съединение II с активиран естер в присъствие или отсъствие на основен катализатор като 4-(диметиламино)пиридин или 4-пиролидинопиридин,в същия разтворител и при същата реакционна температура, както е дадено по-горе.
Отстраняването на N-защитната група се извършва по обичайните методи, известни на специалистите, работещи в областта.
Метод В. При този метод могат да се използват същите N-защитни групи, както описаните в пример А. Предпочита се терц,бутоксикарбонилната група.
Реакцията се провежда при взаимодействие на съединение II с ^защитена-(аминометил)фосфонова киселина със същия дехидратиращ реактив, както е описано при метод А, или с активиращо средство, като 2,4,6-триизопропилбензолсулфонилхлорид или друго подобно, в присъствие на 4-диметиламинопиридин или 4-пиролидинопиридин.
Реакцията може да се проведе в органичен разтворител, като метиленхлорид, хлороформ, ацетонитрил, диметилформамид. пиридин и други подобни, и при температура между 0 и 60 С. за предпочитане между 0 и 40“ С. Отстраняването на N-защитната група се извършва по известни методи, познати на специалистите, работещи в областта.
0-метилирането на получения фосфонат се провежда чрез взаимодействие на получения фосфонат с метилиращо средство, като диазометан, триметилсилилдиазометан, метилйодид и други подобни. Тази реакция се провежда в органичен разтворител, като етер, тетрахидрофуран, диоксан, метанол или етанол. Може да се използва също така смес il .lUlilll II от два и повече разтворители. При използването на метилйодид реакцията може да се проведе в присъствието на киселинен акцептор като алкалнометален карбонат.
Метод С. При този метод могат да се използват същите N-защитни групи, както при метода А. N-алкилирането може да се проведе или с нисшалкилалдехид при условията на Лойкарт или при условия на каталитично хидриране.
Взаимодействието с алкилиращо средство като метилйодид или етилйодид протича в присъствието на киселинен акцептор като хидрид на алкален метал, алкалнометален карбонат или диизопропилетиламин в разтворител като дихлорметан, хлороформ, тетрахидрофуран и други подобни. Температурата на реакцията е между -20 и 30 С, за предпочитане между 0 и 25 С. Отстраняването на N-защитната група се извършва по познатите начини.
Редукционното алкилиране при условията на Лойкарт се извършва по метода, описан в лит. източник 2.
Редукционното N-алкилиране при условията на каталитично хидриране се провежда в среда на разтворител като метанол, етанол и други подобни при стайна температура.
Метод Д. Специфични представители на съединенията, представени с обща формула IV, са следните:
(3S, 4S, 7S, 85)-8-метокси-7-метил-4[ (Е)-1-ноненил]-1,5-диоксаспиро- [2,5]октан.
(3S, 4S, 7S, 85)-8-метокси-7-метил-4-нонил-1,5-диоксаспиро[2,5]октан, (3S, 4S, 7S, 88)-8-метокси-7-метил-4[ (Ζ) -1 -ноненил] -1,5-диоксаспиро- [2,5] ок тан, (3S, 4S, 7S, 88)-8-етокси-7-метил-4-[(г)1 -ноненил] -1,5-диоксаспиро [2,5]октан, (3S, 4S, 7S, 8В)-7-метил-4-[(Е)-1-ноненил] -8-пропокси-1,5-диоксаспиро- [2,5]октан, (3S, 4S, 7S, 8S)-7-MeTna-4-[(Z)-l-HOHeнил[ - 8-пропокси-1,5-диоксаспиро- [2,5]октан, (3S, 4S, 7S, 88)-7-метил-4-нонил-8-пропокси-1,5-диоксаспиро [2,5] октан, (3S, 4S, 7R, 85)-7-бутокси-8-метокси-4((Е) -1-ноненил] -1,5-диоксаспиро [2,5] октан, (3S, 4S, 7R, 88)-7-бензилокси-8-метокси-4- £(Е)- 1-ноненилJ -1,5-диоксаспиро[2,5]октан, (3S, 4S, 7S, 88)-8-метокси-7-метил-4-/ (Е)-2-нафтилвинил/-1,5-диоксаспиро/2,5/ октан, (3S, 4S, 7S, 85)-8-метокси-7-метил-4-(2нафтилетил)-1,5-диоксаспиро/2.5/октан, (3S, 4S, 7S, 88)-8-метокси-7-метил-4-/ (Е) -1 -октенил/-! ,5-диоксаспиро/2,5/октан, (3S, 4S, 7S, 88)-8-метокси-7-метил-4-/ 10 (Е)-1-ундеценил/-1,5-диоксаспиро/2,5/октан, (3S, 4S, 7S, 88)-4-/(Е)-1-хептенил/-8метокси-7-метил-1,5-диоксаспиро/2,5/октан.
(3S, 4S, 7S, 8Е)-8-метокси-7-метил-4-/ 15 (Е)- 1-ноненил/-1,5-диоксаспиро/2,5/октан.
(3S, 4S, 7R, 88)-8-метокси-7-метил-4нонил-1,5-диоксаспиро/2,5/октан, (3S, 4S, 7R, 85)-8-метокси-7-метил-4-/ (Z)-1-ноненил/-1,5-диоксаспиро/2,5/октан и 20 (3S, 4R, 7S, 88)-8-метокси-7-метил-4(хептиламинокарбонил)-1,5-диоксаспиро/ 2,5/октан.
Описаното по-горе взаимодействие може да се проведе в разтворител като Ν, N25 диметилформамид или диметилсулфоксид при температура между -10 и 60 С, за предпочитане между 0 и 25 С. Количеството на алкалнометалната сол на имидазола или 1Н1,2,4-триазола е обикновено 1 до 10 еквива30 лента, за предпочитане от 3 до 5 еквивалента по отношение на епоксида.
Метод Е. Специфични примери на съединения представени с обща формула V са;
(2S, 5R)-/5,6-3HXHapo-5-MeTHa-2-нонил35 2Н-пиран-3-ил/метанол, (2S, 5Е)-/5,6-дихидро-5-метил-2- [ (Е) -1ноненил] -2Н-пиран-3-ил/метанол.
(2S, 5Ю-/5,6-дихидро-5-метил-2- [ (Е)-2нафтил винил] -2Н-пира н-3-ил/ метанол, 40 (2S, 5Е)-/5,6-дихидро-5-метил-2-(2-нафтилетил)-2Н-пиран-3-ил/метанол.
(1R, 2R, 68)-/2-метокси-3,3-диметил-6[ (Е)-1-ноненил]циклохексил/метанол (1R, 2R, 6К)-/2-метокси-3,3-диметил-645 нонилциклохексил/метанол, (1R, 2R, 6R)-/2-MeTOKCH-3,3-aHMeTiin-6октилоксициклохексил/метанол, (1R, 2R, 65)-/2-метокси-3,3-диметил-6/ (Z) -1-ноненил/циклохексил/метанол, (1R, 2R, 65)-/2-метокси-3,3-диметил-6/ (Е)-2-нафтилвинил/циклохексил/метанол, (1R, 2R, 6к)-/2-метокси-3,3-диметил-6(2-нафтилетил)циклохексил/метанол, (1R*, 65*)-/3,3-диметил-6-/(Е)-1-ноне нил/циклохексил/метанол, (1 R*, 6Р*)-/3,3-диметил-6-нонилциклохексил/метанол, (1S*, 6Р*)-/3,3-диметил-6-октилоксициклохексил/метанол, (1R*, 65*)-/3,3-диметил-6-/(Z)-l-HOHeнил/циклохексил/метанол, (1R*, 65*)-/3,3-диметил-6-/(Е)-2-нафтилвинил/циклохексил/метанол, (1R*, 6S*)-/3,3-диметил-6- (2-нафтилетил)циклохексил/метанол, (1R, 2R, 68)-/2-етокси-3,3-диметил-6-/ (Е)-1-ноненил/ циклохексил/метанол, (1R, 2R, 68)-/2-етокси-3,3-диметил-6-/ (Е) -2-нафтилвинил/циклохексил/метанол, (1R, 2R, 6К)-/3,3-диметил-6-нонил-2пропоксициклохексил/метанол, (1R, 2R, 6Р)-/3,3-диметил-6-(2-нафтилетил)-2-пропоксициклохексил/метанол, (1R, 3R, 6Р)-/2-метокси-3,3-диметил-6(нафтилметокси)циклохексил/метанол, (IR, 2R, 6Р)-/2-метокси-3,3-диметил-6(2-нафтилетокси)циклохексил/метанол, (1R, 2R, 6К)-/2-метокси-3,3-диметил-6(хинолилметокси)циклохексил/метанол, (1R, 2R, 6Р)-/2-метокси-3,3-диметил-6(2-хинолилетокси)циклохексил/метанол, (1S*, 6R*) - [3,3-диметил-6- (нафтилметокси)циклохексил]метанол, (1S*, 6R*)-[3,3-диметил-6-(2-нафтилетокси)циклохексил]метанол, (IS*, 6R*)-[3,3-диметил-6-(хинолилметокси)циклохексил]метанол и < 1S*, 6R*)-[3,3-димeτил-6-(2-xинoлилeтокси)циклохексил]метанол.
Горното сулфониране може да се проведе в среда от безводен органичен разтворител като дихлорметан, хлороформ, етер, тетрахидрофуран, в присъствието на киселинен акцептор като триетиламин, пиридин и други подобни при температура между -10 до 40 С. за предпочитане между 0 и 25 С.
Следващата реакция на субституиране може да се проведе в разтворител като N, Nдиметилформамид при температура между 0 и 60 С, за предпочитане между 15 и 25 С. Количеството на алкалната метална сол на имидазола или 1Н-1,2,4-триазола е обикновено 1 до 10 еквивалента, за предпочитане от 3 до 5 еквивалента по отношение на сулфонатното производно.
Метод F. Специфични представители на съединения с обща формула VI са:
[ (1S*, 2R*) -2-0КТИЛ0КСИ-5,5-диметилцик лохексил/ацеталдехид, /(IS, 2R, 6И)-6-октилокси-2-метокси-3.3диметилциклохексил/ацеталдехид.
/(1S+, 2Р+)-5,5-диметил-2-нонилциклохексил/ацеталдехид, /(1R, 2R, 6И)-1-метокси-3,3-диметил-6нонилциклохексил/ацеталдехид, /(1R, 2R, 6И)-2-етокси-3,3-диметил-6нонилциклохексил/ацеталдехид, / (1S+, 2Р+)-5,5-диметил-2-(нафтилметокси)циклохексил/ацеталдехид, /(1S+, 2Р+)-5,5-ди.метил-2-(2-нафтилетокси)циклохексил/ацеталдехид, /(1R, 2R, 6И)-2-метокси-3,3-диметил-6(нафтилметокси)циклохексил/ацеталдехид и /(1R, 2R, 6К)-2-метокси-3,3-диметил-6(2-нафтилетокси)циклохексил/ацеталдехид.
Превръщането на алдехидната група в съединение VI в О-триметилсилил-цианохидрид може да се осъществи чрез взаимодействие на съединение с формула VI с триметилсилилцианид в присъствие на каталитично количество от Люисова киселина, като цинков хлорид, цинков йодид и т.н., за предпочитане цинков йодид.
Реакцията може да се проведе в среда на разтворител като бензен, толуен, ксилен и други и при температура между 0 и 60 С, за предпочитане между 0 и 25 С.
Редукцията на полученото цианохидриново производно до съответния β -аминоалкохол може да се осъществи при използването на реактиви като алкалнометални хидриди, например литиево алуминиев хидрид и други.
Тази реакция се провежда в разтворител като етер, тетрахидрофуран и други и при температура между 25 и 100 С, за предпочитане между 50 и 80 С.
Получаването на. фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли на съединенията, представени с обща формула I, се осъществява чрез взаимодействие на свободната база на съединението, представено с обща формула I, с киселина чрез обичайните начини за образуване на соли. Примери за приемливи в лекарствената практика киселини, които могат да се използват при посочения по-горе процес, са неорганичните киселини (например хлороводородна, бромоводородна, фосфорна, азотна киселина, сярна киселина) и органичните киселини (например оксалова, оцетна, мравчена, трифлуороцетна киселина, малеинова киселина, сукцинова киселина, фумарова киселина, винена, лимонена, салицилова, сорбинова киселина и млечна киселина).
СИНТЕЗ НА ИЗХОДНИТЕ ПРОДУКТИ
Изходните продукти с формули II, IV, V и VI са нови съединения и могат да се получат по следните схеми 1, 2, 3, 4, 5 и 6:
а/ Съединенията, представени с общата формула II, в която X означава кислороден атом, R, е водороден атом, R3 е хидроксирадикал и R , R4, R3, R6, R7 имат значенията, посочени по-горе, могат да се получат съгласно схема 1, както следва:
СХЕМА 1 (1)
Алкил D-ксилопиранозид
литературен източник /3/
1/
ΡΌ
(3) „модифициране на СЗ-ОН грута
(4)
(5)
PO
(6)
(2)
2/ отстраняване п_ на фенилкарбамолната група защита на групите С2}С^~0Н
2) PhCHO
I) отстраняване на защитната група Pt
(7)
R означава
Р1 е радикал, сигрупата нисшалкилов който защитава хидрокСхема 1 (2)
(изо-Bu) ,ΑΙΗ
OBu OH
Фотоизомернзиране на звоината връзка 3/ Отстраняване на Р,
1/ „Модифициране на С-1 страничната верига 2/ дебемзилнране
Окисляване
1/ Отстраняване на бензилидена
2/ Защитаване на сек-ОН [/..Модифициране ни С-1 страничната верига'·
2/Отстраняване нр бензо-
СНО
1/ Реакция от типа „Витиг
2/ При необходимост кидриране или
Р, означава радикал, защитаващ хидроксигрупа
Ь/ Съединенията, представени с обща формула II, в която X означава кислороден атом, R2 и водород, R3 е аминорадикал и R4, Rj, R6 и R7 имат значенията, посочени погоре, са нови съединения и могат да се получат съгласно схема 2, както следва:
(8) радикал
1/ киселинна хидролиза на глюкозидЗь -----------------------» 2/ ацетилнране
1/ алкална хидролиза на циановата rpvna ---------—►
2/ редуциране на
С,-карбоксилната
i (CF,SO;),O
Редуциране на азидната rpvria --------;—>
с/ Съединенията, представени с обща формула IV, в която X означава кислород и Rp R4, Rs, R6 и R7 имат значенията, посочени по-горе, могат
Схема 3 да се получат по схема 3:
(14) (IV) d/ Съединенията, представени с обща формула V, в която X означава кислород, R2 и R4 образуват единична връзка и R6 и R7 имат значенията, посочени по-горе, могат да се получат съгласно схема 4:
Схема 4
Схема 5 - продължение
(26) (V6)
Редуциране на алдехида
е/ Съединения, представени
Р3 означава хидроксилна защитна група f/ Съединенията, представени с обща формула VI, в която Rp R4, R. и R7 имат значенията, посочени по-горе, могат да се получат съгласно следната схема: СХЕМА 6 обща фор•6 е
R3, R4, R5 и R7 имат посочени по-горе, могат да се както следва:
с мула V, в която X означава метилен, R метиловата група и R2, значенията, получат по схема 5,
Схема 5
К-селектрид-’ след това Р7Х
Озонолиза или окисляване ιο Лемиьо- Джс/мсъм
Редуциране на карбонилната
Метоксикарбонилиране <-)-(Р)-карвон (19)
Литературен източник /4/
(28)
(30) вичната -ОН
р \ Озонолиза или OSO4 /NalO4 Ry 1/Окисление по дг р jp | Байер/Вилигер I П 2/Отстраняване
'сн2 СН2 О на ацетилната
| група
OP, ОР,
(22) (23)
Kv-i k.'AAoh R. 1 си, 50
(24) 1 op.
В схема 1 терминът „модифициране на С3-ОН (етап в последователността на реакцията (3)-» (4)) или „модифициране на С4ОН“ (етап на реакцията (8)—> (9)) означава, например, О-алкилиране, окисляване на сек.-ОН група, Витигово олефиниране или ацетилиране на съответните оксопроизводни, редуктивно отстраняване на съответния тиокарбомат или ацетат или превръща10 не на стереохимична сек.-ОН група чрез последователно окисляване-редуциране.
Терминът „модифициране на С-1 странична верига“ (реакционен етап (12)—> (На)) означава например заместване на бромид (12) с различни нуклеофили, като алкалнометална сол на алкилтиол, аралкилтиол и други или превръщане на бромид (12) в глюкозид (Па) чрез дехидробромиране, озонолиза на получените енолни етери и последващо редуциране на лактона в хемиацетал и след това глюкозидиране.
Терминът „модифициране на С-1 странична верига“ (реакция (13)-+ (Иа)) е например 0-алкилиране или окисляване на първична ОН в карбоксилна киселина, която след това се превръща в съответното естерно производно, последвано от аминолиза с амин и други.
В схема 5 терминът „модифициране на карбонилна група“ (етап при реакцията (16)—> (17)) означава например редуциране на кетона до алкохол, последвано от 0алкилиране или редукционно отстраняване на получения алкохол или Витигово олефиниране или ацетализиране на кетона и други.
Съединенията, получени съгласно метода от изобретението, имат широкоспектърна активност срещу различни видове гъбички и могат да се прилагат като средства за лечение и профилактика на гъбични заразни заболявания. Антимикотичната активност in vitro и акутната токсичност на съединенията 5 от изобретението са, както следва:
1. Антимикотична активност in vitro
Антимикотична активност in vitro на представителни съединения от изобретението се измерва чрез определяне на минималната 10 инхибираща концентрация (MIC). която представлява концентрацията на антимикотично вещество, при което не се наблюдава растеж на гъбичката.
Определянето на MIC стойностите се 15 извършва чрез разреждане на микробульон в съответствие с NCCLS със следващите незначителни изменения /5/. Средата се втвърдява чрез 0.2 % агароза с ниска точка на топене и се променя до pH 7.0 с 0.25 % 20 К2НРО4 в least Nitrogen Base (Difco Ldb.). Инокулумът е 1 x 105 клетки/ml, инкубирането се провежда в продължение на 3 дни при 27° С. Получените стойности за М1С в mkg/ml са показани в таблица 1. За сравне25 ние е използвано съединението (1А), описано в патент на US’ 4 952 604. Съединенията са обозначени с номерата на примерите, в които са получени.
Таблица 1. Антимикотична активност MIC (mkg/ml)
US патент 4952604 съед.ПА) 1 4 5 6 8 11 12 21 22 23
Candidaalbicans
CY1005 повече 200 100 50 25 100 50 200 >200 50 50 25
CY3003 >200 100 50 25 100 50 100 >200 100 50 50
CY1002 >200 100 100 50 100 50 200 200 100 50 25
Cryptococcus neoformans
CY1057 3.13 1.56 3.13 12.5 12.5 12.5 6.25 1.56 12.5 6.25 12.5
CY1061 12.5 6.25 12.5 25 25 12.5 25 6.25 25 12.5 12.5
CY1059 3.13 3.13 6.25 12.5 12.5 12.5 6.25 3.13 12.5 12.5 12.5
Aspergillus fumigatus
CF1003 200 100 3.13 50 12.5 50 6.25 25 12.5 50 50
CF1023 200 100 1.56 50 6.25 50 6.25 25 12.5 50 50
CF1004 200 200 3.13 100 12.5 100 6.25 12.5 6.25 50 50
Таблица 1 (продължение)
Съединение (прмер №)
24 27 28 31 35 42 43 46 47 59 68 84
Candida albicans
CY1005 100 100 50 50 25 50 25 25 100 25 12.5 12.5
CY3003 50 50 50 25 50 50 25 25 100 25 12.5 12.5
CY1002 50 100 50 50 25 100 50 50 100 50 25 12.5
Crvptococcus neoformans
CY1057 25 6.25 3.13 6.25 3.13 3.13 6.25 25 12.5 3.13 0.39 3.13
CY1061 50 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 50 25 3.13 3.13 6.25
Cyl059 25 12.5 3.13 12.5 6.25 3.13 6.25 50 12.5 6.25 0.78 6.25
Aspergillus fumigatus
CF1003 50 50 50 100 25 100 50 25 25 3.13 6.25 25
CF1023 50 50 25 50 25 50 25 25 25 12.5 6.25 6.25
CF1004 25 100 50 200 25 100 50 25 25 12.5 12.5 6.25
1. Антимикотична активност in vitro
Антимикотична активност in vitro на представителните съединения от изобретението в таблица I и таблица 2 се измерва чрез определяне на минималната инхибираща концентрация (MIC :метод А) или на концентрацията, причиняваща 80 % задържане на растежа (1С8(1 : метод Б). М1С се определя от антимикотично вещество, при което не се наблюдава растеж на гъбички, а 1С81) е концентрацията, при която клетъчното помътняване, измерено чрез ОД631| (оптична плътност) е намалено с 80 %.
Антимикотичната активност се определя или по метода А или по метода Б (вж. подолу) при използването на микротестови плочки съгласно NCCLS с минимални изменения /5/.
(Метод А) Средата се втвърдява с 0.2 % агароза с ниска точка на топене и буферирана до pH 7.0 с 0.25 % К2НРО4 в Jeasi Nitrogen Base (Difco Lab.). Инокулумът е 1 χ 10@ клетки/ml и инкубирането се извършва в продължение на 3 дни при 27 С. Получените MIC (mkg/ml) са дадени в таблица 1. Сравнението е направено със съединение (IA) от US патент N 4 952 604.
(Метод Б) Средата за дрождите се буферира до pH 7.0 с 0.25 % К2НРО4 в Jeast Nitrogen Base (Difco Lab.). За нишковидните гъбички към посочената по-горе да се прибавя 0.2 % агар с ниска точка на топене. Инокулумът е 1 х 10J клетки/ml и инкубирането се извършва в продължение на 1 - 2 дни при 27 С. За сравнение е използван флуконазол (Pfizer).
Таблица 2. Антимикотична активност IC8I1 (mkg/ml)
FCZ еталон
54 55 71 72 73 74 75 76
Candida albicans
CY1005 1.2 12 69 0.094 0.094 0.011 0.093 0.2 0.77
CY3003 1.0 18 50 0.036 0.06 0.02 0.038 0.34 0.36
CY1002 1.1 18 49 0.03 0.095 0.008 0.076 0.18 0.38
C. neoformans
CY1O57 5.2 46 170 1.2 1.3 5.8 0.46 0.19 10
CY1059 8.6 47 150 1.9 4.8 6.1 3.8 1.3 30
A. fumigatus
CF1003 150 150 >200 32 14 23 20 >200 30
CF1004 150 140 >200 37 12 23 24 >200 36
Таблица 2 (продължение)
Съединение (пример №)
77 78 79 80 81 82 83
Candida albicans
CY1005 0.18 0.093 0.024 0.65 0.025 0.35 0.24
CY3003 0.093 0.071 0.02 0.19 0.0042 0.17 0.59
CY1002 0.16 0.03 0.023 0.35 0.0075 0.15 0.31
С. neoformans
CY1057 0.39 8.4 0.86 11 1.5 >200 0.21
CY1059 3.2 21 4.7 12 1.5 >200 0.19
A. fumigatus
CF1003 >200 >200 >200 93 >200 >200 >200
CF1004 >200 >200 >200 40 >200 >200 >200
ICg0 се определя по метода Б
2. АКУТНА ТОКСИЧНОСТ
Акутната токсичност (ЛД50) на представителни съединения (примери 4, 21, 60 и 69) от изобретението се определя чрез орално приложение на мишки. Съответната ЛД 25 стойност на съединенията, получени в примерите 4, 21, 60 и 69, както е казано по-долу, са над 500 mg/kg.
Съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи соли са много 30 активни антимикотични средства. Те са активни срещу различни гъбични видове, включително Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp., Microsporum spp., Exophiala spp., Blastomyces dermatitis, Histoplasma cdpsulatum.
Съединенията от изобретението се прилагат за външно и системно лечение на микози при животни и при хора. Например те са ефикасни при местно лечение на мико- 40 зи, причинени включително от Candida, Trichophyton, Microsporum. Те могат също така да се използват за лечение на системни микози, причинени например от Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Paracoccidiodes, 45 Sporotrixl Exophiala, Histoplasma.
За клинично приложение антимикотиците с формула I или техните соли могат да се прилагат самостоятелно, но най-често се използват като фармацевтични препарати, 50 формулирани съответно за конкретно приложение и поставената цел чрез смесване с пълнители, свързващи вещества, мазилни вещества, диспергиращи вещества, покри ващи и емулгиращи средства, суспендиращи средства, разтворители, стабилизатори, подобрители на абсорбцията и/или основа за мазило. Сместа може да се прилага орално, чрез инжектиране, ректално или външно приложение.
Оралните формулировки могат да бъдат гранули, таблети, покрити със захар таблети, капсули, пилюли, суспензии или емулсии. За парентерално инжектиране, например интравенозно, мускулно или подкожно, може да се използва формулировка, която представлява стерилен воден разтвор, който може да съдържа и други вещества, примерно соли или глюкоза, за да стане разтворът изотоничен. Антимикотичните съединения съгласно изобретението могат също така да се прилагат под формата на супозитории или песарии или могат да се нанасят външно под формата на лосион, разтвор, крем, мехлем или прах за прашене.
Дневната доза от фунгицидното съединение с формула I може да е в границите на 0.1 до 50 mg/kg (в единична или многократно разделена доза) при оралното или парентералното приложение. Такива таблети и капсули съдържат от 5 mg до 0.5 g активно вещество за еднократно приложение или разделено на два или повече приема. При всеки от случаите лекарят определя необходимата доза, която може да варира, в зависимост от възрастта, теглото и реакцията на конкретния пациент.
В допълнение съединенията с формула I и техните соли са активни срещу различни растителни патогенни фунги, включително например срещу Pyricularia orvzae, Pvthium aphanidermatum, Alternaria spp., Paecilomyces variotii.
Поради това, те могат да намерят приложение в земеделието и овощарството, за предпочитане под формата на състави, формулирани съобразно целите и начина на приложение. Така например, използват се прахове за прашене или гранули, състави за дражиране на семена, водни разтвори, дисперсии или емулсии, състави за потапяне, за пръскане или под формата на аерозоли. Тези състави могат да съдържат обичайните носители, разредители или добавъчни вещества, които са известни и приемливи в земеделието и овощарството. В съставите могат да бъдат включени, също така, и други вещества с хербицидна или инсектицидна активност, както и допълнителни фунгициди. Съединенията и съставите могат да се прилагат по различни начини, например директно чрез нанасяне върху зелената маса на растението, върху стеблото, клоните, семената или корените или пък в почвата или друга среда, в която се развиват растенията. Средствата могат да се използват не само за лечение на заболяването, но също и профилактично за защита на растенията от заболяване.
Следващите примери поясняват предпочитаните методи за получаване на съединенията от изобретението, без те да имат за цел да ограничават обхвата му.
ПОЛУЧАВАНЕ НА ИЗХОДНИТЕ СЪЕДИНЕНИЯ
Пример 1. Получаване на (2R, 3R, 4S, 58)-3-терц.-бутилдиметилсилилоксиметокси-
5-4-метилтерахидро-2Н-пиран-2-карбалдехид а/ Получаване на метил 2.4-ди-0-бензил-З-О-ксилопиранозид
Към разтвор на метил 3-0-фенилкарбамоил-З-О-ксилопиранозид (73.6 g, 0.26 mol) в диметилформамид (300 ml) се прибавя на части 60 % NaH в масло (36.0 g, 0.9 mol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 30 min, към реакционната смес се прибавя на капки бензилбромид (113 ml, 095 mol). След като прибавянето приключи, бъркането продължава още 3 h. Реакционната смес се изпарява под намалено налягане и маслообразният остатък се разделя между етер (500 ml) и вода (500 ml). Етерният слой се суши над безводен натриев сулфат и под намалено налягане се изпарява до сухо. Полученото кехлибарено вискоз5 но масло (150 g) се разтваря в 28 °() NaOMeметанол (750 ml) и се нагрява на обратен хладник 19 h. Реакционната смес се изпарява до сухо под намалено налягане. Маслообразният остатък се разделя с помощта на 10 етер (500 ml) и вода (500 ml). Етерният слой се промива с вода (250 ml х 2) и под намалено налягане се изпарява до сухо. Остатъкът се хроматографира върху силикагел при използването на дихлорметан/етилаце15 тат (95 : 5) като елуент, за да се получи 2,4ди-О-бензил-З-О-ксилопиранозид (80.5 g, 90 % добив) като аморфен прах. EI-MS: m/z 344 (М1); Ή-ЯМР (CDC13)6: 2.54 (1Н. д, J =
2.5 Hz), 3.21 (1Н, дд, J = 7.5 и 9 Hz). 3.22 20 (1Н, дд, J = 10 и 12 Hz), 3.52 (ЗН, s), 3.49 (1Н, м), 3.68 (1Н, I, J = 9 Hz), 3.93 (1Н. дд, J = 6 и 12 Hz), 4.25 (1Н, Д, J = 7.5 Hz), 4.63 (1Н, д, J = 12 Hz), 4.66 (1Н, д, J = 11.5 Hz),
4.75 (1Н, д, J =12 Hz), 4.90 (1Н, д, J =12 Hz).
