CZ281840B6 - Deriváty cyklohexanu a tetrahydropyranu, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents

Deriváty cyklohexanu a tetrahydropyranu, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek, který je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ281840B6
CZ281840B6 CS922271A CS227192A CZ281840B6 CZ 281840 B6 CZ281840 B6 CZ 281840B6 CS 922271 A CS922271 A CS 922271A CS 227192 A CS227192 A CS 227192A CZ 281840 B6 CZ281840 B6 CZ 281840B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
methoxy
pyran
dimethyl
amino
Prior art date
Application number
CS922271A
Other languages
English (en)
Inventor
Yuhko Aoki
Hiromichi Kotaki
Kazunao Maubuchi
Toru Okuda
Nobuo Shimma
Takuo Tsukuda
Isao Umeda
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ227192A3 publication Critical patent/CZ227192A3/cs
Publication of CZ281840B6 publication Critical patent/CZ281840B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/44—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a nitrogen atom attached to the same carbon skeleton by a single or double bond, this nitrogen atom not being a member of a derivative or of a thio analogue of a carboxylic group, e.g. amino-carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/14—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom six-membered rings
    • A01N43/16—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom six-membered rings with oxygen as the ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N49/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds containing the group, wherein m+n>=1, both X together may also mean —Y— or a direct carbon-to-carbon bond, and the carbon atoms marked with an asterisk are not part of any ring system other than that which may be formed by the atoms X, the carbon atoms in square brackets being part of any acyclic or cyclic structure, or the group, wherein A means a carbon atom or Y, n>=0, and not more than one of these carbon atoms being a member of the same ring system, e.g. juvenile insect hormones or mimics thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/18—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/188—Unsaturated ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/18—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/196—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/40—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with ozone; by ozonolysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Insects & Arthropods (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Deriváty cyklohexanu a tetrahydropyranu obecného vzorce I, kde znamená X kyslík nebo -CH.sub.2.n.R.sup.1 .n.Y-alkyl, Y-aralkyl nebo Y-aryl, přičemž Y znamená kyslík, skupinu -COHN-, -NHCO-, -(CH=CH).sub.n.n., kde znamená n O, 1, 2 nebo 3, skupinu vzorce -C=C-, -CH.sub.2.n.O- nebo -CH.sub.2.n.S-, R.sup.2 .n.vodík nebo hydroxyskupinu, R.sup.3 .n.skupinu schopnou koordinace, R.sup.4 .n.a R.sup.5 .n.na sobě nezávisle vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo nižší alkylthio nebo R.sup.4 .n.a R.sup.5 .sup..n.spolu s přilehlým uhlíkem, popřípadě pětičlenný nebo šestičlenný acetalový kruh, R.sup.6 .n.vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo nižší alkylthio, amino, nižší alkylamino nebo di-nižší -alkylamino, R.sup.7 .n.vodík, hydroxy, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo nižší alkylthio, které jsou popřípadě substituovány hydroxyskupinou, acylem nebo arylem nebo pětičlenný nebo šestičlenný heterocykl obsahující alespoň jeden atom dusíku, a popřípadě atom kyslíku nebo síry nebo R.sup.6 .n.a ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátů cyklohexanu a tetrahydropyranu, způsobu jejich výroby a protihoubových farmaceutických prostředků, které je obsahují a jsou vhodné k potírání houbových onemocnění .
Dosavadní stav techniky
Je známo, že tetrahydropyran-3-ylové estery, produkované kultivací druhu Penicillium, mají protihoubové působení (americký patentový spis číslo 4 952604). Avšak známé tetrahydropyran-3-ylové estery nemají plně uspokující antifungální působení se zřetelem na účinnost a stálost působení. Vynález se tedy týká sloučenin, které nedostatky známého stavu techniky nemáj í.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou deriváty cyklohexanu a tetrahydropyranu obecného vzorce I,
kde znamená
X atom kyslíku nebo skupinu -CH2-,
R1 skupinu Y-alkylovou s 1 až 15 atomy uhlíku, Y-aralkylovou nebo Y-arylovou, přičemž Y znamená atom kyslíku, skupinu -CONH-, -NHCO-, -(CH=CH)n, kde znamená η 0, 1, 2 nebo 3, aralkylovým podílem se rozumí alkylenová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku mezi Y a arylovou skupinou a arylovým podílem se míní skupina ze souboru, zahrnujícího skupinu fenylovou, naftylovou, pyridylovou, chinolylovou a chinoxalinylovou, které jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, aminoskupinu, dialkylaminoskupinu, přičemž alkylový podíl má 1 až 3 atomy uhlíku, dále znamená R1 skupinu vzorce -C^c-, -CH2-O- nebo -ch2-s-,
R2 atom vodíku nebo hydroxyskupinu,
-1CZ 281840 B6
R3 aminoskupinu, alkylaminoskupinu, lH-imidazol-l-ylmethylovou skupinu, lH-l,2,4-triazol-l-ylmethylovou skupinu, aminoacetoxyskupinu, (aminoacetyl)aminoskupinu, ((alkylamino)acetyl)aminoskupinu , ((dialkylamino)acetyl)aminoskupinu, (aminomethyl)hydroxyfosfinoyloxyskupinu, ((alkylamino)methyl)hydroxyfosfinoyloxyskupinu, O-methy1(aminomethyl)hydroxyfosfinoyloxyskupinu, O-methyl(alkylamino)hydroxyfosfinoyloxyskupinu, 3-amino-2-oxopropylovou skupinu, 3-amino-2-hydroxypropylovou skupinu, 3-(alkylamino)-2—oxopropylovou skupinu, 3-(dialkylamino)-2oxopropylovou skupinu, 3-(alkylamino)-2-hydroxypropylovou skupinu, 3-(dialkylamino)-2-hydroxypropylovou skupinu,
1,3-oxazol-5-ylmethylovou skupinu, přičemž alkylový podíl má vždy 1 až 3 atomy uhlíku,
R4 a R5 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo spolu dohromady s přilehlým atomem uhlíku vytvářejí pětičlenný nebo šestičlenný acetalový kruh,
R° atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylthioskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo di-alkylaminoskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku,
R7 atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylthioskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány hydroxyskupinou, acylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou shora definovanou, nebo znamená pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu, obsahující jeden nebo několik atomů dusíku, která může dále obsahovat atom kyslíku nebo atom síry, nebo R° a R7 spolu s přilehlým atomem uhlíku mohou vytvářet pětičlenný nebo šestičlenný acetalový kruh,
R2 a R4 spolu dohromady znamenají popřípadě jednoduchou vazbu, a jejich farmaceuticky vhodné soli a hydráty, nebo solváty, nebo jejich soli.
Výrazem alkyl s 1 až 15 atomy skupina s přímým nebo s rozvětveným líku, jako je iso-propylová, n-pentylová, n-heptylová, n-decylová, a n-pentadecylová skupina.
uhlíku se vždy míní alkylová řetězcem s 1 až 15 atomy uhnapříklad skupina methylová, ethylová, propylová, n-butylová, iso-butylová, sek.-butylová, iso-pentylová, n-hexylová, isohexylová, n-oktylová, n-nonylová, 4,8-dimethylnonylová, n-undecylová, n-tridecylová, n-tetradecylová
Výrazem aralkyl se s výhodou vždy míní aralkylová skupina, kde alkylenový podíl mezi Y a arylem obsahuje 1 až 5 atomů uhlíbenzylová, fenethylová, 3-fenylpropylová, 5-fenylpentylová, 3-pyridylpropylová, β-naftylmethylová, ku, jako je skupina
4- fenylbutylová,
2- pyridylethylová,
5- pyridylpentylová,
3- (β-naftylpropylová, 5-(β-naftyl)pentylová,
2- (2-chinolyl)ethylová,
3- (2-chinolyl)propylová, 2-chinoxalinylmethylová, a 3-(2-chinoxalinyl)propylová skupina.
pyridylmethylová, 4-pyridylbutylová, 2-(β-naftyl)ethylová, 4—(β-naftyl)butylová, 2-chinolylmethylová, 3-chinolylmethylová, 2-(3-chinolyl)ethylová, 3-(3-chinolyl)propylová, 2-(2-chinoxalinyl)ethylová, Tyto aralkylové skupiny
-2CZ 281840 B6 mohou být popřípadě substituovány v aromatickém jádru jedním nebo dvěma substituenty ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazinoskupinu, morfolinoskupinu, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu, přičemž jsou alkylové skupiny popřípadě substituovány jedním nebo dvěma atomy halogenu. Obzvláště výhodnými aralkylovými skupinami jsou skupina benzylová, 4-chlorbenzylová, 4-fluorbenzylová, 2,4-dichlorbenzylová,
2.4- difluorbenzylová, 4-methylbenzylová, 4-ethylbenzylová, 4-propylbenzylová, 4-terc.-butylbenzylová, fenethylová, 2-(4-chlorfenyl)ethylová, 2-(4-fluorfenyl)ethylová, 2-(2,4-dichlorfenyl)ethylová, 2-(2,4-difluorfenyl)ethylová, 2-(2,4-methylfenyl)ethylová, 2-(2,4-ethylfenyl)ethylová, 2-(4-n-propylfenyl)ethylová, 3-fenylpropylová, 3-(4-chlorfenyl)propylová, 3-(4-fluorfenyl)propylová, 3-(2,4-dichlorfenyl)propylová, 3-(2,4-difluorfenyl)propylová, 3-(4-methylfenyl)propylová, 3-(4-ethylfenyl)propylová,
3- (4-n-propylfenyl)propylová, 4-fenylbutylová, 4-(4-chlorfenyl)butylová, 4-(4-fluorfenyl)butylová, 4-(2,4-dichlorfenyl)butylová,
4- (2,4-difluorfenyl)butylová, 4-(4-methylfenyl)butylová, 4-(4-ethylfenyl)butylová, 4-(4-n-propylfenyl)butylová, 5-fenylbutylová, 5-(4-chlorfenyl)butylová, 5-(4-methylfenyl)butylová, β-naftylmethylová, 2-(β-naftyl)ethylová, 3-(β-naftyl)propylová, 4-(β-naftyl)butylová, 5-(β-naftylJpentylová a 2-chinolylmethylová skupina.
Výrazem aryl se s výhodou míní skupina fenylová, naftylová, pyridylová, chinolylová nebo chinoxalinylová, které mohou být substituovány jedním nebo několika substituenty ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, příkladně se uvádějí skupina fenylová, 4-chlorfenylová, 4-fluorfenylová, 2,4-dichlorfenylová,
2.4- difluorfenylová, 4-trifluormethylfenylová, 2-fluor-4-trifluormethylfenylová, 4-methylfenylová, 4-ethylfenylová, 4-propylfenylová, 4-terc.-butylfenylová, pyridylová, 2-naftylová,
2- chinolinylová, 3-chinolylová a 2-chinazolylová skupina.
Jakožto skupina schopná koordinace se příkladné uvádí aminoskupina, amino nižší alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, lH-imidazol-l-ylmethylová skupina, 1H-1,2,4-triazol-l-ylmethylová skupina, aminoacetoxyskupina, (aminoacetyl)aminoskupina, ((nižší alkylamino)acetyl)aminoskupina, ((di-nižšíalkylamino)acetyl)aminoskupina, (aminomethyl)hydroxyfosfinoyloxyskupina, ((nižší alkylamino)methyl)hydroxyfosf inoyloxyskupina, O-methyl((amino)methyl)hydroxyfosfinoyloxyskupina, O-methyl(nižší alkylamino)hydroxyfosfinoyloxyskupina, skupina 3-amino-2-oxopropylová,
3- amino-2-hydroxypropylová, 3-(nižší alkylamino)-2-oxopropylová, 3-(di-nižší alkylamino)-2-oxopropylová, 3-(nižší alkylamino)-2-hydroxypropylová, 3-(di-nižší alkylamino)-2-hydroxypropylová a 1,3-oxazol-5-ylmethylová skupina. Z uvedených skupin jsou obzvláště výhodnými ΙΗ-imidazol-l-ylmethylová skupina, 1H-1,2,4-triazol-l-ylmethylová skupina, aminoacetoxyskupina, (aminoacetyl)aminoskupina, (aminomethyl)hydroxyfosfinoyloxyskupina, ((nižší alkylamino)methyl)hydroxyfosf inoyloxyskupina, O-methyl((amino)methyl)hydroxyfosfinoyloxyskupina, O-methyl(nižší alkylamino)hydroxyf osf inoyloxyskupina, 3-amino-2-oxopropylová skupina, 3-amino-2-hydroxypropylová skupina a 1,3-oxazol-5-ylmethylová skupina.
-3CZ 281840 B6
Jakožto příklady nižší alkylové skupiny se uvádějí skupina methylová, ethylová, n-propylová, iso-propylová, n-butylová, iso-butylová, sek.-butylová, n-pentylová, iso-pentylová, n-hexylová a iso-hexylová skupina.
Jakožto příklady nižší alkoxyskupiny se uvádějí methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, iso-propoxyskupina, n-butoxyskupina, iso-butoxyskupina, sek-butoxyskupina, n-pentyloxyskupina, iso-pentyloxyskupina, n-hexyloxyskupina a iso-hexyloxyskupina.
Jakožto příklady nižší alkylthioskupiny nebo alkylthioskupiny se uvádějí methylthioskupina, ethylthioskupina, n-propylthioskupina, isopropylthioskupina a n-butylthioskupina.
Jakožto příklady pětičlenného nebo šestičlenného acetalového kruhu se uvádějí 1,3-dithiolanová, 1,3-dithianová, 1,3-dioxolanová a 1,3-dioxanová skupina.
Jakožto příklady nižší alkylaminoskupiny se uvádějí methylaminoskupina, ethylaminoskupina, n-propylaminoskupina a iso-propylaminoskupina.
Jakožto příklady di nižší alkylaminoskupiny se uvádějí dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina a N-ethylmethylaminoskupina.
Výrazem acyl se zde vždy míní alifatická nebo aromatická acylová skupina, s výhodou alifatická acylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako skupina acetylová a propionylová.
Výrazem pětičlenná nebo šestičlenná heterocyklická skupina, obsahující jeden nebo několik atomů dusíku, která může dále obsahovat atom kyslíku nebo atom síry, se s výhodou míní morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, 4-methylpiperazinylová skupina, imidazol-l-ylová skupina a 1H-1,2,4-triazol-l-ylová skupina.
Nové sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat následujícími způsoby podle vynálezu.
Způsob A
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R2 atom vodíku, R3 aminoacetoxyskupinu nebo (aminoacetyl)aminoskupinu a R1, R4, R5, R6, R7 a X mají shora uvedený význam, se mohou připravovat tak, že se acyluje sloučenina obecného vzorce (II)
(Π),
-4CZ 281840 B6 kde znamená
R31 hydroxyskupinu nebo aminoskupinu a R1, R4, R5, R6, R7 a X mají shora uvedený význam, reakcí s glycinem, chráněným na atomu dusíku, nebo s jeho aktivovaným esterem, načež se chránící skupina odstraní.
Způsob B
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamena Ró atom vodíku, R3 (aminomethyl)hydroxyfosfinoyloxyskupinu nebo 0-methyl(aminomethyl)hydroxyfosfinoyloxyskupinu a R1, R4, R5, R6, R7 a X mají shora uvedený význam, se mohou připravovat tak, že se nechává reagovat sloučenina shora uvedeného obecného vzorce (II), kde znamená R31 hydroxyskupinu a R1, R4, R5, R6, R7 a X mají shora uvedený význam, s (aminomethyl)fosfonovou kyselinou, chráněnou na atomu dusíku, s následnou methylací na atomu kyslíku, přičemž se ze získaného fosfonátu popřípadě odstraňuje se chránící skupina.
Způsob C
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R2 atom vodíku, R3 ((nižší alkylamino)acetyl)aminoskupinu, ((nižší alkylamino)methyl)hydroxyfosfinoyloxyskupinu, O-methyl(nižší alkylamino)hydroxy f osf inoyloxyskupinu, 3-(nižší alkylamino)-2-oxopropylovou skupinu, 3-(di-nižší alkylamino)-2-oxopropylovou skupinu, 3-(nižší alkylamino)-2-hydroxypropylovou skupinu nebo 3-(di-nižší alkylamino)-2-hydroxypropylovou skupinu, a R1, R4,
R5, R6, R7 a X mají shora uvedený význam, se mohou připravovat tak, že se N-alkyluje sloučenina obecného vzorce (III),
kde znamená
Z skupinu vzorce -NHCOCH2-, -O-PO(OH)CH2-, -O-PO(OCH3)CH2, -CH2CH(OH)CH2- nebo -CH2COCH2,
R32 atom vodíku nebo skupinu, chránící atom dusíku a R1, R4, R5,
R6, R7 a X mají shora uvedený význam, a popřípadě se odstraňuje se chránící skupina z atomu dusíku.
Způsob D
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R2 hydroxyskupinu, R3 azol-l-ylmethylovou skupinu, a R1, R4, R5, R6, R7 a X mají shora uvedený význam, se mohou připravovat tak, že se nechává re-5CZ 281840 B6 (IV), agovat sloučenina obecného vzorce (IV),
kde R1, R4, R5, R6, R7 a X mají shora uvedený význam, se solí alkalického kovu imidazolu nebo 1H-1,2,4-triazolu.