7.31 (10 Н, br.s.).
б/ Получаване на метил 2,4-ди-0-бензил-З-О-метил·^ -D-ксиропиранозид
Към разтвор на метил 2,4-ди-0-бензилЗ-О-ксилопиранозид (38 g, 0.11 mol) в сух 30 диметилформамид (500 ml) се прибавя 60 °0
NaH в масло (4.4 g, 0.11 mol). След бъркане при 0 С в продължение на 30 min се прибавя метилйодид (17 g, 0.12 mol) и реакционната смес се оставя да се загрее до стайна темпеJ ратура. Разтворът се бърка още един час и се изпарява до сухо под намалено налягане.
Маслообразният остатък се разделя между етер (300 ml) и вода (300 ml). Етерният слой се суши над безводен натриев сулфат, изпа40 рява се до сухо под намалено налягане, за да се получи метил 2,4-ди-0-бензил-3-0-метилЗ-О-ксилопиранозид (39.4 g, 100 % добив) под формата на безцветно масло; EI-MS: м/ ζ 358 (М+), 254 (М*-Вп); Ή-ЯМР (CDCI3)0: 45 3: 18 (1Н, дд, J = 10 и 12 Hz). 3.24 (IH. дд, J=
7.5 и 9 Hz), 3.29 (1Н, t, J = 9, Hz), 3.50 (1Н. м), 3.52 (ЗН, s), 3. 65 (ЗН, s), 3.9 (1Н, дд, J = 5.9 и 12 Hz), 4.21 (1H, д, J = 7.5 Hz), 4.62 (IH, д, J = 12 Hz), 4.69 (IH, Д, J = 12 Hz).
4.85 (IH, д, 11 Hz), 7.35 (10 b r. s).
в/ Получаване на 2,4-ди-0-бензил-3-метил-α, З-О-ксилопиранозил ацетат
Суспензия от метил 2,4-ди-0-бензил-3О-метил-З-О-ксилопиранозид (30 g. 0.084 mol) в оцетна киселина (250 ml) и 2 N сярна киселина (100 ml) се нагрява при 100° С 3 h. Бистрият разтвор се концентрира до половината обем под намалено налягане и се разделя между етер и вода (по 4 ml от всеки). Етерният слой се промива последователно с вода (100 ml х 2), 5 % воден разтвор на натриев бикарбонат (200 ml) и вода (100 ml х 2). Етерният слой се суши над безводен натриев сулфат, изпарява се до сухо под намалено налягане, за да се получи аномерна смес от съответното производно (25 g) под формата на пяна.
Разтвор на това полуацетално производно (25 г), триетиламин (10 г, 0.1 мола) и каталитично количество от N, N-диметиламинопиридин в сух метиленхлорид (200 мл) се третира с ацетилхлорид (7.1 г, 0.09 мола) при стайна температура в продължение на 3 часа при бъркане.
Разтворът се изпарява до сухо под намалено налягане и се разделя между етер (200 мл) и вода (200 мл). Етерният слой се промива с вода (50 мл х 2) и под намалено налягане се изпарява до сухо. Остатъкът се хроматаграфира върху силикагел при използване на етилацетат/н-хексан (2 : 8) като елуент за да се получи 2,4-ди-0-бензилЗ-0-α, β-О-ксилопиранозил ацетат (22.8 г, 70 %-ен добив), аномерна смес, под формата на аморфен прах; EI-MS : m/z 386 (М+), 343 (М-Ас), 295 (М*-Вп); Ή-NMR (CDD13)5; 2.04 (1.5Н, s), 2.13 (1.5Н, s), 3.3-3.6 (4Н, м) 3.66 (1.5Н, s), 3.69 (1.5Н, s), 3.70 (0.5Н, дд, J = 5 и 12 Hz), 3.90 (0.5Н, дд, J = 5 и 12 Hz), 4.61-4.80 (4Н, м), 5.51 (0.5Н, д, J = 8.0 Hz), 6.15 (0.5Н. д. J = 3.9 Hz), 7.34 (1 OH. b г. s).
г/ Получаване на 2,4-ди-0-бензил-3-0метил-а,р-О-ксилопиранозил цианид
Към разтвор на 2,4-ди-0-бензил-3-метил-а^-О-ксилопиранозил ацетат (20 г, 0.052 мола) и (CH3)3SiCN (20 мл, 0.16 мола) в безводен нитрометан (300 мл) се прибавя борен трифлуорид етерат (1.0 г, 0.007 мола при стайна температура. След бъркане на сместа 30 минути при стайна температура, тя се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се хроматаграфира върху силикагел при използване на дихлорметан/етилацетат (99 : 1) като елуент, за да се получи 2,4-ди-0бензил-З-О-метил-α, β-О-ксиланопиразил цианид под формата на безцветно масло (13.0 г, 71 %-ен добив); EI-MS : m/z 353 (М+), 262 (М^-вп), Ή-ЯМР на β-циано-изомера (CDCI3)8 ; 3.15 (1Н. дд, J = 10. 11Hz). 3.23 (1Н, t, I = 10 Hz). 3.49 (1Н. м). 3.59 (1Н. 1. J = Hz), 3,66 (ЗН, s), 3.96 (1H, дд. J = 5 и 11 Hz), 3.97 (1H, д, J = 10 Hz), 4.61 (ΊΗ. д. J = 12 Hz) 4.84 (1H, д. J = 11 Hz), 4.88 (1H. д, J = 11 Hz), 7.29-7.42 (10H, m).
д) Получаване на 2,4-ди-0-бензил-3-0метил-1,5-анхидро-Е-глюцитол
Разтвор на 2.4-ди-0-бензил-3-0-метила^-О-циклопиранозил цианид (13.0 g, 0.037 mol) в етанол (100 ml) и водна 2.5 N натриева основа (50 ml) се бъркат при стайна температура 2 дни. Бистрият разтвор се концентрира до една трета от оригиналния си обем, нагласява се на pH 4 с 1 N солна киселина и се разделя между етер (300 ml) и вода (100 ml х 2 ), суши се над магнезиев сулфат и се изпарява до сухо под намалено налягане.
Към полученият остатък (8.9 g, 24 mmol) се прибавя на капки 2.0 моларен разтвор на боров хидрид-метил сулфиден комплекс в тетрахидрофуран (55.7 ml : 4.6 ек.) под азотна атмосфера при 0 С (на ледена баня). След като приключи прибавянето, ледената баня се отстранява и разтворът се бърка при стайна температура 21 h и след това при 40 С още 4 h. Реакционната смес внимателно се излива във вода (200 ml) и се екстрахира с етилацетат (70 ml х 3). Обединените етилацетатни слоеве се промиват със солев разтвор и се сушат над безводен магнезиев сулфат. Магнезиевият сулфат се филтрува и разтворителят се отстранява чрез дестилиране под намалено налягане, за да се получи суровият продукт (около 10 g) под формата на безцветно вискозно масло. Суровият продукт се подлага на хроматографиране върху колона от силикагел силициев диоксид : около 250 g, елуент н-хексан/етилацетат = 2:1, след това 1:1/. за да се получи 2,4-ди-0бензил-3-0-метил-1,5-анхидро-1-глюцитол (5.42 г, 0.015 mol) под формата на безцветни иглички и неговият С-5 епимер (1.04 g. 3 mmol) като безцветно вискозно масло с 63.0 % и съответно 12.1 % добив; EI-MS : μ/ζ 358 (М+), 267 (М+-Вп); Ή-ЯМР (CDC13)6: 1.82 (1Н, м), 3.63 (1Н, м), 3.71 (ЗН, s), 3.80 (1Н. br.d, J = 12 Hz), 3.95 (1Н, дд, J = 6 и 11 Hz). 4.62 (1Н, д, J = 11 Hz), 4.65 (1H, д, J = 11 Hz), 4.74 (1H, Д, J = 11 Hz), 4.87 (1H, д, J = 11 Hz), 7.27-7.38 (10H, m).
е) Получаване на 3-0-метил-1,5-анхидро-1-глюцитол
Разтвор на 2,4-ди-0-бензил-3-0-метил1,5-анхидро-1-глюцитол (41.18 г, 115 ммола) в сух етер (80 мл) се прибавя към разтвор на натрий (15.8 г, 3.0 еквивалента) в течен амоняк в атмосфера на азот при -78 С при енергично бъркане. След 4 часа при температура на кипене на течния амоняк (-33 С), синята реакционна смес внимателно се охлажда чрез бавно прибавяне на метилов алкохол до изчезване на синьото оцветяване. След изпаряване на течния амоняк, прибавя се 500 мл смес от вода-метанол (1 : 1) и полученият разтвор се неутрализира чрез прекарване през колона Доуекс 50 W х 8 (около 500 мл). Колоната добре се промива с 500 мл смес от вода - метанол (1:1) и събраният вода-метанолов разтвор се изпарява под намалено налягане за да се получи суровия продукт (38 г) под формата на кафяво масло. Кафявото масло се пречиства чрез силикагелна колонна хроматография / силициев двуокис около 1 кг/ с хлороформ/ метанол (4:1) като елуент за да се получи 3-0-метил-1, 5-анхидро-1-глюцитол (16.09 г, 90.4 ммола) като жълто вискозно масло с 78.6 %-ен добив; ГАВ -MS : m/z 179 (МН+); Ή-NMR (CDClj)6: 1.95 (1Н, t, J = 6 Hz), 2.10 (1H, д, J = 4 Hz), 2.45 (1H, д, J = 4 Hz), 3.13 (1H, t, J = 9 Hz), 3.28 (1H, t, J = 10 Hz), 3.31 (1H, ддд, J = 4, 5 и 9 Hz), 3.54 (1H, dt, J = 4 и 9 Hz), 3.69 (3H, s), 3.66-3.80 (2H, m), 3.90 (1H, m), 4.0 (1H, дд, 1 = 5.5 и 10 Hz).
ж) Получаване на 4,6-0-бензилиден-З0-метил-1,5-анхидро-1-глюцитол
Към суспензия от 3-0-метил-1,5-анхидро-1-глюцитол (0.1 г, 5.6 х 104 mol) в бензалдехид (2.0 ml) при бъркане се прибавя безводен цинков хлорид (0.05 g, 3 χ IO'4 mol). Сместа се бърка при стайна температура 2 h. Сместа се изпарява до сухо под намалено налягане и се разделя между етилацетат (50 ml) и 10 % натриев карбонат (50 ml). Етилацетатния слой се промива със солев разтвор (20 ml х 2), суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо, за да даде суровият продукт (0.14 g като безцветно масло. Това масло се стрива с н-хексан (5.0 ml), за да даде 4,6-0-бензилиден-3-0-метил1,5-анхидро-1-глюцитол (0.127 g, 85 % добив) като безцветен аморфен прах; E1-MS: m/z 266 (М+); Ή-ЯМР (CDC13)8: 2.44 (1Н, br.s), 3.33 (1Н, дд, J = 10 Hz), 3.40 (1Н, dt, J = 5 и 10 Hz),3.57 (1Н, t, J = 10 Hz), 3.68 (ЗН, s), 3.71 (1Н, t, J = 10 Hz), 3.71 (1Н, м), 4.06 (1Н, дд, J = 5.7 и 11 Hz), 4.32 (1 Н, дд, I = 5 и 10 Hz), 5.55 (1H, s), 7.36-7.39 (ЗН, м), 7.47-7.50 (2H, м).
з) Получаване на 4,6-0-бензилиден-2дезокси-3-0-метил-2-оксо-1,5-анхидро-1-глюцитол
Към разтвор на оксалилхлорид (0.136 ml, 1.58 mmol) в сух дихлорметан (1.0 ml) при -78 С се прибавя на капки разтвор на сух диметилсулфоксид (0.197 ml, 2.78 mmol) в сух дихлорметан (1.0 ml) в продължение на 5 min. След бъркане 10 min при -78 С се прибавя разтвор на 4,6-0-бензилиден-0-метил-1,5-анхидро-1-глюцитол (0.35 g, 1.32 mmol) в сух дихлорметан (1.0 ml) на капки към получаващата се млякообразна суспензия в продължение на 5 min при -78 С. След бъркано 15 min при -78 С на капки се прибавя триетиламин (0.921 ml, 6.6 mmol) в продължение на 3 min и бъркането продължава още 30 min при -78 С. Реакционната смес се загрява до стайна температура постепенно и се разделя между дихлорметан (20 ml) и вода (20 ml). Дихлорметановият разтвор се промива със солев разтвор (10 ml х 2), суши се над безводен натриев сулфат и след това се изпарява до сухо. Остатъкът се хроматографира върху силикагел при използването на дихлорметан/етилацетат (9:1) като елуент, за да се получи 4,6-0-бензилиден-2деокси-3-0-метил-2-оксо-1,5-анхидро-1-глюцитол (0.301 г, 86 % добив) под формата на безцветен аморфен прах;
El-MS: m/z 264 (М+); Ή-ЯМР CHMSO)5: 3.45 (ЗН, s), 3.65 (1Н, м), 3.70 (1Н, t, J=10 Hz), 3.81 (1Н, t, J=10Hz), 3.90 (1H. дд, J=4 и 10 Hz), 4.01 (1H, д, J=14 Hz), 4.14 (1H, д, J=10 Hz), 4.18 (1H, д, J=14 Hz), 5.54 (1H, s). 7.35-7.41 (3H, m), 7.48~7.52(2H, m).
и) Получаване на 4,6-0-бензилиден-2деокси-3-0-метил-2-метилен-1,5-анхидро-Ьглюцитол
КН (17.2 g, 0.15 mol) в масло се поставя в тригьрлена колба от 500 ml, маслото се отстранява с н-хексан (ХЗ). Към сухия КН сее прибавят 90 ml тетрахидрофуран (прясно дестилиран над LAH), последвано от 30 ml хексаметилдисилазан (0.14 mol) при охлаждане и енергично бъркано. Получената смес се подлага на звукова обработка 30 min, при което първоначално сивата суспензия става бяла. След това се прибавя 53.6 g метилтрифенилфосфониев бромид (0.15 mol, прекристализиран от дихлорметан-етер) на16 веднъж. Температурата в реакционния съд се повишава до 35-40С. Получаващата се тъмножълта суспензия се разбърква 20 min. След това реакционната смес се охлажда до -400С. Към охладената смес в продължение 5 на 10 min се накапва разтвор на 4,6-0бензилиден-2-деокси-3-0-метил-2-оксо-1,5анхидро-Е-глюцитол (9.0 g, 0.034 mol) в тетрахидрофуран-НМРА (9:1, 50 mol). Реакционната смес се оставя да се загреедо стай- 10 на температура в продължение на 1 h и след това се разделя между вода и етер. Събраните органични слоеве се сушат над безводен магнезиев сулфат и се изпаряват до сухо, за да се получи суровото екзометиленово прои- 15 зводно под формата на масло. Този суров продукт се пречиства чрез флаш хроматография (елуент: н-хексан-етилацетат=4:1), за да даде 4,6-бензилиден-2-деокси-3-0-метил2-метилен-1,5-анхидро-Е-глюцитол (6.36 g, 20 71,2% добив) под формата на безцветни кристали; EI-MS: m/z, 262 (М+); ‘Н-ЯМР (CDC13)5: 3.53 (2Н, м), 3.64 (ЗН, s), 3.70 (1Н, дд, J=10H), 3.95 (1Н,м) 4.07 (1Н, д, 11Hz), 4.29 (1Н, д, 11 Hz), 4.30 (1Н, м) 5.10 25 (1Н, s), 5.33 (1Н, s), 5.56 (1Н, s), 7.33- 7.40 (ЗН, м), 7.49-7.52 (2Н, м).
й) Получаване на (2S, ЗР, 5s)-(3-xnaрокси-4-метокси-5-метилтетрахидро-2Н-пиран-2-ил)метанол 30
Разтвор на 4,6-0-бензилиден-2-деокси3,0-метил-2-метилен-1,5-анхидро-Ь-глюцитол (1.0 g, 3.8 mmol) в метанол (10 ml) се разбърква в анмосфера на водород в присъствие на паладиевочерно (10 ml) при стайна температура в продължение на 12 h. Катализаторът се отстранява чрез филтриране и се промива с метанол (10 ml х2). Събраният филтрат и промивните разтвори се изпаряват до сухо под намалено налягане, за да се 40 получи (2S, 3R, 4S, 55)-(3-хидрокси-4-метокси-5-метилтетрахидро-2Н-пиран-2-ил) метанол (0.668 g, 100% добив) под формата на безцветно масло; EI-MS; m/z 176 (Μ+)·/45 (М+-СН,ОН); 1Н-ЯМР (CDC13)8: 1.00 (ЗН, д,” 7 45 Hz), 2.05 (1Н, br.s), 2.21 (2Н, м), 2.42 (2Н, br.s), 3.24 (2Н, м), 3.38 (ЗН, S), 3.60 (2Н, м), 3,74 (1Н, дд, J=6 и 12 Hz), 3.83 (1Н, дд, J=2 и 12 Hz), 3.89 (1Н, дд, J=3.5 и 12 Hz).
к) Получаване на (2S, ЗР, 4S, 5S)-3- 50 (терц.-бу тил диметилсилилокси)-2-/ (терц.бутилдиметилсиликокси) метил/-4-метокси5-метилтетрахидро-2Н-пиран
Към разтвор на (2S, ЗР, 4S, 5S)-(3хидрокси-4-метокси-5-метилтетрахидро-2Нпиран-2-ил) метанол (1 g, 5.68 mmol) и имидазол (1.93 g, 28.4 mmol) в сух диметилформамид (5 ml) се прибавя терц.-бетилдиметилхлорсилан (1.88 g, 12.5 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 12 h, реакционната смес се изпарява под намалено налягане. Полученото вискозно вещество се разделя между етер (25 ml) и вода (20 ml). Етерните слоеве се промиват с вода (20 ml х 2), сушат се над безводен натриев сулфат и се изпаряват до сухо под намалено налягане. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, като се използва етилацетат/н-хексан (1:100) като елуент, за да се получи (2S. ЗР, 4S, 5S)-3(терц.-бутилдиметилсиликоксиМ-2-/ (терц.бутилдиметилсиликокси)метил/-4-метокси-
5-метилтетрахидро-2Н-пиран под формата на безцветно масло (1.84 g, 80 %-ен добив): EI-MS: μ/ζ 404 (М+); Ή-ЯМР (CDCI3)0: 0.79 (9H,s), 0.80 (9H,s), 1.1 (ЗН, д, 1=7 Hz), 2.20 (1Н, м), 2.93 (1Η, дд, J=3.5 и 9Hz), 3.15 (1Н, дд, J=4 и 11 Hz), 3.19 (1H, м), 3.45 (ЗН, s),
3.55 (2H, м), 3.65 (1Η, дд, J=5.5 и 11 Hz).
3.75 (1Н, дд, J=4.5 и 11 Hz).
л) Получаване на (2S, ЗР, 4S, 5S)-/3(терц.-бутилдиметил-силикокси)-4-метокси-
5-метилтетрахидро-2Н-пиран-2-ил/метанол
Смес от трифлуороцетна киселина (3.28 ml) и вода (6.43 ml) се прибавя при енергично разбъркване към разтвор на (2S, ЗР, 4S, 5S)-3- (терц.-бутилдиметилсиликокси )-2-/ (терц.-бутилдиметилсиликокси) метил/-4-метокси-5-метилтетрахидро-2Н-пиран (1.0 g, 2.48 mmol) в сух тетрахидрофуран (6.43 ml) при 5”С. След енергично бъркане 25 min при 5С, реакционната смес се смесва със студен наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (30 ml). Получената емулсия се разделя между етер (50 ml) и вода (50 ml). Етерният слой се промива с вода (20 ml х 2), суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под намалено налягане. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, като елуент се използва етилацетат: н-хексан (2:8), за да се получи (2S, ЗР, 4S, 5S)-/3-(Tepu.бутилдиметилсиликокси) -4-меетокси-5-метилтетрахидро-2Н-пиран-2-ил/метанол (0.595 г, 83%-ен добив) като безцветно масло; EI-MS: m/z 290 (М+); Ή-ЯМР (CDCI3)0: 0.87 (9Н, S), 0.97 (ЗН, д, J=7 Hz), 1.92 (1Н, br.s), 2.2 (1H, m), 3.14(2H, m) 3.28 (3H, s),
3.56 (1H, t, J=9 Hz), 3.57 (1H, дд, J=3 и 11.5
Hz). 3.65 (IH, br. дд, J=6 и 11 Hz), 3.78 (1H, дд. J=2 и 11.5 Hz), 3.84 (1H, br. дд, J=2 и 11 Hz).
m) Получаване на (2P, 3P, 4S, 5S)-3(терц.-бутилдиметилсилилокси)-4-метокси-5метилтетрахидро-2Н-пиран-2-карбалдехид
Към разтвор на оксалилхлорид (0.036 ml, 0.42 mmol) в сух метиленхлорид (0.5 ml) се прибавя на капки разтвор от дух диметилсулфоксид (0.049 ml, 0.69 mmol) в сух метиленхлорид (0.1 ml) при -78С за 5 min. След бъркане 10 min при -78С, на капки се прибавя разтвор на (2S, 2Р, 4S, 5S)-/3(терц.-бутилдиметилсиликокси)-4-метокси-5метилтетрахидро-2Н-пиран-2-ил/ветанол (0.1 g, 0.345 mmol) в сух метиленхлорид (0.1 ml) в продължение на 5 min, при което се получава млечна суспензия. След разбъркване в продължение на 15 min при -78С на капки се прибавя към реакционната смес за 3 min триетиламин (0.24 ml, 1.73 mmol) и бъркането продължава още 30 min при -78°С. След това реакционната смес се затопля постепенно до стайна температура и се разделя между метиленхлорид (10 ml) и вода (10 ml). Метиленхлоридният слой се промива със солев разтвор (5 ml х 2), суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под намалено налягане. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, като за елуент се използва етилацетат/н-хексан (1:9), за да се получи (2Р, ЗР, 4S, 5S)-3(терц.бутилдиметилсиликокси)-4-метокси-5метил-тетрахидро-2Н-пиран-2-карбалдехид (0.085 g, 86%-ен добив) като безцветно масло; EI-MS: п/ 288 (М+); Ή-ЯМР (CDCI3)S: 0.85 (ЗН, д, J=7 Hz), 0.87 (9Н, s), 2.28 (1Н, м), 3.12 (1Η, дд, J=4 и 5Hz), 3.28 (ЗН, S), 3.59 (1Н, дд, J=5 и 11.5 Hz), 3.81 (1H, д, J=4 Hz) 3.81 (1H, дд, J=9 и 11.5 Hz), 4.08 (1H, дд, J=4 и 5 Hz), 9.80 (1H, S).
Пример 2. Получаване на (2S, 3P, 4S, 58)-4-метокси-5-метил-2-/(2)-ноненил/тетрахидро-2Н-пиран-3-ол
а)Към разтвор на н-октилтрифенилфосфониев бромид (2124 ml) в сух тетрахидрофуран (10 ml) и сух НМРА (5 ml) при бъркане се прибавя н-бутиллитий (4.0 ml,
1.6 М в н-хексан) при 0С. Сместа се бърка при 0С 30 min и към получения оранжев разтвор на (2S, 3S, 4S, 5S)-4-mctokch-5метил-3- (терц.-бутилдиметилсилилокси) -тетрахидро-2Н-пиран-2-карбалдехид (497 ml) в сух тетрахидрофуран (3 ml). Сместа се бърка при 0С 30 min при стайна температура 2 h. Към реакционната смес се прибавя воден разтвор на амониев хлорид. Сместа се екстрахира с диетилетер и събраните етерни екстракти се промиват със солев разтвор, сушат се над натриев сулфат, филтрират се и се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, при което се получава (2S, ЗР, 4S, 5S)-3(Tepu.бутилдиметилсиликокси)-4-метокси-5-метил2-/ (Z) -1 - ноненил/-тетрахидро-2Н-пиран (602 мг, 72%-ен добив).
б) Към разтвор на тетра-н-бутиламониев флуорид в тетрахидрофуран (1.0 М, 4.2 ml) се прибавя горният силилов етер (400 mg) в сух тетрахидрофуран (5.5 ml). След бъркане в продължение на 2 h при стайна температура се прибавя вода. Сместа се екстрахира с диетилетер и етерните екстракти се промиват със солев разтвор, сушат се над натриев сулфат, филтрират се и се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, при което се получава (2S, ЗР, 4S, 58)-4-метокси-
5-метил-2-/(г)-1-ноненил/тетрахидро-2Нпиран-3-ол (233 mg), 83%-ен добив) под формата на безцветно масло); El-MS: m/Z 270 (М+); Ή-ЯМР (CDCI3)6: 0.98 (ЗН, д J=7 Hz), 1.2-1.4(12Н, м), 2.0-2.3 (2Н, м). 3.13 (1Н, дд, J=6 и 9 Hz), 3.34 (ЗН, s). 3.43 (1Н. t, J=9 Hz), 3.56 (1Н, дд, J=2 и 12 Hz), 3.75 (1Н, дд, J=2 и 12 Hz), 3.80 (1H, dt. J=1 и 9 Hz), 5.36 (1H, ddt, J=10, 11 и 2 Hz), 5.65 (1H, dt, J=11 и 7 Hz).
Пример 3. Получаване на (2S, ЗР, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-/(Е)-1-ноненил/ тетрахидро-2Н-пиран-3-ол
Разтвор на (2S, ЗР, 4S, 5S)-4-метокси-5метил-2-/(z)-1-ноненил/тетрахидро-2Н-пиран-3-ол (23 mg) и дифенилдисулфид (15 mg) в циклохексан (lml)ce облъчва с живачна лампа със средно налягане 1 h при стайна температура. При отстраняване на разтворителя се получава суров продукт, който се пречиства чрез препаративно тънкослойна хроматография (проявяване 3 път с н-хексан;етилацетат=5:1) за да даде (2S, ЗР, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-/(z) -1 -ноненил/ тетрахидро-2Н-пиран-3-ол (20 ml), 87 % добив) под формата на безцветно масло; ZIMS: m/z 270 (М+); Ή-ЯМР (CDCipb: 0.83 (ЗН, t, J=7 Hz) 1.03 (ЗН, д, 1=7 Hz), 1.2-1.5 (10Н, м), 2.2 (1Η, м), 2.2 (1Η, м) 2.3 (2Н,м), 3.29 (1Н, дд, J=5 и 9 Hz), 3.36 (ЗН, S), 3.4
3.5 (2Н, м), 3.59 (1Н, дд, J=2 и 12 Hz), 3.82 (1H, дд, J=1 и 12 Hz), 5.54 (1H. ddt, J=7, 16 и 2 Hz), 5.87 (1H, dt, J=16 и 7 Hz).