Způsob E
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R3 lH-imidazol-l-ylmethylovou skupinu nebo lH-l,2,4-triazol-l-ylmethylovou skupinu, a R1, R2, R4, R5, R6, R7 a X mají shora uvedený význam, se mohou připravovat tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce (V),
kde znamená R2 atom vodíku nebo R2 a R4 vytvářejí spolu dohromady jednoduchou vazbu a kde R1, R4, R5, R6, R7 a X mají shora uvedený význam, s mesylchloridem, tosylchloridem nebo s triflikanhydridem a získaný mesylát, tosylát nebo triflát se zpracovává solí alkalického kovu imidazolu nebo 1H-1,2,4-triazolu.
Způsob F
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X methylenovou skupinu, R atom vodíku, RJ 3-amino-2-hydroxypropylovou skupinu,
R6 methylovou skupinu a R1, R4, R5 a R7 maj i shora uvedený výz-
nam, se mohou připravovat tak, obecného vzorce (VI), že se nechává reagovat sloučenina
h3c^/—
R7^\ f*' ''H (VI).
• • »H 1
*
CHO
-6CZ 281840 B6 kde R1, R4, R5 a R7 mají shora uvedený význam, s trimethylsilylkyanidem a získaný, na atomu kyslíku chráněný, kyanohydrin se redukuje na β-aminoalkohol.
Způsob výroby sloučeniny se šestičlenným kruhem obecného vzorce I podle vynálezu je dále blíže objasněn.
Způsob A
Jakožto specifické příklady sloučenin obecného vzorce (II) se uvádějí následující sloučeniny:
(2S,3R,5R)-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-5—methyl-2-[(Z)-1-nonenyl]-4-propoxytetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]-4-propoxytetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-ethoxy-5-methyl-2-[(Z)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-5-methyl-2-nonyl-4-propoxytetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2S,3R,4R,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-l-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(Z)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-nonyltetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-2-methoxy-5-methyl-[(E)-decenyl]tetrahydro-2H-pyran -3-01, (2S,3R,4S,5S)-4-(4,8-dimethylnonyl)-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2S,3R,4R,5R)-5-butoxy-4-methoxy-2-[(E)-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2S,3R,4R,5R)-5-benzyloxy-4-methoxy-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2S,3R,4S,5R)-4-methoxy-5-methyl-2-nonyltetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2S,3R,4S,5R)-4-methoxy-5-methyl-2-[(Z)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2S,3R,4R,5R)-5-ethoxy-4-methoxy-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2S,3R,4R,5R)-5-(2,4-difluorobenzyloxy)-4-methoxy-2-[(E)-1-noneny1]tetrahydro-2H-pyran-3-ol, (9S,10R,11R)-ll-methoxy-9-[ (E)-1-nonenyl]-8-oxa-l,5-dithiospiro-[5,5]undecan-10-ol, (2S,3R,4R,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(Z)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2S,3R,4R,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-nonyltetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2S,3R,4R,5R)-4,5-dimethoxy-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-01, (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-2-(4-propylfenyl)=vinyl]-tetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[2-(4-propylfenyl)ethyl]= =tetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-2-[2-(4-chlorofenyl)ethyl]-4-methoxy-5-methyltetrahydro- 2 H-pyran- 3 -o 1 , (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-(2-naftylethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2R,3R,4S,5S)-2-[(4-chlorofenylthio)methyl]-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-ol,
-7CZ 281840 B6 (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[ 4- (4-methylfenyl)butyl]= =tetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-1-oktenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-1-undecenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-2-[(E)-2-(4-chlorofenyl)vinyl]-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-2-naftylvinyl]=tetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2S,3R,4R,5R)-4-methoxy-2-nonyl-5-(3-fenylpropoxy)tetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2S,3R,4R,5R)-5-(4-tert-butylbenzyloxy)-4-methoxy-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2S,3R,4R,5R)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-methoxy-2-nonyltetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-(1-nonynyl)tetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)—2—[(E)-1-heptenyl]-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-2-(heptyloxymethyl)-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2R,3R,4S,5S)-N-heptyl-3-hydroxy-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-2-karboxamid, (2S,3R,4S,5S)-2-[(Z)-(4-chlorofenyl)vinyl]-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-2-(benzyloxymethyl)-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-o1, (2S,3R,4S,5S)-2-[(ΙΕ,3E)-4,8-dimethyl-l,3,7-nonatrienyl]-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2S,3R,4R,5R)-5-benzyloxy-4-methoxy-2-[(E)-l-nonenylJtetrahydro-2H-pyran-3-amin, (2S,3R,4S, 5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-2-naftylvinylJtetrahydro-2H-pyran-3-amin, (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-(2-naftylethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amin, (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-1-oktenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-amin, (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-1-undecenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-amin, (2S,3R,4S,5S)-2-[(1Z,3E)-4,8-dimethyl-l,3,7-nonatrienyl]-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-o1, (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(Z)-2-(4-propylfenyl)=vinyl]tetrahydro-2H-pyran-3-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-nonyltetrahydro-2H-pyran-3-ol, (6S,7S,10S)-10-methyl-7-[(E)-1-nonenyl]-1,4,8-trioxaspiro[4,5]decan-6-ol, (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-amin, (2S,3R,4S,5S)-2—[(E)-1-heptenyl]-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-amin, (2S,3R,4R,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-amin, (2S,3R,4S,5R)-4-methoxy-5-methyl-2-nonyltetrahydro-2H-pyran-3-amin, (2S,3R,4S,5R)-4-methoxy-5-methyl-2-[(Z)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-amin,
-8CZ 281840 B6 (15.25.65) -[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[(E)-1-noneny1]cyklohexyl]= =amin, (15.25.65) -[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[(Z)-1-nonenyl]cyklohexyl]amin, (1S,2S,6R)-[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-nonylcyklohexyl]amin, (IR,2S,6R)-[6-oktyloxy-2-methoxy-3,3-dimethylcyklohexyl]amin, (IR*,2R*)-(2-oktyloxy-5,5-dimethylcyklohexyl)amin, (IR*,2S*)-[2-[(E)-1-nonenyl]-5,5-dimethylcyklohexyl]amin, a (IR*,2R*)-(5,5-dimethyl-2-nonylcyklohexyl)amin, (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(Z)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-amin, (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-nonyltetrahydro-2H-pyran-3-amin, (2S,3R,4S,5S)-4-ethoxy-5-methyl-2-[(Z)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-amin, (2S,3R,4S,5S)-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]-4-propoxytetrahydro-2H-pyran-3-amin, (2S,3R,4S,5S)-5-methyl-2-[(Z)-1-nonenyl]-4-propoxytetrahydro-2H-pyran-3-amin, (2S,3R,4S,5S)-5-methyl-2-nonyl-3-propoxytetrahydro-2H-pyran-3-amin, (2S,3R,4S,5S)-2-(heptyloxymethyl)-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-amin, (2R,3R,4S,5S)-3-amino-N-heptyl-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-2-karboxamid, (2S,3R,4R,5R)-5-butoxy-4-methoxy-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-amin.
Skupiny chránící atom dusíku pro glycin jsou v peptidové chemii dobře známy, příkladně se uvádějí terč.-butoxykarbonylová, benzyloxykarbonylová a ftalylová skupina.
Acylace se může provádět sloučeninami obecného vzorce (II) a N-chráněným glycinem v přítomnosti dehydratačního činidla, jako jsou dicyklohexylkarbodiimid, [l-cyklohexyl-3-(2-morfolinoethyl)karbodiimid]metho-p-toluensulfonát, l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochlorid nebo 2,4,6-triisopropylbenzensulfonylchlorid, v přítomnosti zásaditého katalyzátoru, například 4-(dimethylamin)pyridinu nebo 4-pyrrolidinopyridinu.
Tato reakce se provádí v rozpouštědle, jako je například chloroform, dichlormethan, acetonitril, dimethylformamid, pyridin, při teplotě 0 až 60 °C, s výhodou při teplotě 0 až 25 C.
Jakožto příklady aktivovaných esterů N-chránéného glycinu se uvádějí ester N-hydroxysukcinimidu, 1-hydroxybenzotriazolu, N-hydroxyftalimidu a N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dikarboxidu.
Acylace se může provádět zpracováním sloučeniny obecného vzorce (II) aktivovaným esterem v přítomnosti nebo v nepřítomnosti zásaditého katalyzátoru, jako je například 4-(dimethylamino)pyridin nebo 4-pyrrolidinopyridin v troše rozpouštědla a za shora uvedené reakční teploty.
Skupina, chránící atom dusíku, se může odstraňovat o sobě
-9CZ 281840 B6 známým způsobem pro pracovníky v oboru.
Způsob B
Při způsobu B se může používat těchže N-chránicích skupin, jako je uvedeno pro způsob A. Výhodnou je terč.-butoxykarbonylová skupina. Reakce se může provádět zpracováváním sloučeniny obecného vzorce (II) a na atomu dusíku chráněné (aminomethyl)fosfonové kyseliny stejným dehydratačním činidlem, jak je uvedeno v případě způsobu A, nebo s aktivačním činidlem, jako je například 2,4,6-triisopropylbenzensulfonylchlorid, v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu nebo 4-pyrrolidinopyridinu.
Tato reakce se může provádět v organickém rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, chloroform, acetonitril, dimethylformamid a pyridin, při teplotě 0 až 60 ’C, s výhodou při teplotě 0 až 40 °C. Skupina, chránící atom dusíku, se může odstraňovat o sobě známým způsobem pro pracovníky v oboru.
Methylace získaného fosfonátu na atomu kyslíku se může provádět reakcí získaného fosfonátu s methylačním činidlem, jako je například diazomethan, trimethylsilyldiazomethan a methyljodid. Tato reakce se může provádět v organickém rozpouštědle, jako je ether, tetrahydrofuran, dioxan, methanol nebo ethanol. Také se může používat směsi dvou nebo několika rozpouštědel. Reakce za použití jodidu se může provádět v přítomnosti prostředku, vážícího kyselinu, jako je například uhličitan kovu.
Způsob C
Při způsobu C se může používat těchže N-chránicích skupin jako je uvedeno pro způsob A.
Alkylace na atomu dusíku se může provádět buď alkylačním činidlem nebo nižším alkylaldehydem za Leuckartových podmínek, nebo za podmínek katalytické hydrogenace.
Reakce s alkylačním činidlem, jako je například methyljodid nebo ethyljodid, se provádí v přítomnosti prostředku vážícího kyselinu, jako je například hydrid alkalického kovu, uhličitan alkalického kovu nebo diisopropylethylamin, v rozpouštědle, jako je například methylendichlorid, chloroform a tetrahydrofuran. Reakční teplota je -20 až 30 C, s výhodou 0 až 25 °C. Skupina, chránící aminoskupinu, se může odstraňovat o sobě známými způsoby pro pracovníky v oboru.
Redukční alkylace za Leuckartových podmínek se může provádět způsobem, popsaným v Org. Reaction svazek V, kapitola 7, str. 301 až 330 (1949) .
Redukční N-alkylace za podmínek katalytické hydrogenace se provádí v rozpouštědle, jako je například methanol nebo ethanol, za teploty místnosti.
Způsob D
Jakožto specifické příklady sloučenin obecného vzorce (IV) se uvádějí následující sloučeniny:
-10CZ 281840 B6 (35.45.75.85) -8-methoxy-7-methyl-4-[(E)-1-nonenyl]-1,5-dioxaspiro[2,5]oktan, (35.45.75.85) -8-methoxy-7-methyl-4-nonyl-l,5-dioxaspiro[2,5]= =oktan, (35.45.75.85) -8-methoxy-7-methyl-4-[(Z)-1-nonenyl]-1,5-dioxaspiro [ 2 , 5 ] oktan, (35.45.75.85) -8-ethoxy-7-methyl-4-[(Z)-1-nonenyl]-1,5-dioxaspiro[2,5]oktan, (35.45.75.85) -7-methyl-4-[(E)-1-nonenyl]-8-propoxy-l,5-dioxaspiro [ 2 , 5 ] oktan, (35.45.75.85) -7-methyl-4-[(Z)-1-nonenyl]-8-propoxy-l,5-dioxaspiro[2,5]oktan, (35.45.75.85) -7-methyl-4-nonyl-8-propoxy-l,5-dioxaspiro[2,5]= =oktan, (3S,4S,7R,8S)-7-butoxy-8-methoxy-4-[(E)-1-nonenyl]-1,5-dioxaspiro [ 2 , 5 ] oktan, (3S,4S,7R,8S)-7-benzyloxy-8-methoxy-4-[(E)-1-nonenyl]-1,5-dioxaspiro [2,5]oktan, (35.45.75.85) -8-methoxy-7-methyl-4-[(E)-2-naftylvinyl]-1,5-dioxaspiro [2,5]oktan, (35.45.75.85) -8-methoxy-7-methyl-4-(2-naftylethyl)-1,5-dioxaspiro[2,5]oktan, (35.45.75.85) -8-methoxy-7-methyl-4-[(E)-1-oktenyl]-1,5-dioxaspiro [ 2 , 5 ] oktan, (35.45.75.85) -8-methoxy-7-methyl-4-[(E)-1-undecenyl]-1,5-dioxaspiro [2,5]oktan, (35.45.75.85) -4-[(E)-1-heptenyl]-8-methoxy-7-methyl-l,5-dioxaspiro [2,5]oktan, (3S,4S,7S,8R)-8-methoxy-7-methyl-4-[(E)-1-nonenyl]-1,5-dioxaspiro[2,5]oktan, (3S,4S,7R,8S)-8-methoxy-7-methyl-4-nonyl-l,5-dioxaspiro[2,5]— oktan, (3S,4S,7R,8S)-8-methoxy-7-methyl-4-[(Z)-1-nonenyl]-1,5-dioxaspiro[2,5]oktan a (3S,4R,7S,8S)-8-methoxy-7-methyl-4-(heptylaminokarbonyl)-1,5-dioxaspiro [2,5]oktan.
Shora uvedená reakce se může provádět v rozpouštědle, jako je například Ν,Ν-dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid, při teplotě -10 až 60 ’C, s výhodou 0 až 25 ’C. Množství soli alkalického kovu imidazolu nebo lH-l,2,4-triazolu je zpravidla 1 až 10 ekvivalentů, s výhodou 3 až 5 ekvivalentů se zřetelem na epoxid.
Způsob E
Jakožto specifické příklady sloučenin obecného vzorce (V) se uvádějí následující sloučeniny:
(2S,5R)-[5,6-dihydro-5-methyl-2-nonyl-2H-pyran-3-yl]methanol, (2S,5R)-[5,6-dihydro-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]-2H-pyran-3-yl]methanol, (2S,5R)-[5,6-dihydro-5-methyl-2-[(E)-2-naftylvinyl]-2H-pyran-3-yl]methanol, (2S,5R)-[5,6-dihydro-5-methyl-2-(2-naftylethyl)-2H-pyran-3-yl]methanol, (IR,2R,6S)-[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[(E)-1-nonenyl]cyklohexyl]methanol, (IR,2R,6R)-[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-nonylcyklohexyl]methanol,
-11CZ 281840 B6 (IR,2R,6R)-[2-methoxy-3,3-dimethoxy-6-oktyloxycyklohexyl]methanol , (IR,2R,6S)-[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[(Z)-1-noneny1]cyklohexyl]methanol, (IR,2R,6S)-[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[(E)-2-naftylvinylJcyklohexyl]methanol, (IR,2R,6R)-[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(2-naftylethyl)cyclohexyl]methanol, (IR*,6S*)-[3,3-dimethyl-6-[(E)-1-nonenyl]cyklohexyl]methanol, (IR*,6R*)-[3,3-dimethyl-6-nonylcyklohexylJmethanol, (1S*,6R*)-[3,3-dimethyl-6-octyloxycyklohexyl]methanol, (IR*,6S*)—[3,3-dimethyl-6-[(Z)-1-nonenyl]cyklohexyl]methanol, (IR*,6S*)-[3,3-dimethyl-6-[(E)-2-naftylvinyl]cyklohexyl]methanol, (IR*,6S*)-[3,3-dimethyl-6-(2-naftylethyl)cyklohexylJmethanol, (IR,2R,6S)-[2-ethoxy-3,3-dimethyl-6-[(E)-1-nonenyl]cyklohexyl]methanol, (IR, 2R,6S)-[2-ethoxy-3,3-dimethyl-6-[(E)-2-naftylvinyl]cyclohexyl] methanol , (IR,2R,6R)-[3,3-dimethyl-6-nonyl-2-propoxycyklohexyl]methanol, (IR,2R,6R)-[3,3-dimethyl-6-(2-naftylethyl)-2-propoxycyklohexyl]methanol, (IR,2R,6R)-[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(naftylmethoxy)cyklohexyl]methanol, (IR,2R,6R)-[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(2-naftylethoxy)cyklohexyl]methanol, (IR,2R,6R)-[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(guinolylmethoxy)cyklohexyl Jmethanol, (IR,2R,6R)-[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(2-quinolylethyloxy)cyklohexyl jmethanol , (1S*,6R*)-[3,3-dimethyl-6-(naftylmethoxy)cyklohexylJmethanol, (1S*,6R*)-[3-3-dimethyl-6-(2-naftylethoxy)cyklohexyl]methanol, (1S*,6R*) — C3,3-dimethyl-6-(quinolylmethoxy)cyklohexylJmethanol, a (1S*,6R*)-[3,3-dimethyl-6-(2-quinolyIethoxy)cyklohexylJmethanol.
Shora uvedená sulfonylace se může provádět v suchém organickém rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, chloroform, ether, tetrahydrofuran, v přítomnosti prostředku, vážícího kyselinu, jako je například triethylamin a pyridin, a při teplotě -10 až 40 ’C, s výhodou 0 až 25 ’C.
Následující substituční reakce se může provádět v rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, při teplotě 0 až 60 ’C, s výhodou 15 až 25 °C. Množství soli alkalického kovu imidazolu nebo 1H-1,2,4-triazolu je zpravidla 1 až 10 ekvivalentů a s výhodou 3 až 5 ekvivalentů se zřetelem na sulfonátový derivát.
Způsob F
Jakožto specifické příklady sloučenin obecného vzorce (VI) se uvádějí následující sloučeniny:
[(1S*,2R*)-2-oktyloxy-5,5-dimethylcyklohexyl]acetaldehyd, [(1S,2R,6R)-6-oktyloxy-2-methoxy-3,3-dimethylcyklohexyl]acetal-12CZ 281840 B6 dehyd, [(1S*,2R*)-5,5-dimethyl-2-nonylcyklohexyl]acetaldehyd, [(IR,2R,6R)-l-methoxy-3,3-dimethyl-6-nonylcyklohexyl]acetaldehyd, [(IR,2R,6R)-2-ethoxy-3,3-dimethyl-6-nonylcyklohexyl]acetaldehyd, [(1S*,2R*)-5,5-dimethyl-2-(naftylmethoxy)cyklohexyl]acetaldehyd, [(1S*,2R*)-5, 5-dimethyl-2-(2-naftylethoxy)cyklohexyl]acetaldehyd, [(IR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(naftylmethoxy)cyklohexyl]acetaldehyd, a [(IR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(2-naftylethoxy)cyklohexyl]acetaldehyd.
Konverze aldehydické skupiny sloučeniny obecného vzorce (VI) na O-trimethylsilylkyanohydrinovou skupinu se může provádět zpracováním sloučeniny obecného vzorce (VI) triethylsilylkyanidem v přítomnosti katalytického množství Lewisovy kyseliny, například chloridu zinečnatého, jodidu zinečnatého, s výhodou jodidu zinečnatého.
Tato reakce se může provádět v rozpouštědle, jako je například benzen, toluen a xylen, při teplotě 0 až 60 ’C, s výhodou 0 až 25 ’C.
Redukce získaného kyanhydrinového derivátu na odpovídající β-alkoholový derivát se může provádět použitím kovového hydridu, jako je například lithiumaluminiumhydrid.
Tato reakce se provádí v rozpouštědle, jako je například ether nebo tetrahydrofuran, a při teplotě 25 až 100 C, s výhodou 50 až 80 °C.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami sloučenin obecného vzorce (I) se mohou připravovat reakcí volných zásad sloučenin obecného vzorce (I) s kyselinou o sobě známým způsobem přípravy solí. Jakožto příklady terapeuticky vhodných kyselin pro tuto přípravu se uvádějí kyseliny anorganické (například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná a sírová) a organické, například kyselina šťavelová, octová, mravenči, trifluoroctové, maleinová, jantarová, fumarová, vinná, citrónová, salicylové, sorbová a mléčná).
Výchozí látky obecného vzorce (II), (IV), (V) a (VI) jsou novými sloučeninami a mohou se připravovat podle následujících schémat 1, 2, 3, 4, 5a6:
a) Sloučeniny obecného vzorce (II), kde znamená X atom kyslíku, R2 atom vodíku, R3 hydroxyskupinu a R1, R4, R5, R6 a R7 maj i shora uvedený význam, se mohou připravovat podle reakčního schéma 1:
Reakční schéma 1(1)
R znamená nižší alkylovou skupinu,
R1 znamená skupinu, chránící hydroxyskupinu,
A chránění skupin C2, C4-OH,
B odstranění fenylkarbamoylové skupiny,
C modifikace skupiny Cg-OH,
-13CZ 281840 B6
D kyselá hydrolýza glykosidu,
E acetylace,
F kyanace,
G zásaditá hydrolýza,
H redukce -karboxylové skupiny,
I odstranění chránící skupiny P-^.
lit.) J.Chem.Soc., 3330 ( 1964 )
(2)
1/ A
2/ B
Alkyl-D-xylopyranosidc (1)
-14CZ 281840 B6
Reakční schéma 1(2)
R2 znamená skupinu, chránící hydroxyskupinu, A modifikace skupiny C4-OH,
-15CZ 281840 B6
B odstranění benzylidenu,
C chránění sekundární hydroxylové skupiny,
D oxidace,
E modifikace postranního řetězce C-l,
F odstranění benzoylové skupiny,
G modifikace postranního řetězce,
H debenzylace,
I reakce Wittigova typu,
J případná hydrogenace nebo fotoisomerace dvojné vazby, K odstranění P2.
b) Sloučeniny obecného vzorce (II), kde znamená X atom kyslíku, R2 atom vodíku, R3 aminoskupinu a R1, R4, R5, R6 a R7 mají shora uvedený význam, se mohou připravovat podle reakčního schéma 2:
Reakční schéma 2
A oxidace,
B redukce karbonylové skupiny, C redukce azidové skupiny,
(II a)
-16CZ 281840 B6
c) Sloučeniny obecného vzorce (IV), kde znamená X atom kyslíku a R1, R4, R5, R6 a R7 mají shora uvedený význam, se mohou připravovat podle reakčního schéma 3:
Reakční schéma 3
d) Sloučeniny obecného vzorce (V), kde R2 a R4 jednoduchou vazbu a R6 a R7 mají mohou připravovat podle reakčního schéma znamená X atom kyslíku, shora uvedený význam, se 4:
Reakční schéma 4
A redukce aldehydu.
(18) (14)
-17CZ 281840 B6
e) Sloučeniny obecného vzorce (V), kde znamená X methylenovou skupinu, R6 methylovou skupinu a R2, R3, R4, R5 a R7 mají shora uvedený význam, se mohou připravovat podle reakčního schéma 5:
Reakční schéma 5(1)
R3 znamená skupinu, chránící hydroxyskupinu.
-18CZ 281840 B6
A K-selektrid pak R7X,
B methoxykarbonylace,
C modifikace karbonylové skupiny,
D redukce esterové skupiny,
E odstranění chránicí skupiny z primární hydroxylové skupiny,
F ozonolýza, OsO4/NaJO4,
F Baeyer-Villigerova oxidace,
H odstranění acetylové skupiny.
Reakční schéma 5(2)
oxidace sekundární hydroxyskupiny, alkyláce na kyslíku, odstranění P3, stejný postup jako reakční sled (11) --->
schéma 1 (Ha) podle reakčního
R4, R5 a R7
f) Sloučeniny obecného vzorce (VI), kde R1, ra uvedený význam, se mohou připravovat podle reakčního maj i shoschéma 6:
-19CZ 281840 B6
Reakční schéma 6
(27)
(28) (29)
(30)
A 1,4-adiční reakce,
B redukce karbonylové skupiny,
C O-alkylace,
D ozonolýza nebo Lemieux-Johnsonova oxidace, E ozonolýza nebo Lemieux-Johnsonova oxidace, F mesylace,
G Birchova redukce.
V reakčním schéma výraz modifikace C^-OH (reakční sled (3) ---> (4)) nebo modifikace C4-OH (reakční sled (8) ---> (9)), znamená například O-alkylaci, oxidaci sekundární hydroxylové skupiny, Wittigovu olefinaci nebo acetalizaci odpovídajícího
-20CZ 281840 B6 oxoderivátu, redukční odstranění odpovídajícího thiokarbamátu nebo acetátu nebo inverzi stereochemie sekundární hydroxyskupiny oxidačně redukčním sledem.
Výraz modifikace C-l vedlejšího řetězce (reakční sled (12) ---> (Ila)) znamená například substituční reakci bromidu (12) různými nukleofily, například solí alkalického kovu nebo alkylthiolem, aralkylthiolem, nebo konverzi bromidu (12) na glykosid (Ila) dehydrobromací, ozonolýzu vzniklého enoletheru s následnou redukcí laktonu na hemiacetal a pak glykosidaci.
Výrazem modifikace C-l vedlejšího řetězce (reakce (13) ---> (Ila)) se například míní O-alkylace nebo oxidace primární hydroxylové skupiny na skupinu karboxylové kyseliny, která se pak převádí na odpovídající esterový derivát aminolýzou aminem.
V reakčním schéma 5 se výrazem modifikace karbonylové skupiny (reakční sled (16) ---> (17)) míní například redukce ketonu na alkohol, následovaná O-alkylací, nebo redukční odstranění výsledného alkoholu, nebo Wittigova olefinace nebo acetalizace kotonu.
Sloučeniny podle vynálezu mají široké protihoubové působení proti různým houbám a může se jich proto používat pro ošetřování a pro profylaxi houbových infekčních onemocnění. Antifungální účinnost in vitro a akutní toxicita sloučenin podle vynálezu obecného vzorce (I) se zkouší následujícím způsobem:
1. Test antifungální účinnosti in vitro
Antifungální účinnost in vitro reprezentativních sloučenin podle vynálezu se posuzuje stanovením minimální inhibiční koncentrace (MIC), což je koncentrace sloučeniny obecného vzorce I, při které se již nepozoruje růst hub.
Tato koncentrace MIC se stanovuje způsobem zřeďování mikroživné půdy způsobem podle NCCLS s následujícími drobnými modifikacemi (Galgiani a kol., Antimicrob. Agents Chemother., 33, 731, 1989). Prostředí se ztuží 0,2 % agarózy s nízkou teplotou tání a pufrováním na hodnotu pH 7,0 0,25 % dikaliumhydrogenfosfátu v kvasničné dusíkaté bázi (Difco Lab.). Velikost inocula je 1 x 105 buněk/ml a inkubace se provádí po dobu tří dnů při teplotě 27 °C. Zjištěné hodnoty MIC ^g/ml) jsou uvedeny v tabulce I. Srovnávací sloučeninou je sloučenina IA podle amerického patentového spisu číslo 4 952 604. Sloučeniny obecného vzorce I jsou označovány číslem příkladu, podle kterého jsou připraveny.
1. In vitro antifungální účinnost
In vitro antifungální účinnost reprezentativních sloučenin podle vynálezu je uvedena v tabulce I a II, přičemž se posuzuje stanovením minimální inhibiční koncentrace (MIC: způsob A) nebo koncentrace, inhibující z 80 % růst (ICg0: způsob B). MIC se definuje jako koncentrace sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, při které se nepozoruje růst hub, a ICg0 jako koncentrace, kdy se buněčný zákal, měřený OD630, sníží o 80 %.
-21CZ 281840 B6
Antifungální účinnost se stanovuje buď způsobem A nebo B (viz níže) za použití mikrotestových destiček podle NCCLS s nepatrnými modifikacemi (Galgiani a kol., Antimicrob. Agents Chemother. 33, 731, 1989).
(Způsob A) Prostředí se ztuží 0,2 % agarózy s nízkou teplotou tání a pufrováním na hodnotu pH 7,0 0,25 % dikaliumhydrogenfosfátu v kvasničné dusíkaté bázi (Difco Lab.). Velikost inokula je 1 χ 105 buněk/ml, a inkubace se provádí po dobu tří dnů při teplotě 27 C. Zjištěné hodnoty MIC ^g/ml) jsou uvedeny v tabulce I. Srovnávací sloučeninou je sloučenina IA podle amerického patentového spisu číslo 4 952 604.
(Způsob B) Prostředí pro kvasinky se pufruje na hodnotu pH 7,0 0,25 % dikaliumhydrogenfosfátu v kvasničné dusíkaté bázi (Difco Lab.). Pro vláknité houby se shora uvedené prostředí doplňuje 0,2 % agaru o nízké teplotě tání. Velikost inokula je 1 χ 104 buněk/ml, a inkubace se provádí po dobu jednoho až dvou dnů při teplotě 27 C. Srovnávací sloučeninou je Fluconazol (Pfizer).
2. Akutní toxicita
Akutní toxicita (LDeq) reprezentativních sloučenin podle vynálezu obecného vzorce (I) (podle příkladu 4, 21, 60 a 69) se zjišťuje perorálním podáváním myším. Reprezentativní hodnoty LD50 sloučenin podle příkladu 4, 21, 60 a 69 jsou uvedeny níže a jsou nižší než 500 mg/kg.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou velmi účinnými antimykotickými prostředky. Jsou účinné proti nejrůznějším druhům hub včetně Candida albicans, Cryptotoccus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp., Microsporum spp., Exophiala spp., Blastomyces dermatitidis a Histoplasma capsulatum. Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou proto užitečné pro topické a systemické ošetřování mykóz u zvířat i u lidí. Například jsou užitečné pro topické a mukosální fungální infekce, způsobené například druhy Candida, Trichophyton a Microsporum. Může se jich také používat pro systemické ošetřování infekcí, způsobených například Candida, Cryptotoccus, Aspergillus, Paracoccidiodes, Sporotrix, Exophiala, Blastomyces nebo Histoplasma.
-22CZ 281840 B6
Tabulka I
Antifungální účinnost NIC (pg/ml)
Sloučenina /číslo příkladu/
USP4952604 sloučenina (IA) 1 4 5 6 8 11 12 21 22 23
Candida albicans
CY1005 >200 100 50 25 100 50 200 >200 50 50 25
CY3003 >200 100 50 25 100 50 100 >200 100 50 50
CY1002 >200 100 100 50 100 50 200 200 100 50 25
Cryprococcus neoformans CY1057 3,13 1,56 3,13 12,5 12,5 12,5 6,25 1,56 12,5 6,25 12,5
CY1061 12,5 6,25 12,5 25 25 12,5 25 6,25 25 12,5 12,5
CY1059 3,13 3,13 6,25 12,5 12,5 12,5 6,25 3,13 12,5 12,5 12,5
Aspergíllus fumigatus CF1003 200 100 3,13 50 12,5 50 6,25 25 12,5 50 50
CF1023 200 100 1,56 50 6,25 50 6,25 25 12,5 50 50
CF1004 200 200 3,13 100 12,5 100 6,25 12,5 6,25 50 50
Sloučenina /číslo příkladu/
24 27 28 31 35 42 43 46 47 59 68 84
Candida albicans CY1005 100 100 50 50 25 50 25 25 100 25 12,5 12,5
CY3003 50 50 50 25 50 50 25 25 100 25 12,5 12,5
CY1002 50 100 50 50 25 100 50 50 100 50 25 12,5
Cryptococcus neoformans CY1057 25 6,25 3,13 6,25 3,13 3,13 6,25 25 12,5 3,13 0,39 3,13
CY1061 50 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 50 25 3,13 3,13 6,25
CY1059 25 12,5 3,13 12,5 6,25 3,13 6,25 50 12,5 6,25 0,78 6,25
Aspergíllus fumigatus CF1003 50 50 50 100 25 100 50 25 25 3,13 6,25 25
CF1023 50 50 25 50 25 50 25 25 25 12,5 6,25 6,25
CF1004 25 100 50 200 25 100 50 25 25 12,5 12,5 6,25
-23CZ 281840 B6
Tabulka II
Antifungální účinnost ICgg (pg/ml)
Sloučenina /číslo příkladu/
FCZ 54 55 71 72 73 74 75 76 77
Candida albicans CY1005 1,2 12 69 0,094 0,094 0,011 0,0093 0,2 0,77 0,18
CY3003 1,0 18 50 0,036 0,06 0,02 0,038 0,34 0,36 0,093
CY1002 1,1 18 49 0,03 0,095 0,008 0,076 0,18 0,38 0,16
C. neoformans CY1057 5,2 46 170 1,2 1,3 5,8 0,46 0,19 10 0,39
CY1059 8,5 47 150 1,9 4,8 6,1 3,8 1,3 30 3,2
A. fumígatus CF1003 150 150 >200 32 14 23 20 >200 30 >200
CF1004 150 140 >200 37 12 23 24 >200 36 >200
Sloučenina /číslo příkladu/
78 79 80 81 82 83
Candida albicans
CY1005 0,093 0,024 0,65 0,025 0,35 0,24
CY3003 0,071 0,02 0,19 0,0042 0,17 0,59
CY1002 0,03 0,023 0,35 0,0075 0,15 0,31
C. neoformans
CY1057 8,4 0,86 11 1,5 >200 0,21
CY1059 21 4,7 12 1,5 >200 0,19
A. fumígatus
CF1003 >200 >200 93 >200 >200 >200
CF1004 >200 >200 40 >200 >200 >200
ICgg měřeno způsobem B
-24CZ 281840 B6
Pro klinické použití se mohou antifungální sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli podávat samotné, většinou se však podávají ve formě farmaceuticky vhodných směsí, formulovaných se zřetelem na určité použití a pro určitý účel. V takovém případě se zpracovávají na farmaceutické prostředky po smíšení s excipientem, s pojivém, s mazacím činidlem, s rozptylovacím činidlem, s povlakem, s emulgátorem, se suspenzačním činidlem, s rozpouštědlem, se stabilizátorem, s činidlem podporujícím absorpci a/nebo s masťovým základem. Příměsí se může používat pro orální, injekční, rektální nebo topikální podání.
Farmaceutickými prostředky pro orální podání mohou být granule, tablety, cukrem povlečené tablety, kapsle, pilulky, suspenze nebo emulze. Pro parenterální vstřikování, například intravenózní, intramuskulární nebo subkutánní, se může používat farmaceutických prostředků ve formě například isotonických roztoků s přísadou solí nebo glukózy. Antifungální sloučeniny podle vynálezu se také mohou podávat ve formě čípku, pesaru, nebo se mohou nanášet topicky ve formě vodiček, roztoků, krémů, mastí nebo prášků.