Пример 4. Получаване на (2S, 3P, 4S, 55)-4-метокси-5-метил-2-нонилтетрахидро2Н-пиран-3-ол (2S, ЗР, 4S. 58)-4-метокси-5-метил-2-/ (ζ) -1 -ноненил/-тетрахидро-2Н-пиран-3-ол (5.0 mg) се хидрира над 5% паладий върху въглен (10 mg) в метанол (1 ml) за 1 h. Сместа се филтрира. Утайката се промива с метанол. Събраните филтрати се изпаряват, при което се получава (2S, ЗР, 4S, 5S)-4метокси-5-метил-2-нонилтетрахидро-2Н-пиран-3-ол (4.8 мг, 96%-ен добив) под формата на безцветно масло; EI-MS: m/z 272 (М+) Ή-ЯМР (CDCI3)0: 0.87 (ЗН, t, J=7 Hz), 1.00 (ЗН, д, J=7 Hz) 1.2-1.5 (16Н, м), 2.2 (1Н, м), 3.09 (1Н, м), 3.21 (ΙΗ, дд, J =5 и 10 Hz), 3.35 (ЗН, S), 3.39 (1Н, t, J=10 Hz), 3.52 (1H, дд, J=2 и 12 Hz), 3.79 (1H, дд, J=2 и 12 Hz).
Пример 5. Получаване на (2S, ЗР, 4S, 55)-2-(хептилооксиметил)-4-метокси-5-метилтетрахидро-2Н-пиран-3-ол
а) Към суспензия от натриев хидрид (6 mg), 0.150 мМ) в сух тетрахидрофуран (0.5ml) се прибавя ((2S, ЗР, 4S, 58)-(3-бензилокси-
4-метокси-5-метил-тетрахидро-2Н-пиран-2ил) метанол (30 ml, 0.11 ml) в сух тетрахидрофуран (1 ml) при 0С. След 20 min се прибавя към сместа при 0“С н-хептилбромид (22 ml), 0.14 ml) и калиев йодид (22 mg), 0.13 ml). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 12 h и на обратен хладник още 12 h. Реакционната смес се охлажда бавно с вода и се екстрахира с дихлорметан (двукратно). Събраните органични слоеве се промиват с вода, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират. Като остатък се получава масло, което се пречиства през хроматографиране върху силикагел с елуент и н-хексан:етилацетат=3:1, за да се получи (2S, ЗР, 4S, 55)-3-бензилокси-2-(хептилоксиметил)-4-метокси-5-метилтетрахидро-2Н-пиран (23 ml, 56% добв) като безцветно масло; EI-MS: m/z 364 (NT).
б) Смес от горните етерни производни (19 mg, 0.05 mmol) и паладиевочерно (5 mg) в етилацетат (0.8 ml) се бъркат под атмосфера на водород една нощ. Катализаторът се отстранява чрез филтриране и се промива с дихлорметан. Филтратът се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез хроматографи ране върху силикагел, като се използва нхексан:етилацетат (1:1) за елуент. при което се получава (2S, ЗР, 4S, 58)-2-(хептилоксиметил)-4-метокси-5-метилтетрахидро-2Н-пиран-3-ол (10 mg, 71% добив) като безцветно масло; EI-MS: m/z 275 (MU'); Ή-ЯМР (CDCI3)6: 0.87 (ЗН, t, J=7 Hz), 1.00 (ЗН. д. J=7 Hz), 1.27-1.33 (7H, м), 1.56-1.61 (ЗН, м). 2.19 (1Н, м), 2.71 (ΙΗ, s), 3.24 (1H, дд, J=9 и 5 Hz), 3.32 (1H, ддд, J=10, 6 и 4 Hz), 3.39 (3H, s), 3.48 (1H, at. J=7 и 3 Hz), 3.58 (1H, дд, J=12 и 2 Hz), 3.58 (1H, t, J=9 Hz), 3.62 (1H, дд, J=10 и 6 Hz), 3.68 (1H, дд, J=10 и 4 Hz), 3.82 (1H, дд, J=12 и 2 Hz).
Пример 6. Получаване на (2S. ЗР, 4S, 58)-4-метокси-5-метил-2-/(Е)-1-ноненил/тетрахидро-2Н-пиран-3-ол
Към смес на N-хлорсукцинимид (78 mg) и диметилсулфид (44 т1)в сух толуен (2 ml) се прибавя разтвор на (2S, ЗР, 4S, 5S)-4метокси-5-метил-2-/(Е)-1-ноненил/-тетрахидро-2Н-пиран-3-ол (53 mg) в сух толуен (0.3 ml) при -26С и сместа се бърка при 26С 1 h. Към получената смес се прибавя триетиламин (0.1 ml). Сместа се оставя 15 min при -26С, след това се загрява до стайна температура и при тези условия се бърка още един час. Реакционната смес се разрежда с диетлетер (2 ml) и се прибавя вода. Сместа се екстрахира с диетилетер. Събраните органични слоеве се промиват със солев разтвор, сушат се над безводен натрев сулфат, флтрират се и се концентрират. След пречистване на остатъка чрез флаш колонна хроматографиия с елуент н-хексан:етилацетат 10:1 се получава ((2S. ЗР. 4S, 55)-4-метокси-5-метил-2-/(Е)-1-ноненил/-тетрахидро-2Н-пиран-3-ол (41 mg). 78% добив) като безцветно масло, EI-MS: m/z 267 (М*-Н); Ή-ЯМР (CDC13)5: 0.87 (ЗН. д, J=7 Hz), 1.02 (ЗН, д, J=7 Hz), 1.2-1.5 (ЮН, м), 2.09 (2Н, м), 2.61 (1Н, м), 3.44 (ЗН, S), 3.90 (1Н, дд, J=3 и 12Н), 3.97 (1Н, дд. J=2 и 12Hz), 3.98 (1Н, дд, J=1 и 7Hz). 4.21 (1Н, д. J=7 Hz). 5.64 (1Н. дд1, J=7, 16 и 2Hz), 5.79 (1H, dt, J=16 и 6 Hz).
Пример 7. Получаване на (2S, ЗР, 4S, 55)-4-метокси-5-метил-2-/(Е)-1-ноненил/тетрахидро-2Н-пиран-3-амин
а) Кетонът (41 mg)oT сравнителен пример 6 се разтваря в метанол (0.5 ml) и се охлажда до 0С. Към този разтвор се прибавя натриев борохидрид (5.6 mg). След разбъркване в продължение на 30 min при 0С, реакционната смес се охлажда чрез прибавяне на вода. рН на сместа се наглася до 7 с 0.1 N хлороводородна киселина. Сместа се екстрахира с диетилетер. Органичният слой се промива със солев разтвр, суши се над безводен натриев сулфат, филтрира се и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел при елуент н-хексан:етилацетат=5:1, при което се получава (2S, ЗР, 4S, 55)-4-метокси-5-метил-2-/ (Е) -1 -ноненил/-тетрахидро-2Н-пиран-3-ол (37 мг, 89%-ен добив).
б) Към смес от (2S, ЗР, 4S, 5S)-4-mctokси-5-метил-2-/(Е)-1-ноненил/-тетрахидро2Н-пиран-3-ол (30 mg) и 2,6-ди-терц.-бутилпиридин (27 мел) в сух дихлорметан (0.5 ml) се прибавя трифлуорметансулфонов анхидрид (21 ml) при 0С. Сместа се разбърква 20 min при 0С и след това се охлажда с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат при 0С. Получената смес се екстрахира с дихлорметан и събраните органични екстракти се промиват с леденостуден наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и със солев разтвор, суши се над безводен натриев сулфат, филтрира се и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез флаш колонна хроматография с елуент н-хексан:етилацетат=10:1, при което се получава (2S, ЗР, 4S, 58)-4-метокси-5-метил-2-/(Е)-1-ноненил/тетрахидро-2Н-пиран-3-ил-трифлуорметан сулфонат (29 mg, 64 %-ен добив), който веднага се използва за следващия етап.
в) Посоченият по-горе сулфонат (29 mg) се разтваря в Ν,Ν-диметилформамид (0.9 мл) и се охлажда до 0С. Към този разтвор се прибавя литиев азид (36 mg). След разбъркване 15 min при 0С, реакционната смес се разрежда с вода (2 ml). Сместа се екстрахира с етер. Събраните етерни екстракти се промиват с наситен разтвор на сол, сушат се над безводен сулфат, филтрират се и се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматогафия с елуент н-хексан:етилацетат 10:1, за да се получи (2S, ЗР, 4S, 55)-3-азидо-4-метокси-
5-метил-2-/(Е)-1-ноненил/-тетрахидро-2-пиран (9 мг, 43%-ен добив).
г) Смес от посочения по-горе азид (9 mg) и литиево алуминиев хидрид (2 mg) в сух етер (1.5 т) се нагряват на обратен хладник 1 h. След като сместа се остави да се охлади до 0С, тя последователно на капки се третира с 2 ml вода, 2 ml 15%-ен разтвор на натриева основа и 6 ml вода. Получената гранулоподобна утайка се филтрира и филтратът се концентрира, за да се получи суровият продукт. Пречистването на суровия продукт сеизвършва чрез препаративна тънкослойна хроматография (като елуент се използва етилацетат), при което се получава (2S, ЗР. 4S, 55)-4-метокси-5-метил-2-/ (Е) -1 - ноненил/-тетрахидро-2Н-пиран-3-амин (6.8 мг, 83%-ен добив) под формата на безцветно масло; El-MS: m/z269 (М+); Ή-ЯМР (CDCI3)0: 0.88 (ЗН, t, J=7 Hz), 1.03 (ЗН, д, J=8 Hz), 1.2-1.4 (ЮН, м), 2.04 (2Н, м), 2.16 (1Н, м), 3.19 (1Н, дд, J=5 и 10 Hz), 3.36 (3H,s), 3.46 (1Н. t, J=10 Hz), 3.61 (1H, дд, J=4 и 12 Hz), 3.82 (lh, дд, J=4 и 12 Hz), 5.42 (1H, дд, J=8 и 16 Hz), 5.82 (1H. di, J=16 и 6 Hz).
Пример 8. Получаване на (2S, ЗР, 4S, 58)-5-метил-4-метокси-2(1-нонинил/-тетрахидро-2Н-пиран-3-ол
а) Към разтвор на трифенилфосфин (136 mg) и тетрабромметан (172 mg) в сух дхлорметан (2 mt) се прибавя разтвор на (2S, ЗР, 4S, 5S) -4-метокси-5-метил-3-(терц.-бутилдиметилсиликокси)тетрахидро-2Н-пиран-2карбалдехид (50 mg) в сух дихлорметан (0.5 ml) при стайна температура. След като се бърка един час при стайна температура, сместа се филтрира и филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, за да се получи (2S, ЗР, 4S, 55)-2,2-дибромвинил)3-(терц.-бутилдиметилсиликокс)-4-метокси5-метилтетрахидр-2Н-пирин (70 mg). 91 %ен добив).
б) Разтвор на горния дбромид (70 mg) в сух тетрахидрофуран при -78С се третира с н-бутил литий (0.19 ml от 1.65 моларен разтвор в н-хексан). След като се разбърква 1 h при -78*'С реакционната смес се загрява до стайна температура и бъркането продължава още един час. Реакцията прекъсва при прибавянето на наситен воден разтвор на амониев хлорид. Сместа се екстрахира с етер. Събраните етерни екстракти се промиват с наситен солев разтвор, сушат се над безводен натриев сулфат и се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (като елуент се използва н-хексан:етилацетат в съотношение 20:1), за да се получи (2S, ЗР, 4S, 5S)-3-(Tepu.бутилдиметилсиликокси)-2-етинил-4-метокси-5-метил-тетрахидро-2-пиран (23 мг, 51 %20 ен добив) под формата на безцветно масло; EI-MS: m/z 284 (М+). Ή-ЯМР (CDC13)8: 0.10 (ЗН, S), 0.12 (3H,S), 0.89 (9Н, s), 0.99 (ЗН, д, J=7 Hz), 2.20 (2h, м), 2.42 (1Н, д, J=2 Hz), 3.07 (1H, дд, J=5 и 8 Hz), 3.31 (3H, s), 3.50 5 (1H, дд, J=3 и 12 Hz), 3.67 (1H, t, J=8 Hz), 3.79 (1H, дд, J=3 и 12 Hz), 3.86 (1H, дд, J=2 и 8 Hz).
в) Разтвор на посоченото по-горе ацетиленово производно (23 mg) в сух тетрахид- 10 рофуран при -78С се третира с н-бутиллитий (59 ml от 1.65 моларен разтвор на нхексан). След като се разбърква в продължение на 30 min при -78С се прибавя нхептилбромид (38 ml). Сместа сее затопля до 15 стайна температура и се разбърква допълнително още един час. Реакцията се прекъсва чрез прибавяне на наситен воден разтвор на амониев хлорид. Сместа се екстрахира с етер. Събраните етерни екстракти се проми- 20 ват с наситен разтвор на сол, сушат се над безводен натриев сулфат, филтрират се и се концентрират. Пречистването на остатъка се извършва чрез тънкослойна хроматография, при което се получава (2S, ЗР, 4S, 5S)- 25
3- (терц.-бутилдиметилсиликокси) -4-метокси-5-метил-2(1-нонинил/-тетрахидро-2Н-пиран (10 mg, 32 %-ен добив). (2S, ЗР, 4S, 5S)5-метил-4-метокси-2-(1-нонинил)тетрахидро-2Н-пиран-3-ол се получава като безцвет- 30 но масло от посоченото по-горе съедиинение по начина, аналогичен на описания в сравнителен пример 2-6; EI-MS μ/ζ 268 (Μ+);ΉЯМР (CDCI3)5: 0.87 (ЗН, t, J=7 Hz), 1.04 (ЗН, д, J=8 Hz), 1.2-1.4 (10 Н, м), 2.2 (ЗН, 35 м), 3.21 (1Н, дд, J=5 и 9 Hz), 3.40 (ЗН, s), 3.55 (1H, дд, J=3 и 12 Hz), 3.62 (1H, t, J=9 Hz), 3.82(2H, m).
Пример 9. Получаване на (2S, ЗР, 4S, 58)-М-хептил-3-хидрокси-4-метокси—5-ме- 40 тилтетрахидро-2Н-пиран-2-карбоксамид
а) Натриев релйодат (0.05g, 0.234 mmol) и рутениев оксид (0.02 g, 0.15 mmol) се прибавят при енергично разбъркване към емулсия от (2S, ЗР, 4S, 58)-(3-бензилокси- 45
4- метокси-5-метил-тетрахидро-2Н-пиран-2ил) метанол (0.02 g, 0.075 mmol) в смесен разтворител от ацетонитрил (2 ml), тетрахидрометан (2 ml) и вода (3 ml). След като се бърка 12 h, реакционната смес се подкис- 50 лява до pH 2 с 0.1 N водна хлороводородна киселина и се разделя между етер (20 ml) и вода (10 ml). Етерният екстракт се суши над безводен магнезиев сулфат и се изпарява до сухо под намалено налягане. Получената сурова киселина се разтваря в смесен разтворител от етер(5 ml) и метанол (1 ml) и към разтвора се прибавя 10%-ен разтвор на триметилсилилдиазометан в н-хексан (0.5 g. 0.44 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура 10 min. Разтворът се изпарява до сухо под намалено налягане. Остатъкът се изпарява до сухо под намалено налягане. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, като за елуент се използва етилацетат/ н-хексан (2:8), за да се получи метил (2S. ЗР, 4S,55)-3-бензилокси-4-метокси-5-метилтетрахидро-2Н-пиран-2-карбоксилат (6.6 мг, 30 %-ен добив) под формата на масло: EIMS: μ/ζ 294 (М+); Ή-ЯМР (CDC13): 1.0 (ЗН. д, J=7.2 Hz), 2.2 (1Н, м), 3.20 (1Η, дд, J=5 и
Hz), 3.35 (1Н, дд, J=4 и 9 Hz), 3.6 (1 Η, t, J=9 Hz), 3.65 (3H, s), 3.7 (3H, S), 3.8 (1H, д. J=9 Hz), 4.0, дд, J=4 и 11 Hz), 4.59 (1H, д. J=12 Hz), 4.62 (1H, д, J=12 Hz), 7.3(SH, m).
б) Смес от метил (2S, ЗР, 4S, 5S)-3бензилокси-4-метокси-5-метилтетрахидр-2Нпиран-2-карбоксилат(7 mg, 0.024 mmol) и хептиламин (0.1 ml, 0.68 mmol) се нагряват при 90С 3 h. Реакционната смес се подкислява до pH 3 с 0.1 N водна хлороводородна киселина и се разделя между етер (10 ml) и вода (10 ml). Етерният слой се суши над безводен магнезиев сулфат и се изпарява до сухо под намалено налягане. Разтвор на получения суров амид в метанол (5 ml) се разбърква в атмосфера на водород в присъствието на паладиевочерно (5 mg) при стайна температура 12 h. Катализаторът се отстранява чрез филтриране и се промива с .метанол (2 ml х 2). Събраните филтрат и промивки се изпаряват до сухо под намалено налягане. Остатъкът се хроматографира върху силикагел при използването на етилацетат/ н-хексан (4:6) като елуент, за да да се получи (2S, ЗР, 4S, 58)-М-хептил-3-хидрокси-4-метокси-5-метилтетрахидро-2Н-пиран2-карбоксамид (3.4 мг, 50 %-ен добив) във вид на маел; FAB-MS: m/z 288 (М*). Ή-ЯМР (CDCI3)5 0.91 (ЗН, t, J=6.5 Hz), 1.05 (ЗН, д, J=7 Hz), 1.25(10Н, br.s), 2.2 (1Н, м), 3.10-3.6 (7H, Ьг.м), 3.3 (ЗН, s), 3.81 (1Н, дд, J=2.5 и
Hz), 8.0 (1Н, br.s).
Пример 10. Получаване на (3S, 4S, 7S, 85)-8-метокси-7-метил-4-/(Е) -1 - ноненил/1,5-диоксаспиро/2,5/октан
Триметилсулфоксониев йодид (74 ml) се прибавя към суспензия от натриев хидрид (14 mg), 60% маслена суспензия) в сух диметилсулфамид (1 ml). Сместа се бърка един час при стайна температура. Към нея се накапва разтвор от (2S. 4S. 58)-4-метокси-5-метил-2-/(Е)-1-ноненил/тетрахидро2Н-пиран-3-он (30 мг) в сух тетрахидрофуран (0.2 ml). След като се бърка 2 h при стайна температура, реакционната смес се охлажда бавно чрез прибавяне на наситен воден разтвор на амониев хлорид. Сместа се екстрахира с диетилетер и събраните органични екстракти се промиват с наситен воден разтвор на сол, сушат се над безводен натриев сулфат, филтрират се и се концентрират. Пречистването на остатъка се извършва чрез препаративна тънкослойна хроматография, като за елуент се използва нхексан: етилацетат (10:1), за да се получи (3S, 4S. 7S, 85)-8-метокси-7-метил-4-/(Е)1 -ноненил/-1,5-диоксаспиро/2,5/октан (23 mg, 72%-ен добив) като безцветно масло; EI-MS. m/z 282 (NT); Ή-ЯМР (CDCI3)5: 0.87 (ЗН, t, J=7 Hz), 1.10 (1H, д, J=7 Hz), 1.2-1.4 (10H, m), 2.0 (2H, m), 2.2 (1H, m), 2.43 (1H, д, J=5 Hz), 2.80 (IH, д, J=5Hz), 3.37 (3H, S), 3.52 (IF, д, J=3 Hz), 3.66 (1H, дд, J=4 и 12 Hz), 3.94 (1H, д, J=8 Hz), 5.56 (1H, ддЗ=8 и 15Hz), 5.71 (1H, m).
Пример 11. Получаване на (2S, 5S)(5,6-дихидро-5-метил-2-нонил-2Н-пиран-3ил)метанол
а) (2S, 4S, 55)-4-метокси-5-метил-2-нонилтетрахидро-2Н-пиран-3-он се получава от (2S, 3F, 4S, 58)-4-метокси-5-метил-2-нонилтетрахидро-2Н-пиран-3-ол по начина, описан в пример 6.
б) Към суспензия от метоксиметилфосфониев хлорид (1.30 mg) в сух тетрахидрофурн (3 ml) се прибавя н-бутиллитий (1.9 ml, 1.6 М в н-хексан) при 0С. След като сместа се бърка при 0С 30 min, към получения тъмнооранжев разтвор се прибавя разтвор на (2S, 4S, 55)-4-метокси-5-метил-2нонилтетрахидро-2Н-пиран-3-он (273 ml) в сух тетрахидрофуран (3 ml). След 30 min сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка допълнително още 2 h. Към реакционната смес се прибавя наситен воден разтвор на амониев хлорид. Сместа се екстрахира с диетилетер и събраните органични екстракти се промиват с наситен воден разтвор на сол, сушат се над безводен натриев сулфат, филтрират се и се концентрират. След пречистване на остатъка чрез хрматографиране върху силикагел, като за елуент се използва н-хексан: етилацетат (10:1) се получава (2S, 4S, 58)-4-метокси-
5-метил-3-метоксиметилен-2-нонилтетрахидро-2Н-пиран (249 mg), 83%-ен добив).
в) Разтвор на горния еноленетер (249 mg) и р-толуенсулфонова киселина (5.3 mg) в дихлорметан (5 ml) се разбърква в продължение на 1 h. Реакционната смес се разделя между наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и дихлорметан. Органичният слой се промива с наситен воден разтвор на сол. суши се над безводен натриев сулфат, филтрира се и се концентрира. След пречистване на остатъка чрез хроматографиране върху силикагел се получава (2S, 5S)-5,6-anхидро-5-метил-2-нонил-2Н-пиран-3-карбалдехид (141 мг, 67%-ен добив).
г) Към разтвор на (2S, 55)-5,6-дихидро5-метил-2-нонил-2Н-пиран-3-карбалдехид (141 mmg) в метанол (1 ml) при стайна температура се прибавя натриев борохидрид (21 mg). Сместа се лазъбрква 130 min и реакционната смес се охлажда бавно чрез прибавяне на вода. рН на сместа се нагласява на 7 с 0.1 N хлорводородна киселина. Сместа се екстрахира с диетилетер, събраните етерни извлеци се промиват с наситен воден разтвор на сол, сушат се над безводен натриев сулфат, филтрира се и се концентрират. След пречистване на остатъка чрез препаративна тънкослойна хроматография, като се използва н-хексан:етилацетат (5:1) за елуент, се получава (2S, 5Ю-(5,6-дихидро-5-метил-2-нонил-2Н-пиран-3-ил) метанол (142 мг, 100%-ен добив) като безцветно масло; EI-MS: m/z 254 (М+); Ή-ЯМР (CDCI3)6: 0.81 (ЗН, 1, J=7Hz), 0=94 (ЗН, д, J=8Hz), 1=20 (14Н, br.S), 1.36 (2М, м), 1.48 (1Н, м), 3.39 (1Н), дд, J=5 и II Hz). 3.61 (1Н, дд, J=5 и 11 Hz), 3.99 (1Н, д J=12 Hz). 4.01 (1Н, д J=12 Hz). 4.09 (1H, д. J=7 Hz), 5.69 (1H, д, J=3 Hz).
Пример 12. Получаване на (1R, 2S, 3R)2-бензилоксиметил-3-метокси-4,4-диметилциклохексанол
а) Получаване на метил (IS, 6R)-3,3диметил-6-(1-метил винил )-2-оксоци клохексан-1-карбоксилат
Към смес от натриев хидрид (162 mg) и диметилкарбонат (850 ml) в сух пиридин (1 ml) при 80-85С температурата на банята, под атмосфера на аргон, се прибавя на капки разтвор на 1-метил-1 .бдихидрокарбон (335 mg) в сух пиридин (1.5 ml). След бъркане на сместа при 80-85С в продължение на 3 h, тя се охлажда с ледена баня. Реакционната смес се неутрализира с оцетна киселина и се разрежда с вода. Екстрахира се с етер и събраните органични екстракти се промиват с наситен разтвор на натриев бикарбонат и наситен разтвор на сол, сушат се над безводен натриев сулфат, филтрират се и се концентрират. След пречистване на остатъка чрез хроматографиране върху силикагел при използването на н-хексан:етилацетат (20:1) като елуент, се получава метил (1S, 6Ю-3,3-диметил-6-(1-метилвинил)2-оксоциклохексан-1-карбоксилат (361 мг, 80%-ен добив).
б) Получаване на метил (IS, 1R, 6R)-2метокси-3,3-диметил-6-(1 -метилвинил) циклохексан- 1 -карбоксилат
Към смес от метил (IS, 6И)-3,3-диметил-
6- (1 -метилвинил) -2-оксоциклохексан-1 -карбоксилат (1,38 g) и цериев (II) хлорид хептахидрат (2,14 g) в метанол (10 ml) се прибавя при 0С натриев борохидриид (217 mg). Сместа се разбърква при стайна температура 1 h и към реакционната смес се прибавя вода. 0.1 N хлороводородна киселина pH на сместа се нагласява на 7, след което се екстрахира с етер. Събраните органични екстракти се промиват с наситен разтвор на сол, сушат се над безводен натриев сулфат, филтрират се и се концентрират. След пречистване на остатъка чрез флашколонна хроматография при използването на хексан:етилацетат (20:1) като елуент, се получава метил (IS, 1F, 6Р)-2-хидрокси-3,3д и.метил-6- (1 - метилвинил) циклохексан -1карбоксилат (1.15 g, 83%-ен добив).
Смес от посочения по-горе алкохол (1.15 g) и натриев хидрид (230 mg), 60%-на дисперзия в масло) и метилйодид (0.6 ml) в сух Ν,Ν-диметилформамид се разбъркват 3 h при стайна температура. Сместа се охлажда до 0С и реакцията се приключва чрез прибавянето на вода. pH на сместа се наглася на 7 с 0.1 N хлороводородна киселина. Сместа се екстрахира с диетилетер и събраните органични слоеве се промиват с наситен разтвор на сол, сушат се над безводен натриев сулфат, филтрират се и се концентрират, за да се получи метил (IS, 2Р, 6R)-2-mctokch-
3,3-диметил-6- (1 -метилвинил) циклохексан1-карбоксилат (1.12 g, 92%-Зн добив).
г) Получаване на бензил /(1R, 2R, 6R)
2-метокси-3,3-диметил-6 - (1 - метилвинил) циклохексил/метил етер
Към разтвор на метил (IS. 2Р. 6R)-2метокси-3,3-диметил-6-( 1 -метил винил) циклохексан-1-карбоксилат (1.03 g) в сух диетилетер! 10 ml) при 0С на малки порции се прибавя литиев алуминиев хидрид (92 ml). Сместа се бърка 1 h при стайна температура. След като сместа се охлади до 0С, към нея последователно се прибавят на капки 92 ml вода, 92 ml 15%-ен разтвор на натриева основа и 276 ml вода. Получаващата се гранулообразна утайка с бял цвят се филтрира и филтратът се концентрира, за да се получи (IP, 2Р, 6К)-2-метокси-3,3-диметил-
6-(1-метилвинил)циклохексил/метаном (784 ml, 91%-ен добив).
Смес от посочения по-горе (621 mg), натриев хидрид (141 mg, 60%-на дисперсия в масло и бензилбромид (0.41 ml) в сух Ν,Νдиметилформамид (2.5 ml) се разбъркват 10 h при стайна температура. След охлаждане на сместа до 0С реакционната смес се охлажда бавно чрез прибавяне на вода. pH на сместа се нагласява на 7 с 0.1 N хлороводородна киселина. Сместа се екстрахира с диетилетер и събраните органични екстракти се промиват с наситен разтвор на сол, сушат се над безводен натриев сулфат, филтрират се и се концентрират. Пречистването на остатъка чрез флашколонна хроматография при използване на н-хексан:етилацетат (20:1) като елуент дава бензил (IS. 2R, 6R)метокси-3,3-диметил-6- (1 -метилвинил) циклохексил/метил етер (726 mg, 83%-ен добив) .
д) Получаване на /(IP, 2Р. ЗБ)-2-(бензилоксиметил)-3-метокси-4,4-диметилциклохексил/-1-етанон
Поток от Д3 се пропуска да барботира през разтвор на посочения олефин (600 mg) в метанол (5 ml) при -78С до трайно синьо оцветяване. След това се пропуска да барботира през системата N, и се прибавя диметилсулфид (1.45 ml). Охлаждащата баня се отстранява и сместа се оставя при стайна температура и бъркане в продължение на 1 h. След концентриране на реакционната смес и пречистването й чрез хроматографиране върху силикагел при използване на н-хексан:етилацетат за елуент (10:1) се получава /(1R, 2R, Зк)-2-(бензилоксиметил)-3-метокси-4,4-диметилциклохексил/-1 -етанон (450 mg, 75%-ен добив).