Denní dávka antifungální sloučeniny obecného vzorce (I) může být 0,1 až 50 mg/kg (ve formě jedné nebo několika dávek) při podání bud orálním nebo parenterálním. Proto tablety nebo kapsle obsahují 5 mg až 0,5 g účinné dávky pro jedno podání, nebo pro dvě nebo několik podání v odpovídajících intervalech. V každém případě dávku určuje ošetřující lékař a tato dávka závisí na věku, hmotnosti a odezvě ošetřovaného jedince.
Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich soli účinné proti nejrůznějším patogenním houbám, napadajícím rostliny, například Paricularia oryzae, Pythium aphanidermatum, Alternaria spp. a Paecilomyces variotii.
Proto jsou použitelné pro účely zemědělství a zahradnictví s výhodou ve formě prostředků, formulovaných se zřetelem na účel použití, například ve formě popráší nebo granulí, mořidel semen, vodných roztoků, disperzí nebo emulzí, máčecích lázní, postřiků nebo aerosolů. Takové prostředky mohou obsahovat o sobě známé a v zemědělství nebo v zahradnictví používané nosiče, ředidla nebo pomocné přísady. Do prostředků se vedle antifungálně účinných látek mohou vnášet také herbicidně nebo insekticidně působící přísady. Sloučeniny podle vynálezu a prostředky, které je obsahují, se mohou nanášet nejrůznějším způsobem, například přímo na rostlinu a list, stonek, větve, semena a kořeny, nebo do půdy nebo do jiného růstového prostředí a může se jich používat nejen při výskytu onemocnění, ale také k jeho předcházení k ochraně rostlin nebo semen.
Následující praktické příklady vynález objasňují, nijak ho však neomezují. Procenta v příkladech i v popisné části jsou míněna vždy hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.
-25CZ 281840 B6
Příklady provedení vynálezu
Příprava výchozích látek
Referenční příklad 1 Příprava (2R,3R,4S,5S)-3-terc.-butyldimethylsilyloxymethoxy-5-4-methyltetrahydro-2H-pyran-2-karbaldehydu (a) Příprava methyl-2,4-di-0-benzyl-p-D-xylopyranosidu
Do roztoku 3-0-fenylkarbamoyl-p-D-xylopyranosidu (73,6 g, 0,26 mol) v dimethylformamidu (300 ml) se přidá po částech 60% natriumhydrid v oleji (36,0 g, 0,9 mol). Míchá se při teplotě místnosti po dobu 30 minut, a do reakční směsi se pak přidá po kapkách benzylbromid (113 ml, 0,95 mol). Když je přidávání ukončeno, míchá se reakční směs ještě po dobu tří hodin. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a olejovitý zbytek se rozdělí mezi ether (500 ml) a vodu (500 ml). Etherová vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří se k suchu za sníženého tlaku. Získaný jantarově zbarvený viskózní olej (150 g) se rozpustí v systému 28 % NaOMe/MeOH (750 ml) a zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 19 hodin. Reakční směs se odpaří k suchu za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozdělí mezi ether (500 ml) a vodu (500 ml). Etherová vrstva se promyje vodou (250 ml x 2) a odpaří se k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/ethylacetát (95 : 5) jakožto elučního činidla, čímž se získá methyl-2,4-di-O-benzyl-0-D-xylopyranosid (80,5 g, 90 % teorie) ve formě beztvarého prášku.
EI-MS: m/z 344 (M+); XH-NMR (CDC13)S: 2,54 (lH,d,J=2,5 Hz), 3,21 (lH,dd,J=7,5 & 9 Hz), 3,22 (lH,dd,J=10 & 12 Hz), 3,52 (3H,s), 3,49 (lH,m), 3,68 (lH,t,J=9 Hz), 3,93 (lH,dd,J=6 & 12
Hz), 4,25 (lH,d,J=7,5 Hz), 4,63 (lH,d,J=12 Hz), 4,66 (lH,d,J=ll,5 Hz), 4,75 (lH,d,J=12 Hz), 4,90 (lH,d,J=12 Hz), 7,31 (10H, br.s).
b) Příprava methyl-2,4-dí-0-benzyl-3-0-methyl-p-D-xylopyranosid Do roztoku methyl-2,4-di-0-benzyl-p-D-xylopyranosidu (38 g, 0,11 mol) v suchém tetrahydrofuranu (500 ml) se přidá po částech 60% natriumhydrid v oleji (4,4 g, 0,11 mol). Míchá se při teplotě 0 °C po dobu 30 minut, a do reakční směsi se pak přidá methyljodid (17 g, 0,12 mol) a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Roztok se míchá po dobu jedné hodiny a pak se odpaří k suchu za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozdělí mezi ether (500 ml) a vodu (500 ml). Etherová vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří se k suchu za sníženého tlaku. Získá se methyl-2,4-di-0-benzyl-3-0-methyl-p-D-xylopyranosid (39,4 g, 100 % teorie) ve formě bezbarvého oleje.
EI-MS: m/z 358 (M+), 254 (M+- Bn); XH-NMR (CDC13)5: 3,18 (lH,dd,J=10 & 12 Hz), 3,24 (lH,dd,J=7,5 & 9 Hz), 3,29 (lH,t,J=9 Hz), 3,50 (lH,m), 3,52 (3H,s), 3,65 (3H,s), 3,9 (lH,dd,J=5,9 &
Hz), 4,21 (lH,d,J=7,5 Hz), 4,62 (lH,d,J=12Hz), 4,69 (lH,d,J=ll Hz), 4,75 (lH,d,J=12 Hz), 4,85 (lH,d,ll Hz), 7,35 (10 br.s).
-26CZ 281840 B6
c) Příprava 2,4-di-O-benzyl-3-O-methyl-a, β-D-xylopyranosylacetátu
Suspenze methyl-2,4-di-0-benzyl-3-0-methyl^-D-xylopyranosidu (30 g, 0,084 mol) v kyselině octové (250 ml) a 2N kyselině sírové (100 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 ’C po dobu tří hodin. Čirý roztok se zkoncentruje na polovinu svého objemu za sníženého tlaku a rozdělí se mezi ether (400 ml) a vodu (400 ml). Etherová vrstva se promyje postupně vodou (100 ml x 2), 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a vodou (100 ml, 2 x). Etherová vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným, odpaří se k suchu za sníženého tlaku, čímž se získá anomerní směs odpovídajícího hemiacetalového derivátu (25 g) ve formě pěny.
Roztok tohoto hemiacetalového derivátu (25 g), triethylaminu (10 g, 0,1 mol) a katalytického množství N,N-dimethylaminopyridinu v suchém methylenchloridu (200 ml) se zpracovává acetylchloridem (7,1 g, 0,09 mol) při teplotě místnosti po dobu tří hodin za míchání.
Roztok se odpaří k suchu za sníženého tlaku a rozdělí se mezi ether (200 ml) a vodu (200 ml). Etherová vrstva se promyje vodou (50 ml x 2) a odpaří se k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/n-hexan (2 : 8) jakožto elučního činidla, čímž se získá 2,4-di-O-benzyl-3-O-methyl-a,β-D-xylopyranosylacetát (22,8 g, 70 % teorie) ve formě anomerní směsi jakožto amorfní prášek.
EI-MS: m/z 386 (M+), 343 (M+- Ac), 295 (M+- Bn); 1H-NMR (CDC13)5: 2,04 (1,5H,S), 2,13 (l,5H,s), 3,3-3,6 (4H,m), 3,66 (1,5H,S), 3,69 (l,5H,s), 3,70 (0,5H,dd,J=5 & 12 Hz), 3,90 (0,5H, dd,J=5 & 12 Hz), 4,61-4,80 (4H,m), 5,51 (0,5H,d,J=8,0Hz), 6,15 (0,5H,d,J=3,9Hz), 7,34 (10H, br.s).
d) Příprava 2,4-di-O-benzyl-3-O-methyl-a,β-D-xylopyranosylkyanidu
Do míchaného roztoku 2,4-di-O-bezyl-3-O-methyl-a,β-D-xylopyranosylacetátu (20 g, 0,052 mol) a Me3SiCN (20 ml, 0,16 mol) v bezvodém nitromethanu (300 ml) se přidá bortrifluoridetherát (1,0 g, 0,007 mol) při teplotě místnosti. Směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti a odpaří se k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/ethylacetát (99 : 1) jakožto elučního činidla, čímž se získá 2,4-di-O-bezyl-3-O-methyl-a,β-D-xylopyranosylkyanid ve formě bezbarvého oleje (13,0 g, 71 % teorie).
EI-MS: m/z 353 (M+), 262 (M+- Bn); 1H-NMR of β-kyano-isomer (CDC13)5: 3,15 (lH,dd,J=10,11 Hz), 3,23 (lH,t,J=10 Hz), 3,49 (lH,m), 3,59 (lH,t,J=10 Hz), 3,66 (3H,s), 3,96 (lH,dd,J=5 & 11
Hz), 3,97 (lH,d,J=10 Hz), 4,61 (lH,d,J=12 Hz), 4,73 (lH,d,J=12 Hz), 4,84 (lH,d,J=ll Hz), 4,88 (lH,d,J=ll Hz), 7,29-7,42 (10H, m) .
e) Příprava 2,4-di-O-bezyl-3-O-methyl-l,5-anhydro-L-glucitolu
Roztok 2,4-di-O-bezyl-3-O-methyl-a,β-D-xylopyranosylkyanidu
-27CZ 281840 B6 (13,0 g, 0,037 mol) v ethanolu (100 ml) a bezvodý 2,5N roztok hydroxidu sodného (50 ml) se míchají při teplotě místnosti po dobu dvou dnů. Čirý roztok se zkoncentruje na jednu třetinu původního objemu, hodnota pH se upraví IN kyselinou chlorovodíkovou na 4 a rozdělí se mezi ether (300 ml) a vodu (100 ml). Etherová vrstva se promyje vodou (100 ml x 2), vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se k suchu za sníženého tlaku.
Do získaného zbytku (8,9 g, 24 mmol) se přidá po kapkách 2M roztok boranmethylsulfidového komplexu v tetrahydrofuranu (55,7 ml, 4,6 ekv.) v prostředí dusíku při teplotě 0 ’C (v ledové lázni). Když je přidávání ukončeno, ledová lázeň se odstraní a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 21 hodin a pak při teplotě 40 ’C po dobu 4 hodin. Reakční smés se opatrné vlije do vody (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem (70 ml x 3). Spojená ethylacetátová vrstva se promyje solankou a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Síran hořečnatý se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt (přibližně 10 g) ve formě viskózního oleje. Surový produkt se pak chromatografuje na silikagelovém sloupci (přibližně 250 g oxidu křemičitého, systém h-hexan/ethylacetát 2:1a pak 1 : 1 jakožto eluční prostředek), čímž se získá
2,4-di-0-bezyl-3-0-methyl-l,5-anhydro-L-glucitol (5,42 g, 0,015 mol) ve formě bezbarvých jehlic a jeho C-5 epimer (1,04 g, 3 mmol) ve formě bezbarvého viskózního oleje vždy ve výtěžku 63,0 % a 12,1 % teorie.
EI-MS: m/z 358 (M+), 267 (M+- Bn); XH-NMR (CDC13)5: 1,82 (lH,br.s), 3,18 (lH,dd,J=ll Hz), 3,24 (lH,m), 3,37 (lH,m), 3,48 (lH,m), 3,63 (lH,m), 3,71 (3H,s), 3,80 (lH,br.d,J=12 Hz), 3,95 (lH,dd,J=6 & 11 Hz), 4,62 (lH,d,J=ll Hz), 4,65 (lH,d,J=ll Hz), 4,74 (lH,d,J=ll Hz), 4,87 (lH,d,J=ll Hz), 7,27-7,38 (10H,m).
f) Příprava 3-0-methyl-l,5-anhydro-L-glucitolu
Roztok 2,4-di-O-bezyl-3-O-methyl-l,5-anhydro-L-glucitolu (41,18 g, 115 mmol) v suchém etheru (80 ml) se přidá do intenzivně míchaného roztoku sodíku (15,8 g, 3,0 ekv.) v kapalném amoniaku v prostředí dusíku při teplotě -78 C. Po 4 hodinách při teplotě varu kapalného amoniaku (-33 ’C) se do modré reakční směsi pečlivé pomalu přidává methanol tak dlouho, až modré zabarvení vymizí. Po odpaření kapalného amoniaku se přidá směs vody a methanolu (1 : 1) (500 ml) a získaný roztok se neutralizuje průchodem sloupcem Dowexu 50W x 8 (přibližně 500 ml). Sloupec se důkladně promyje směsí vody a methanolu (1 : 1) (500 ml) a spojené vodné methanolové roztoky se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt (38 g) ve formě hnědého oleje. Hnědý olej se čistí na silikagelovém sloupci (přibližné 1 kg oxidu křemičitého) za použití systému chloroform/methanol (4 : 1) jakožto elučního činidla, čímž se získá 3-0-methyl-l,5-anhydro-L-glucitol (16,09 g, 90,4 mmol) ve formě žlutého viskózního oleje ve výtěžku 78,6 % teorie.
FAB-MS: m/z 179 (MH+); 1H-NMR (CDC13)5: 1,95 (lH,t,J=6 Hz), 2,10 (lH,d, J=4Hz), 2,45 (lH,d,J=4Hz), 3,13 (lH,t,J=9Hz), 3,28 (lH,t,J=10 Hz), 3,31 (lH,ddd,J=4, 5 & 9 Hz), 3,54 (lH,dt,J=4 & 9 Hz), 3,69 (3H,S), 3,66-3,80 (2H,m), 3,90 (lH,m), 4,0
-28CZ 281840 B6 (lH,dd,J=5,5 & 10 Hz).
g) Příprava 4,6-O-benzyliden-3-O-methyl-l,5-anhydro-L-glucitolu
Do míchané suspenze 3-0-methyl-l,5-anhydro-L-glucitolu (0,1 g, 5,6 x 10’4 mol) v benzaldehydu (2,0 ml) se přidá bezvodý chlorid zinečnatý (0,05 g, 3 x 10“4 mol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Směs se odpaří k suchu za sníženého tlaku a rozdělí se mezi ethylacetát (10 ml) a 10% roztok uhličitanu sodného (50 ml). Ethylacetátová vrstva se promyje solankou (20 ml x 2), vysuší se bezvodým síranem sodným a pak se odpaří k suchu, čímž se získá surový produkt (0,14 g) ve formě bezbarvého oleje. Tento olej se trituruje s n-hexanem (5,0 ml), čímž se získá 4,6-O-benzyliden-3-O-methyl-l,5-anhydro-L-glucitol (0,127 g, 85 % teorie) ve formě bezbarvého amorfního prášku.
EI-MS: m/z 266 (M+); 1H-NMR (CDC13)5: 2,44 (lH,br.s), 3,33 (lH,dd,J=10 Hz), 3,34 (lH,t,J=ll Hz), 3,40 3,57 (lH,t,J=10 Hz), 3,68 (3H,s), 3,71 (lH,m), 4,06 (lH,dd,J=5,7 & 11 Hz), 4,32
5,55 (lH,s), 7,36-7,39 (3H,m), 7,47-7,50 (2H,m).
(lH,dt,J=5 & 10 (lH,t,J=10 HZ), (lH,dd,J=5 & 10
HZ) , 3,71 Hz) ,
h) Příprava 4,6-0-benzyliden-2-deoxy-3-0-methyl-2-oxo-l,5-anhydro-L-glucitolu
Do roztoku oxalylchloridu (0,136 ml, 1,58 mmol) v suchém dichlormethanu (1,0 ml) se přidá po kapkách roztok suchého dimethylsulfoxidu (0,197 ml, 2,78 mmol) v suchém dichlormethanu (1,0 ml) při teplotě -78 aC v průběhu 5 minut. Míchá se po dobu 10 minut při teplotě -78 ’C a pak se po kapkách přidá roztok
4.6- O-benzyliden-3-O-methyl-l,5-anhydro-L-glucitolu (0,35 g, 1,32 mmol) v suchém dimethylformamidu (1,0 ml) do získané mléčné suspenze v průběhu 5 minut při teplotě -78 ’C. Míchá se po dobu 15 minut při teplotě -78 ’C, přidá se triethylamin (0,921 ml, 6,6 mmol) po kapkách do reakční směsi v průběhu tří minut a v míchání se pokračuje po dobu 30 minut při teplotě -78 ’C. Reakční směs se postupně nechá ohřát na teplotu místnosti a rozdělí se mezi dichlormethan (20 ml) a vodu (20) ml. Methylenchloridový roztok se promyje solankou 20 ml x 2, vysuší se bezvodým síranem sodným a pak se odpaří k suchu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/ethylacetát (9 : 1) jakožto elučního činidla, čímž se získá
4.6- 0-benzyliden-2-deoxy-3-0-methyl-2-oxo-l,5-anhydro-L-glucitol (0,301 g, 86 % teorie) ve formě bezbarvého amorfního prášku.
EI-MS: m/z 264 (M+); XH-NMR (DMSO)S: 3,45 (3H,s), 3,65 (lH,m), 3,70 (lH,t,J=10 HZ), 3,81 (lH,t,J=10 Hz), 3,90 (lH,dd,J=4 & 10 Hz), 4,01 (lH,d,J=14 Hz), 4,14 (lH,d,J=10 Hz), 4,18 (lH,d,J=14 Hz), 5,54 (lH,s), 7,35-7,41 (3H,m), 7,48-7,52 ( 2H,m) .
i) Příprava 4,6-0-benzyliden-2-deoxy-3-0-methyl-2-methylen-l,5-anhydro-L-glucitolu
Hydrid draselný (17,2 g, 0,15 mol) v oleji se vnese do tříhrdlé baňky o obsahu 500 ml. Olej se vytěsní n-hexanem (x 3). Do
-29CZ 281840 B6 suchého hydridu draselného se přidá 90 ml tetrahydrofuranu (čerstvě destilovaného na lithiumaluminiumhydridu), načež se přidá 30 ml hexamethyldisilazanu (0,14 mol) za chlazení (20 °C) a za intenzivního míchání. Získaná směs se zpracovává zvukem po dobu 30 minut, přičemž původně šedá suspenze zbělí. Pak se do této zásady najednou přidá 53,6 g methyltrifenylfosfoniumbromidu (0,15 mol, překrystalovaného ze systému dichlormethan/ether). Vnitřní teplota vzroste na 35 až přibližně 40 ’C. Získaná sytě žlutá suspenze se míchá po dobu 20 minut. Reakční směs se pak ochladí na teplotu -40 ’C. Do studené směsi se v průběhu 10 minut přidá po kapkách roztok 4,6-0-benzyliden-2-deoxy-3-0-methyl-2-oxo-l,5-anhydro-L-glucitolu (9,0 g, 0,034 mol) v systému THF-HMPA (9 : 1, 50 ml) Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti v průběhu jedné hodiny a pak se rozdělí mezi vodu a ether. Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se k suchu, čímž se získá surový exomethylenový derivát ve formě oleje. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií (za použití systému n-hexan/ethylacetát 4 : 1 jakožto elučního činidla), čímž se získá 4,6-0-benzyliden-2-deoxy-3-0-methyl-2-methylen-l,5-anhydro-L-glucitol (6,36 g, 71,2 % teorie) ve formě bezbarvých krystalů.
EI-MS: m/z 262 (M+); XH-NMR (CDC13)5: 3,53 (2H,m), 3,64 (3H,s), 3,70 (lH,dd,J=10 Hz), 3,95 (lH,m), 4,07 (1H ,d, 11 Hz) ,. 4,29 (lH,d,ll Hz), 4,30 (lH,m), 5,10 (lH,s), 5,33 (lH,s), 5,56 (1H,S), 7,33-7,40 (3H,m), 7,49-7,52 (2H,m).
j) Příprava (2S,3R,4S,5S)-(3-hydroxy-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-2-ylJmethanolu
Roztok 4,6-0-benzyliden-2-deoxy-3-0-methyl-2-methylen-l,5-anhydro-L-glucitolu (1,0 g, 3,8 mmol) v methanolu (10 ml) se míchá v prostředí vodíku v přítomnosti palladiové černě (10 mg) při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a promyje se methanolem (10 ml x 2). Spojený filtrát a promývací roztoky se odpaří k suchu za sníženého tlaku, čímž se získá (2S,3R,4S,5S)-(3-hydroxy-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-2-yl)methanol (0,668 g, 100 % teorie) ve formě bezbarvého oleje.
EI-MS: m/z 176 (M+), 145 (M+- CH2OH);, XH-NMR (CDC13)S: 1,00 (3H,d,7Hz), 2,05 (lH,br.s), 2,21 (lH,m), 2,42 (lH,br.s), 3,24 (2H,m), 3,38 (3H,s), 3,60 (2H,m), 3,74 (lH,dd,J=6 & 12 Hz), 3,83 (lH,dd,J=2 & 12 Hz), 3,89 (lH,dd,J=3,5 & 12 Hz).
k) Příprava (2S,3R,4S,5S)-3-(terč.-butyldimethylsilyloxy-2-
-[(terč.-butyldimethyls ilyloxy)methyl]-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyranu
Do roztoku (2S,3R,4S,5S)-(3-hydroxy-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-2-yl)methanolu (1 g, 5,68 mmol) a imidazolu (1,93 g, 28,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (5 ml) se přidá terč.-butyldimethylchlorsilan (1,88 g, 12,5 mmol). Míchá se při teplotě místnosti po dobu 12 hodin a reakční směs se odpaří k suchu za sníženého tlaku. Získaný viskozní zbytek se rozdělí mezi ether (25 ml) a vodu (20 ml). Etherová vrstva se promyje vodou (20 ml x 2), vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/n-hexan (1 : 100) jakožto
-30CZ 281840 B6 elučního činidla, čímž se získá (2S,3R,4S,5S)-3-(terč.-butyldimethylsilyloxy-2-[(terč.-butyldimethylsilyloxy)methyl]-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran (1,84 g, 80 % teorie) ve formě bezbarvého oleje.
EI-MS: m/z 404 (M+); XH-NMR (CDC13)5: 0,79 (9H,s), 0,80 (9H,s), 1,1 (3H,d,J=7 Hz), 2,20 (lH,m), 2,93 (lH,dd,J=3,5 & 9 Hz), 3,15 (lH,dd,J=4 & 11 Hz), 3,19 (lH,m), 3,45 (3H,s), 3,55 (2H,m), 3,65 (lH,dd,J=5,5 & 11 Hz), 3,75 (lH,dd,J=4,5 & 11 Hz).
1) Příprava (2S,3R,4S,5S)-[3-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-2-ylJmethanolu
Směs trifluoroctové kyseliny (3,28 ml) a vody (6,43 ml) se vnese do intenzivně míchaného roztoku (2S,3R,4S,5S)-3-(terč.-butyldimethylsilyloxy-2- [ (terč.-butyldimethylsilyloxy)methyl]-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyranu (1,0 g, 2,48 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (6,43 ml) při teplotě 5 ’C. Intenzivně se míchá po dobu 25 minut při teplotě 5 C, do reakční směsi se pečlivě přidá studený nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Získaná emulze se rozdělí mezi ether (50 ml) a vodu (50 ml). Etherová vrstva se promyje vodou (20 ml x 2), vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/n-hexan (2 : 8) jakožto elučního činidla, čímž se získá (2S,3R,4S,5S)-[3-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-2-yl]methanol (0,595 g, 83 % teorie) ve formě bezbarvého oleje.
EI-MS: m/z 290 (3H,d,J=7 Hz), 1,92 (3H,S), 3,56 (lH,t,J=9 (lH,br.dd,J=6 (lH,br.dd,J=2 (M+); XH-NMR (CDC13)5: 0,87 (lH,br.s), 2,2 (lH,m), 3,14
Hz), 3,57 (lH,dd,J=3 &
& 11 Hz), 3,78 (lH,dd,J=2 &
& 11 Hz).
(9H,S) (2H,m) 11,5 Hz), 11,5 Hz),
0,97
3,28
3,65
3,84
m) Příprava (2R,3R,4S,5S)-3-( terč.-butyldimethylsilyloxy)-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-2-karbaldehydu
Do roztoku oxalylchloridu (0,036 ml, 0,42 mmol) v suchém dichlormethanu (0,5 ml) se přidá po kapkách roztok suchého dimethylsulf oxidu (0,049 ml, 0,69 mmol) v suchém dichlormethanu (0,1 ml) při teplotě -78 ’C v průběhu 5 minut. Míchá se po dobu 10 minut při teplotě -78 ’C, načež se do získané mléčné suspenze po kapkách přidá (2S,3R,4S,5S)-[3-(terc.-butyldimethylsilyloxy)-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-2-yljmethanol (0,1 g, 0,345 mmol) v suchém dichlormethanu (1 ml) v průběhu 5 minut při teplotě -78 ’C. Míchá se po dobu 15 minut při teplotě -78 °C a do reakční směsi se přidá po kapkách triethylamin (0,24 ml, 1,73 mmol) v průběhu tří minut a v míchání se pokračuje po dobu 30 minut při teplotě -78 °C. Reakční směs se pak nechá postupně ohřát až na teplotu místnosti a rozdělí se mezi dichlormethan (10 ml) a vodu (10 ml). Methylenchloridová vrstva se promyje solankou (5 ml x 2), vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/n-hexan jakožto elučního činidla, čímž se získá (2R,3R,4S,5S)-3-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-2-karbaldehyd (0,085 g, 86 % teorie)
-31CZ 281840 B6 ve formě bezbarvého oleje.
EI-MS: m/z 288 (M+); 1H-NMR (CDC13)5: 0,85 (3H,d,J=7 Hz), 0,87 (9H,s), 2,28 (lH,m), 3,12 (lH,dd,J=4 & 5 Hz), 3,28 (3H,s), 3,59 (lH,dd,J=5 & 11,5 Hz), 3,81 (lH,d,J=4 Hz), 3,81 (lH,dd,J=9 & 11,5 Hz), 4,08 (lH,dd,J=4 & 5 Hz), 9,80 (lH,s).
Referenční příklad 2
Příprava (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(Z)-nonenyl]-tetra-hydro-2H-pyran-3-olu
a) Do míchaného roztoku n-oktyltrifenylfosfoniumbromidu (2124 mg) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) a v suchém HMPA (5 ml) se přidá n-butyllithium (4,0 ml, 1,6 M roztok v n-hexanu) při teplotě 0 ’C. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a do získaného oranžového roztoku se přidá roztok (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-3-(terč.-butyldimethylsilyloxy)tetrahydro-2H-pyran-2-karbaldehydu (497 mg) v suchém tetrahydrofuranu (3 ml). Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a pak při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Do reakční směsi se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného. Směs se extrahuje diethyletherem a spojené etherové extrakty se promyjí solankou, vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu, čímž se získá (2S,3R,4S,5S)-3-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-4-methoxy-5-methyl-2-[(Z)-l-nonenyl]-tetrahydro-2H-pyran3-ol (602 mg, 72 % teorie).
b) Do roztoku tetra-n-butylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (1,0 M roztok, 4,2 ml) se přidá shora uvedený silylether (400 mg) v suchém tetrahydrofuranu (5,5 ml). Míchá se po dobu dvou hodin při teplotě místnosti a do reakční směsi se přidá voda. Směs se extrahuje diethyletherem a etherový extrakt se promyje solankou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu, čímž se získá (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(Z)-1-nonenyl]-tetrahydro-2H-pyran-3-ol (233 mg, 83 % teorie) ve formě bezbarvého oleje.
EI-MS: m/z 270 (M+); 1H-NMR (CDC13)5: 0,98 (3H,d,J=7 Hz), 1,2-1,4 (12H,m), 2,0-2,3 (2H,m), 3,13 (lH,dd,J=6 & 9 Hz), 3,34 (3H,S), 3,43 (lH,t,J=9 Hz), 3,56 (lH,dd,J=2 & 12 Hz), 3,75 (lH,dd,J=2 & 12 Hz), 3,80 (lH,dt,J=l & 9 Hz), 5,36 (lH,ddt,J=10, 11 & 2 Hz), 5,65 (lH,dt,J=ll & 7 Hz).
Referenční příklad 3
Příprava (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(Z)-1-nonenyl]-tetrahydro-2H-pyran-3-olu
Roztok (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(Z)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-olu (23 mg) a difenylsulfidu (15 mg) v cyklohexanu (1 ml) se ozařuje středotlakou rtuťovou lampou po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Odstraněním rozpouštědla se získá surový produkt, který se čistí preparativní chromatografií v tenké vrstvě (vyvíjeno třikrát systémem n-hexan/ethylacetát 5 : 1), čímž se získá(2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(Z)-nonenyl]-tetrahydro-2H-pyran-3-ol (20 mg, 87 % teorie) ve formě
-32CZ 281840 B6 bezbarvého oleje.
EI-MS: m/z 270 (M+); 1H-NMR (CDC13)5: 0,83 (3H,t,J=7 Hz), 1,03 (3H,d,J=7 Hz), 1,2-1,5 (10H,m), 2,2 (lH,m), 2,3 (2H,m), 3,29 (lH,dd,J=5 & 9 Hz), 3,36 (3H,S), 3,4-3,5 (2H,m), 3,59 (lH,dd,J=2 & 12 Hz), 3,82 (lH,dd,J=l & 12 Hz), 5,54 (lH,ddt,J=7, 16 & 2 Hz), 5,87 (lH,dt,J=16 & 7 Hz).
Referenční příklad 4
Příprava (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-nonyltetrahydro-2H-pyran-3-olu (2S,3R,4S,5S)-4-Methoxy-5-methyl-2-[(Z)-nonenyl]-tetrahydro-2H-pyran-3-ol (5,0 mg) se hydrogenuje na 5 % palladia na uhlí (10 mg) v methanolu (1 ml) po dobu jedné hodiny. Směs se zfiltruje a filtrační koláč se promyje methanolem. Spojené filtráty se odpaří, čímž se získá (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-nonyltetrahydro-2H-pyran-3-ol (4,8 mg, 96 % teorie) ve formě bezbarvého oleje.
EI-MS: m/z 272 (M+); 1H-NMR (CDC13)S: 0,87 (3H,t,J=7 Hz), 1,00 (3H,d,J=7 Hz), 1,2-1,5 (16H,m), 2,2 (lH,m), 3,09 (lH,m), 3,21 (lH,dd,J=5 & 10 Hz), 3,35 (3H,s), 3,39 (lH,t,J=10 Hz), 3,52 (lH,dd,J=2 & 12 Hz), 3,79 (lH,dd,J=2 & 12 Hz).
Referenční příklad 5
Příprava (2S,3R,4S,5S)-2-(heptyloxymethyl)-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-olu
a) Do suspenze natriumhydridu (6 mg, 0,150 mM) v suchém tetrahydrofuranu (0,5 ml) se přidá (2S,3R,4S,5S)-(3-benzyloxy-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-2-yl)methanol (30 mg, 0,11 mM) v suchém tetrahydrofuranu (1 ml) při teplotě 0 ’C. Po 20 minutách se do směsi přidá n-heptylbromid (22 μ.1, 0,14 mM) a jodid draselný (22 mg, 0,13 mM) při teplotě 0 ’C. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 12 hodin a zahříváním se pak udržuje na teploté zpětného toku po dobu 12 hodin. Do reakční směsi se přidá voda a směs se extrahuje dichlormethanem (dvakrát). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a zkoncentrují se. Zbylý olej se čistí chromatografií na silikagelu (systém n-hexan/ethylacetát 3 : 1 jakožto eluční činidlo), čímž se získá (2S,3R,4S,5S)-3-benzyloxy-2-(heptyloxymethyl)-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran (23 mg, 56 % teorie) ve formě bezbarvého oleje. EI-MS: m/z 364 (M+).
b) Směs (2S,3R,4S,5S)-3-benzyloxy-2-(heptyloxymethyl)-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyranu (19 mg, 0,05 mmol) a palladiové černé (5 mg) v ethylacetátu (0,8 ml) se míchá v prostředí dusíku přes noc. Katalyzátor se odstraní filtrací a promyje se dichlormethanem. Filtrát se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a vysuší se. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití systému n-hexan/ethylacetát (1 : 1) jakožto elučního činidla, čímž se získá (2S,3R,4S,5S)-2-(heptyloxymethyl)-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-ol (10 mg, 71 % teorie) ve formě
-33CZ 281840 B6 bezbarvého oleje.
CI-MS: m/z 275 (MH+); 1H-NMR (CDC13)8: 0,87 (3H,t,J=7 Hz),
1,00 (3H,d,J=7 Hz), 1,27-1,33 (7H,m), 1,56-1,61 (3H,m), 2,19 (lH,m), 2,71 (1H,S), 3,24 (lH,dd, J=9 & 5 Hz), 3,32 (lH,ddd,J=10, 6 & 4 Hz), 3,39 (3H,s), 3,48 (lH,dt,J=7 & 3Hz), 3,58 (lH,dd,J=12 & 2 Hz), 3,58 (lH,t,J=9 Hz), 3,62 (lH,dd,J=10 & 6 Hz), 3,68 (lH,dd,J=10 & 4 Hz), 3,82 (lH,dd,J=12 & 2 Hz).
Referenční příklad 6
Příprava (2S,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-onu
Do směsi N-chlorsukcinimidu (78 g) a dimethylsulfidu (44 μΐ) v suchém toluenu (2 ml) se přidá roztok (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]-tetrahydro-2H-pyran-3-olu (53 mg) v suchém toluenu (0,3 ml) při teplotě -26 ’C a směs se pak míchá při teplotě -26 ’C po dobu jedné hodiny. Do získané směsi se přidá triethylamin (0,1 ml). Po dobu 15 minut se udržuje na teplotě -26 ’C, načež se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje po dobu další jedné hodiny. Reakční směs se zředí diethyletherem (2 ml) a přidá se voda. Směs se extrahuje diethyletherem a spojené etherové extrakty se promyjí solankou, vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se. Zbytek se čistí bleskovou sloupcovou chromatografií (systém N-hexan/ethylacetát 10 : 1), čímž se získá (2S,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-l-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-on (41 mg, 78 % teorie) ve formě bezbarvého oleje.
EI-MS: m/z 267 (M+- H); 1H-NMR (CDC13)5: 0,87 (3H,d,J=7 Hz), 1,02 (3H,d,J=7 Hz), 1,2-1,5 (10H,m), 2,09 (2H,m), 2,61 (lH,m),
3,44 (3H,s), 3,90 (lH,dd,J=3 & 12 Hz), 3,97 (lH,dd,J=2 & 12 Hz), 3,98 (lH,dd,J=l & 7 Hz), 4,21 (lH,d,J=7Hz), 5,64 (lH,ddt,J=7, 16 & 2 Hz), 5,79 (lH,dt,J=16 & 6 Hz).