е) Получаване на (1R, 2S, ЗИ)-2-(бензилоксиметил)-3-метокси-4,4-диметилциклохексанол
Към охлаждана с лед смес от 30%-ен водороден прекис (0.46 ml) и дихлорметан (2.5ml) се прибавя на капки при енергично бъркане за 1 h разтвор на трифлуороцетен анхидрид (0.8 ml) в дихлорметан (0.5 ml). След като приключи прибавянето, за 20 min се прибавя разтвор на (1R, 2R, 3R)-2(бензилокси-метил)-3-метокси-4,4-диметилциклохексил/-1-етанон (440 mg) в дихлорметан (0.5 ml). Получената смес се бърка 20 h при стайна температура и след това бавно се прибавя 10%-ен воден разтвор на натриев сулфит и разбъркването продължава още 15 min. Органичната фаза се отделя и водната фаза се екстрахира с дихлорметан. Събраните органични екстракти се промиват последователно с вода, с 2 N разтвор на калиев бикарбонат и със солев разтвор и накрая се сушат над безводен натриев сулфат. След изпаряването на разтворителя под вакуум и хроматографиране на остатъка върху силикагел при използването на тхексан:етилацетат (20:1) като елуент се получава (IP, 2Р, ЗР-2-(бензилоксиметил)-3метокси-4,4-диметилциклохексил ацетат (161 mg) и (IP, 2Р, ЗР)-2-(бензилоксиметил)-3метокси-4,4-диметилциклохексанол (128 mg).
Ацетатното производно се превръща в алкохолното производно по следния начин: Към разтвор на посочения ацетат (161 mg) в сух диетилетер (2 ml) при 0С се приибавя на малки порции литиево алуминиев хидрид (10 mg). Сместа се разбърква при стайна температура 30 min. След охлаждането на сместа до 0С към нея последователно се прибавят на капки 10 ml вода, 10 ml 15%-ен разтвор на натриев хидрид и 30 ml вода. Получаващата се гранулообразна утайка се филтрира и филтратът се концентира, при което се получава (1R, 2R, 3 R)-2-(бензилоксиметил )-3-метокси-4,4-диметилциклохексанол (128 мг, 92%-ен добив общо) като безцветно масло: EI-MS: m/z 278 (\Г); Ή-ЯМР (CDC13)5: 0.90 (ЗН, S), 0.98 (ЗН, S), 1.1-1.9 (5Н, м), 2.80 (1Н, д, J=11 Hz), 3.40 (ЗН, S), 3.62 (2Н, м), 3.95 (1Н, д, д, J=3 и 9 Hz), 4.53 (1Н, д, J=12 Hz), 4.57 (1Н, д, J=12 Hz), 7.33 (5Н, м).
Пример 13. Получаване на (1R, 2R, 3R)2- (бензилоксиметил) -3-метокси-4,4-диметилциклохексан-1-карбалдехид
а) Към смес от N-хлорсукцинимид (216 mg) и диметилсулфид (119 т1)в сух толуен (3 ml) при -26С се прибавя разтвор на (IR. 2R, 3R)-2-(бензилоксиметил)-З-метокси-4,4диметил-циклохексанол (150 ml) в сух толуен (0.5 ml) и сместа се бърка при тази температура 1 h. След това към получената смес се прибавя триметиламин (0.37ml). След 15 min при -26С сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка още 1 h. Реакционната смес се разрежда с диетилетер и се прибавя вода. Екстрахира се и събраните етерни екстракти се промиват с наситен разтвор на сол, сушат се над безводен натриев сулфат и се концентрират. След пречистване на остатъка чрез хроматнографиране върху силикагел при използване на н-хексан:етилацетат за елуент (10:1), се получава (IP, 2Р. ЗР)-2-(бензилоксиметил)-3метокси-4,4-диметил-1-циклохексанон (125 мг, 83%-ен добив).
б) Към суспензия от метоксиметилтрифенилфосфониев хлорид (460 ml) в сух тетрахидрофуран (2 ml) при бъркане се прибавя н-бутиллитий (0.83 ml, 1.60 М в н-хексан) при 0С. След като сместа се бърка при 0С 30 min, към получения тъмнооранжев разтвор се прибавя разтвор на посочения погоре кетон (120 mg) в сух тетрахидрофуран (0.5 ml). След 30 min сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква допълнително още 2.5 h. Реакционната смес се охлажда бавно чрез прибавяне на наситен воден разтвор на амониев хлорид. Сместа се екстрахира с етер и събраните органични екстракти се пормиват с наситен разтвор на сол, сушат се над безводен натриев сулфат, филтрират се и се концентрират. След пречистване на остатъка чрез хломатографиране върху силикагел при използване на н-хексан:етилацетат (5:1) като елуент, се получава бензил /(1R, 2R)-2метокси-6-(метоксиметилен )-3,3-диметилциклохексил/метилетер (99 mg, 72%-ен добив).
в) Смес от горния енолетер (99 mg) и ртолуолсулфонова киселина (2.0 mg) в дихлорметан (2.0 ml) се бъркат при стайна температура 1 h. Реакционната семе се разделя между наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и дихлорметан. Органичният слой се промива с наситен разтвор на сол, суши се над безводен натриев сулфат, филтрира се и се концентрира. След пречистване на остатъка чрез хроматографиране върху силикагел се получава (1Р, 2R, ЗЮ-2-(бензилоксиметил)-3-метокси-4,4диметилциклохексан-1-карбалдехид (68 мг, 73%-ен добив) като безцветно масло; EIMS: m/z 290 (М+); (CDCI3)0: 0.89 (ЗН, S), 1.02 (ЗН, S), 1.2-1.5 (ЗН, м), 2.43 (1Н, м), 2.80 (1Н, д, J=11 Hz), 3.42 (ЗН, S), 3.54 (1Н, дд, J=5 и 9 Hz), 3.63 (1Н, дд, J=3 и 9 Hz), 4.43 (1Н, д, J=12 Hz), 4.47, д, J=12 Hz), 7.3 (5Н, м), 9.55 (1Н, д, J=4 Hz).
Пример 14. Получаване на (1R, 2R, 6S)/2-метокси-3,3-диметил-6-/(Е)- 1-ноненил/ циклохексил/метанол
а) Към разтвор на н-октилтрфенилфосфониев бромид (313 mg) в сух тетрахидрофуран (0.5 ml) в сух НМРА (0.5 ml), при бъркане и при 0”С се прибавя н-бутллитий (0.44 ml, 1.6 М разтвор на н-хексан). След като сместа се разбърква при 0С към получения оранжев разтвор се прибавя разтвор на (1R, 2R, ЗК)-2-(бензилоксиметил)-3-метокси-4,4-диметилциклохексан-1-карбалдехид (68 mg) в сух тетрахидрофуран (0.5 ml). Сместа се разбърква при 0С 30 min и при стайна температура 2 h. Реакцията се прекъсва чрез прибавяне на наситен воден разтвор на амониев хлорид. Сместа се екстрахира с диетилетер и събраните органични екстракти се промиват с наситен разтвор на сол, суши се над безводен натриев сулфат, филтрира се и се концентрира. Остатъкът се хроматографира върху силикагел при използването на н-хексан:етилацетат (10:1 като елуент, за да се получи бензил /(1R, 2R, ЗК)-2-метокси-3,3-диметил-6-/(Е)-1 -ноненил/циклохексил/метил етер (54 мг, 6%-ен добив).
б) Разтвор на посочения по-горе етер (54 mg) в сух тетрахидрофуран се прибавя бързо към разтвор на натрий (50 mg) в течен амоняк (1 ml). Сместа се бърка енергично при -33“С 10 min. Реакцията се прекратява чрез прибавяне на метанол и се оставя амонякът да се изпари. Остатъкът се разрежда с вода и се екстрахира с диетилетер. Органичният екстракт се промива с наситен разтвор на сол, суши се над безводен натриев сулфат, филтрира се и се концентрира. След пречистване на остатъка чрез препаративна тънкослойна хроматография при използването на н-хексан:етилацетат (5:1) като елуент се получава (IP, 2Р, 68)-2-метокси-3,3диметил-6-/ (Е)-1-ноненил/циклохексил/ме танол (33 мг, 79%-ен добив) като безцветно масло; EI-MS: m/z 296 (МО; ‘Н-ЯМР (CDCI3)6: 0.88 (ЗН, 1, J=6 Hz), 0.90 (ЗН, S), 1.03 (ЗН, S), 1.2-1.5 (15Н, м), 2.0 (2Н, м). 2.15 (1Н, м), 2.87 (1Н, д, J=11 Hz), 3.55 (ЗН.
S), 3.60 (1Н, дд, J=7 и 1 1 Hz), 5.18 (1Н. at, J=ll и 8Hz), 5,39 (1Н, tt, J=1 и 11 Hz).
Пример 15. Получаване на (1R, 2R, 6R)(2-метоксии-3,3-диметил-6-октилоксициклохексил)метанол
а) Смес от (1R, 2R, ЗР)-2-(бензилоксиметил)-3-метокси-4,4-диметилциклохексанол (7 mg) и натриев хидрид (5 mg, 60%-на дисперсия в масло) и н-октилбромид (20 ml) в сух Ν,Ν-диметилформамид (0.3 ml) се бркат 2 h при стайна температура. Сместа се охлажда до 0С и реакционната смес се охлажда чрез прибавяне на вода. С 0.1 N хлороводородна киселлина pH на сместа се довежда до 7. Сместа се екстрахира с диетилетер и събраните екстракти се промиват с наситен солев разтвор, сушат се наз безводен натриев сулфат, филтрират се и се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография, като за елуент се използва н-хексан:етилацетат (10:1), при което се получава бензил / (1R, 2R, 6Р)-(2-метоксии-3,3-диметил-6-октилоксициклохексил)метилов етер (8 mg, 83%-ен добив).
б) Посоченият по-горе бензилов етер (8 mg) се подлага на хидриране над 10%-ен паладий върху въглен (5 mg) в метанол (0.5 ml) за 13 h. Сместа се филтрира и утайката се промива с метанол. Събраните филтрати се изпаряват, за да се получи (1R, 2R, 6R)(2-метоксии-3,3-диметил-6-октилоксициклохексил)метанол (5.5 mg, 89%-ен добив) като безцветно масло: EI-MS: μ/ζ 300 (\Г); ΉЯМР (CDCI3)5: 0.87 (ЗН, t, J=7 Hz), 0.89 (ЗН, S), 0.92 (ЗН, S), 1.2-1.4 (14 Н, м), 1.7 (1Η, м), 1.7-1.9 (2H, м), 2.52 (1Н, д, J=11 Hz), 2.73 (1H, dt, l=4ull Hz), 3.1-1.5 (4H, m), 3.55 (3H, S).
Пример 16. Получаване на (lR')-4.4диметил-2-(2-пропенил)-циклохексанол
а) Разтвор на 4,4-диметил-2-циклохексен-2-он (500 mg) в сух тетрахидрофуран (2 ml) се прибавя към разтвор на литий (141 mg) в течен амоняк (5 ml) при енергично бъркане. Сместа се разбърква при -33С в продължение на 1 h. След това към този разтвор се прибавя алилбромид (2.4 g) и бъркането се продължава още 30 min. Реак цията се прекъсва чрез прибавянето на метанол и се оставя амонякът да се изпари. Остатъкът се разрежда с вода и се екстрахира с диетилетер. Органичният екстракт се промива с наситен разтвор на сол, суши се над безводен натриев сулфат, филтрира се и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел при използването на н-хексан:етилацетат (30:1) за елуент, за да се получи 4,4-диметил-2)2пропенил)циклохексанон (345 мг, 52%-ен добив) като безцветно масло.
б) Към разтвор на литииев три-терц.бутоксиалуминиев хидрид (460 mg) в сух тетрахидрофуран (3.5 ml) се прибавя разтвор на 4,4-диметил-2-(2-пропенил)циклохекснон (250 ml) при 0С и сместа се бърка при стайна температура 2 h. Реакцията се прекратява чрез прибавянето на вода. pH на сместа се наглася на 7 с 0.1 N хлороводородна киселина. Сместа се екстрахира с диетилетер и събраните органични екстракти се промиват с наситен разтвор на сол, сушат се над безводен натриев сулфат, филтрират се и се концентрират. Пречистването на остатъка чрез хроматографиране върху силикагел при използване на н-хексан:етилацетат (20:1) за елуент дава (1R*, 2И+)-4,4-диметил-2-(2-пропенил) циклохексанол (185 мг, 73%-ен добив) като безцветно масло; EIMS: м/z (Μ+)δ: 0.90 (ЗН, S), 0.93 (ЗН, S), 1.2-1.8 (7Н, м), 1.95 (1Н, м), 2.46 (IH, м),
3.23 (IH, dl, J=5 и 11 Hz). 5.02 (IH, br.d, J=10 Hz), 5.06 (IH, br.d, J=17 Hz), 5.85 (IH, m).
2) Получаване на (R+, 2И+)-5,5-диметил2-октилоксициклохексан-1 -ил-етанол
а) Смес от (R*, 2И+)-4,4-диметил-2-(2пропенил)-циклохексанол (150 ml) в сух
N.N-диметилформамид (1 ml) се разбърква 3 h при стайна температура. Сместа се оставя да се охлади до 0С и реакционната смес се наглася на 7 с помощта на 0.1 N хлороводородна киселина. Сместа се екстрахира с диетилетер и събраните органични екстракти се промиват с наситен разтвор на сол, сушат се над безводен натриев сулфат, филтрерат се и се концентрират. Пречистването на остатъка се извършва чрез колонна хроматография върху силикагел при използването на н-хексан:етилацетат като елуент (20:1). Получава се (1R*, 2К+)-4,4-диметил2-(2-пропенил)-циклохексилоктилетер (222 mg, 89%-ен добив) под формата на безцветно масло.
б) Поток на О. се пропуска да барботира през разтвор на 1R+, 2И')-4,4-диметил-2-(2пропенил)-циклохексилоктилетер (200 ml) в метанол (2.5 ml) при -78С до трайно синьо оцветяване. N2 се пропуска през системата и се прибавя диметилсулфид (1 ml). Студената баня се отстранява и сместа се оставя да се затопли до стайна температура пир бъркане в продължение на 2 h. Сместа се концентрира и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел при елуент н-хексан:етилацетат (10:1), при което се получава 1R+, 2Р+)-5,5-диметил-2-октилоксициклохексан-1-ил/етанол (151 мг, 75%-ен добив) като безцветно масло; EIMS: м/z (М+); ‘Н-ЯМР (CDC13)5: 0.90 (ЗН, S), 0.92 (ЗН, t, J=7 Hz), 0.99 (ЗН, S), 1.2-1.7 (18Н, м), 1.82 (1Η, м), 2.14 (1Η, м), 2.25 (1Н, м), 2.75 (1Η, м), 3.20 (1Η, м), 3.52 (IH, dt J=5 и 12 Hz), 9.68 (IH, t, J=2 Hz).
Пример 17. Получаване на (2R, 3R, 4S, 5S)-2-/(4-хлорфенилтио) метил/-4-метокси5-метилтетрахидро-2Н-пиран-3-ол
а) Смес от 4,6-0-бензилиден-2-деокси-2метил-3-0-метил-1,5-ан-хидро-Е-манитол (400 mg), и NBS (345 mg), както и бариев карбонат (185 mg) в тетрахидрометан (10 ml) и 1, I, 2, 2-тетрахлоретан (0.5 ml) се нагряват на обратен хладник при кипене 2 h. Горещата смес се филтрира. Утайката се промива с тетрахлорметан. Събраните филтрати се изпаряват, за да се получи суровият продукт, който се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел при използване на н-хексан:етилацетат (10:1) като елуент, за да се получи (2R, 3R, 4S, 5S)-2-/(4бром метил метил /-4-метокси-5-метил тетрахидро-2Н-пиран-3-ил бензоат (231 mg, 42 %ен добив) като безцветно масло.
б) Смес от горния бромид (20 mg), рхлортиофенол (17 mg), натриев хидрид (5 mg), 60%-на дисперсия в масло), калиев йодид (14 mg) в сух тетрахидрофуран (0.5 ml) се разбърква при стайна температура 13 h. Сместа се разрежда с вода и pH на сместа се наглася на 7 с 0.1 N хлоороводородна киселина. Сместа се екстрахира с дихлорметан и събраните органични екстракти се промиват с наситен разтвор на сол, сушат се над безводен натриев сулфат, филтрират се и се концентрират. Пречистването на остатъка чрез ипрепаративна тънкослойна хроматография при елуент н-хексан:етилацетат (10:1) дава (2R, 3R, 4S, 55)-2-/(4-хлорфе нилтио)метил/-4-метокси-5-метилтетрахидро-2Н-пиран-3-ол (13 mg, 75%-ен добив) като безцветно масло; EI-MS: m/z 303 (М+); Ή-ЯМР (CDCI3)5: 0.97 (ЗН, д, J=6Hz), 2.25 (2Н, м), 2.62 (1Н, м). 2.71 (1Н. м), 3.13 (1Н, м), 3.25 (2Н, S), 3.3-3.6 (ЗН, м), 7.08 (2Н, д, J=8 Hz), 7.25 (2Н, д, J=8 Hz) =
Получаване на крайни съединения съгласно изобретението
Пример 1. Получаване на (2S, 3R, 4S, 58)-4-метокси-5-метил-2-/ (Ζ) -1 - ноненил/ тетрахидро-2Н-пиран-3-ил глицин трифлуорацетат
а) Смес от (2S, 3R, 4S, 58)-4-метокси-5метил-2-/(7)-1-ноненил/тетрахидро-2Н-пиран-3-ол (9.0 мг), М-(терц.-бутоксикарбонил)глицин (17.5 mg), 4-диметиламинопиридин (12.0 mg) и дициклохексилкарбодиимид (21 mg) в сух дихлорметан (0.5 ml) се разбъркват 3 h при стайна температура. Към реакционната смес се поставя вода и сместа се разделя между вода и дихлорметан. Органичният слой се промива с наситен разтвор на сол, суши се над безводен натриев сулфат, филтрира се и се концентрира. Пречистването на остатъка се извършва чрез препаративна тънкослойна хроматография, при което се получава (2S, 3R, 4S, 5S)-4-mctokси-5-метил-2-/(Ζ) -1 -ноненил/тетрахидро2Н-пиран-3-ил-1Ч- (терц.-бутоксикарбонил)грицинат (12.8 mg, 91 %-ен добив); EIMS: m/z 427 (М+).
б) Смес от посочения по-горе естер (12.8 mg) и трифлуороцетна киселина (50 ml) в сух дихлорметан (0.5 ml) се бърка при стайна температура 1 h. При изпаряване на сместа под намалено налягане се получава солта на трифлуороцетната киселина на (2S. 3R, 4S, 55)-4-метокси-5-метил-2-/(г)-1-ноненил/тетрахидро-2Н-пиран-3-ил глицин (12.0 mg, 92%-ен добив като безцветно масло); EI-MS: m/z 327 (M+-CF3CO2H); Ή-ЯМР (CDCI3)6: 0.89 (ЗН, t, J=7 Hz), 1.05 (ЗН, д, J=8 Hz), 1.28 (10H, m), 1.97 (1H, m), 2.10 (1H, m), 2.26 (1H, m), 3.28 (3H, S), 3.39 (1H, дд, J=5 и 9 Hz), 3,57 (1H, дд, J=2 и 12 Hz), 3,68 (1H, br.d, J=17 Hz), 3.80 (1H, дд, J=2 и 12 Hz), 3.84 (1H, br.d, J=17 Hz), 4.00 (1H, t, J=10 Hz), 4.93 (1H, t, J=9 Hz), 5,29 (1H, t, J=10 Hz), 5.66 (1H, dt, J=8 и 10 Hz).
Следните съединения от примери 2 до 51 се получават под формата на безцветни масла, ако не е посочено друго, по метод аналогичен на този от пример 1.
Пример 2. (2S, 3R, 4S 5S)-2-/(E)-l-xenтенил/-4-.метокси-5-метилтетрахидро-2Н-пиран-3-ил глицинат трифлуорацетатна сол
EI-MS: m/z 299 (M+-CF3COOH); Ή-ЯМР (CDCI3)6: 0.86 (ЗН, s, J = 7 Hz), 1.04 (ЗН. д, J = 8 Hz), 1.2- 1.4 (6H, м), 1.99 (2H, м), 2.26 (1Н, м), 3.28 (ЗН, s), 3.35 (IH, дд, J = 5 и 9 Hz), 3.56 (1H, дд, J = 2 и 12 Hz), 3.64 (1H, t, J = 8 Hz), 3.37 (1H, br.d, J = 17 Hz), 3.82 (1H, дд, J = 2 и 12 Hz), 4.90 (1H, t, J = 9 Hz), 5.38 (1H, дд, J = 8 и 16 Hz), 5.77 (1H, dt, J = 7 и 16 Hz).
Пример 3. (2S, 3R, 4S, 55)-4-метокси-5метил-2-/ (Е) -1 -октенил/тетрахидро-2Н-пиран-3-ил глицинат трифлуорацетатна сол
EI-MS: m/z 313 (M+-CF3COOH); Ή-ЯМР (CDCI3)6: 0.86 (ЗН, t, J = 7 Hz), 1.05 (ЗН, д, J = 8 Hz), 1.2- 1.4 (8H, m), 2.00 (2H, m), 2.71 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.36 (1H, m), 3.56 (1H, д, J = 12 Hz), 3.61 (1H, t, J = 8 Hz), 3.6 - 3.9 (2H, br), 3.80 (1H, д, J = 12 Hz), 4.91 (1H, t, J = 9 Hz), 5.39 (1H, дд, J = 7 и 16 Hz), 5.77 (IH, dt, J = 16 и 7 Hz).
Пример 4. (2S, 3R, 4S, 55)-4-метокси-5метил-2-/ (Е) -1 -ноненил/-тетрахидро-2Н-пиран-3-ил глицин трифлуорацетатна сол
EI-MS: m/z 327 (M+-CF3COOH); Ή-ЯМР (CDC13)5: 0.86 (ЗН, t, J = 6 Hz), 1.04 (ЗН, д, J = 7 Hz), 1.24 (br.s 10 Hz), 2.0 (2H, m), 2.2 (IH, br), 3.28 (3H, s), 3.35 (IH, дд, J = 5 и 9 Hz), 3.56 (IH, br.d, J = 11 Hz), 3.62 (IH, br.t, J = 9 Hz), 3.7 - 3.9 (3H, m), 4.90 (IH, t, J = 9 Hz), 5.38 (IH, дд, J = 15 и 8 Hz), 5.76 (IH, dt, J = 15 и 6 Hz).
Пример 5. (2S, 3R, 4S. 5S)-4-mctokch-5метил-2-нонил-тетрахидро-2Н-пиран-3-ил глицинат, формиатна сол
EI-MS: м/z 329 (M+-HCOOH); Ή-ЯМР (CDCI3)6: 0.87 (3H,t,J = 6.5 Hz), 1.03 (ЗН, д, J = 7 Hz), 1.25 (12 H, br.s). 1.45 (2H, m). 1.7 (2H, m), 2.23 (IH, M). 3.18 (IH, m), 3.28 (IH, дд, J = 4.5 и 9.8 Hz), 3.3 (3H, s), 3.5 (IH, дд, J = 2.2 и 12 Hz), 3.55 (2H, br.s), 3.78 (IH. дд, J = 2 и 12 Hz), 4.8 (3H, br.s), 4.87 (IH, дд, J = 9.8 Hz), 8.23 (IH, br.s).
Пример 6. (2S, 3R, 4S, 5S)-2-/(E)-1 деценил/-4-метокси-5-метилтетрахидро-2Нпиран-3-ил глицинат, трифлуорацетатна сол
EI-MS: m/z 341 (M+-CF3COOH): Ή-ЯМР (CDCI3)5: 0.87 (ЗН, t, J = 7 Hz), 1.05 (ЗН, д, J = 7 Hz), 1.2 - 1.4 (12H, м), 1.98 (2H, м).
2.26 (1Н, м), 3.29 (ЗН, s), 3.35 (IH, дд, J = 5 и 9 Hz), 3.56 (IH, дд, J = 2 и 12 Hz), 3.62 (IH, t, J = 8 Hz), 3.6 - 3.9 (2H, br), 3.81 (IH, дд,
J = 2 и 12 Hz), 4.90 (1H, t, J = 9 Hz), 5.39 (1H, дд, J = 8 и 16 Hz), 5.77 (1H, dt, 16 и 7 Hz).
Пример 7. (2S, 3R, 4S, 58)-4-метокси-5метил-2-/(E)-1-ундеценил/-тетрахидро-2Нпиран-3-л глицинат, трифлуорацетатна сол
EI-MS: м/z 355 (M+-CF3COOH); Ή-ЯМР (CDCI3)5: 0.87 (ЗН, t, J=7 Hz), 1.04 (ЗН, д, J=8 Hz), 1.25-1.3 (14 H, m), 1.99 (2H, m), 2.26 (1H, m). 2.26 (1H, m), 3.28 (3H, S), 3.36 (1H, дд, J=5 и 9 Hz), 3.56 (1H, br.d, J=12 H), 3.62 (1H, t, J=8 Hz), 3.7-3.9 (2H, br), 3.81 (1H, Ьг.д, J=12 Hz), 4.90 (1H, t, J=9 Hz), 5,38 (1H, дд, J=8 и 16 Hz), 5.77 (1H, dt, J=16 и 7 Hz).
Пример 8. (2S, 3R, 4S, 58)-2-(4,8-диметилнонил)-4-метокси-5-метилтетрахидро-2Нпиран-3-ил глицинаттрифлуорацетатна сол
EI-MS& m/z 357 (M+-CFCOOH); Ή-ЯМР (CDCI3)8: 0.8-0.9 (12H, м), 1.0-1.6 (14H, м), 2.03 (1Н, м), 3.24 (1Η, м), 3.40 (1Н, t, J=ll Hz(, 3.43 (3H, S), 3.5-3.8 (4H, m), 4.91 (1H, t, J=9 Hz).
Пример 9. (2S, 3R, 4S, 5S)-2-/(lE, 3E)-
4.8- диметил-1,3,7-нонатриенил/-4-метокси5-метилтетрахидро-2Н-пиран-Зил глицинаттрифлуороцетната сол
EI-MS: m/z 351 (M’-CFCOOH); Ή-ЯМР (CDCI3)5: 1.08 (ЗН, д, J=7 Hz), 1.46 (ЗН, S),
1.67 (ЗН, S), 1.73 (ЗН, S), 2.04 (4Н. м), 2.71 (1Н, м), 3.25 (ЗН, S), 3.3-3.9 (6Н, м)„ 4.95 (1 Н, t, J=9 Hz), 5.48 (2Н, м), 5.79 (1Н, Ьг.д, J=11 и 16 Hz).
Пример 10. (2S, 3R, 4S, 5S)-2-3(lZ, ЗЕ)-
4.8- диметил- 1,3,7-нонатриенил/-4-метокси5-метилтетрахидро-2Н-пиран-3-ил глицинаттрифлуорацетатна сол
EI-MS: m/z 351 (M+-CF}COOH); Ή-ЯМР (CDC13)8: 0.88 (ЗН, д, J=8 Hz), 1.22 (ЗН, S), 1.47 (ЗН, S), 1.75 (ЗН, S), 2.10 (5Н, м), 6.05 (1Н, д, J=2 Hz), 6,33 (1Н, 5, J=l 1 Hz).