Referenční příklad 7
Příprava (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-aminu
a) (2S,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-on podle srovnávacího příkladu 6 (41 mg) se rozpustí v methanolu (0,5 ml) a ochladí se na teplotu 0 ’C. Do tohoto roztoku se přidá natriumborohydrid (5,6 mg). Míchá se po dobu 30 minut při teplotě 0 ’C, načež se do reakční směsi přidá voda. Hodnota pH směsi se upraví na 7 0,lN kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje diethyletherem a spojené etherové extrakty se promyji solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentruji se. Zbytek se čistí chromatografii na silikagelu (systém N-hexan/ethylacetát 5 : 1), čímž se získá (2S,3S,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-ol (37 mg, 89 % teorie).
b) Do směsi (2S,3S,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl ]tetrahydro-2H-pyran-3-olu (30 mg) a 2,6-di-terc.-butylpyridinu (27 μΐ) v'suchém dichlormethanu (0,5 ml) se přidá anhydrid
-34CZ 281840 B6 trifluomethansulfonové kyseliny (21 μΐ) při teplotě 0 °C. Směs se míchá po dobu 20 minut při teplotě 0 “Ca pak se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného při teplotě 0 ’C. Získaná směs se extrahuje dichlormethanem a spojené organické extrakty se promyjí ledem ochlazeným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se. Zbytek se čistí bleskovou sloupcovou chromatograf ií (systém n-hexan/ethylacetát 10 : 1), čímž se získá (2S,3S,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yltrifluormethansulfonát (29 mg, 64 % teorie), kterého se ihned používá pro následující reakci.
c) (2S,3S,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yltrifluormethansulfonát (29 mg) se rozpustí v Ν,Ν-dimethylformamidu (0,9 ml) a ochladí se na teplotu 0 “C. Do tohoto roztoku se přidá lithiumazid (36 mg). Míchá se po dobu 15 minut při teplotě 0 °C, načež se reakční směs zředí vodou (2 ml). Směs se extrahuje etherem. Spojené etherové extrakty se promyjí solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se. Zbytek se čistí chromatograf ií v tenké vrstvě (systém n-hexan/ethylacetát 10 : 1), čímž se získá (2S,3S,4S,5S)-3-azido-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-l-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran (9 mg, 43 % teorie).
d) Směs shora uvedeného (2S,3S,4S,5S)-3-azido-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyranu (9 mg) a lithiumaluminiumhydridu (2 mg) v suchém etheru (1,5 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Smés se nechá ochladit na 0 °C a zpracovává se postupným přidáváním po kapkách 2 μΐ vody, 2 μΐ 15% roztoku hydroxidu sodného a 6 μΐ vody. Vzniklá granulovaná bílá sraženina se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje, čímž se získá surový produkt. Čištěním surového produktu preparativní chromatografii v tenké vrstvě (za použití ethylacetátu jakožto elučního činidla) se získá (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-amin (6,8 g, 83 % teorie) ve formě bezbarvého oleje.
EI-MS: m/z 269 (M+); 1H-NMR (CDC13)8: 0,88 (3H,t,J=7 Hz), 1,03 (3H,d,J=8Hz), 1,2-1,4 (10H,m), 2,04 (2H,m), 2,16 (lH,m),
3,19 (lH,dd,J=5 & 10 Hz), 3,36 (3H,s), 3,46 (lH,t,J=10 Hz), 3,61 (lH,dd,J=4 & 12 Hz), 3,82 (lH,dd,J=4 & 12 Hz), 5,42 (lH,dd,J=8 & 16 Hz), 5,82 (lH,dt,J=16 & 6 Hz).
Referenční přiklad 8
Příprava (2S,3R,4S,5S)-5-methyl-4-methoxy-2-(1-nonenyl)]tetrahydro-2H-pyran-3-olu
a) Do roztoku trifenylfosfinu (136 mg) a tetrabrommethanu (172 mg) v suchém dichlormethanu (2 ml) se přidá roztok (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-3-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-tetrahydro-2H-pyran-2-karbaldehydu (50 mg) v suchém dichlormethanu (0,5 ml) při teplotě místnosti. Míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu, čímž se získá (2S,3R,4S,5S)-2-(2,2-dibromvinyl)-3-( terč.-butyldi
-35CZ 281840 B6 methylsilyloxy)-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran (70 mg, 91 % teorie).
b) Roztok shora uvedeného (2S,3R,4S,5S)-2-(2,2-dibromvinyl)-3-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyranu (70 mg) v suchém tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C zpracovává n-butyllithiem (0,19 ml 1,65 M roztoku v n-hexanu). Míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě -78 ’C, načež se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje po dobu jedné hodiny. Do reakční směsi se přidá vodný nasycený roztok chloridu amonného. Směs se extrahuje etherem. Spojené etherové extrakty se promyjí solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se. Zbytek se čistí chromatograf ií na silikagelu (systém n-hexan/ethylacetát 20 : 1), čímž se získá (2S,3R,4S,5S)-3-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-2-ethynyl-
-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran (23 mg, 51 % formě bezbarvého oleje. teorie) ve
EI-MS: m/z 284 (M+); ^-H-NMR (CDC13)5: 0,10 (3H,s), 0,12
(3H,S), 0,89 (9H,S), 0,99 (3H,d,J=7 Hz), 2,20 (lH,m), 2,42
(lH,d,J=2 Hz), 3,07 (lH,dd,J=5 & 8 Hz), 3,31 (3H,s), 3,50
(lH,dd,J=3 & 12 Hz), 3,67 (lH,t,J=8 Hz), 3 ,79 (1H ,dd,J=3 & 12
Hz) , 3,86 (lH,dd,J=2 & 8 Hz) .
c) Roztok shora uvedeného (2S,3R,4S,5S)-3-(terč.-butyldimethylsilyloxy ) -2-ethynyl-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyranu (23 mg) v suchém tetrahydrofuranu se při teplotě -78 ’C zpracovává n-butyllithiem (59 μΐ 1,65 M roztok v n-hexanu). Míchá se po dobu 30 minut při teplotě -78 ’C a přidá se n-heptylbromid (38 μΐ). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu další jedné hodiny. Reakční směs se ochladí přidáním vodného nasyceného roztoku chloridu amonného. Směs se extrahuje etherem. Spojené etherové extrakty se promyjí solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se. Zbytek se čistí chromatografií na tenké vrstvě, čímž se získá (2S,3R,4S,5S)-3-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-4-methoxy-5-methyl-2-(1-nonynyl)tetrahydro-2H-pyran (10 mg, 32 % teorie). (2S,3R,4S,5S)-5-methyl-4-methoxy-2(1-nonynyl)tetrahydro-2H-pyran-3-ol se získá ve formě bezbarvého oleje ze shora uvedené sloučeniny obdobným způsobem, jako podle referenčního příkladu 2b.
EI-MS: m/z 268 (M+); ^-H-NMR (CDC13)5: 0,87 (3H,t,J=7 Hz) , 1,04 (3H,d, J=8Hz), 1,2-1,4 (10H,m), 2,2 (3H,m), 3,21 (lH,dd,J=5 & 9 Hz), 3,40 (3H,s), 3,55 (lH,dd,J=3 & 12 Hz), 3,62 (lH,t,J=9Hz), 3,82 (2H,m).
Referenční příklad 9
Příprava (2S,3R,4S,5S)-N-heptyl-3-hydroxy-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-2-karboxamidu
a) Jodistan sodný (0,05 g, 0,234 mmol) a rutheniumoxid (0,02 g, 0,15 mmol) se přidají do intenzivně míchané emulze (2S,3R,4S,5S)-(3-benzyloxy-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-2-ylJmethanolu (0,02 g, 0,075 mmol) ve směsném rozpouštědle z acetonitrilu (2 ml), tetrachlormethanu (2 ml) a vody (3 ml). Míchá se po dobu 12 hodin, hodnota pH reakční směsi se nastaví na
-36CZ 281840 B6
O,1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a rozdělí se mezi ether (20 ml) a vodu (10 ml). Etherová vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří se k suchu za sníženého tlaku. Do roztoku surové kyseliny ve směsném rozpouštědle z etheru (5 ml) a z methanolu (1 ml) se přidá 10% roztok trimethylsilyldiazomethanu v n-hexanu (0,5 g, 0,44 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 10 minut. Roztok se odpaří k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/n-hexan (2 : 8) jakožto elučního činidla, čímž se získá (2R,3R,4S,5S)-3-benzyloxy-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2Hpyran-2-karboxylát (6,6 mg, 30 % teorie) ve formě oleje.
EI-MS m/z 294 (M+); 1H-NMR (CDC13)S: 1,0 (3H,d,J=7,2 Hz),
2,2 (lH,m), 3,20 (lH,dd,J=5 & 11 Hz), 3,35 (lH,dd,J=4 & 9 Hz) ,
3,6 (IH,t,J=9 Hz) , 3,65 (3H,s), 3,7 (3H,S) , 3,8 (lH,d,J=9 Hz) ,
4,0 (lH,dd,J=4 & 11 Hz), 4,59 (lH,d,J=12 Hz), 4,62 (lH,d , J=12
HZ) , 7,3 (5H,m).
b) Směs methyl-(2R,3R,4S,5S)-3-benzyloxy-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-2-karboxylátu (7 mg, 0,024 mmol) a heptylaminu (0,1 ml, 0,68 mmol) se zahříváním udržuje na teplotě 90 C po dobu tří hodin. Hodnota pH reakční směsi se upraví na 3 0,lN vodnou kyselinou chlorovodíkovou a reakční směs se rozdělí mezi ether (10 ml) a vodu (10 ml). Etherová vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se k suchu za sníženého tlaku. Roztok surového amidu v methanolu (5 ml) se míchá v prostředí vodíku v přítomnosti palladiové černě (5 mg) při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a promyje se methanolem (2 ml x 2). Spojené filtráty se promyjí a odpaří se k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použiti systému ethylacetát/n-hexan (4 : 6) jakožto elučního činidla, čímž se získá (2R,3R,4S,5S)-3-heptyl-3-hydroxy-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-2-karboxamid (3,4 mg, 50 % teorie) ve formě oleje.
FAB-MS: m/z 288 (MH+); 1H-NMR (CDC13)5: 0,91 (3H,t,J=6,5 Hz), 1,05 (3H,d,J=7 Hz), 1,25 (10H,br.s)z 2,2 (lH,m), 3,10-3,6 (7H,br.m), 3,3 (3H,s), 3,81 (lH,dd,J=2,5 & 12 Hz), 8,0 (lH,br.s).
Referenční příklad 10
Příprava (3S,4S,7S,8S)-8-methoxy-7-methyl-4-[(E)-l-nonenyl]-l,5-dioxaspiro[2,5]oktanu
a) Trimethylsulfoxoniumjodid (74 g) se přidá do suspenze hydridu sodíku (14 mg, 60% olejová suspenze) v suchém dimethylsulfamidu (1 ml). Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Po kapkách se přidá roztok (2S,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-l-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-2-onu (30 mg) v suchém tetrahydrofuranu (0,2 ml). Míchá se po dobu dvou hodin při teplotě místnosti a pak se do reakční směsi přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného. Směs se extrahuje diethyletherem a spojené organické extrakty se promyjí solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se. Zbytek se čistí preparativní chromatografií v tenké vrstvě (systém n-hexan/ethylacetát 10 : 1), čímž se získá (3S,4S,7S,8S)-8-methoxy-7-methyl-4-[(E)-l-nonenyl]-l,5-dioxaspiro[2,5]oktan (23 mg,
-37CZ 281840 B6 % teorie) ve formě bezbarvého oleje.
EI-MS: m/z 282 (M+); 1H-NMR (CDC13)8: 0,87 (3H,t,J=7 Hz), 1,10 (lH,d,J=7 Hz), 1,2-1,4 (10H,m), 2,0 (2H,m), 2,2 (lH,m), 2,43 (lH,d,J=5 Hz), 2,80 (lH,d,J=5 Hz), 3,37 (3H,s), 3,52 (lH,d,J=3 Hz), 3,66 (lH,dd,J=3 & 12 Hz), 3,90 (lH,dd,J=4 & 12
Hz), 3,94 (lH,d,J=8 Hz), 5,56 (lH,dd,J=8 & 15 Hz), 5,71 (lH,m).
Referenční příklad 11
Příprava (2S,5R)-(5,6-dihydro-5-methyl-2-nonyl-2H-pyran-3-yl)methanolu
a) (2S,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-nonyltetrahydro-2H-pyran3-on se připraví z (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-nonyltetrahydro-2H-pyran-3-olu podobně, jako je popsáno v příkladu 6.
b) Do míchané suspenze methoxymethylfosfoniumchloridu (1,130 mg) v suchém tetrahydrofuranu (3 ml) se přidá n-butyllithium (1,9 ml, 1,6 M v n-hexanu) při teplotě 0 °C. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a do temně oranžového roztoku se přidá roztok (2S,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-nonyltetrahydro-2H-pyran-3-onu (273 mg) v suchém tetrahydrofuranu (3 ml). Po 30 minutách se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu dalších dvou hodin. Do reakční směsi se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného. Směs se extrahuje diethyletherem, spojené organické extrakty se promyjí solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (n-hexan/ethylacetát 10 : 1 jakožto eluční činidlo), čímž se získá (2S,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-3-methoxymethylen-2-nonyltetrahydro-2H-pyran (249 mg, 83 % teorie).
c) Roztok shora uvedeného (2S,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-3- methoxymethylen-2-nonyltetrahydro-2H-pyranu (249 mg) a p-toluensulfonové kyseliny (5,3 mg) v dichlormethanu (5 ml) se míchá po dobu jedné hodiny. Reakční směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan. Organická vrstva se promyje solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Čištěním zbytku chromatografií na silikagelu se získá (2S,5S)-5,6-dihydro-5-methyl-2-nonyl-2H-pyran-3-karbaldehyd (141 mg, 67 % teorie).
d) Do roztoku (2S,5S)-5,6-dihydro-5-methyl-2-nonyl-2H-pyran-3-karbaldehydu (141 mg) v methanolu (1 ml) se při teplotě místnosti přidá borhydrid sodný (21 mg). Směs se míchá po dobu 30 minut, načež se přidá voda. Hodnota pH směsi se nastaví na 7 0,lN kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje diethyletherem, spojené organické extrakty se promyjí solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se. Zbytek se čistí preparativní chromatografií v tenké vrstvě (za použití systému n-hexan/ethylacetát 5 : 1 jakožto elučního činidla), čímž se získá (2S,5R)-5,6-dihydro-5-methyl-2-nonyl-2H-pyran-3-yl)methanol (142 mg, 100 % teorie) ve formě bezbarvého oleje.
EI-MS: m/z 254 (M+); 1H-NMR (CDC13)8: 0,81 (3H,t,J=7 Hz), 0,94 (3H,d,J=8 HZ), 1,20 (14H,br.s), 1,36 (2H,m), 1,48 (lH,m),
-38CZ 281840 B6
3,39 (lH,dd,J=5 & 11 Hz), 3,61 (lH,dd,J=5 & 11 Hz), 3,93 (lH,d,J=12 Hz), 4,01 (lH,d,J=12 Hz), 4,09 (lH,d,J=7 Hz), 5,69 (lH,d,J=3 Hz).
Referenční příklad 12
Příprava (IR,2S,3R)-2-benzyloxymethyl-3-methoxy-4,4-dimethylcyklohexanolu
a) Příprava methyl-(1S,6R)-3,3-dimethyl-6-(1-methylvinyl) -2-oxocyklohexan-l-karboxylátu
Do míchané směsi hydridu sodného (162 mg) a dimethylkarbonátu (850 μΐ) v suchém pyridinu (1 ml) se při teplotě 80 až přibližně 85 ’C (teplota lázně) v prostředí argonu přidá po kapkách roztok 1-methyl-l,6-dihydrocarvonu (335 mg) v suchém pyridinu (1,5 ml). Smés se míchá po dobu tří hodin při teplotě 80 až přibližně 85 eC, načež se ochladí v ledové lázni. Reakční směs se neutralizuje kyselinou octovou a zředí se vodou. Směs se extrahuje etherem, spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfUtrují se a zkoncentrují se. Zbytek se čistí chromatograf ií na sloupci silikagelu (za použití systému n-hexan/ethylacetát 20 : 1 jakožto elučního činidla), čímž se získá methyl-(1S,6R)-3,3-dimethyl-6-(1-methylvinyl)-2-oxocyklohexan-l-karboxylát (361 mg, 80 % teorie).
b) Příprava methyl-(1S,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(1-methylvinyl)cyklohexan-l-karboxylátu
Do směsi methyl-(1S,6R)-3,3-dimethyl-6-(1-methylvinyl)-2-oxocyklohexan-l-karboxylátu (1,38 g) a heptohydrátu chloridu cernatého (2,14 g) v methanolu (10 ml) se přidá borohydrid sodný (217 mg) při teplotě 0 ’C. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny a pak se do reakční směsi přidá voda. Hodnota pH směsi se nastaví na 7 0,lN kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje diethyletherem, spojené organické extrakty se promyjí solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií (za použití systému n-hexan/ethylacetát 20 : 1 jakožto elučního činidla), čímž se získá methyl-(lS,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(l-methylvinyl)cyklohexan-l-karboxylát (1,15 g, 83 % teorie).
alkoholu (1,15 g) a hydridu sodného v oleji) a methyljodidu (0,6 ml) míchá po dobu tří hodin při teplotě °C a přidá se do ni voda, na 7 0,IN kyselinou chlorovodíkovou, organické extrakty se
Směs shora uvedeného (230 mg, 60 % disperze v Ν,Ν-dimethylformamidu se místnosti. Směs se ochladí na teplotu 0 Hodnota pH směsi se nastaví Směs se extrahuje diethyletherem, spojené promyjí solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií (za použiti systému n-hexan/ethylacetát 20 : 1 jakožto elučního činidla), čímž se získá methyl-(1S,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(1-methylvinyl)cyklohexan-l-karboxylát (1,12 g, 92 % teorie).
-39CZ 281840 B6
c) Příprava benzyl-[(lR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(l-methylvinyl)cyklohexyl]methyletheru
Do roztoku methyl-(lS,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(l-methylvinyl)cyklohexan-l-karboxylátu (1,03 g) v suchém diethyletheru (10 ml) o teplotě 0 ’C se přidá po malých částech lithiumaluminiumhydrid (92 mg). Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Směs se ochladí na teplotu 0 ’C a zpracuje se postupným přidáváním po kapkách 92 μΐ vody, 92 μΐ 15% roztoku hydroxidu sodného a 276 μΐ vody. Získaná granulovaná bílá sraženina se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje, čímž se získá (IR,2R,6R)-[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(1-methylvinyl)-cyklohexyl]methanolu (621 g) a hydridu sodného (141 mg, 60% disperze v oleji) a benzylbromidu (0,41 ml) v suchém N,N-dimethylformamidu (2,5 ml) se míchá po dobu 10 hodin při teplotě místnosti. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se do ní voda. Hodnota pH směsi se nastaví na 7 0,lN kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje diethyletherem, spojené organické extrakty se promyjí solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií (za použití systému n-hexan/ethylacetát 20 : 1 jakožto elučniho činidla, čímž se získá [(1S,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(1-methylvinyl)-cyklohexyl ] methy lether (726 mg, 83 % teorie).
d) Příprava [(lR,2R,3R)-2-(benzyloxymethyl)-3-methoxy-4,4-dimethylcyklohexyl]-1-ethanonu
Proud O3 se probublává roztokem shora připraveného olefinů (600 mg) v methanolu (5 ml) při teplotě -78 °C až do chvíle, kdy je modré zabarvení vytrvalé. Systémem se pak probublává dusík a přidá se dimethylsulfid (1,45 ml). Studená lázeň se odstraní a smés se nechá míchat při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Po zkoncentrování reakční směsi se zbytek čistí chromatografii na silikagelu (za použití systému n-hexan/ethylacetát 10 : 1 jakožto elučniho činidla), čímž se získá [(lR,2R,3R)-2-(benzyloxymethyl)-3-methoxy-4,4-dimethylcyklohexyl]-l-ethanon ((450 ng, 75 % teorie) .
e) Příprava (IR,2R,3R)-2-(benzyloxymethyl)-3-methoxy-4,4-dimethylcyklohexanolu
Do ledové chladné směsi 30% peroxidu vodíku (0,46 ml) a dichlormethanu (2,5 ml) se přidá po kapkách roztok anhydridu trifluoroctové kyseliny (0,8 ml) v dichlormethanu (0,5 ml) za intenzivního míchání v průběhu jedné hodiny. Když je toto přidávání ukončeno, přidá se roztok [(IR,2R,3R)-2-(benzyloxymethyl)-3-methoxy-4,4-dimethylcyklohexyl]-1-ethanonu (440 mg) v dichlormethanu (0,5 ml) v průběhu 20 minut. Získaná smés se míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti a pak se pomalu za míchání přidává 10% vodný roztok siřičitanu sodného a v míchání se pokračuje po dobu 15 minut. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se promyjí postupně vodou, 2N roztokem uhličitanu draselného a solankou a nakonec se vysuší bezvodým síranem sodným. Odpařením rozpouštědla ve vakuu a chromatografií zbytku na silikagelu (za použití systému n-hexan/ethylacetát 20 : 1 jakožto elučniho činidla), se získá (IR,2R,3R)-2-(benzyloxymethyl)-3-methoxy-4,4-dimethylcyklohexyl
-40CZ 281840 B6 acetát (161 mg) a (IR,2R,3R)-2-(benzyloxymethyl)-3-methoxy-4,4dimethylcyklohexanol (128 mg).
Acetátový derivát (lR,2R,3R)-2-(benzyloxymethyl)-3-methoxy-
4,4-dimethylcyklohexylacetát se převádí na alkoholový derivát tímto způsobem:
Do roztoku shora uvedeného (lR,2R,3R)-2-(benzyloxymethyl)-3methoxy-4,4-dimethylcyklohexylacetátu (161 mg) v suchém diethyletheru (2 ml) o teplotě 0 °C se přidá po malých částech lithiumaluminiumhydrid (10 mg). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut.Směs se ochladí na teplotu 0 ’C a zpracovává se μΐ vody, 10 ml 15% roztoku vody. Získaná granulovaná sraženina se se zkoncentruje, čímž se získá mg). Směs se míchá minut.Směs se ochladí postupným přidáváním po kapkách 10 hydridu sodného a 30 μΐ odfiltruje a filtrát (IR,2R,3R)-2-(benzyloxymethyl)-3-methoxy-4,4-dimethylcyklohexanol (128 mg, 92 % teorie) ve formě bezbarvého oleje.
EI-MS: m/z 278 (M+); XH-NMR (CDC13)S: 0,90 (3H,s), 0,98 (3H,s), 1,1-1,9 (5H,m), 2,80 (lH,d,J=ll Hz), 3,40 (3H,s), 3,62 (2H,m), 3,95 (lH,dd,J=3 & 9 Hz), 4,53 (lH,d,J=12 Hz), 4,57 (lH,d,J=12 Hz), 7,33 (5H,m).
Referenční příklad 13
Příprava (IR,2R,3R)-2-(benzyloxymethyl)-3-methoxy-4,4-dimethylcyklohexan-l-karbaldehydu
a) Do směsi N-chlorsukcinimidu (216 mg) a dimethylsulfoxidu (119 μΐ) v suchém toluenu (3 ml) se přidá roztok (IR, 2R,3R)-2-(benzyloxymethyl)-3-methoxy-4,4-dimethylcyklohexanolu (150 mg) v suchém toluenu (0,5 ml) při teplotě -26 ’C a směs se míchá při teplotě -26 ’C po dobu jedné hodiny. Do získané smési se přidá triethylamin (0,37 ml). Po 15 minutách při teplotě -26 °C se směs míchá při teplotě místnosti po dobu další jedné hodiny. Reakční směs se zředí diethyletherem a přidá se voda. Směs se extrahuje etherem. Spojené etherové fáze se promyjí solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným a zkoncentrují se. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (za použití systému n-hexan/ethylacetát 10 : 1 jakožto elučního činidla), čímž se získá (IR,2R,3R)-2-(benzyloxymethyl)-3-methoxy-4,4-dimethyl-l-cyklohexanon (125 mg, 83 % teorie).
b) Do míchané suspenze methoxymethyltrifenylfosfoniumchloridu (460 mg) v suchém tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá n-butyllithium (0,83 ml, 1,60 M roztok v n-hexanu) při teplotě 0 ‘C. Směs se míchá při teplotě 0 C po dobu 30 minut a do získaného temně oranžového roztoku se přidá shora připravený (IR,2R,3R)-2-(benzyloxymethyl)-3-methoxy-4,4-dimethyl-l-cyklohexanon (125 mg) v suchém tetrahydrofuranu (0,5 ml). Po 30 minutách se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu dalších 2,5 hodin. Do reakční směsi se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného. Směs se extrahuje etherem. Spojené organické extrakty se promyjí solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se. Čištěním zbytku chromatografií na silikagelu (za použití systému n-hexan/ethylacetát 5 : 1 jakožto elučního činidla) se získá [(lR,2R,)-2-methoxy-6-(methoxymethylen)-3,3-dimethylcyklohexyl]methylether (99 mg, 72 % teorie).
-41CZ 281840 B6
c) Směs shora uvedeného [(IR,2R,)-2-methoxy-6-(methoxymethylen)-3,3-dimethylcyklohexyl]methyletheru (99 mg) a p-toluensulfonové kyseliny (2,0 mg) v dichlormethanu (2,0 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Reakční směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan. Organický extrakt se promyje solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Čištěním zbytku chromatografii na silikagelu se získá (IR,2R,3R)-2-(benzyloxymethyl)-3-methoxy-4,4-dimethylcyklohexan-l-karbaldehyd (68 mg, 73 68 mg, 73 % teorie) ve formě bezbarvého oleje.
EI-MS: m/z 290 (M+); 1H-NMR (CDC13)5: 0,89 (3H,s), 1,02 (3H,s), 1,2-1,6 (3H,m), 2,05 (lH,m), 2,43 (lH,m), 2,80 (lH,d,J=ll Hz), 3,42 (3H,s), 3,54 (lH,dd,J=5 & 9 Hz), 3,63 (lH,dd,J=3 & 9 Hz), 4,43 (lH,d,J=12 Hz), 4,47 (lH,d,J=12 Hz),
7,3 (5H,m), 9,55 (lH,d,J=4 Hz).
Referenční příklad 14
Příprava (IR,2R,6S)-[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[(E)-1-nonenyl]cyklohexyl]methanolu
a) Do míchaného roztoku n-oktyltrifenylfosfoniumbromidu (313 mg) v suchém tetrahydrofuranu (0,5 ml) a v suchém HMPA (0,5 ml) se přidá n-butyllithium (0,44 ml, 1,6 M roztok v n-hexanu) při teplotě 0 °C. Smés se míchá při teplotě 0 C po dobu 30 minut a do získaného oranžového roztoku se přidá roztok (IR,2R,3R)-[2-benzyloxymethyl)-3-methoxy-4,4-dimethylcyklohexan-1-karbaldehydu (68 mg) v suchém tetrahydrofuranu (0,5 ml). Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a pak při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Do reakční směsi se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného. Směs se extrahuje diethyletherem. Spojené organické extrakty se promyjí solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se. Čištěním zbytku chromatografií na silikagelu (za použití systému n-hexan/ethylacetát 10 : 1 jakožto elučního činidla) se získá [(IR,2R,6S)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[(E)-1-nonenyl]cyklohexy1]methylether (54 mg, 61 % teorie).
b) Roztok shora uvedeného [(IR,2R,6S)-2-methoxy-3,3-di- methyl-6-[(E)-1-nonenyl]cyklohexyljmethyletheru (54 mg) v suchém tetrahydrofuranu se přidá rychle do dobře míchaného roztoku sodíku (50 mg) v kapalném amoniaku (1 ml). Směs se míchá při teplotě -33 ’C po dobu 10 minut. Do reakční směsi se přidá methanol a amoniak se nechá odpařit, zbytek se zředí vodou a extrahuje se diethyletherem. Spojené organické extrakty se promyjí solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se. Čištěním zbytku preparativní chromatografií v tenké vrstvě (za použití systému n-hexan/ethylacetát 5 : 1 jakožto elučního činidla se získá (IR,2R,6S)-[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[(E)-1-nonenyl ]cyklohexyl]methylano1 (33 mg, 79 % teorie) ve formě bezbarvého oleje.
EI-MS: m/z 296 (M+); 1H-NMR (CDC13)6: 0,88 (3H,t,J=6 Hz), 0,90 (3H,S), 1,03 (3H,S), 1,2-1,5 (15H,m), 2,0 (2H,m), 2,15 (lH,m), 2,87 (lH,d,J=ll Hz), 3,55 (3H,s), 3,60 (lH,dd,J=7 & 11
Hz), 3,73 (lH,dd,J=3 & 11 Hz), 5,18 (lH,dt,J=ll & 8 Hz), 5,39
-42CZ 281840 B6 (lH,tt,J=1 & 11 Hz).
Referenční příklad 15
Příprava (IR,2R,6R)-(2-methoxy-3,3-dimethyl-6-oktyloxycyklohexyl)methanolu
a) Směs (IR,2R,3R)-[2-benzyloxymethyl)-3-methoxy-4,4-dimethylcyklohanolu (7 mg) a hydridu sodíku (5 mg, 60% disperze v oleji) a n-oktylbromidu (20 μΐ) v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu (0,3 ml) se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Směs se ochladí na teplotu 0 ’C a do reakční směsi se přidá voda. Hodnota pH směsi se nastaví na 7 O,1N kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje diethyletherem, spojené organické extrakty se promyjí solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se. Zbytek se čistí preparativní chromatografii v tenké vrstvě (za použití systému n-hexan/ethylacetát 10 : 1 jakožto elučního činidla), čímž se získá benzyl-[(lR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-oktyloxycyklohexyl]methylether (8 mg, 83 % teorie) .
c) Shora připravený benzyl-[(lR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-oktyloxycyklohexyl]methylether (8 mg) se podrobuje hydrogenolýzé na 10% palladiu na uhlí (5 mg) v methanolu (0,5 ml) po dobu 13 hodin. Směs se zfiltruje a filtrační koláč se promyje methanolem. Spojené filtráty se odpaří, čímž se získá (IR,2R,6R)-(2-methoxy-3,3-dimethyl-6-oktyloxycyklohexyl]methanol (5,5 mg, 89 % teorie) ve formě bezbarvého oleje.
EI-MS: m/z 300 (M+); ^H-NMR (CDC13)5: 0,87 (3H,t,J=7 Hz), 0,89 (3H,S), 0,92 (3H,s), 1,2-1,4 (14H,m), 1,7 (lH,m), 1,7-1,9 (2H,m), 2,52 (lH,d,J=ll Hz), 2,73 (lH,dt,J=4 & 11 Hz), 3,1-3,5 (4H,m), 3,55 (3H,s).
Referenční příklad 16
1) Příprava (IR* , 2R* )-4,4-dimethyl-2-(2-propenyl)cyklohexanolu
a) Roztok 4,4-dimethyl-2-cyklohexen-l-onu 500 mg) v suchém tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá do dobře míchaného roztoku lithia (141 mg) v kapalném amoniaku (5 ml). Smés se míchá při teplotě -33 C po dobu jedné hodiny. Potom se do tohoto roztoku přidá allylbromid (2,4 g) a míchá se po dobu 30 minut. Do reakční směsi se přidá methanol a amoniak se nechá odpařit. Zbytek se zředí vodou a extrahuje diethyletherem, spojené organické extrakty se promyjí solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (za použití systému n-hexan/ethylacetát 30 : 1 jakožto elučního činidla), čímž se získá 4,4-dimethyl-2-(2-propenyl)cyklohexanon (345 mg, 52 % teorie) ve formě bezbarvého oleje.
c) Do roztoku lithium-di-terc.-butoxyaluminohydridu (460 mg) v suchém tetrahydrofuranu (3,5 ml) se přidá roztok
4,4-dimethyl-2-(2-propenyl)-cyklohexanonu (250 mg) při teplotě 0 °C a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Do reakční směsi se přidá voda. Hodnota pH směsi se nastaví na 7 0,1N kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje diethyletherem,
-43CZ 281840 B6 spojené organické extrakty se promyjí solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (za použití systému n-hexanethylacetát 20 : 1 jakožto elučního činidla), čímž se získá (lR*,2R*)-4,4-dimethyl-2-(2-propenyl)cyklohexanol (185 mg, 73 % teorie) ve formé bezbarvého oleje.
EI-MS: m/z 168 (M+); 1H-NMR (CDC13)5: 0,90 (3H,s), 0,93 (3H,s), 1,2-1,8 (7H,m), 1,95 (lH,m), 2,46 (lH,m), 3,23 (lH,dt,J=5 & 11 Hz), 5,02 (1H,br.d,J=10 Hz), 5,06 (lH,br,d,J=17 Hz), 5,85 (lH,m).
2) Příprava (IR*,2R*)-5,5-dimethyl-2-oktyloxycyklohexan-l-ylethanalu
a) Směs (IR*,2R*)-4,4-dimethyl-2-(2-propenyl)cyklohexanolu (150 mg) a hydridu sodného (43 mg, 60% disperze v oleji) a n-oktylbromidu (180 μΐ) v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu (1 ml) se míchá po dobu tří hodin při teplotě místnosti. Směs se nechá ochladit na teplotu 0 °C a do reakční směsi se přidá voda. Hodnota pH směsi se nastaví na 7 0,lN kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje diethyletherem, spojené organické extrakty se promyjí solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelovém sloupci (za použití systému n-hexan-ethylacetát 20 : 1 jakožto elučního činidla) čímž se získá (IR ,2R )-4,4-dimethyl-2-(2-propenyl)cyklohexyloktylether (222 mg, 89 % teorie) ve formě bezbarvého oleje.
b) Proud 03 se probublává roztokem shora připraveného (IR*,2R*)-4,4-dimethyl-2-(2-propenyl)cyklohexyloktyletheru (200 mg) v methanolu (2,5 ml) při teplotě -78 ’C až do chvíle, kdy je modré zabarveni vytrvalé. Systémem se pak probublává dusík a přidá se dimethylsulfid (1 ml). Studená lázeň se odstraní a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Po zkoncentrování reakční směsi se zbytek čistí chromatografii na silikagelovém sloupci (za použití systému n-hexan/ethylacetát 10 : 1 jakožto elučního činidla), čímž se získá (lR*,2R*)-5,5-dimethyl-2-oktyloxycyklohexan-l-yl-ethanal (151 mg, 75 % teorie) ve formě bezbarvého oleje.
EI-MS: m/z 282 (M+); XH-NMR (CDC13)5: 0,90 (3H,s), 0,92 (3H,t,J=7 Hz), 0,99 (3H,s), 1,2-1,7 (18H,m), 1,82 (lH,m), 2,14 (lH,m), 2,25 (lH,m), 2,75 (lH,m), 3,20 (lH,m), 3,52 (lH,dt,J=5 & 12 Hz), 9,68 (lH,t,J=2 Hz).