Пример 11. (2S, 3R, 4S, 55)-4-метокси5-метил-2-/(1 Е, ЗЕ, 5Е)-1,3,5-нонатриенил/ тетрахидро-2Н-пиран-3-ил глицинатформиатна сол аморфен прах; EI-MS: m/z 323 (М’НСООН); Ή-ЯМР (CDCI3)5: 0.90 (ЗН, t, J=6.5 Hz), 1.07 (ЗН, д, J=6.7 Hz), 1.40 (2Н, м), 2.07 (2Н, дд, J=6.5 и 14 Hz), 2.27 (1Н, м), 3.32 (ЗН s), 3.47-3.71 (5Н, м), 3.83 (1Н, дд, 3=2.5 и 12 Hz), 4.93 (1Н, t, J=8.1 Hz), 5.54 (4Н, Ьг.м), 5,73 (1Н, м), 6.0-6.25 (4H, м),
8.24 (IH, br.s).
Пример 12. (2S, 3R, 4S, 58)-4-метокси5-метил-2-/(1Z, ЗЕ, 5Е)-1,3,5-нонатриенил/ тетрахидро-2Н-пиран-3-ил глицинатформи атна сол
EI-MS: m/z 323 (М'-НСООН): Ή-ЯМР (CDCI3)0: 0.91 (ЗН, 1,3=6.5 Hz). 1.08, д, >6.5 Hz), 1.43 (2Н, м,), 2.09 (2Н, дд, J=6.5 и 14 Hz), 2.28 (1Н. М), 3.36 (ЗН, S), 3.41 (1Н, дд. J=5 и 8.3 Hz), 3.4 (1Н, м), 3.50 (1Н, м), 3.57 (1Н, дд, J=2.5 и 12 Hz), 3.82 (1Н, дд, 3=2.3 и 12 Hz), 4.15 (1Н, дд, 3=8.3 Hz), 4.95 (1Н, дд, >8.3 Hz), 5.31 (1Н, дд, >8.3 и 10 Hz), 5.80 (4Н, Ь.м), 6.06-6.31 (4Н, м), 8.2 (1Н, br.s).
Пример 13. (2S, 3R, 4S. 5S)-2-/(E)-2-(4хлорфенил!Чвинил/-4-метокси-5-метил-тетрахидро-2Н-пиран-Зл глицинаттрифлуорацетатна сол
EJ-MS: м/z 340 (M+-CF3@COOH); ΉЯМР (CDC13)0: 1.04 (ЗН, д, J=7 Hz), 2.27 (1Н, м), 3.42 (ЗН, S), 3.39 (1Н. м), 3.61 (IH, д, J=11 Hz), 3.6-3.9 (ЗН, м), 3.85 (1Н,д, >11 Hz), 4.95 (IH, t, J=9 Hz), 6.08 (IH, дд, J=6 и 16 Hz), 6.59 (IH, д, J=16 Hz), 7.23 (4H, S).
Пример 14. (2S, 3R, 4S, 5S)-2-/(Z)-2-(4хлорфенил)винил-/4-метокси-5-метил-тетрахидро-2Н-пиран-3-ил глицинаттрифлуорацетатна сол
EI-MS: м/z 340 (M+-CF3COOH); Ή-ЯМР (CDCI3)5: 1.05 (ЗН, д, J=7 Hz), 2.29 (IH, m),
3.27 (3H, S), 3.35 (IH, дд, J=5 и 9 Hz), 3.60 (1Н,д, J=11 Hz), 3.6-3.8 (2H,m),3.85 (1Н,д, J=11 Hz), 4.02 (IH,, t, >9 Hz), 5.05 (IH, t, J=9 Hz), 5.61 (IH, t, J=10 Hz), 6.69 (IH, Д, >11 Hz), 7.23 (2H, д, >8 Hz), 7.31 (2H, д, >8 Hz).
Пример 15. (2S, 3R, 4S, 5S)-2-/2-(4хлорфенил)етил-/-4-метокси-5-метилтетрахидро-2Н-пиран-3-ил глицинаттрифлуорацетатна сол
EI-MS: м/z 342 (M*-CF,COOH); Ή-ЯМР (CDCI3)5: 1.00 (ЗН, д, J=7 Hz). 3.32 (IH, м). 2.99 (IH, дд, J=8 и 14 Hz), 3.10 (IH, дд, J=3 и 14 Hz), 3.26 (3H, S), 3.30 (IH, дд. J=5 и 9 Hz), 3.49 (IH, M,). 3.78 (IH, дд, J=3 и 12 Hz), 3.85 (2H.br.S), 5.06 (IH, t, J=9 Hz). 7.20 (2H. д, >9 Hz), 7.27 (2H, д, J=9 Hz).
Пример 16. (2S, 3R, 4S, 5S)-4-mctokch5-метил-2-/(Е)-2-нафтилвинил/-тетрахидро2Н-пиран-3-ил глицинаттрифлуорацетатна сол
El-MS: м/z 355 (M+-CF3COOH); Ή-ЯМР (CDCI3)6: 2.12 (IH, д, J= 7 Hz), 2.31 (1H,m), 3.44 (1Н, дд, >5 и 9 Hz), 3.66 (IH, дд, J=2 и 12 Hz), 3.90 (2H, m), 5.05 (IH, t, J=9 Hz),
6.25 (IH, дд, >7 и 16 Hz), 6.78 (IH, д, J=16 Hz), 7.45 (2H, m), 7.56 (IH, дд, J=2 и 8 Hz),7.7-2.8 (4H, m).
Пример 17. (2S, 3R, 4S, 58)-4-метокси5-метил-2-(2-нафтилетил)тетрахидро-2Н-пиран-3-ил глицинат трифлуорацетатна сол EI-MS: m/z 357 (M+-CF3COOH); Ή-ЯМР (CDCipd: 1.07 (ЗН, д, J = 7 Hz), 1.86 (2Н,м),
2.24 (1Н, м), 2.80 (ΙΗ, м), 3.00 (1Н, м), 3.22 (1Н, м), 3.28 (ΙΗ. дд, J = 5 и 10 Hz), 3.29 (ЗН, s), 3.52 (1Н, дд, J = 2 и 12 Hz), 3.84 (ΙΗ, дд, J = 2 и 12 Hz), 3.90 (2H, m), 4.94 (1H, t, J = 9 Hz), 7.32 (1H, m), 7.42 (2H, m), 7.44 (2H, μ), (1H, br.s), 7.77 (ЗН, m).
Пример 18. (2S, 3R, 4S, 5S)-4-mctokch5-метил-2-/4- (4-метилфенил) -бутил/-тетрахидро-2Н-пиран-3-ил глицинат трифлуорацетатна сол
EI-MS: м/ 361 (M+-CF3COOH); Ή-ЯМР (CDCI3)6: 1,03 (ЗН, д, J=7 Hz), 1,1 - 1,51 (6Н, М), 2,22 (1Н, м), 2,55 (2Н, м), 3,16 (1Н, м),
3,28 (1Н, дд, J=5 и 9 Hz), 3,30 (ЗН, S), 3,48 (1Н, дд, J=2 и 12 Hz), 3,76 (1Н, дд, J=2 и 12Hz), 3,91 (2Н, м), 4,86 (1Н, t, J=9 Hz), 7,60 (4Н, м).
Пример 19. (2S, 3R, 4S, 58)-4-метокси5-метил-2-пиран-3-ил глицинат, трифлуорацетатна сол
EI-MS: m/z 325 (M+-CF3COOH); Ή-ЯМР (CDCI3)5: 0,87 (ЗН, t, J=7 Hz), 1,00 (ЗН, д, J=7 Hz), 1,2- 1,6 (10H, m), 2,18 (ЗН, m), 3,00 (1H, m), 3,34 (3H, S), 3,48 (2H, д, J=12 Hz), 3,84 (3H, m), 4,16 (1H, д, J=7 Hz), 5,09 (1H, t, J=7 Hz).
Пример 20. (2R, 3R, 4S, 55)-2-(4-хлорфенилтио)метил-4-метокси-5-метилтетрахидро-2Н-пиран-3-ил глицинат, трифлуорацетатна сол
EI-MS: m/z 360 (M+-CF3COOH); Ή-ЯМР (CDC13)5: 0,99 (ЗН, д, J=6 Hz), 2,22 (1Н, м), 2,61 (IH, м), 2,74 (ΙΗ, μ), 3,13 (ΙΗ, μ), 3,25 (3Η, S), 3,27 (ΙΗ, μ), 3,49 (ΙΗ, д, J=12 Hz),
3,7 - 3,9 (2Η, м), 3,80 (1Н, д, 1=12 Η), 7,07 (2Η, д, 1=8 Η), 7,20 (2Н, д, 1=8 Н).
Пример 21. (2S. 3R, 4S, 55)-5-метил-2(Е) -1 -ноненил/-4-пропокси-тетрахидро-2Нпиран-3-ил-глицинат, трифлуорацетатна сол
EI-MS: m/z 355 (М+-СР3СООН);‘Н-ЯМР (CDCI3)6: 0,87 (6Н, t, L=6 Hz), 1.04 (ЗН, д, J=6 Hz), 1,26 (10Н, br, S), 1,53 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,22 (1H, br, S), 3,28 (1H, m), 3,45 (2H, m), 3,55 (1H, д, J=ll Hz), 3,69 (1H, t, J=8 Hz), 3,79 (3H, m), 4,92 (1H, t, J=8 Hz), 5,45 (1H, дд, J= 15 и 7 Hz), 5,77 (1H, dt, J=15 и 6 Hz).
Пример 22. (2S, 3R, 4S, 55)-5-метил-2-/ (z) -1-ноненил/-4-пропокситетрахидро-2Н пиран-3-илглицинат, трифлуорацетатна сол EI-MS: м/z 355 (M’-CF,COOH); Ή-ЯМР (CDCI3)6: 0,87 (6H, m). 1,05 (ЗН, д, J=Hz),
1,26 (10H, br, S), 1,52 (2H. bq, J=14 и 7 Hz). 1,96 (1H, m), 2,11 (1H, m), 2,22 (IH, m). 3.28 (1H, dt, J=10 и 6 Hz), 3,44-3,49 (2H, m), 3,57 (1H, д, J=10 Hz), 3,68 - 3,81 (ЗН, m), 4.04 (1H, t, J=9 Hz), 4,95 (1H, t, J=9 Hz), 5,36 (1H, t, 1=9 Hz), 5,66 1H, dt, J=9 и 8 Hz).
Пример 23. (2S, 3R, 4S, 55)-5-метил-2нонил-4-пропокситетрахидро-2Н-пиран-3-ил глицинат,трифлуорацетатна сол
EI-MS: м/z 327 (M+-CF3COOH); Ή-ЯМР (CDCI3)5: 0,84 -0,89 (6H, м), 1,01 (ЗН, д, J=7 Hz), 1,25 (14H, br, S), 1,46 - 1,56 (4H. m), 2,19 (1H, m), 3,25 (2H, m), 3,39 (1H, дд, J=5 и 9 Hz), 3,45 (ЗН, M). 3,75 (1H, дд, J=3 и 12 Hz), 3,81 - 3,93 (2H, μ). 4,87 (1H. t, 1=9 Hz).
Пример 24. (2S, 3R. 4S, 55)-4-метокси5-метил-2-/(Е)-1-ноненил/тетрахидро-2Нпиран-3-илглицинат, трифлуорацетатна сол
EI-MS: m/z 327 (M+-CF3COOH); Ή-ЯМР (CDCI3)6: 0,88 (ЗН, t, J=7 Hz), 0,98 (ЗН, д, J=7 Hz), 1,27 (10H, br, S), 2,02 - 2,11 (3H. μ). 3,25 (1H, дд, J=8 и 3 Hz), 3,34 (3H, S), 3,41 (1H, дд, J=12 и 8 Hz), 3,74 (1H, дд, J=12 и 4 Hz), 3,81 - 3,91 (2H, m), 4,33 (1H, br, t, J=6 H), 5,16 (1H, m), 5,41 (1H, дд, J=15 и 6Hz), 5,80 (1H, dt, J=15 и 6 Hz).
Пример 25. (2S, 3R, 4R, 55)-4-метокси5-метил-2-/ (ζ)-1-ноненил/тетрахидро-2Нпиран-3-ил-глицинат, трифлуорацетатна сол
EI-MS: m/z 327 (M’-CF^C'OOH); Ή-ЯМР (CDCI3)5: EI-MS: м/z 327 (M’- CF,COOH)5: 0,88 (ЗН, t, J=7 Hz), 1,02 (ЗН,д, J=6Hz). 1,27 - 1,36 (10H, m), 2,02-2.18 (ЗН, m), 3,30 (1H, br, д, J=5 Hz), 3,35 (3H. S). 3,42 (1H, дд. J=12 и 6 Hz), 3,78 (3H, m), 4,61 (1H, br, tподобно), 5,09 (1H, br, d-подобно). 5,37 (IH, t, J=9 Hz), 5,68 (1H, dt, J=10 и 8 Hz).
Пример 26. (2S, 3R, 4R, 55)-4-метокси5-метил-2-нонилтетрахидро-2Н- пира н-3-ил глицинат,трифлуорацетатна сол
EI-MS: m/z 329 (M+-CF3COOH): Ή-ЯМР (CDCI3)5: 0,88 (ЗН, t, J=7 Hz), 1,01 (ЗН. д, J=7 Hz), 1,26 (14H, br, S), 1,45 - 1,52 (2H, m), 2,07 (IH, m), 3,29 (IH, дд, J=7 и 3 Hz), 3,36 (3H, S), 3,37 (IH, m), 3,73 (IH, дд, J=12 и 4 Hz), 3,79 (IH, br, t-подобно), 3,88 (2H, br, S), 5,03 (IH, m).
Пример 27. (2S, 3R, 4S, 5S)-4-eTOKcn-5метил-2-/(z) -1-ноненил/тетрохидро-2Н-пиран-3-илглицинат, трифлуорацетатна сол
EI-MS: m/z 341 (M+-CF3COOH); Ή-ЯМР
II IUIIIIII:
(CDCI3)0: 0,81 (ЗН, t, J=7 Hz), 0,98 (ЗН, д, >7 Hz), 1,07 (3H, t, >7 Hz), 1,20 (10H, br. S), 1,90 (1H, m), 2,05 (1H, m), 2,16 (1H, m), 3,32 (1H, t, J=9 Hz), 3,41 (1Н, дд, J=9 и 5 Hz), 3,50 (2H, д, J=10 Hz), 3,59 - 3,63 (2H, m). 3,71 (1H, д, >10 Hz), 3,96 (1H, t, >9 Hz), 4,88 (1H, t, J=9 Hz), 5,29 (1H, t, J=10 Hz).
5,58 (1H, dt, J=9 и 8 Hz).
Пример 28. (2S, 3R, 5Ю-5-метил-2-/(Е)1 -ноненил/тетрахидро-2Н-пиран-3-ил глицинат.трифлуорацетатна сол
El-MS: m/z 297 (M+CF3COOH); Ή-ЯМР (CDCI3)6: 0,88 (ЗН, t, J=7 Hz), 1,01 (ЗН, д, >7 Hz), 1,25 - 1,35 (ЮН, m), 1,76 (2H, m), 2,03 - 2,10 (3H, m), 3,51 - 3,61 (4H, m), 3,88 (1H, t, J=7 Hz), 4,91 (1H, m), 5,46 (1H, дд, >16 и 7 Hz), 5,76 (1H, dt, >16 и 7 Hz).
Пример 29. (2S, 3R, 4S, 5Е)-4,5-диметокси-2-/ (E)-l -ноненил/тетрахидро-2Н-пиран-3-илглицинат, трифлуорацетатна сол
EI-MS: m/z 343 (M+-CF3COOH); Ή-ЯМР (CDCI3)5: 0,87 (ЗН, t, J=7 Hz), 1,25 - 1,30 (10H, m), 1,98 (2H, m), 3,16 (1H, t, >11 Hz),
3.26 (1H, t, >9 Hz), 3,36 (1H, дд, J=10 и 5 Hz), 3,47 - 3,53 (8H, m), 3,64 (1H, дд, >15 и 7 Hz), 5,78 (1H, dt, >15 и 7 Hz).
Пример 30. (2S, 3R, 4S, 5R)-5-eTOKCH-4метокси-2-/ (E) -1 -ноненил/тетрахидро-2Нпиран-3-ил глицинат, трифлуорацетатна сол
El-MS: m/z 357 (M+-CF3COOH); Ή-ЯМР (CDCI3)5: 0,87 (ЗН, t, J=7 Hz), 1,18 - 1,32 (13H, м), 1,98 (2H, м), 3,18 (1Η, t, J=11 Hz),
3,25 (1H, t, >9 Hz), 3,46 (1H, dt, J=10 и 4 Hz), 3,50 (3H, S), 3,61 - 3,68 (5H, m), 4,04 (1H, дд, J=11 и 5 Hz), 4,75 (1H, t, J=10 Hz),
5,28 (1H, дд, >15 и 7 Hz), 5,78 (1H, dt, >15 и 7 Hz).
Пример 31. (2S, 3R, 4S, 5Е)-5-бензилокси-4-метокси-2-/(Е)-1 -ноненил/тетрахидро2Н-пиран-3-ил глицинат, трифлуорацетатна сол
EI-MS: m/z 419 (M+-CF3COOH); Ή-ЯМР (CDCI3)5: 0,86 (ЗН, t, J=7 Hz), 2,23 - 1,29 (10H. m), 1,97 (2H, M), 3,21 (1H, t, J=I 1 Hz), 3,34 (1H, t, >9 Hz), 3,52 (3H, S), 3,57 (1H, дд, >10 и 4 Hz), 3,61 - 3,66 (ЗН, m), 3,98 (1H, дд, J=U и 5 Hz), 4,59 (1H, д, >11 Hz), 4,69 (1H, д, >11 Hz), 4,77 (1H, t, >10 Hz),
5.27 (1H, дд, >15 и 7 Hz), 5,77 (1H, dt, >15 и 7 Hz), 7,27 - 7,35 (5H, m).
Пример 32. (2S, 3R, 4S, 5R)-4-mctokch-
2-нонил-
5- (3-фенил пропокси)тетрахидро-2Н-пиран-3-илглицинат, трифлуорацетатна сол
EI-MS: м/z 449 (M*-CF(COOH); Ή-ЯМР (CDCI3)6: 0,86 (ЗН, t, >7 Hz). 1.24 - 1.37 (15H, m), 1,42 (1H, m), 1,86 (2H, m), 2,66 (2H, t, 1=8 H), 3,09 (1H, t, >11 Hz), 3,17 1,23 (2H, m), 3,39 (1H, m), 3,50 (ЗН, m), 3,56 (2H, t, >7 Hz), 3,86 (1H, br, S), 4,01 (1H, дд, >11 и 5 Hz), 4,70 (1H, t, >10 Hz), 7,15 7,19 (2H, m),7,25 - 7,19 (ЗН, m).
Пример 33. (2S, 3R, 4S, 5R)-5-(4-Tepu.бутилбензилокси)-4-метокси-2-/ (E) -1 -ноненил/тетрахидро-2Н-пиран-3-ил глицинаттрифлуорацетатна сол
EI-MS: м/z 475 (M+-CF3COOH); Ή-ЯМР (CDCI3)5: 0,86 (ЗН, t, >7 Hz), 1,23 (10H, br, S), 1,30 (9H, S), 1,97 (2H, m). 3,19 (1H, t, >11 Hz), 3,34 (1H, t, >9 Hz), 3,54 (3H, S),
3,58 (1H, дд, >10 и 6Hz), 3,63 (1H, t, >9 Hz), 3,72 (1H, д, >18 Hz), 3,84 (1H, д, >18 Hz), 3,97 (1H, дд, >12 и 6 Hz), 4,55 (1H, д, >11 Hz), 4,68 (1H, д, >11 Hz), 4,77 (1H. t, >10 Hz), 5,27 (1H, дд, >15 и 7 Hz), 5,77 (1H, dt, >15 и 7 Hz), 7,25 (2H, д, >8 Hz), 7,36 (2H, д, >8 Hz).
Пример 34. (2S, 3R, 4S, 5Е)-5-(2.4-дифлуорбензилокси)-4-метокси-2-/(Е)-1-ноненил /тетрахидро-2Н-пиран-3-ил глицинат,трифлуорацетатна сол
El-MS: μ/ζ 455 (M*-CF3COOH); Ή-ЯМР (CDCI3)5: 0,86 (ЗН, t, >7 Hz), 1,23 - 1,31 (ЮН, м), 1,97 (2Η. м), 3,21 (1Η, t. >11 Hz), 3,31 (1H, t, >9 Hz), 3,49 (3H, S), 3,57 - 3,66 (2H, m), 3,75 - 3,86 (2H. m), 4,02 (1H, дд, >11 и 5 Hz), 4,62 (1H, д, >12 Hz), 4,69 (1H, д, >12 Hz), 4,77 (1H, t, >9 Hz), 5,27 (1H, дд, >15 и Ί Hz), 5,77 (1H, dt, >15 и 7 Hz), 6,79 (1H, dt, >10 и 2 Hz), 6,86 (1H, dt, >8 и 2 Hz), 7,34 (1H, dt, >8 и 7 Hz).
Пример 35. (2S, 3R, 4S, 5R)-5-бутокси-
4-метокси-2-/ <Έ) -1 -ноненил/тетрахидро-2Нпиран-3-ил глицинат, трифлуорацетатна сол
EI-MS: μ/ζ 385 (M+-CF3COOH); Ή-ЯМР (CDC1})5: 0,87 (ЗН, t, >7 Hz),0,92 (ЗН, t. >7 Hz), 1,24 - 1,39 (12H, м), 1,52 (2H, м), 1,98 (2Н, м), 3,17 (1Н, t, J=11 Hz), 3,24 (1Н, t, >9 Hz), 3,43 (1H, dt, >10 и 4 Hz), 3,50 (3H. S),
3,58 (1H, t, >7 Hz), 3,63 (1H, t, >8 Hz) 3,71 (1H, д, >18 Hz), 3,84 (1H, д, >18 Hz), 4,04 (1H, дд, >12 и 6 Hz), 4,74 (1H, t, >10 Hz),
5,28 (1H, дд, >15 и 8 Hz), 5,77 (1H, dt, >15 и 7 Hz).
Пример 36. (2S, 3R, 4S, 5R)-5-(2-xnaроксиетокси)-4-метокси-2-ноненилтетрахидро-2Н-пиран-3-ил глицинат,трифлуорацетатна сол
EI-MS: м/z 375 (M+-CF3COOH); Ή-ЯМР (CDC13)5: 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,25 (12H, br, S), 1,31 - 1,45 (2H, m), 2,07 (2H, br, S), 3,11 -3,28 (3H, m), 3,48-3,54 (6H, m), 3,68-3,77 (4H, m) 4,03 (1H, дд, J= 12 и 5 Hz), 4,77 (1H, t, J=9 Hz).
Пример 37. (2S, 3R, 4S, 5R)-5-(2-xидрокси-2-метилпропокси)-4-метокси-2-нонилтетрахидро-2Н-пиран-3-ил глицинат, трифлуорацетатна сол
FAB-MS: m/z 404 (MH’-CF3COOH); ΉЯМР (CDCI3)6: 0,87 (ЗН, t, J=7 Hz), 1,21 (ЗН, S), 1,24 (17H, S), 1,40 (2H, m), 3,17 (1H, t, J=12 Hz), 3,28 (1H, br, t, J=9 Hz), 3,35 (1H, t, J=9 Hz), 3,39 (1H, д, J=10 Hz), 3,47 -
3.54 (2H, m), 3,48 (3H, S), 3,95 (2H, br, S), 4,04 (1H, дд, J=12 и 5 Hz), 4,76 (1H, t, J=9 Hz), 6,47 (1H, br, S).
Пример 38. (2S, 3R, 4S, 5R)-4-MeTOKCH2-нонил-5-(2-оксопропокси)тетрахидро-2Нпиран-3-илглицинат, трифлуорацетатна сол
FAB-MS: м/z 388 (MH+-CF3COOH); ΉЯМР (CDCI3)8: 0,87 (3H, t, J=7 Hz), 1,24 -
1.43 (16H, m), 2,12 (3H, S), 3,21 (1H, t, J=ll Hz), 3,26 (1H, t, J=9 Hz), 3,35 (1H, t, J=9 Hz),
3.43 - 3,53 (1H, m), 3,48 (3H, S), 3,94 (2H, br, S), 4,08 (1H, дд, J=U и 4 Hz), 4,28 (2H, S), 4,71 (1H, t, J=9 Hz).
Пример 39. (2S, 3R, 4S, 5R)-4-mctokch-
2-нонил-5-/2-(1Н-1, 2, 4-триазол-1-ил)етокси/тетрахидро-2Н-пиран-3-ил грицинат, трифлуорацетатна сол
EI-MS: μ/ζ 426 (M+-CF3COOH); Ή-ЯМР (CDCI3)8: 0,87 (ЗН, t, J=7 Hz), 1,24 - 1,60 (14H, m), 1,95 (2H, br, S), 3,00 (1H, t, J=1I Hz), 3,13 (1H, t, J=9 Hz), 3,32 (3H, S), 3,35 -
3.44 (1H, m), 3,48 (1H, br, S), 3,87 (1H, дд, J=11 и 5 Hz), 3,92 - 4,05 (2H, m), 4,33 (2H, m), 4,70 (1H, t, J=10 Hz), 7,94 (1H, S), 8,13 (1H, S).
Пример 40. (2S, 3R, 4S, 58)-2-хептилкарбамоил-4-метокси-5-метилтетрахидро2Н-пиран-3-глицинат, формиатна сол
EI-MS: м/z 344 (М+-НСООН); Ή-ЯМР (CDC13)8: 0,90 (ЗН, t, J=6,5 Hz), 1,10 (ЗН, д, J=7 Hz), 1,23 (10H, br, S), 2,3 (1H, m), 3,2 -
3.55 (7H, br, m), 3,3 (3H, S), 3,8 (1H, дд, J=2, 5 и 12 Hz), 4,9 (1H, t, J=9,9 Hz), 5,0 (3H, br, S), 8,0 (2H, br, S).
Пример 41. (2S, 3R, 4S, 5S)-2-(xenTHлоксиметил)-4-метокси-5-метилтетрахидро2Н-пиран-3-ил глицинат,трифлуорацетатна сол
EI-MS: м/z 331 (M+-CF3COOH); Ή-ЯМР (CDC13)5: 0,87 (ЗН, t, J=7 Hz), 1,04 (ЗН, д, J=7 Hz), 1,26 (10H, m), 2,24 (1H. m), 3,32 (3H, S), 3,33 (1H, дд, J=9 и 5 Hz), 3,39-3,48 (7H, m), 3,55 (1H, дд, J=12 и 2 Hz), 3,83 (1H, дд, J=12 и 2 Hz), 4,97 (1H, t, J=9 Hz).
Пример 42. (2S, 3R, 4S, 5R)-4-MeTOKCM-
5-метил-2-/ (Z) -1 - ноненил/ тетра хи дро-2Нпиран-3-илглицинат, трифлуорацетатна сол
FAB-MS: μ/ζ 328 (MH+-CF3COOH); ΉЯМР (CDCI3)8: 0,88 (ЗН, t, J=6 Hz), 0,97 (ЗН, д, J=6 Hz), 1,27 (ЮН, br, S), 1,95 (2H, m), 2,12 (1H, m), 3,02 (1H, t, J=10 H), 3,13 (1H, t, J=12 H), 3,40 (3H, S), 3,66 (1H, br, д, J=18 Hz), 3,84 (2H, m), 4,02 (1H, t, J=10 Hz), 4,85 (1H, t, J=10 Hz), 5,24 (1H, t, J=10 Hz),
5,67 (1H, дд, J=10 и 15 Hz).
Пример 43. (2S, 3R, 4S, 5Е)-4-метокси5-метил-2-нонилтетрахидро-2Н-пиран-3-ил глицинат, трифлуорацетатна сол
FAB-MS: м/z 330 (MH+-CF3COOH); ΉЯМР (CDCI3)8: 0,87 (ЗН, t, J=7 Hz), 0,94 (ЗН, д, J=7 Hz), 1,25 (14H, br, S), 1,43 (2H, m), 1,89 (1H, m), 2,95 (1H, t, J=10 Hz), 3,03 (1H, t, J=12 Hz), 3,21 (1H, t, J=10 Hz), 3,38 (3H, S), 3,81 (1H, дд, J=5 и 12 Hz), 3,86 (2H, S), 4,77 (1H, t, 10 Hz).
Пример 44. (2S, 3R, 4S, 5R)-4-mctokch5-метил-2-/(Е)-1-ноненил/тетрахидро-2Нпиран-3-ил глицинат, трифлуорацетатна сол:
FAB-MS: м/z 328 (MH-CF3COOH); ΉЯМР (CDCI3)8: 0,88 (ЗН, t, J=6 Hz), 0,95 (ЗН, д, J=6 Hz), 1,26 (10H, br, S), 1,97 3H, m), 3,00 (1H, t, J=10 Hz), 3,10 (1H, t, J=12 Hz), 3,38 ( 3H, S), 3,65 (1H, t, J=8 Hz) 3,71 (1H, br, d, J=17 Hz), 3,83 (2H, M), 4,81 (1H, t, J=10 Hz), 5,33 (1H, дд, J=8 и 15 Hz), 5,76 (1H, dt, J=8 и 15 Hz).
Пример 45. (9S. 10R, 11 R)-l1-метокси9-/(E)-l-ноненил/-8-окса-1, 5-дитиа-спиро/ 5,5/ундекан-Ю-ил глицинат, формиатна сол;
EI-MS: m/z 417 (М+-НСООН); Ή-ЯМР (CDCI3)5: 0,87 (ЗН, t, J=7 Hz), 1,25(ЮН,м), 1,97 (4Н, м), 2,72 (1Н, м), 2,88 (1Н, м), 3,00 (1Н, м), 3,13 (1Н, м), 3,43 (1Н, д, J=9 Hz), 3,49 (2Н, д, J=12 Hz), 3,58 (ЗН, S), 3,63 (1Н, t, J=9, Hz), 4,22 (1Н, д, J=12 Hz), 5,27 (1H, t, J=9 H), 5,41 (1H, дд, J=8 и 16 Hz), 5,74 (1H, dt, J=6 и 16 Hz).
Пример 46. (6S, 7S, Ю5)-Ю-метил-7-/ (Е)-1-ноненил/-1, 4, 8-триоксаспиро-/4, 5/ декан-6-илглицинат, трифлуорацетатна сол
FAB-M: m/z 356 (MH+-CF3COOH); ΉЯМР (CDCI3)6: 0,87 (ЗН, J=6,6 Hz), 1,07 (ЗН, д, J=6,8 Hz), 1,26 - 1,44 (10, br, m), 2,0 (ЗН, br, м), 3,65 (1Н, дд, 1=3,7 и 11,7 Hz), 3,78 - 4,05 (1 1H, br, m), 4,98 (1H, д, 1=8,1 Hz) 5,47 (1H, дд, 1=7,3 и 15,4 Hz), 5,78 (1H, dt, 1=7,3 и 15,4 Hz).
Пример 47.
(2S, 3R, 4S, 58)-4-метокси-5-метил-2-/ (IE, 3E)-1, 3-нонадиенил/-тетрахидро-2Нпиран-3-ил глицинат, формиатна сол
EI-MS: м/z 325 (M+-HCOOH); ‘Н-ЯМР (CDCI3)5: 0,88 (ЗН, t, J=6,5 Hz), 1,07 (ЗН, д, 1=6,5 Hz), 1,24 - 1,38 (6H, br, m) , 2,04 (2H, q, 1=6,5 Hz), 2,26 (1H, m), 3,32 (3H, S), 3,34 (1H, дд, 1=3,8 и 9 Hz), 3,43 (1H, д, J=15,0 Hz), 3,53 (1H, д, 1=15,0 Hz), 3,58 (1H, дд, 1=2,5 и 10,0 Hz), 3,65 (1H, дд, 7,5 и 9,0 Hz), 3,82 (1H, дд, 1=2,1 и 10,0 Hz), 4,93 (1H, t, 1=9,0 Hz), 5,01 (3H, br, S), 5,47 (1H, дд, 1=7,5 и 15,0 Hz), 5,71 (1H, dt, J=6,5 и 15,0 Hz), 6,0 (1H, дд, 1=10,0 и 15,0 Hz), 6,21 (1H, дд, 1=10,0 и 15 Hz), 8,08 (1H, S).
Пример 48. (2S, 3R, 4S)-4-mctokch-2-/ (Z)- 1-ноненил/тетрахидро-2Н-пиран-3-ил глицинат, трифлуорацетатна сол
FAB-MS: м/z 314 (MH+-CF3COOH); ΉЯМР (CDCI3)6: 0,88 (ЗН, br, t), 1,27 (10H, br, S), 1,67 (1H, br, m), 1,99 (1H, br, m), 2,14 (2H, br, m) , 3,34 (3H, S), 3,36 - 3,49 (5H, br, m), 3,67 (1H, br, m), 3,88 (1H, br, m), 4,03 (2H, br, m), 4,80 (IH, br, m), 5,28 (1H, br, m),
5,68 (1H, br, m).
Пример 49. (2S, 3R, 4S, 5S)-4-mctokch5-метил-2-/ (Е)-2-(4-пропилфенил)-винил/ тетрахидро-2Н-пиран-3-ил глицинат, трифлуорацетатна сол
EI-MS: m/z 347 (M*-CF3COOH); Ή-ЯМР (CDC13)6: 1,03 (ЗН, д, 1=7 Hz), 1,06 (ЗН, t, 1=8 Hz), 1,72 (2Н, м), 2,1 - 2,3 (ЗН, м), 3,42 (ЗН, S), 3,40 (1Н, м), 3,62 (1Н, д, 1=12 Hz), 3,6 - 3,9 (ЗН, м), 3,89 (1Н, д, 1=12 Hz), 4,96 (1Н, t, 1=9 Hz), 6,09 (1Н, дд, 1=6 и 16Hz), 6,60(1Н, д, 1=16 Hz), 7,26 (4Н ,S).
Пример 50. (2S, 3R, 4S, 5Я)-4-метокси5-метил-2-/2- (4-пропилфенил) -етил/тетрахидро-2Н-пиран-3-ил глицинат, трифлуорацетатна сол
EI-MS: m/z 349 (M'-CFjCOOH); Ή-ЯМР (CDCI3)8: 0,97 (ЗН, д, 1=7 Hz), 1,03 (ЗН, t, 1=8 Η), 1,82 (4Н, м), 2,1 -2,4 (5Н, м), 3,10 (1Н, м), 3,30 (ЗН, S), 3,36 (1Н, м), 3,48 (1Н, д, 1=12 Hz), 3,6 - 3,8 (2Н, м), 3,82 (1Н, д, 1=12 Hz), 4,92 (1Н, t, 1=9 Hz), 7,23 (4Н, S).
Пример 51. (2S, 3R, 5S, 5Я)-4-метокси5-/2-(морфолино) етокси/-нонил-тетрахидро-2Н-пиран-3-ил глицинат, ди-трифлуора цетатна сол
FAB-MS: m/z 445 (MH*-2CF3COOH); ΉЯМР (CDCI3)8: 0,87 (ЗН, t, 1=7 Hz), 1,20 1,43 (16H, м), 2,95 - 3,34 (6H, м) 3,43 (ЗН, S), 3,46 - 3,70 (ЗН, м), 3,94 - 4,04 (12Н, м), 4,74 (1Н, t, 1=8 Hz).
Пример 52. Получаване на (2S, 3R, 4S, 5S)-3-/(ами ноацетил) амино/-4-метокси-5метил-2-/(Е)-1-ноненил/тетрахидро-2Н-пиран, трифлуорацетатна сол
а) Смес от (2S, 3R, 4S, 58)-4-метокси-5метил-2-/(Е)-1-ноненил/-тетрахидро-2Н-пиран-3-амин (5,2 mg), ЬМтерц.-бутоксикарбонил)глицин (10,1 mg), 4-диметиламинопиридин (7,0 mg) и дициклохексилкарбодиимид (12,0 mg) в дихлорметан (0,5 ml) се бърка два часа при стайна температура. Реакцията се прекъсва чрез прибавяне на вода. Сместта се екстрахира с дихлорметан и органичният слой се промива с наситен разтвор на сол, суши се над безводен натриев сулфат, филтрира се и се концентрира.
Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография при използване на етилацетат като елуент, при което се получава (2S, 3R, 4S, 5S)-3-// (терц.-бутоксикарбониламино) ацетил/амино/ -4-метокси-5-метил-2-/(Е)-1-ноненил/ тетрахидро-2Н-пиран (6,3 mg, 79%-ен добив).
б) Смес от посочения по-горе амид (6,0 mg) и трифлуорацетатна киселина (30 ml) в сух дихлорметан (ОрЗ ml) се бърка при стайна температура 1 h. След изпаряване на разтворителя под намалено налягане се получава (2S, 3R, 4S, 5S)-3-/(аминоацетил)амино/-4-метокси-5-метил-2-/ (Е)-1-ноненил/тетрах и дро-2Н-пи ран-трифлуорацетат под формата на безцветно масло (5,6 mg, 83%-ен добив). EI-MS: m/z 340 (М*CF3COOH); Ή-ЯМР (CDCI3)6: 0,87 (ЗН, t, 1=7 Hz), 1,10 (ЗН, д, 1=8 Hz), 1,1 - 1,3 (10Н, м), 1,95 (2Η, м), 2,21 (1Η, м), 3,0 - 3,8 (7Н, м), 3,27 (ЗН, S), 5,42 (1Н, м), 5,7 (1Н, м).
Съединенията от примерите от 53 до 55 са получени по начин, аналогичен на описания в пример 52.
Пример 53. (2S, 3R, 4S, 5S)-3-/(aMMHoaцетил)амино/-4-метокси-5-метил-2-нонилтетрахидро-2Н-пиран, формиатна сол
FAB-MS; m/z 328 (МН+-НСООН); ΉЯМР (CDCI3)5: 0,87 (ЗН, t, 1=7,3 Hz), 1,01 (ЗН, д, J=6,9 Hz), 1,24 (12, br, S), 1,46 - 1,49 (4Н, br, м), 2,18 (1Η, м), 3,11 (1Η, м), 3,21 32
3,30 (4Н, br, м), 3,48 (1Η, br, д, J=11.7 Hz),
3,76 - 4,05 (4H, br, m), 7,05 (3H, br, S), 7,99 (1H, br, m).
Пример 54. (1R, 2S, 35)-2-(аминоацетил)амино-4,4-диметил-3-метокси-1 -октилоксициклохексан трифлуорацетатна сол;
Гъст сироп; FAB-MS: m/z 343 (МН+CF,COOH); Ή-ЯМР (CDC13 + ϋ2Ο)δ : 0,85 (ЗН, S), 0,85 (ЗН, t, J=7 Hz), 0,95 (ЗН, S), 1,1
- 1,6 (12H, m), 1,90 (2H, м), 2,85 (1Н,д, J=ll Hz), 5,17 (1H, μ), 3,3-3,6 (2H, m), 3,43 (3H, S), 3,7 - 4,0 (2H, m).
ПРИМЕР 55. (1R, 2S, 3S,)-2-/(аминоацетил)амино/-4, 4-диметил-3-метокси-1-/2(4-метоксифенил) етил/циклохексан, трифлуорацетатна сол;
Гъст сироп; EI-MS: м/z 348 (М+CFCOOH); Ή-ЯМР (CDC13 + ϋ2Ο)δ 0,77 (ЗН, S), 0,90 (ЗК, S), 1,0- 1,35 (4Н, м), 1,7
- 1,8 2Н, м), 2,35 (1Н, м), 2,67 (1Н, д, J=10 Hz), 2,65 (1Н, м), 3,32 (ЗН, S), 3,69 (ЗН, S), 3,6 - 3,9 (ЗН, м), 6,75 (2Η, д, J=8 Hz), 7,00 (2H, д, J=8 Hz).
Като се използват за изходни продукти съединения с формула /II/, в която R31@ е аминиогрупа и се работи по начин, аналогичен на този от пример 52, могат да се получат следните съединения:
(IS, 2S, 3S)-2-/(аминоацетил)амино/З-метокси-4, 4-диметил-1-/(Е)-1-ноненил/ циклохексан;
(1R, 2S, 3S)-2-/(аминоацетил)амино/-
3- метокси-4, 4-диметил-1 -нонилциклохексан;
(IS*, 2R)-2-/(аминоацетил)амино/амино-4, 4-диметил-1-/(Е)-1-ноненил/циклохексан;
(1S*, 2R*,)-2-/(аминоацетил)амино/-4,
4- диметил-1-нонилциклохексан;
(1R*, 2R*,)-2-/(аминоацетил)амино/-1октилокси-4, 4-диметилциклохексан.
Пример 56. Получаване на (2S, 3R, 4S, 5S)-3-// (диметиламино) ацетил/-амино/-4метокси-5-метил-2-нонилтетрахидро-2Н-пиран.
Към суспензия от (2S, 3R, 4S, 5S)-3-/ (аминоацетил)амино/-4-метокси-5-метил-2нонилтетрахлоридо-2Н-пиран формиат (10 mg) и калиев карбонат (15mg) в диметилформамид (1,0 ml) се прибавя метилйодид (5 ml). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 14 часа, след което се изпарява под намалено налягане. Маслообразният остатък се разделя между етер (2 ml) и вода (2 ml). Етерният слой се промива с вода (1 ml) и се изпарява до сухо под намалено налягане. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, като се използва дихлорметан/метанол (8 : 2) за елуент. Полученият суров продукт след това се пречиства чрез тънкослойна течна хроматография, като за разтворител за проявяване се използва етилацетат/изопропанол, за да се получи (2S, 3R, 4S, 55)-3-//диметиламино/ацетил/амино/-4-метокси-5-метил-2нонилтетрахидро-2Н-пиран (2 мг, 21 %-ен добив), като масло;
PAB-MS: m/z 357 (МН*-НСООН); ΉЯМР (CDClj)6: 0.87 (ЗН, t, J = 7.3 Н), 1.00 (ЗН, д, J = 7.3 Hz), 1.25 (12Н, br.s), 1.45 (2Н, м), 1.69 (2Н, м), 2.15 (1Н, м), 2.2 (ЗН, br.s),
2.25 (ЗН, br.s), 3.0 (1Н, м), 3.1 (1Н, м), 3.25 - 3.7 (5Н, Ьг.м), 3.36 (ЗН, s), 7.3 (1Н, br.s).
Пример 57.
Получаване на (2S, 3R, 4S, 5S)-4-mctokси-5-метил-2-нонилтетрахидро-2Н-пиран-3ил метил аминометилфосфонат;
а) Към разтвор на (2S, 3R, 4S, 5S)-4метокси-5-метил-2-/(Е)-1 -ноненил/тетрахидро-2Н-пиран-3-ол (0.5 g), диметиламинопиридин (0.03 g) и (N-карбобензоксиамино)метилфосфонова киселина (0,7 г) в сух пиридин (30 ml) се прибавя 2,4,6-триизопропил бензолсулфонил хлорид (0,74 g). Реакционната смес се бърка 12 часа при стайна температура и се изпарява до сухо под намалено налягане. Остатъкът се разделя между етер (50 ml) и 0,1 N хлорводородна киселина (50 ml). Етерният слой се суши над безводен натриев сулфат, изпарява се до сухо под намалено налягане и полученото жълто масло се разтваря в етер (30 ml) и метанол (5 ml). Към разтвора се прибавя разтвор на 10 %-ен триметилсилилдиазометан в хексан до преставане отделянето на газ. Реакционната смес се изпарява до сухо и се пречиства върху силикагел чрез хроматографиране и елуиаране с дихлорметан/ етилацетат (7:3). за да се получи (2S, 3R, 4S, 55)-4-метокси-5-метил-2-/(Е) — 1-ноненил/тетрахидро-2Н-пиран-3-илметил (бензилокси-карбониламино)метилфосфонат (0,8 g, 84 %-ен добив) като безцветно масло; EIMS: m/z 511 (М+)
б) Разтвор на (2S, 3R, 4S, 5S)-4-mctokси-5-метил-2-/(Е)-1 -ноненил/тетрахидро2Н-пиран-3-ил метил (бензилоксикарбониламино)метилфосфонат (0,8 g) в метанол (20 ml) се бърка във водородна атмосфера в присъствие на паладиево черно (50 mg) при стайна температура 4 h. Катализаторът се отстранява чрез филтриране и се промива с метанол (10 ml х 2). Събраните филтрати и метанолът от промивките се изпаряват до сухо под намалено налягане, за да се получи (2S, 3R, 4S, 55)-4-метокси-5-метил-2-нонилтетрахидро-2Н-пиран-3-ил метил (аминометил)фосфонат (0,534 г, 90 %-ен добив) като безцветно масло; ГАВ-MS: m/z (МН+); ΉЯМР (CDCI3)5: 0.88 (ЗН, t, J = 6 Hz), 1.0 (ЗН, д, J = 6.3 Hz), 1.24 (14Н, br.s), 1.54 (1Н, м), 1.7 (1H, м), 2.31 (1H, м), 3.1 - 3.3 (5H, Ьг.м), 3.37 (1.5Н, s), 3.40 (1.5H, s), 3.47 3.54 (2H, м), 3.79 (1Η, м), 3.85 (1.5Н, д, J = 12 Hz), 3.91 (1.5Н, д, J = 12 Hz), 4.2 (1Н, м), (2S, 3R, 4S, 55)-4-метокси-5-метил-2-нонилтетрахидро-2Н-пиран-3-ил (аминометил)фосфонат може също така да се получи по метода от пример 57 без 0-метилиране. ПРИМЕР 58. Получаване на (2S, 3S, 4S, 5S) -3- (1 Н-имидазол-1 -илметил) -4-метокси-
5-метил-2-/(Е)-1-ноненил/тетрахидро-2Нпиран-3-ол
Смес от (3S, 4S, 7S, 88)-8-метокси-7метил-4-/(Е)-1-ноненил/-1, 5-диоксаспиро/ 2,5/октан (4.2 mg) в натриево имидазолово производно (14.0 mg) в сух N, N-диметилформамид (0.5 ml) се бърка 15 h при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с вода. Сместа се екстрахира с диетилетер, събраните етерни екстрати се промиват с наситен разтвор на сол, сушат се над безводен натриев сулфат, филтрират се и се концетрират. След пречистване на остатъка чрез препаративна тънкослойна хроматография (етилацетат се използва за елуент) се получава (2S, 3S, 4S, 5S)-3-(l Н-имидазол-
1-ил-метил)-4-метокси-5-метил-2-/ (Е)-1 -ноненил/тетрахидро-2Н-пиран-3-ол (4.1 мг, 79 %-ен добив) като безцветно масло; E1-MS: m/z 351 (М+); Ή-ЯМР (CDC13)8: 0.88 (ЗН, t, J = 8 Hz), 1.10 (ЗН, д, J = 7 Hz), 1.2 - 1.5 (10Н, м), 2.1 (ЗН, м), 2.39 (1Н, br.s) -ОН), 2.93 (1Н, д, J = 5 Hz), 3.39 (ЗН, s), 3.40 (1Н, дд, J = 3 и 12 Hz), 3.61 (1Н, д, J = 8 Hz), 3.76 (1Н, дд, J = 4 и 12 Hz), 3.96 (1Н, д, J = 14 Hz), 4.13 (1Н, д, J = 14 Hz), 5.87 (2Н, м), 6.91 (1Н, s), 7.14 (1Н, s), 7.46 (1Н, s).
Пример 59. Получаване на 1-//(2S, 5R)5,6-дихидро-5-метил-2-нонил-2Н-пиран-3ил/метил/-1 Н-имидазол
а) Към смес от (2S, 5Ю-(5,6-дихидро-5метил-2-нонил-2Н-пиран-3-ил)метанол (10 mg) и триетиламин (17 ml) в сух дихлорметан (0.5 ml) се прибавя метансулфонилхлорид (10 ml) при 0 С. Сместа се оставя да се загрее до стайна температура и се бърка 30 min. Реакционната смес се охлажда бавно чрез прибавяне на воден наситен разтвор на натриев бикарбонат. Получената смес се екстрахира с дихлорметан. Събраните органични слоеве се промиват с наситен разтвор на сол, сушат се над безводен натриев сулфат, филтрират се и се концентрират. След пречистване на остатъка чрез препаративна тънкослойна хроматография се получава (2S, 5И)-(5,6-дихидро-5-метил-2-нонил-2-нонил2Н-пиран-3-ил)метил метансулфонат (10.0 mg).
б) Смес от горния сулфонат (10,0 mg) и натриево имидазолово производно (27 mg) в сух Ν,Ν-диметилформамид (0,5 ml) се бъркат 13 h при сатйна температура.Реакционната смес се разрежда с вода и се екстрахира с етер. Етерните екстракти се промиват с наситен разтвор на сол, сушат се над безводен натриев сулфат, филтрират се и се концентрират. Остатъкът се нагрява при 60 С под намалено налягане, за да се получи суровия продукт, който се пречиства чрез тънкослойна хроматография при използването на етилацетат:метанол (10 : 1) за елуент. 1-//(2S, 5Ю-5,6-дихидро-5-метил-2-нонил-2Н-пиран-3-ил/метил/ -1 Н-имидазол (8,3 mg, 91 %-ен добив) се получава като безцветно масло; EI-MS: m/z 304 (NT); ΉЯМР (CDCI3)8: 0,88 (ЗН, t, J=7 Hz), 1,00 (ЗН, д, J=7 Hz), 1,26 (14H, br.s), lq40 (2H, m), 1,56 (1H, m), 3,45 (1н, дд, J=5 и 12 Hz).
3.65 (1H, дд, J=4 и 12 Hz), 3,90 (1H, д, J=7 Hz), 4,40 (1H, д, J=16 Hz), 4,49 (1H, д, J=16 Hz), 5,56 (1H. д, J=4 Hz), 6,91 (1H, S), 7,10 (1H, S), 7,57 (1H, S).
По метод, аналогичен на описания в пример 59, са получени съединенията от примерите от 60 до 62:
Пример 60. 1-[[(2S. 5R)-5, 6-дихидро-5метил-2- [ (Е) -1 -ноненил] -2Н-пиран-3-ил] метил] -1 Н-имидазол;
Безцветно масло; EI-MS: μ/ζ 302 (NT); Ή-ЯМР (CDCI3)5: 0,88 (ЗН, t, J=7 Hz), 1,01 (ЗН, д, J=7 Hz), 1,1 - 1,6 (10H, m), 2,06 (2H, m), 2,33 (1H, m), 3,46 (1H, дд, J=6 и 11 Hz), 4,24 (1H, д, J=8 Hz), 4,38 (1H, д, J=16 Hz), 4,47 (1H, д, J=16 Hz), 5,45 (1H, дд, J=8 и 16 Hz), 5,69 (2H, m), 6,90 (1H, S), 7,14 (1H, S),
7.66 (1H, S).
Пример 61. 1-//(2S, 5R)-5, 6-дихидро-5метил-2-нонил-2Н-пиран-3-ил/метил/-1 Н-
1,2,4-триазол;
Безцветен аморфен прах; EI-MS: m/z 305 (М*); Ή-ЯМР (CDCI3)5: 0,88 (ЗН, t, J=7 Hz), 1,02 (ЗН, д, J=7 Hz), 1,26 (14Н, br, S), 1,40 (2H, m), 1,56 (1H, дд, J=5 и 12 Hz), 3,67 (1H, дд, Ни 11 Hz), 3,93 (1H, t, J=6 Hz), 4,64 (1H, д, J=16 Hz), 4,76 (1H, д, J=16 Hz), 5,66 (1H, д, J=4 Hz), 7,98 (1H, S), 8,20 (1H, S).
Пример 62. 1-//(2S, 5R)-5, 6-дихидро-5метил-2-(2-нафтилетил)-2Н-пиран-3-ил/метил/-1Н-1, 2, 4-триазол;
Безцветно масло; EI-MS: м/z 333 (М+); Ή-ЯМР (CDCI3)6: 1,06 (ЗН, д, J=8 Hz), 2,00 (2Н, м), 2,34 (1Н, br), 2,92 (2Н, м), 3,54 (1Н, дд, J=5 и 12 Hz), 3,74 (1Н, дд, J=4 и 12 Hz), 3,98 (1Н, br, S), 4,63 (1Н, д,1=16 Hz), 4,75 (1Н, д, J=15 Hz), 5,69 (1Н, br, S), 7,36 (1H, д, J=1 HS). 7,44 (2H, м), 7,63 (1H, S), 7,79 (3H, m), 7,93 (1H, S), 8,26 (1H, S).
Пример 63. Получаване на 1-//(1R, 2R, 68)-2-метокси-3,3-диметил-6-/(Е)-1-ноненил/циклохексил/метил/-1 Н-имидазол;
а) Към смес от (1R, 2R, 68)-/2-метокси-
3,3-диметил-6-/ (Е) -1 -ноненил/циклохексил/ метанол (5 mg) и триетиламин (10 ml) в сух дихлорметан (0,5 ml) се прибавя метансулфонилхлорид (4 ml) при 0“ С. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква един час. Реакцията се прекъсва чрез прибавянето на наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Получената смес се екстрахира с дихлорметан. Събраните органични извлеци се промиват с наситен разтвор от сол, сушат се над безводен натриев сулфат, филтрират се и се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография при използване на н-хексан:етилацетат (10 : 1) като елуент, при което се получава (1R, 2R, 68)-/2-метокси-3, З-диметил-6-/(Е)-1-ноненил/циклохексил/метил метансулфонат (5,5 mg, 85 %-ен добив).
б) Смес от посочения сулфонат (5.5 mg) и имидазоловото натриево производно (13 mg) в сух Ν,Ν-диметилформамид (0.3 ml) се разбъркват при стайна температура 6 h. Реакционната смес се разрежда с вода. Сместа се екстрахира с етер и събраните етерни екстракти се промиват с наситен разтвор на сол, сушат се над безводен натриев сулфат, филтрират се и се концентрират. Пречистването на остатъка се извършва чрез препа ративна тънкослойна хроматография при използване на етилацетат за елуент, при което се получава 1-//( 1R. 2R, 55)-2-метокси-3,
З-диметил-6-/ (Е)-1-ноненил/ циклохексил/ метил/-1 Н-имидазол (3,8 mg, 78 %-ен добив) под формата на безцветно масло; EIMS: m/z 346 (Μ*); Ή-ЯМР (CDCI3)5: 0,78 (ЗН, t, J=7 Hz), 0,89 (3H, S), 1,05 (3H, S). 1,2 - 1,4 (15H, m), 1,7 - 2,0 (ЗН, m), 2,58 (1H, д, J=13 Hz), 3,57 (3H, S), 4,07 (1H, д, J=14 Hz), 4,16 (1H, дд, J=3 и 14 Hz), 5,16 (1H, дд, J=9 и 15 Hz), 5,51 (1H. дд, J=15 и 7 Hz), 7,15 (1H, S), 7,22 (1H, S), 7,80 (1H, S).
Аналогично на пример 63 са получени съединенията от примерите от 64 до 83:
Пример 64. 1-//(1R, 2R, 6Б)-2-метокси3,З-диметил-6-/ (ζ) -1-ноненил/циклохексил/ метил/-1 Н-имидазол;
Безцветно масло; EI-MS: м/ 346 (ΜΌ; Ή-ЯМР (CDCI3)8: 0,88 (ЗН, t, J=7 Hz), 0,90 (ЗН, S),l,05 (ЗН, S), 1,2 - 1,5 (14Н, м), 1,63 (1Н, м), 2,0 - 2,2 (ЗН, м), 2,64 (1Η, д, J=10 Hz), 3,59 (ЗН, S), 3,98 (1H, дд, J=4 и 15 Hz), 4,07 (1H, дд, J=4 и 15 Hz), 5,15 (1H, дд, J= 9 и 11 Hz), 5,43 (1H, dt, J=ll и 7 Hz), 6,93 (1H, S), 7,05 (1H, S), 7,53 (1H, S).
Пример 65. l-[[(1 R, 2R, 6R)-2-mctokch3, З-диметил-6-нонилциклохексил]-метил1H-1, 2, 4-триазол;
Безцветно масло; EI-MS: м/z 349 (M+); Ή-ЯМР (CDCI3)5: 0,86 (ЗН, S), 0,88 (ЗН, t, >8 Hz), 1,04 (3H, S), 1,1 - 1,91 (22H, m), 2,87 (2H, д, J=10 Hz), 3,63 (3H, S), 4,29 (1H, дд, J=4 и 14 Hz), 4,52 (2H, д, J=14 Hz), 8,05 (1H, m), 8,24 (1H, m).
Пример 66. 1-[[<1R, 2R, 6R)-2-mctokch3, З-диметил-6-нони.щиклохексил] -метил] 1 Н-имидазол:
Безцветно масло; EI-MS: м/z 348 (Μ*); Ή-ЯМР (CDCI3)8: 0,87 (ЗН, t, J=8 Hz), 0,87 (ЗН, S), 1,03 (3H,S), 1,1 - 1,4 (2OH), 1,8 2,0 (2H, m), 2,56 (1H, д, J=9 Hz), 3,58 (3H, S), 4,07 (1H, дд, J=3 и 14 Hz), 4,19 (1H, дд, J=3 и 14 Hz), 6,97 (1H, S), 7,10 (1H, S), 7,65 (1H, S).
Пример 67. (1R, 2R, 6S)-l-/3, 3-диметил-2-метокси-6-(1-метилвинил)/-циклохексан-1 -ил-метил-1 Н-имидазол:
Безцветно масло; EI-MS; m/z 262 (М+); Ή-ЯМР (CDCI3)6: 0,92 (ЗН, S), 1,05 (ЗН, S), 1,2 - 1,6 (4Н, м), 1,56 (ЗН, S), 1,9 (2Н, м), 2,63 (1Н, д, J=10 Hz), 3,59 (ЗН, S), 3,93 (1Н, дд, J=2 и 14 Hz), 4,08 (1Н, дд, J=3 и 14 Hz), 4,84 (1Н, br, S), 4,87 (1Н, br, S), 6,94
I ΙΙΙΊΙΙΙΗΙΗΙ (1H, S), 7,01 (1H, S), 7,45 (1H, S).
Пример 68. 1-//(1R, 2R, 6R)-2-mctokch3, З-диметил-6-октилокси-циклохексил/-метил/-1 H-имидазол:
Безцветно масло; EI-MS: m/z 350 (М+); Ή-ЯМР (CDCI3)6: 0,81 (ЗН, t, J=10 Hz), 0,83 (ЗН, S), 0,96 (ЗН, S), 1,2- 1,4 (14Н, м), 1,6 (1Н, м), 1,7 - 1,9 (2Н, м), 2,49 (1Н, д, J=ll Hz), 2,72 (1Н, dt, >4 и 11 Hz), 3,14 (1H, дд, >7 и 16 Hz), 3,52 (1H, m), 3,55 (3H, S), 4,15 (1H, дд, J=3 и 14 Hz), 4,21 (1H, дд, J=4 и 14 Hz), 6,90 (1H, S), 7,03 (1H, S), 7,55 (1H, S).
Пример 69. 1-//(1R, 2R, 6Р)-2-метокси3, 3-диметил-6-октилциклохексил/метил/1H-1, 2, 4-триазол:
Безцветно масло; EI-MS: м/z 351 (М+); Ή-ЯМР (CDCI3)5: 0,92 (ЗН, t, J=10 Η), 0,95 (ЗН, S), 1,07 (ЗН, S), 1,3 - 1,5 (14Н, м), 1,7 (1Н, м), 1,9 (2Η, м), 2,64 (1Η, dt, >4 и 11 Hz), 2,92 (1H, д, J=11 Hz), 3,14 (1H, дд, J=7 и 16 Hz), 3,58 (1H, дд, J=6 и 15 Hz), 3,72 (3H, S), 4,52 (1H, д, >14 Hz), 4,58 (1H, дд, >4 и 14 Hz), 8,06 (1H, br, S), 8,23 (1H, br, S).
Пример 70. 4-трифлуорметил-М-/(1R, 2S, ЗР)-3-метокси-4, 4-диметил-2-(1Н-имидазол-
1-ил-метил)циклохексил/бензамид:
Безцветно масло; EI-MS: м/z 409 (М+); Ή-ЯМР (CDC13)5: 1,04 (ЗН, S), 1,35 (1Н, м), 1,47 (1H, м), 1,74-2,0 (ЗН, м), 2,71 (1Н, br, S), 3,55 (ЗН, S), 4,11 (1Н, м), 4,22 (2Н, S). 6,86 (1Н, S), 7,00 (1Н, S), 7,58 (2Н, д, >7,3 Hz), 8,04 (2Н, д, J=7,3 Hz), 8,04 (1Н, д, >7,3 Hz), 8,66 (1H, S).
Пример 71. 1//(1R, 2R, 6R)-2-mctokch3, 3-диметил-6-/2-/4-, N, N-диметиламиho) фенил/етил/циклохексил/метил/-1 Η-1, 2, 4-триазол;
Безцветен гъст сироп; EI-MS: m/z 370 (М+) Ή-ЯМР (CDCI3)5: 0,91 (ЗН, S), 0,95 (ЗН, S), 0,87 - 1,00 (ЗН, м), 1,11 - 1,32 (2Н, м), 1,40 - 1,47 (2Н, м), 1,76 - 1,86 (IН, м), 2,23 - 2,32 (1Н, м), 2,51 - 2,58 (1Н, м), 2,59 (6Н, S), 2,88 (1Н, д, >10,3 Hz), 3,51 (ЗН. S),
3,69 (1Н, дд, J=4,0 и 14,7 Hz), 4,21 (1Н, дд, J=2,2 и 14,7 Hz), 6,72 (2Н, д, J=8 Hz), 7,10 (2Н, д, >8 Hz), 7,57 (1Н, S), 7,99 (1H, S).
Пример 72. 1-[[(1R, 2R, 6R)-6-[2-(4хлорфенил)етил]-2-метокси-З, 3-диметилциклохексил/метил/-1Н-1, 2, 4-триазол;
Безцветен гъст сироп; E1-MS: м/z 361 (М+); Ή-ЯМР (CDCI3)5: 0,89 (ЗН, S), 1,05 (ЗН, S), 1,00 -1,28 (ЗН, м), 1,33 - 1,40 (1Н, м), 1,41 - 1,52 (1Н, м), 1,59 -1,70 (2Н, м),
1.90 - 2,00 (1 Н. м). 2,35 - 2,46 (1 Н, м). 2,60
- 2,70 (1Н, м), 2,86 (1Н. д. J=11,0 Hz), 3,63 (ЗН, S), 4,28 (1Н, дд, >4,4 и 14,7 Hz), 4,48 (1Н, дд, >2,2 и 14,7 Hz), 7,09 (2Н, д, J=8,1
Hz), 7,25 (2Н, д), 7.96 (1Н, S), 8,10 (1Н, S).
Пример 73. 1- [ [ (1R, 2R, 6Р)-6-[(4-хлорфенилтио)метил]-2-метокси-З, 3-диметилциклохексил/метил/-1Н, 1, 2, 4-триазол;
Безцветен гъст сироп; EI-MS: m/z 379 10 (М+); Ή-ЯМР (CDCI3)8: 0,91 (ЗН, S), 1,04 (ЗН, S), 1,10 - 1,49 (ЗН, м), 1,57 - 1,69 (2Н, м), 1,93 (1Н, м), 2,75 (1Н, д, J=11 Hz), 3,05 (1Н, дд, J=7,4 и 12,5 Hz), 3,26 (1Н, дд, J=3 и 12,5 Hz), 3,59 (ЗН, S), 4,25 (1H, дд, J=3,7 и 15 14,7 Hz), 4,50 (1H, дд, J=2,9 и 14,7 Hz). 7,26 (4H, m), 7,97 (1H, S), 8,24 (1H, S).
Пример 74. 1-[[(1 R, 2R, 6И)-2-метокси3, 3-диметил-6-/2- (4-метилфенил) -етил) циклохексил/-!, 2, 4-триазол;
Безцветен гъст сироп; E1-MS: м/z 341 (М+); Ή-ЯМР (CDCI3)6: 0,89 (ЗН, S), 1,05 (ЗН, S), 1,00- 1,28 (ЗН, м), 1,33 - 1,40 (1Н, м), 1,42 - 1,55 (1Н, м), 1,60 - 1,70 (2Н, м),
1.91 - 2,01 (1Н. м), 2,33 (ЗН, S), 2,33 - 2,44 (1Н, м), 2,61 - 2,71 (1Н, м), 2,99 (1Н, д, J=10,3 Hz), 3,64 (ЗН, S), 4,27 (1Н, дд, J=4,0 и 14,3 Hz), 4,49 (1Н, дд, J=2,6 и 14,3 Hz), 7,04
- 7,14 (4Н, м), 7,95 (1Н, S).
Пример 75. 1-[[(1R, 2R, 6R)-2-mctokch30 3, 3-диметил-6-(2ф-нафтилетил)циклохексил]метил]-1Н, 1, 2, 4-триазол;
Безцветен гъст сироп; EI-MS: м/z 377 (М+); Ή-ЯМР (CDCI3)0: 0,91 (ЗН, S), 1,05 (ЗН, S), 1,08 - 1,42 (ЗН, м). 1,35 - 1,42 (1Н. 35 м), 1,54 - 1,65 (1Н, м), 1,65 - 1,75 (2Н, м), 2,04 - 2,15 (1Н, м), 2,54 - 2,65 (1Н, м), 2.80
- 2,89 (1Н, м), 2,89 (1Н, д, J=10,7 Hz), 3,63 (ЗН, S), 4,29 (1Н, дд, >4,4 и 14,6 Hz), 4,50 (1Н, дд, >2,4 и 14 Hz), 7,31 (2Н, д, >8.3 40 Hz), 7,39 - 7,49 (2Н, м), 7,59 (1Н. S), 7,76 7,84 (ЗН, м), 7,94 (1Н, S), 8,09 (1Н, S).
Пример 76. 1-//( 1R, 2R, 65)-2-метокси3, З-диметил-6- (2-хинолин-2-ил-ети.т) -циклохексил/метил/-1 Η. 1, 2, 4-триазол;
Безцветна твърда маса: EI-MS: m/z 378 (М+); Ή-ЯМР (CDCI3)8: 0,90 (ЗН, S), 1,04 (ЗН, S), 1,08 - 1,40 (4Н, м), 1,50- 1,83 (ЗН, м), 2,30-2,38 (1Н, м), 2,88 (1Н, д, >10 Hz), 2,80, - 2,97 (1Н, м), 3,05-3,18 (1Н, м), 3,65 (ЗН, S), 4,38 (1Н, bd), 4,55 (1Н, дд, >2 и
14,8 Hz), 7,30 (1Н, м), 7,53 (1Н, м), 7,82 (1Н, м), 7,77 - 7,84 (1Н, м), 7,94 (1Н, S), 8,00 - 8,22 (2Н, м), 8,21 (1Н, S).
Пример 77. 1-//(1 R, 2R, 6И)-2-метокси
3, 3-диметил-6-/2, 4-трифлуорметил)-фенил/ етил/циклохексил/метил/-1Н-1, 2, 4-триазол;
Безцветна твърда маса: EI-MS: m/z 395 (М+); Ή-ЯМР (CDC13)0: 0,90 (ЗН, S), 1,96 (ЗН, S), 1,06- 1,29 (ЗН, м), 1,36 - 1,42 (1Н, м), 1,46 - 1,57 (1Н, м), 1,61 - 1,72 (2Н, м), 1,98 - 2,08 (1Н, м), 2,45 - 2,56 (1Н, м), 2,68 - 2,80 (1Н, м), 2,86 (1Н, д, J=11 Hz), 3,63 (ЗН, S), 4,29 (1Н, дд, J=4,4 и 14,7 Hz), 4,49 (1Н, дд, J=2,9 и 14 Hz), 7,28 (2Н, д, >8,0 Hz), 7,54 (2Н, д, >8,0 Hz), 7,96 (1Н, S), 8,13 (1Н, S).
Пример 78. 1-//(1R, 2R, 6И)-6-(р-трифлуорметоксифенетил) -2-метокси-З, 3-диметилциклохексил/метил/-1Н-1, 2, 4-триазол;
Безцветни кристали; FAB-MS: m/z 412 (МН+); Ή-ЯМР (CDC13)5: 0,89 (ЗН, S), 1,06 (ЗН, S), 1,1 - 1,3 (2Н, м), 1,38 (1Н, м), 1,49 (1Н, м), 1,6 - 1,8 (2Н, м), 1,9 - 2,1 (2Н, м), 2,44 (1Н, м), 2,69 (1Н, м), 2,87 (1Н, д, J=11 Hz), 3,64 (ЗН, S), 4,29 (1Н, дд, > 4 и 15 Hz), 4,93 (1Н, дд >2 и 15 Hz), 7,27 (2Н, д, J=9 Hz), 7,17 (2Н, д, J=9 Hz), 7,96 (1Н, S), 8,13 (1H, S).
Пример 79. 1-//(1R, 2R, 6Ю-2-метокси-
6- (р-метоксифенетил) -3, 3-диметилциклохексил/метил/-1Н-1, 2, 4-триазол;
Безцветни кристали; EI-MS: m/z 357 (М+); Ή-ЯМР (CDC13)5: 0,89 (ЗН, S), 1,04 (ЗН, S), 1,1 - 1,3 (2Н, м), 1,36 (1Н, м), 1,48 (1Н, м), 1,6 - 1,7 (2Н, м), 1,8 - 2,0 (2Н, м), 2,37 < 1Н, м), 2,66 (1Н, м), 2,89 (1Н, д, J=ll Hz), 3,64 (ЗН, S), 3,79 (ЗН, S), 4,27 (1Н, дд, J=4 и 15 Hz), 4,49 (1Н, дд, >3 и 15 Hz), 6,83 (2Н, д, >9 Hz), 7,08 (2Н, д, J=9 Hz), 7,94 (1Н, S), 8,01 (1H, S).
Пример 80. 1-//(1 R, 2R, 6S)-6-(2, 4дифлуорфенетил)-2-метокси-З, 3-диметилциклохексил/метил/-1Н-1, 2, 4-триазол;
Безцветни кристали; EI-MS: m/z 363 (М+); Ή-ЯМР (CDCI3)5: 0,89 (ЗН, S), 1,06 (ЗН, S), 1,1 - 1,5 (6Н, м), 1,8 - 2,0 (2Н, м), 2,4 2,5 (1Н. м), 2,6 - 2,7 (1Н. м). 2,93 (1Н, д. >11 Hz), 3,66 (ЗН, S), 4,29 (1Н, дд, J=4 и 15 Hz), 4,51 (1Н, д, >15 Hz), 6,7 - 6,9 (2Н, м), 7,0 - 7,2 (1Н, м), 7,93 (1Н, S).
Пример 81. 1-//UR, 2R, 6И)-6-(4-етилфенил)етил-2-метокси-З, 3-диметил-циклохексил/метил/-1Н-1, 2, 4-триазол;
Аморфен прах; EI-MS: m/z 355 (М+); ΉЯМР (CDCI3)5: 0,89 (ЗН, S), 1,05 (ЗН, S), 1,13 (1Н, м), 1,22 (ЗН, t, >7 Hz), 1,23 (1Н, м), 1,37 (1H, дд, J=3 и 13 Hz), 1,51 (1H, м),
1,63 - 1,70 (2H, м), 1,98 (1Η, м). 2,18 (1Н, м), 2,42 (1Η, м), 2,63 (2Η, q, J=8 Hz), 2,69 (1H, m), 2,88 (1H, д, J=10 Hz), 3,63 (3H, S),
4.27 (1H, дд, >4 и 14 Hz), 4,50 (1H, дд, J=2 и 15 Hz), 7,08 (2H, д, J=8 Hz). 7,13 (2H, д, >8 Hz), 8,00 (1H, S), 8,14 (1H, S).
Пример 82 1-//(1R, 2R, 6И)-2-метокси3, 3-диметил-6-/2- (4-пиролидинофенил)етил/циклохексил/метил/-1Н, 1, 2, 4-триазол;
Безцветен гъст сироп; EI-MS: m/z 396 (М+) Ή-ЯМР (CDCI3)5: 0,77 - 1,02 (ЗН, м), 0,91 (ЗН, S), 0,94 (ЗН, S), 1,11 - 1,34 (2Н, м), 1,40 - 1,57 (6Н, м), 1,78 - 1,89 (1Н, м),
2.28 - 2,38 (1Н, м), 2,55 - 2,66 (1Н, м), 2,88 (1Н, д, >11,2 Hz), 2,98 - 3,06 (4Н, м), 3,51 (ЗН, S), 3,70 (1Н, br, д, >14 Hz), 4,21 (1Н, br, d, J=14 Hz), 6,60 (2H, д, J=8 Hz), 7,12 -
7.21 (2H), 7,59 (1H, S), 7,99 (1H, S).
Пример 83. 1-//(1R, 2R, 6Ю-2-метокси3, 3-диметил-6-(4-етилфенокси)метил/-метил/-1Н, 1, 2, 4-триазол;
Гъст сироп; EI-MS: м/z 357 (М+); ΉЯМР (CDCI3)6: 0,94 (ЗН, S), 1,06 (ЗН. S).
1.21 (ЗН, t, >8 Hz), 1,4 - 1,75 (5H, m), 2.59 (2H, q, >8 Hz), 2,87 (1H, д, J=11 Hz), 3,64 (3H, S), 3,92 (1H, дд, >4 и 10 Hz), 4,08 (1H, дд, J=4 и 10 Hz), 4,36 (1H, дд, J=4 и 14 Hz), 4,59 (1H, дд, >3 и 14 Hz), 6,81 (2H, д, J=9 Hz), 7,11 (2H, д, J=9 Hz), 7,96 (1H, S), 8,26 (1H, S).
Когато като изходни продукти се използват съединения с формула V и се работи по метод, аналогичен на пример 61. могат да се получат следните съединения:
(1R, 2R, 6R)-1-[[2-метокси-З,3-диметил-
6-(нафтил метокси)-циклохексил] метил] -1Нимидазол;
(IE, 2R, 6R)-l-[ [2-метокси-З,3-диметил-
6-(нафтилметокси)циклохексил] -метил] -1Н-
1.2.4- триазол, (1R, 2R, 6R)-1 -//2-метокси-З,3-ди.метил-
6-(2-нафтилетокси)циклохексил/метил/-1Нимидазол:
(1R, 2R, 6к)-1-//2-метокси-3,3-диметил-
6-(2-нафтилетокси)циклохексил/метил/-1Н-
1.2.4- триазол;
(1R+, 2S+)-l-[[5,5-диметил-2-/(Е)-1-ноненил/циклохексил] метил]-1 Н-имидазол, <1R’, 2S+)-1-//5,5-диметил-2-/(Е)-1-ноненил/циклохексил/метил/-1 Η-1,2,4-триазол, (1R+, 2R+)-l-[[5,5-диметил-2-нонилциклохексил] метил] -1 Н-имидазол, (1R+, 2R+)-1 -[ [5,5-диметил-2-нонилцик лохексил] метил] -1 Η-1,2,4-триазол (1S7 2R') -1 -//5,5-диметил-2-октилоксициклохексил/метил/-1 Н-имидазол, (1S+, 2R+) -1 -//5,5-диметил-2-октилоксициклохексил/метил/-1 Η-1,2,4-триазол, (1 Rr, 2S+)-//5,5-диметил-2-/(Z)-l-HOHeнил/циклохексил/метил/-1 Н-имидазол, (1R+, 2S7 7 /5,5-диметил-2-/(Z)-1 -ноненил/циклохексил/метил/-1 Η-1,2,4-триазол, (1R+, 28+)-//5,5-диметил-2-/(Е)-2-нафтилвинил/циклохексил/метил/-1 Н-имидазол, (1R+, 25+)-//5,5-диметил-2-/(Е)-2-нафтилвинил/циклохексил/метил/-1 Η-1,2,4-триазол, (1R+, 25+)-//5,5-диметил-2-(2-нафтилетил) циклохексил/метил/-1 Н-имидазол, (1R’, 25+)-//5,5-диметил-2-(2-нафтилетил)циклохексил/метил/-1Н-1,2,4-триазол, (1R, 2R, 6Ю-//2-метокси-3,3-диметил-
6- (нафтилметокси) циклохексил/-метил/-1Нимидазол, (1R, 2R, 6Р)-//2-метокси-3,3-диметил-
6- (нафтилметокси) циклохексил/метил/-1Н-
1,2,4-триазол, (1R, 2R, 6Р)-//2-метокси-3,3-диметил6- (2-нафтилетокси) циклохексил/метил/-1Нимидазол, (1R, 2R, 6И)-//2-метокси-3,3-диметил6- (2-нафтилетокси) циклохексил/метил/-1Н-
1,2,4-триазол, (1R, 2R, 6R)-//2-MeTOKCH-3,3-3HMemn6- (хинолилметокси) циклохексил/метил/-1Нимидазол, (1R, 2R, 6к)-//2-метокси-3,3-диметил6-(хинолилметокси)циклопексил/метил/-1Н-
1,2,4-триазол, (1R, 2R, 6И)-//2-метокси-3,3-диметил6-(2-хинолилетокси)циклохексил/метил/1 Н-имидазол, (1R, 2R, 6R)-//2-мeτoκcи-3,3-димeτил6- (2-хинолилетокси)циклохексил/метил/1Н-1,2,4-триазол, (2S+, 2к*)-//5,5-диметил-2-(нафтилметокси) циклохексил/метил/-1 Н-имидазол, (1 S’, 2R+) -//5,5-диметил-2- (нафтилметокси) циклохексил/метил/ -1 Н-1,2,4-триазол, (1S+, 2R+) -//5,5-диметил-2- (2-нафтилетокси) циклохексил/метил/-1 Н-имидазол, (1 S’. 2R+)7/5,5-диметил-2-(2-нафтилетокс и) циклохексил/ метил/-1 Н-1,2,4-триазол, (1S+, 2R+) -//5,5-диметил-2- (хинолилме токси)циклохексил/метил/-1 Н-имидазол, (1S+, 2R+)-//5,5-диметил-2-(хинолилметокси)циклохексил/метил/-1 Η -1,2,4-триазол, (1S\ 2R+)-//5,5-диметил-2-(2-хинолилетокси) циклохексил/метил/-1 Н-имидазол, (1S*, 2R)-//5,5-диметил-2-(2-хинолилетокси) циклохексил/метил/-1 Н-1,2,4-триазол,
2-флуор-4-трифлуорметил^-/(1R, 2S, ЗИ)-3-метокси-4,4-диметил-2-(1 Н-1,2,4-триазол- 1-ил-метил)циклохексил/бензамид,
2.4- дифлуор^-/(1Е, 2S, ЗИ)-3-метокси-
4.4- диметил-2-( 1 Η, 1,2,4-триазол-1-ил-метил) циклохексил/бензамид,
2.4- дихлор-1Ч-/(Ш, 2S, ЗЯ)-3-метокси-
4.4- диметил-2- (1 Η, 1,2,4-триазол- 1-илметил)циклохексил/бензамид,
4-трифлуорметил-Ь’7(1R, 2S, ЗЮ-З-метокси-4,4-диметил-2- (1 Η-1,2,4-триазол-1 -илметил) циклохексил/бензамид.
Пример 84. Получаване на 1 - [ (1S+, 2R’)-
5.5- диметил-2-октил циклохексил] -3-амино-
2-пропанол
а) Смес от (1R*, 2И+)-5,5-диметил-2-октилоксициклохексан-1-ил-етанал (500 mg), триметилсилилнитрил (35 mg) и цинков йодид (5 mg) в сух бензен (1 ml) се разбърква при стайна температура 1 h. Реакционната смес се филтрира и филтратът се концентрира, за да се получи суров продукт, който директно се използва за следващия етап.
б) Смес от посочения по-горе триметилсилилцианохидрин (25 mg) и литиево алуминиев хидрид (5 mg) в сух тетрахидрофуран (0.5 ml) се нагрява на обратен хладник в продължение на 1 h. Сместа се охлажда до 0 С и последователно се прибавя на капки 5 ml вода, 5 ml 15 %-ен разтвор на натриева основа и 15 ml вода. Получената гранулообразна утайка се филтрира и филтратът се концентрира, за да се получи суровият продукт, който се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография при използване на етилацетат: метанол (10 : 1) за елуент. Получава се 1-/(1 S’, 2И)-5,5-диметил-2-октилоксициклохексил/-амино-2-пропанол (13 мг, 63 %-ен добив) като безцветна течност; FAB-MS: m/z 313 (МН+): + 0.88 (ЗН, t, J = 10 Hz), 0.92 (ЗН, s), 0.94 (ЗН, s), 1.2- 1.7 (20Н. м), 2.80 (2Н, br. м), 3.2 - 3.4 (2Н, м), 3.4 (2Н, м).
При използване на изходни съединения с формула VI и като се работи по начин, аналогичен на този от пример 84, могат да се получат следните производни:
З-амино-1 -1 (1S*, 2К+)-5,5-диметил-2-(3фенилпропокси)циклохексил] -пропан-2-ол,
З-амино-1-fdR, 2R, 6R)-2-MeTOKcn-3,3диметил-6-октилоксициклохексил]пропан-2ол,
3-амино-1-/(1Б, 2R, 6Е)-2-метокси-3,3диметил-6-нонилциклохексил/ пропан-2-ол,
3-амино-1-/(Ш, 2R, 6Е)-2-метокси-3,3диметил-6- (3-фенилпропокси) -циклохексил/ пропан-2-ол.
Пример 85. Получаване на З-амино-2[ (1S+, 2R+) -5,5-диметил-2-октилоксициклохексил]-2-пропанон
а) Смес от 3-амино-1-/(15+, 2R+)-5,5диметил-2-октилоксициклохексил/-2-пропанол (50 mg), 5-терц;-бутилоксикарбонил-4,6диметил-2-меркаптопиридин (46 mg) и триетиламин (20 ml) в метанол (1.5 ml) се разбърква при стайна температура 2 h. Към реакционната смес се прибавя вода и сместа се разделя между вода и етер. Органичният слой се промива с наситен разтвор на сол, суши се над безводен натриев сулфат, филтрира се и се концентрира. Остатък се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел при използване на н-хексан: етилацетат (5:1) за елуент, при което се получава 3/ (терц;-бутоксикарбонил) аминол/ -1 -/ (1S+, 2RO -5,5-диметил-2-октилоксициклохексил/2-пропанол (55 мг, 83 % добив); EI-MS: m/z 395 (М’-Н2О).
б) Смес от посочения (10 mg) и пиридинев дихромат (120 mg) в дихлорметан (2 ml) се разбъркват при стайна температура 20 h. Реакционната смес се разрежда с етер и сместа се филтрира през фуния със силикагел. Утайката се промива с етер. Събраните филтрати се изпаряват, за да се получи 3-/ (терц.-бутоксикарбонил)амино/-1-/(15+, 2R+) -5,5-диметил-2-октилоксициклохексил/2-пропанон (7.9 mg, 80 %-ен добив) ГАВMS: m/z 412 (МН+).
в) Смес от посочения по-горе кетон (6 mg) и трифлуороцетна киселина (100 ml) в дихлорметан (0.5 ml) се разбърква при стайна температура 1 h. При изпаряване на сместа под намалено налягане се получава 3 амино-1 -/ (1S+, 2R+)-5,5-диметил-2-октилоксициклохексил/-2-пропанон трифлуорацетат, (4,4 mg, 71 %-ен добив) под формата а безцветно масло; EI-MS: m/z 311 (М+. (СООН);+ 0.87 (ЗН, t, J = 7 Hz), 0.89 (ЗН,
s), 0.96 (ЗН, s), 1.2 - 1.6 (18Н, м), 1.9 - 2.3 (ЗН, м), 2.80 (1 Н, м), 3.19 (1Н. м), 3.50 (1Н. м), 3.92 (1Н, br. д, J = 12 Hz), 4.05 (1Н, br. д. J = 12 Hz).
Пример А. По обичаен начин се получават твърди желатинови капсули със следното съдържание в mg:
1-[[(1R, 2R, 6К)-2-метокси-3,3-диметил -6-октилоксициклохексил] метил] -1Н- имидазол 100mg
Лактоза 56mg
Кристална целулоза 30mg безводна силициева киселина 10mg талк 3mg
Магнезиев стеарат 1mg общо 200mg
Пример Б. По обичаен начин се получават следните таблетки, като всяка от тях съдържа следните съставки в mg:
1-//(1R, 2R, 6Е)-2-метокси-3,3-диметил-6-октилоксициклохексил/метил/-1Н-
имидазол 100 mg
Лактоза 60 mg
Царевично нишесте 20 mg
Натриев нишестен гликолат 10 mg
Поливинилпиролидон 6 mg
Талк 3 mg
Магнезиев стеарат 1 mg
общо 200 mg
ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

Claims (7)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединения с обща формула в която X означава -0- или -СН2-, R, означава -у-алкил, -у-аралкил или -у-арил /в които у означава кислород, -CONH-, -NHCO-, (СН=СН)п-, като η има стойност 0,1,2 или 3/ -С=С-, -СН2О- или -CH2S-), R2 означава водород или хидроксилна група, R3 е група, способна да се свързва с червения, съдържащ желязо, пигмент в хемоглобина, R4 и R5 са независимо един от друг водород, нисшалкил, алкокси или алкилтиогрупа, или R„ и R3 заедно със съседния въглероден атом могат да образуват 5- или 6-членен ацетален пръстен, R6 означава водород, нисш алкил, алкокси или алкилтиогрупа, амино, нисшалкиламино или ди-нисшалкиламино радикал. R, е водород, хидрокси, нисша алкилова, алкокси или алкилтиогрупа, евентуално може да бъде заместена с хидрокси, с една ацилна или арилова група или един 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен, съдържащ един или повече азотни атома и който може освен това да съдържа кислороден или серен атом, или R. и R, взети заедно със съседния въглероден атом могат да образуват 5- или 6-членен ацетален пръстен, или R2 и R4 заедно образуват единична връзка, както и техни фармацевтично приемливи соли, и хидрати или солвати на съединенията с обща формула I или техните соли.
  2. 2. Метод за получаване на съединения с обща формула в която X означава -0- или -СН2-, Rt означава -Y-алкил, -Y-аралкил или -Y-арил /в които Y означава кислород, -CONH-, NHCO-, (СН=СН)п- като η има стойност 0,1,2 или 3/,-С=С-, -СН2О- или -CH2S-/, R2 означава водород или хидроксилна група, R3 е група, способна да се свързва с червения, съдържащ желязо, пигмент в хемоглобина, R4 и Rs са независимо един от друг водород, нисш алкил, алкокси или алкилтиогрупа, или R4 и R5 заедно със съседния въглероден атом могат да образуват 5- или 6-членен ацетален пръстен, R6 означава водород, нисшалкил,алкокси или алкилтиогрупа, амино, ниеш алкиламино или ди-нисш-алкиламинорадикал, R7 е водород, хидрокси, нисша алкилова, алкокси или алкилтиогрупа, която евентуално може да бъде заместена с хидрокси, с една ацилна или арилова група или един 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен, съдържащ един или повече азотни атома и който може освен това да съдържа кислороден или серен атом, или R6 и R? заедно със съседния въглероден атом могат да образуват 5- или 6-членен ацетален пръстен или R2 и R4 взети заедно образуват единична връзка, както и техни фармацевтично приемливи соли, и хидрати или солвати на съединенията с обща формула I или техните соли, характеризиращи се с това, че:
    А/ съединенията с обща формула I, в които R2 е водороден атом, R3 означава аминоацетокси или /аминоацетил/-аминорадикал и Rp R4, R3, R6, R, и X имат значенията, посочени по-горе, се получават чрез ацетилиране на съединения с формула в която R3| е хидрокси или аминогрупа и Rp R4, R5, R6, R? и X имат значенията, посочени по-горе, с N-защитен глицин или негов активиран естер, след което се отстранява защитният радикал, или
    В/ съединенията с формула I, в които R2 е водороден атом, R3 е (аминометил)хидроксифосфиноилокси или 0-метил-/аминометил/ -хидроксифосфиноилокси и Rp R4, R,, R6, R7 и X имат посочените по-горе значения, се получават чрез взаимодействие на съединения с формула 11, в която R3| е хидроксигрупа и R,, R„, R., R,, R, и X имат значенията. 14 5 6 7 посочени по-горе, с N-защитена /аминометил/ фосфонова киселина и при желание следва 0-метилиране на получения фосфонат и последващо отстраняване на защитния радикал, или
    С/ съединенията с формула I, в които R2 е водороден атом, R3 е ((нисшалкиламино)ацетил)амино, ((ди-нисш-алкил)ацетил)амино, ((нисшалкиламино)метил)-хидроксифосфинолокси, 0-метил- ((нисшалкиламино)метил)хидроксифосфиноилокси, 3(нисшалкиламино)2-оксопропил, 3-(ди-нисшалкиламино)-2-оксопропил, 3-(низш-алкиламино)-2-хидроксипропил или 3-(ди-нисшалкиламино)-2-хидроксипропил и R|S Rp R5, R6, R? и X имат значенията, посочени погоре, се получават чрез N-алкилиране на съединение с формула
    NH-R32 в която ζ означава -NHCOCH2-, -ΟΡΟ (ОН) СН2-,-О-РО (OCH3)сн2СН2СН(ОН)СН2 или -СН2СОСН2-, R32 е водород или N-защитна група и Rp R4, Rs, R6, R7 и X имат посочените по-горе значения и след това, ако е необходимо се отстранява
    II
    N-защитната група, или
    Д/ съединенията с формула 1, в които R2 е хидрокси група и R3 означава азол-1-илметилна група и Rp R4, Rs, R6, R7 и X имат значенията, посочени по-горе, се получават 5 чрез взаимодействие на съединение с фор- в която Rp R4, Rs, R6, R? и X имат значенията, посочени по-горе, с алкалнометална сол на имидазол или 1 Η-1,2,4-триазол, или 15
    Е/ съединенията с формула I, в които R3 е 1 Н-имидазол-1-ил-метил или 1Н-1,2,4-триазол-1-илметил и R,R,R4, Rs, R6, R7 и X имат посочените по-горе значения, се получават чрез взаимодействие на съединение с фор- 20 мула
    V в която R2 означава водород или R2 и R4 заедно образуват единична връзка и Rp R4, Rs, R6, R7 и X имат посочените по-горе значения, с мезилхлорид, с тозилхлорид или 30 трифлик анхидрид, след което на получения мезилат, тозилат или трифлат се въздейства с алкалнометилна сол на имидазол или 1Н-
    1,2,4-триазол,или
    Г/ съединенията с формула 1, в която X ^5 означава метиленова група, R, означава водород, R3 означава З-амино-2-хидроксипропилова група, R6 е метилов радикал и Rp R4, Rj и R, имат посочените по-горе значения, се получават чрез взаимодействие на съеди- 40 нение с формула в която Rp R4, Rj и R? имат посочените значения, с триметилсилилцианид и следващо редуциране на получения 0-защитен ци- 50 анохидрид до β-аминоалкохол.
  3. 3. Метод за получаване на съединения с формула I съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че алкилът в частта Y-алкил е правоверижна или с разклонена верига алкилова група, съдържаща от 1 до 15 въглеродни атома, алкилен между Y и арила във формулата: Y-aj^iKna е алкиленова група, съдържаща от 1 до 5 въглеродни атома; арилът във формулите Y-арил и Y-аралкил е фенил, нафтил, пиридил, хинолил, или хиноксалинилова група, която може да бъде заместена с един или повече халогенни атома, хидрокси, нисшалкил, халогеннисшалкил, нисшаалкокси, амино, или динисшалкиламино групи, като групата, която има способността да се свързва с червения, съдържащ желязо, пигмент в хемоглобина е аминогрупа или аминонисшалкил, имащ 1 до 3 въглеродни атома,или 1Н-имидазол-1илметил, 1 Η-1,2,4-триазол-1-илметил, аминоацетокси група, (аминоацетил)амино, ((нисшалкиламино)ацетил)амино, (ди-нисшалкиламино)ацетил)амино, (аминометил)хидроксифосфиноилокси, ((нисшалкиламино) метил) хидроксифосфиноилокси, 0метил- (аминометил) хидроксифосфиноилокси, 0-метил-((нисшалкиламино) метил) хидроксифосфиноилокси, З-амино-2-оксопропил, З-амино-2-хидроксипропил, 3-(нисшалкиламино) -2-оксопропил, 3- (ди-нисш-алкиламино) -2оксопропил, 3- (нисшалкиламино) -
    2-хидроксипропил, З-(ди-нисшалкиламино)-
    2-хидроксипропил или 1,3-оксазол-5-илметилова група.
  4. 4. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че крайните продукти са следните:
    (2S, 3R. 5R)-5-метил-2-[(Е)-1-ноненил] тетрахидро-2Н-пиран-3-ил глицинат;
    (2S, 3R, 4S, 58)-4-етокси-5-метил-2-1 (z)1-ноненил]тетрахидро-2Н-пиран-3-ил глицинат;
    (2S, 3R, 4S, 5К)-5-метил-2-[/Е/-1 -ноненил] -4-пропокситерахидро-2Н-пиран-3-ил глицинат;
    (2S, 3R, 4S, 55)-5-метил-2-[(г)-1-ноненил] -4-пропокситетра-2Н-пиран-3-ил глицинат;
    (2S, 3R, 4S, 55)-5-метил-2-нонил-4-пропокситетрахидро-2Н-пиран-3-ил глицинат;
    (2S, 3R, 4R, 55)-4-метокси-5-метил-2-[/ Е/ -1- ноненил] тетрахидро-2Н-пиран-3-ил гл ицинат;
    (2S, 3R, 4S, 55)-4-метокси-5-метил-2-[/ Е/ -1- ноненил] тетрахидро-2Н-пиран-3-ил глицинат;
    (2S, 3R, 4S, 55)-4-метокси-5-метил-2 [ (z) -1-ноненил] тетрахидро-2Н-пиран-3-ил глицинат;
    (2S, 3R, 4S, 55)-4-метокси-5-метил-2нонилтетрахидро-2Н-пиран-3-ил глицинат;
    (2S, 3R, 4S, 55)-2-[(Е)-1-деценил]-4-метокси-5-метилтетрахидро-2Н-пиран-3-ил глицинат;
    <2S, 3R, 4S, 58)-2-/4,8-диметилнонил/-
    4-метокси-5-метилт^ахидро-2Н-пиран-3-ил глицинат, (2S, 3R, 4S, 55)-4-метокси-5-метил-2[(1Е, ЗЕ, 5Е)-1,3,5-нонатриенил]тетрахидро-2Н-пиран-3-ил глицинат, (2S, 3R, 4S, 55)-4-метокси-5-метил-2](1Z;3E, 6Е)-1,3,5-нонатриенил]тетрахидро2Н-пиран-3-ил глицинат, (2S, 3R, 4S, 5к)-5-бутокси-4-метокси-2[ (Е) -1 -ноненил] тетрахидро-2Н-пиран-3-ил глицинат, (2S, 3R, 4S, 5Р)-5-бензилокси-4-метокси-2- [(E)-1-ноненил] тетрахидро-2Н-пиран3-ил глицинат, (2S, 3R, 4S, 5к)-4-метокси-5-метил-2нонилтетрахидро-2Н-пиран-3-ил глицинат, (2S, 3R, 4S, 5К)-4-метокси-5-метил-21(2)-1 -ноненил] тетрахидро-2Н-пиран-3-ил глицинат,
    1 - [ [ (2S, 5R) -5,6-дихидро-5-метил-2-нонил-2Н-пиран-3-ил] метил] -1 Н-имидазол,
    1-[[(1R, 2R, 6R)-2метокси-3,3-диметил6-октилоксициклохексил]метил] -1 Н-имидазол, (6S, 7S, 105)-10-метил-7-[(Е)-1-ноненил] -1,4,8-триоксаспиро-] 4,5] -декан-6-ил глицинат, (2S, 3R, 4S, 58)-4-метокси-5-метил-2[(1 Е, ЗЕ)-1,3-нонандиенил]тетрахидро-2Нпиран-3-ил глицинат,
    1 - [ [ (2S, 5R)-5,6-дихидро-5-метил-2[ (Е) -1 -ноненил] -2Н-пиран-3-ил] метил] -1Нимидазол,
    1-[[(1R, 2R, 65)-2метокси-3,3-диметил6- [ (z)-1 ноненил] циклохексил] метил] 1Нимидазол,
    1-[[(1R, 2R, 68)-2-метокси-3.3-диметил6- [ (Е) -1 -ноненил] циклохексил] метил] -1Нимидазол,
    1-[ [(1R, 2R, 6R)-2-мeτoκcи-3,3-димeτил6-нонилциклохексил] метил] -1 Н-имидазол,
    1-[[(1R, 2R, 6И)-2-метокси-3,3-диметил6-окт ил окси циклохексил] метил] - 1Н -1,2,4триазол,
    1 - [ [ (2S, 5R) -5,6-дихидро-5-метил-2-нонил-2Н-пиран-3-ил] метил] -1 Н-1,2,4-триа зол,
    1-//(2S. 5И)-5,6-дихидро-5-метил-2-/2нафтилетил/-2Н-пиран-3-ил/метил/-1 Н-
    1.2.4- триазол,
    1 - [ [(1R, 2R, 6Р)-2-метокси-3,3-диметил6-нонилциклохексил]метил]-1 Н-1,2,4-триазол, (2S, 3R, 4S, 55)-3-[/аминоацетил/амино]-4-метокси-5-метил-2-[/Е/-1-ноненил] тетрахидро-2Н-пиран, (2S, 3R, 4S, 58)-3-[(аминоацетил)амино] -4-метокси-5-метил-2-нонилтетрахидро2Н-пиран, (2S, 3R, 4S, 55)-4-метокси-5-метил-2нонилтетрахидро-2Н-пиран-3-ил-метил аминометилфосфонат, (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2нонилтетрахидро-2Н-пиран-3-ил аминометилфосфонат, (IS, 2S, 35)-2-[(аминоацетил)амино]-3метокси-4,4-диметил-1 - [/Е/-1 -ноненил] циклохексан, (1R, 2S, 3S)-2-[/аминоацетил/амино] 3-метокси-4,4-диметил-1 -нонилциклохексан, (1R*, 2R*)-2-[/аминоацетил/амино]4,4диметил-1- [/Е/-1-ноненил] циклохексан, (1R+, 2R+) -2- [/аминоацетил/амино] -4,4диметил-1 -нонилциклохексан, (1R+, 2R+)-2-[/аминоацетил] -1-октилокси-4,4-диметил циклохексан,
    3-амино-1 - [ (1S+, 2R+) -5,5-диметил-2-октилоксициклохексил]пропан-2-ол,
    1- [[(1R, 2R, 65)-2-метокси-3,3-диметил6- (1 -метилвинил) циклохексил] -метил] -1Нимидазол,
    3-(метиламино) -1- [(ISA 2Я*)-5,5-диметил-2-октилокси циклохексил] пропан-2-ол,
    З-амино-1-[(1R. 2R, 6Р)-3,3-диметил-2метокси-6-октилоксициклохексил]-пропан-2ол,
    3-амино-1 - [ (1 S\ 2R+)-5,5-диметил-2-/3фенилпропокси/циклохексил]пропан-2-ол или
    З-амино-1-[(1R, 2R, 6R)-2-mctokch-3,3диметил-6 - (3-фенилпропокси)-циклохексил] пропан-2-ол,3-амино-1 - [ (1 S’, 2R’)-5,5диметил-2-октилоксициклохексил]пропан-2ол,
    2- флуор-4-трифлуорметил-М- [(1R, 2S, 3R) -3-метокси-4,4-диметил-2-/1 Η-1,2,4-триазол- 1 -илметил/циклохексил ] бензамид,
    2,4-дифлуор-М-[ (1 R, 2S, ЗИ)-3-метокси-
    4.4- диметил-2-/1 Η-1,2,4-триазол-1 -илметил/ циклохексил]бензамид,
    2.4- .ΊΗΧ.Ίορ-Ν-[ (1R, 2S, ЗЯ)-3-метокси-
    4,4-диметил-2-/1 Η, 1,2,4-триазол-1-ил метил/ циклохексил]бензамид,
    2.4- дифлуор-М-[(11?, 2S, 3к)-3-метокси-
    4.4- диметил-2-/1 Η, 1,2,4-триазол-1 -илметил/ циклохексил]бензамид,
    4-трифлуорметил-\'-[(1Р, 2S, 3R)-3-Meтокси-4,4-диметил-2-/1 Η-1,2,4-триазол-1 -илметил/циклохексил] бензамид и
    4-трифлуорметил-М-[(1И, 2S, ЗЮ-З-метокси-4,4-диметил-2-/1 Н-имидазол-1 -илметил/циклохексил]бензамид, както и техните фармацевтично приемливи соли, хидрати, и солвати или техните соли.
  5. 5. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че се получават (1R, 2S, 38)-2-[/аминоацетил/амино]-
    4.4- диметил-З-метокси-1 -октилоксициклохексан трифлуорацетат, (1R, 2S, 35)-2-[/аминоацетил/амино]-
    4.4- диметил-З-метокси-1 -/2-/4-метоксифенил/етил] циклохексан трифлуорацетат,
    1-[[(1R, 2R, 6Е)-2-метокси-3,3-диметил6- [2- [- (Ν,Ν-диметиламино/фенил] етил] циклохексил] метил] -1Η, 1,2,4-триазол,
    1-([(1R, 2R, 6Е)-6-2-/4-хлорфенил/ етил] -2-метокси-3,3-диметилциклохексил] метил] -1 Η-1,2,4-триазол,
    1-[[(1R, 2R, 6И)-6-[/4-хлорфенилтио/ метил] - 2-метокси-3,3-д и метил циклохексил] метил/-6-1 Η-1,2,4-триазол,
    1-[ [(1R, 2R, 6И)-2-метокси-3,3-диметил6- [2,/4-метилфенил/етил] циклохексил] метил/-1Н-1,2,4-триазол,
    I -[ [(1R, 2R, 6И)-2-метокси-3,3-диметилчинени от гъбички.
    ЛИТЕРАТУРА
    1. US 4 952 604.
    2. Org. Reaction Vol. V. Cha p ter 7, pp. 301 330 (1949).
    3. J. Chem. Soc. 3330 (1964)
    4. J. Org. Chem. , 40, 147 (1975)
    5. Galgiani et al. , Antimicrob. Agenta Chemother. , 33, 731 (1989).
  6. 6-/2-р-нафтилетил/циклохексил]метил]-1 H1,2,4,-триазол,
    1-[[(1R, 2R, 6Р)-2-метокси-3,3-диметил6-/2-хинолил-2-илетил/циклохексил] метил]1Н, 1,2,4-триазол,
    1-[[ (1R, 2R, 6Е)-2-метокси-3,3-диметил6- [2- [4-трифлуорметил/фенил] етил] циклохексил] метил] -1 Η-1,2,4-триазол,
    1-[[(1R, 2R, 6к)-6-/р-трифлуорметоксифен ил/-2-мето кси-3,3-диметил циклохексил] метил] -1Н-1,2,4-триазол,
    1-[ [(1R, 2R, 6И)-2-метокси-6-/р-метоксифенетил/-3,-диметилциклохексил] метил] 1 Н-1,2,4-триазол,
    1-[[(1R, 2R, 65)-6-/2,4-дифлуорфенетил/ -2-метокси-3,3-диметилциклохексил] метил] 1Н-1,2,4-триазол,
    1-[[(1R, 2R, 6к)-6-/4-етилфенил/етил2-метокси-3,3-диметилциклохексил] метил] 1Н-1,2,4-триазол,
    1-([(1R, 2R, 6Я)-2-метокси-3,3-диметил6- [2-/4-пиролидинофенил] етил] -циклохексил/ метил/-1 Η-1,2,4-триазол,
    1-[[(1R, 2R, 6Р)-2-метокси-3,3-диметил6-/4-етилфенокси] метил] метил] -1 Η-1,2,4триазол.
    6. Метод за получаване на антимикотични състави, характеризиращ се с това.че съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 5, се смесва с носител, използван обичайно в такива състави.
  7. 7. Използване на съединения съгласно претенциите от 1 до 5, за получаване на лекарствени средства за лечение или профилактика на инфекциозни заболявания, при-
BG96682A 1991-07-24 1992-07-23 Метод за получаване на циклохексанови и тетрахидропиранови производни BG61033B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP91112370 1991-07-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG61033B1 true BG61033B1 (bg) 1996-09-30

Family

ID=8206969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG96682A BG61033B1 (bg) 1991-07-24 1992-07-23 Метод за получаване на циклохексанови и тетрахидропиранови производни

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0524439A1 (bg)
JP (2) JP2650651B2 (bg)
KR (1) KR930002337A (bg)
CN (1) CN1069976A (bg)
AU (2) AU653043B2 (bg)
BG (1) BG61033B1 (bg)
BR (1) BR9202848A (bg)
CA (1) CA2074420A1 (bg)
CZ (1) CZ281840B6 (bg)
FI (1) FI923377A (bg)
HR (1) HRP930960A2 (bg)
HU (1) HUT64031A (bg)
IE (1) IE922404A1 (bg)
IL (1) IL102552A0 (bg)
IS (1) IS3888A (bg)
MX (1) MX9204237A (bg)
MY (1) MY109319A (bg)
NO (1) NO922934L (bg)
NZ (1) NZ243648A (bg)
PL (1) PL171156B1 (bg)
RU (1) RU2084439C1 (bg)
SK (1) SK227192A3 (bg)
UY (1) UY23452A1 (bg)
YU (1) YU72992A (bg)
ZA (1) ZA925386B (bg)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996037479A1 (en) * 1995-05-26 1996-11-28 F. Hoffmann La Roche Ag Cyclohexanone oxime derivatives
BR9803596A (pt) * 1997-09-23 2000-04-25 Pfizer Prod Inc Derivados do resorcinol.
US6828460B2 (en) 1999-03-22 2004-12-07 Pfizer Inc. Resorcinol derivatives
US6878381B2 (en) 1999-03-22 2005-04-12 Pfizer, Inc Resorcinol composition
US7138531B2 (en) * 2001-10-15 2006-11-21 Kemin Pharma B.V.B.A. Preparation and use of carbohydrate-based bicyclic ring structures with antimicrobial and cytostatic activity
US7125853B2 (en) * 2003-01-07 2006-10-24 Kemin Pharma B.V.B.A. Bicyclic carbohydrate compounds useful in the treatment of infections caused by Flaviviridae sp., such as hepatitis C and bovine viral diarrhea viruses
DE102004036068B4 (de) * 2003-08-18 2023-05-17 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Hydrierung
DE112006000985A5 (de) * 2005-05-25 2008-04-03 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyranen aus Tetrahydropyran-3-onen
US8273900B2 (en) 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
CN113444003B (zh) * 2021-05-25 2022-11-25 浙江工业大学 井冈羟胺a酯类衍生物及其制备和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2132547C2 (de) 1971-06-30 1982-11-11 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Hydrierung ein- oder mehrkerniger aromatischer Diamine zu den entsprechenden cycloaliphatischen Aminen
US4252742A (en) * 1979-07-13 1981-02-24 Ciba-Geigy Corporation Chemical process for the preparation of 2,6-dialkylcyclohexylamines from 2,6-dialkylphenols
US4351839A (en) * 1981-03-30 1982-09-28 Rohm And Haas Company Fungicidal 2-aryl-2-1-H-azoyl-(alkyl)-gamma-butyrolactones
JPS635048A (ja) * 1986-06-25 1988-01-11 Hinoki Shinyaku Kk β−ツヤプリシンの合成法
JPH0739396B2 (ja) * 1988-01-14 1995-05-01 呉羽化学工業株式会社 新規アゾール置換シクロアルカノール誘導体、その製造法及び該誘導体の農園芸用殺菌剤としての利用
DE3902031A1 (de) 1989-01-25 1990-07-26 Hoechst Ag Substituierte azolylmethylcycloalkan-derivate, ihre herstellung und verwendung sowie diese enthaltende arzneimittel
US4952604A (en) * 1989-05-03 1990-08-28 Merck & Co., Inc. Antifungal agent
JP2637824B2 (ja) * 1989-08-15 1997-08-06 呉羽化学工業株式会社 新規アゾール置換シクロアルカノール誘導体、その製造法及び該誘導体の農園芸用殺菌剤
JPH03197464A (ja) * 1989-12-16 1991-08-28 Basf Ag 置換アゾリルメチルシクロアルカノール及びこれを含有する殺菌剤

Also Published As

Publication number Publication date
AU2041892A (en) 1993-01-28
KR930002337A (ko) 1993-02-23
MY109319A (en) 1997-01-31
NO922934D0 (no) 1992-07-23
NZ243648A (en) 1995-01-27
MX9204237A (es) 1993-01-29
ZA925386B (en) 1993-03-31
SK227192A3 (en) 1996-01-10
JPH05271160A (ja) 1993-10-19
NO922934L (no) 1993-01-25
BR9202848A (pt) 1993-03-30
PL171156B1 (pl) 1997-03-28
RU2084439C1 (ru) 1997-07-20
CN1069976A (zh) 1993-03-17
UY23452A1 (es) 1993-01-13
IE922404A1 (en) 1993-01-27
AU653043B2 (en) 1994-09-15
CA2074420A1 (en) 1993-01-25
HRP930960A2 (en) 1996-08-31
YU72992A (sh) 1995-10-24
FI923377A (fi) 1993-01-25
EP0524439A1 (en) 1993-01-27
JP2650651B2 (ja) 1997-09-03
IS3888A (is) 1993-01-25
JP2713561B2 (ja) 1998-02-16
AU8040494A (en) 1995-02-16
FI923377A0 (fi) 1992-07-24
PL295382A2 (en) 1993-04-05
JPH09118674A (ja) 1997-05-06
IL102552A0 (en) 1993-01-14
HU9202394D0 (en) 1992-10-28
HUT64031A (en) 1993-11-29
CZ281840B6 (cs) 1997-02-12
CZ227192A3 (en) 1993-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2680292C (en) Intermediates useful for the preparation of n-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
JP2997947B2 (ja) トリアゾール化合物およびその用途
US7189858B2 (en) N-phenyl substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
UA110688C2 (uk) Біциклічні піридинони
HU179415B (en) Process for producing hydroxy-ethyl-asole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
AU694936B2 (en) Novel mono- and bicyclic DNA gyrase inhibitors
BG61033B1 (bg) Метод за получаване на циклохексанови и тетрахидропиранови производни
WO1999045008A1 (en) 3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-y)]-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol derivatives having antifungal activity
Ichikawa et al. Optically active antifungal azoles. XIII. Synthesis of stereoisomers and metabolites of 1-[(1R, 2R)-2-(2, 4-difluorophenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1, 2, 4-triazol-1-yl) propyl]-3-[4-(1H-1-tetrazolyl) phenyl]-2-imidazolidinone (TAK-456)
HUT61987A (en) Process for producing antifungal triazole derivatives
US5177094A (en) Triazole compounds having antifungal properties
JPH0436153B2 (bg)
US5449785A (en) Cyclohexane derivatives
DE3732385A1 (de) Hydroxyalkylcyclopropyl1-1,2,4-triazolyl- oder -imidazolyl-derivate und ihre verwendung als antimykotische mittel
KR950007593B1 (ko) 이속사졸릴에탄올 유도체의 제조방법
KR19990072339A (ko) 트리아졸유도체또는그의염,그의제조법및이화합물을유효성분으로함유하는의약
WO1997000248A1 (en) Hydroxyalkyl-substituted triazolones antifungals
AU726495B2 (en) N-benzylazolium derivatives
RU2039050C1 (ru) Производные 1,2,4-триазола, оптически инертные или имеющие r- или s-конфигурацию c-2 и c-3 асимметричных центров, или их соли, обладающие фунгицидной активностью, и способ их получения
WO1994005629A1 (en) Azoxy compound
KR810000601B1 (ko) 아졸일 에테르 유도체의 제조방법
FI74280B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara azolderivat.
KR0142354B1 (ko) 트리아졸 화합물의 중간체의 제조방법
WO1996037479A1 (en) Cyclohexanone oxime derivatives
IE904506A1 (en) Azole compounds, their production and use