Referenční přiklad 17
Příprava (2R,3R,4S,5S)-2-[(4-chlorfenylthio)methyl]-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran~3-olu
a) Směs 4,6-0-benzyliden-2-deoxy-2-methyl-3-0-methyl-l,5-anhydro-L-mannitolu (400 mg), a NBS (345 mg) a uhličitanu barnatého (185 mg) v tetrachlormethanu (10 ml) a 1,1,2,2-tetrachlorethanu (0,5 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Horká
-44CZ 281840 B6 směs se zfiltruje. Filtrační koláč se promyje tetrachlorethanem. Spojený filtrát se odpaří, čímž se získá surový produkt, který se čistí chromatografií na silikagelu (za použití systému n-hexan-ethylacetát 10 : 1 jakožto elučního činidla), čímž se získá (2R,3R,4S,5S)-2-(brommethyl)-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-ylbenzoát (231 mg, 42 % teorie) ve formě bezbarvého oleje.
b) Směs shora uvedeného (2R,3R,4S,5S)-2-(brommethyl)-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-ylbenzoátu (20 mg), p-chlorthiofenolu (17 mg), hydridu sodného (5 mg, 60% disperze v oleji) a jodidu draselného (14 mg) v suchém tetrahydrofuranu (0,5 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 13 hodin. Směs se zředí vodou. Hodnota pH směsi se nastaví na 7 0,lN kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje dichlormethanem, spojené organické extrakty se promyjí solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se. Zbytek se čistí preparativní chromatografií v tenké vrstvě (za použití systému n-hexan-ethylacetát 10 : 1 jakožto elučního činidla), čímž se získá (2R,3R,4S,5S)-2-[(4-chlorfenylthio)methyl]-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-ol (13 mg, 75 % teorie) ve formě bezbarvého oleje.
EI-MS: m/z 303 (M+); 1H-NMR (CDC13)S: 0,97 (3H,d,J=6 Hz), 2,25 (lH,m), 2,62 (lH,m), 2,71 (lH,m), 3,13 (lH,m), 3,25 (3H,s),
3,3-3,6 (3H,m), 7,08 (2H,d,J=8 Hz), 7,25 (2H,d,J=8 Hz).
Příklad 1
Příprava (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(Z)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátové soli trifluoroctové kyseliny
a) Směs (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(Z)-l-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-olu (9,0 mg), N-(terč.-butoxykarbonyl)glycinu (17,5 mg), 4-dimethylaminopyridinu (12,0 mg) a dicyklohexylkarbodiimidu (21,0 mg) v suchém dichlormethanu (0,5 ml) se míchá po dobu tří hodin při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidá voda a směs se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se promyje solankou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Zbytek se čistí preparativní chromatograf ií v tenké vrstvě, čímž se získá (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2[(Z)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl-N-(terč.-butoxykarbonyl )glycinát (12,8 mg, 91 % teorie). EI-MS: m/z 427 (M+).
b) Směs (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(Z)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl-N-(terč.-butoxykarbonyl)glycinátu (12,8 mg) a trifluoroctové kyseliny (50 μΐ) v suchém dichlormethanu (0,5 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Směs se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(Z)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny (12,0 mg, 92 % teorie) ve formě bezbarvého oleje.
EI-MS: m/z 327 (M+)- CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0,89 (3H,t,J=7Hz), 1,05 (3H,d,J=8Hz), 1,28 (10H,m), 1,97 (lH,m), 2,10 (lH,m), 2,26 (lH,m), 3,28 (3H,s), 3,39 (lH,dd,J=5 & 9Hz), 3,57 (1H, dd,J=2 & 12Hz), 3,65 (lH,br.d,J=17Hz), 3,80 (lH,dd,J=2 &
-45CZ 281840 B6
12Hz), 3,84 (lH,br.d,J=17Hz), 4,00 (lH,t,J=10Hz), 4,93 (lH,t,J=9Hz), 5,29 (lH,t, J=10Hz), 5,66 (lH,dt,J=8 & 10Hz).
Následující sloučeniny podle příkladu 2 až 51 se získají ve formé bezbarvého oleje, pokud není jinak uvedeno, obdobným způsobem jako podle příkladu 1.
Příklad 2 (2S,3R,4S,5S)-2-[(Z)-1-heptenyl]-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
EI-MS: m/z 299 (M+- CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0,86 (3H,t,
J=7HZ), 1,04 (3H,d,J=8Hz), 1,2-1,4 (6H,m), 1,99 (2H,m), 2,26 (lH,m), 3,28 (3H,s), 3,35 (lH,dd,J=5 & 9Hz), 3,56 (lH,dd,J=2 &
12Hz), 3,64 (lH,t,J=8HZ), 3,73 (1H,br.d,J=17Hz), 3,82 (lH,dd,J=2 & 12Hz), 3,85 (lH,br.d,J=17Hz), 4,90 (1H,t,J=9Hz), 5,38 (lH,dd,
J=8 & 16Hz), 5,77 (lH,dt,J=7 & 16Hz).
Příklad 3 (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-1-octenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
EI-MS: m/z 313 (M+- CF3CO2H); XH-NMR (CDC13)S: 0,86 (3H,t,
J=7Hz), 1,05 (lH,m), 3,29 (lH,t,J=8Hz), (lH,t,J=9Hz), (3H,d,J=8Hz), 1,2-1,4 (8H,m), 2,00 (2H,m), 2,71 (3H,s), 3,36 (lH,m), 3,56 (lH,d,J=12Hz), 3,61
3,6-3,9 (2H,br), 3,80 (lH,d,J=12Hz), 4,91
5,39 (lH,dd,J=7 & 16Hz), 5,77 (lH,dt,J=16 & 7Hz).
Příklad 4 (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
EI-MS: m/z 327 (M+- CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0,86 (3H,t,
J=6Hz), 1,04 (3H,d,J=7Hz), 1,24 (br.s,10H), 2,0 (2H,m), 2,2 (1H, br), 3,28 (3H,s), 3,35 (lH,dd,J=5 & 9Hz), 3,56 (lH,br.d,J=llHz), 3,62 (lH,brt,J=9Hz), 3,7-3,9 (3H,m), 4,90 (lH,t,J=9Hz), 5,38 (lH,dd, J=15 & 8Hz), 5,76 (lH,dt,J=15 & 6Hz).
Přiklad 5 (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-nonyl-tetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinátová sůl mravenčí kyseliny.
EI-MS: m/z 329 (M+- HCO2H); XH-NMR (CDC13)S: 0,87 (3H,t, J=6,5Hz), 1,03 (3H,d,J=7Hz), 1,25 (12H,br.s), 1,45 (2H,m), 1,7 (2H,m), 2,23 (lH,m), 3,18 (lH,m), 3,28 (lH,dd,J=4,5 & 9,8Hz), 3,3 (3H,s), 3,5 (lH,dd,J=2,2 & 12Hz), 3,55 (2H,br.s), 3,78 (lH,dd,J=2 & 12Hz), 4,8 (3H,br.s), 4,87 (lH,dd,J=9,8Hz), 8,23 (1H, br.S).
-46CZ 281840 B6
Příklad 6 (2S,3R,4S,5S)-2-[(E)-1-decenyl]-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
EI-MS: m/z 341 (M+- CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)8: 0,87 (3H,t,
J=7Hz), 1,05 (3H,d,J=7Hz), 1,2-1,4 (12H,m), 1,98 (2H,m), 2,26 (lH,m), 3,29 (3H,s), 3,35 (lH,dd,J=5 & 9Hz), 3.56 (lH,dd,J=2 &
12Hz), 3 62 (lH,t,J=8Hz), 3,6-3,9 (2H, br) , 3,81 (lH,dd,J=2 &
12Hz), 4,90 (lH,t,J=9Hz), 5,39 (lH,dd, J=8 & 16Hz), 5,77 (lH,dt, 16 & 7Hz).
Příklad 7 (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-1-undecenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
EI-MS: m/z 355 (M+- CF3CO2H); XH-NMR (CDC13)5: 0,87 (3H,t,
J=7Hz), (lH,m), J=12Hz) J=12Hz) dt,J=16
1,04 (3H,d,J=8Hz), 1,25-1,3 (14H,m), 1,99 (2H,m), 2,26
3,28 (3H,S), 3,36 (lH,dd,J=5 & 9Hz), 3,56 (lH,br.d,
3,62 (lH,t,J=8Hz), 3,7-3,9 (2H,br), 3,81 (1H, br.d,
4,90 (lH,t,J=9Hz), 5,38 (lH,dd,J=8 & 16Hz), 5,77 (1H, & 7HZ).
Příklad 8 (2S,3R,4S,5S)-2-(4,8-dimethylnonyl)-4-methoxyl-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
EI-MS: m/z 357 (M+- CF3CO2H); XH-NMR (CDC13)8: 0,8-0,9 (12H,m), 1,0-1,6 (14H,m), 2,03 (lH,m), 3,24 (lH,m), 3,40 (1H,t,J=llHz),
3,43 (3H,s), 3,5-3,8 (4H,m), 4,91 (lH,t,J=9Hz).
Příklad 9 ( 2S, 3R,4S,5S)-2-[(ΙΕ,3E)-4,8-dimethyl-l,3,7-nonatrienyl]-4-methoxyl-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
EI-MS: m/z 351 (M+- CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 1,08 (3H,d,J=7Hz), 1,46 (3H,s), 1,67 (3H,s), 1,73 (3H,s), 2,04 4H,m), 2,71 (lH,m), 3,25 (3H,s), 3,3-3,9 (6H,m), 4,95 (1H,t,J=9Hz), 5,48 (2H,m), 5,79 (lH,br.d,J=llHz), 6,47 (lH,dd,J=ll & 16Hz).
Příklad 10 (2S,3R,4S,5S)-2-[(1Z,3E)-4,8-dimethyl-l,3,7-nonatrienyl]-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
EI-MS: m/z 351 (M+- CF3CO2H); XH-NMR (CDC13)5: 0,88 (3H,d,J=8Hz), 1,22 (3H,s), 1,47 (3H,s), 1,75 (3H,s), 2,10 (5H,m), 3,2-3,7 (6H,m), 3,53 (3H,s), 4,94 (lH,t,J=9Hz), 5,30 (2H,m), 6,05 (lH,d,J=2Hz), 6,33 (1H,5,J=llHz).
-47CZ 281840 B6
Příklad 11 (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(ΙΕ,3E,5E)-1,3,5-nonatrienyl] -tetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová sůl mravenčí kyseliny.
Amorfní prášek; EI-MS: m/z 323 (M+- HCO2H); 1H-NMR (CDC13)5:
0,90 (3H,t,J=6,5Hz), 1,07 (3H,d,J=6,7Hz), 1,40 (2H, m), 2,07 (2H,dd,J=6,5 & 14Hz), 2,27 (lH,m), 3,32 (3H,s), 3,47-3,71 (5H,m), 3,83 (lH,dd,J=2,5 & 12Hz), 4,93 (1H,t,J=8,1Hz), 5,54 (4H,br.m), 5,73 (lH,m), 6,0-6,25 (4H,m), 8,24 (lH,br.s).
Příklad 12 (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(1Z,3E,5E)-1,3,5-nonatrienyl] -tetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinátová sůl mravenčí kyseliny.
EI-MS: m/z 323 (M+- HCO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0,91 (3H,t,
J=6,5Hz), 1,08 (3H,d,J=6,5Hz), 1,43 (2H,m), 2,09 (2H,dd,J=6,5 &
14Hz), 2,28 (lH,m), 3,36 (3H,s), 3,41 (lH,dd,J=5 & 8,3Hz), 3,4 (1H, m), 3,50 (lH,m), 3,57 (lH,dd,J=2,5 & 12Hz), 3,82 (lH,dd,
J=2,3 & 12Hz), 4,15 (1H,dd,J=8,3Hz), 4,95 (lH,dd,J=8,3Hz), 5,31 (lH,dd,J=8,3 & 10Hz), 5,80 (4H,br.m), 6,06-6,31 (4H,m), 8,2 (1H, br. s) .
Příklad 13 (2S,3R,4S,5S)-2-[(E)-2-(4-chlorophenyl)viny1]-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
EI-MS: m/z 340 (M+- CF3CO2H); ^H-NMR (CDC13)8: 1,04 (3H,d, J=7Hz), 2,27 (lH,m), 3,42 (3H,s), 3,39 (lH,m), 3,61 (lH,d, J=llHz), 3,6-3,9 (3H,m), 3,85 (lH,d,J=llHz), 4,95 (lH,t,J=9Hz), 6,08 (lH,dd,J=6 & 16Hz), 6,59 (lH,d,J=16Hz), 7,23 (4H,s).
Příklad 14 (2S,3R,4S,5S)-2-[(Z)-2-(4-chlorophenyl)vinyl]-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
EI-MS: 340(M+- CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 1,05 (3H,d, J=7Hz),
2,29 (lH,m), (lH,d,J=llHz), (lH,t,J=9Hz), (lH,d,J=llHz),
3,27 (3H,S), 3,35
3,6-3,8 (2H,m),
5,05 (lH,t,J=9Hz), 7,23 (2H,d,J=8Hz), 7, (lH,dd,J=5 & 9Hz),
3,85 (lH,d,J=llHz),
5,61 (lH,t,J=10Hz), (2H,d,J=8Hz).
3,60
4,02
6,69
Příklad 15 (2S,3R,4S,5S)-2-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
EI-MS: m/z 342 (M+- CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)8: 1,00 (3H,d, J=7Hz), 2,23 (lH,m), 2,99 (lH,dd,J=8 & 14Hz), 3,10 (lH,dd,J=3 & 14Hz), 3,26 (3H,S), 3,30 (lH,dd,J=5 & 9Hz), 3,49 (lH,m), 3,78 (lH,dd,J=3 & 12Hz), 3,85 (2H,br.s), 5,06 (1H,t,J=9Hz), 7,20 (2H,d,J=9Hz), 7,27 (2H,d,J=9Hz).
-48CZ 281840 B6
Příklad 16 (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-2-naphthylvinyl]=tetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
EI-MS: m/z 355 (M+- CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 1,12 (lH,d,
J=7Hz), 2,31 (lH,m), 3,44 (lH,dd,J=5 & 9Hz), 3,66 (lH,dd,J=2 &
12Hz), 3,90 (2H,m), 5,05 (lH,t,J=9Hz), 6,25 (lH,dd,J=7 & 16Hz),
6,78 (lH,d,J=16Hz), 7,45 (2H,m), 7,56 (lH,dd,J=2 & 8Hz), 7,7-7,8 (4H,m).
Příklad 17 (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-(2-naphthylethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
EI-MS: m/z 357 (M+- CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)8: 1,07 (3H,d, J=7Hz), 1,86 (2H,m), 2,24 (lH,m), 2,80 (lH,m), 3,00 (lH,m), 3,22 (lH,m), 3,28 (lH,dd,J=5 & 10Hz), 3,29 (3H,s), 3,52 (lH,dd,J=2 &
12Hz), 3,84 (lH,dd,J=2 & 12Hz), 3,90 (2H,m), 4,94 (lH,t,J=9Hz), 7,32 (lH,m), 7,42 (2H,m), 7,44 (lH,br.s), 7,77 (3H,m).
Příklad 18 (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[4-(4-methylphenyl)butyl]tetrahydro- 2H-pyran-3-yl glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
EI-MS: m/z 361 (M+- CF3CO2H); XH-NMR(CDC13) 8: 1,03 (3H,d,
J=7Hz), 1,1-1,51 (6H,m), 2,22 (lH,m), 2,55 (2H,m), 3,16 (lH,m),
3,28 (lH,dd,J=5 & 9Hz) , 3,30 (3H,s), 3,48 (lH,dd,J=2 & 12Hz),
3,76 (lH,dd,J=2 & 12Hz), 3,91 (2H,m), 4,86 (1H,t,J=9Hz), 7,60 (4H,m).
Příklad 19 (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-(1-nonynyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
EI-MS: m/z 325 (M+- CF3CO2H); XH-NMR (CDC13)8: 0,87 (3H,t,
J=7HZ), 1,00 (3H,d,J=7Hz), 1,2-1,6 (10H,m), 2,18 (3H,m), 3,30 (lH,m), 3,34 (3H,s), 3,48 (lH,d,J=12Hz), 3,84 (3H,m), 4,16 (lH,d,J=7Hz), 5,09 (1H,t,J=7Hz).
Příklad 20 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-chlorophenylthio)methyl-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
EI-MS: m/z 360 (M+- CF3CO2H) ; ^-H-NMR (CDC13)8: 0,99 (3H,d, J=6Hz) ,
2,22 (lH,m), 2,61 (lH,m), 2,74 (lH,m), 3,13 (lH,m), 3,25 (3H,s),
3,27 (lH,m), 3,49, (lH,d,J=12Hz), 3,7-3,9 (2H,m), 3,80 (lH,d,
J=12Hz), 7,07 (2H,d,J=8Hz), 7,20 (2Hd,J=8Hz).
-49CZ 281840 B6
Přiklad 21 (2S,3R,4S,5S)-5-methyl-2-[ (E)-1-nonenyl]-4-propoxytetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
EI-MS: m/z 355 (M+- CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)8: 0,87 (6H,t,J=6Hz), 1,04 (3H,d,J=6Hz), 1,26 (10H,br.s), 1,53 (2H,m), 2,00 (2H,m),
2,22 (lH,br.s), 3,28 (lH,m), 3,45 (2H,m), 3,55 (lH,d,J=llHz),
3,69 (lH,t,J=8Hz), 3,79 (3H,m), 4,92 (1H,t,J=8Hz), 5,45 (lH,dd,
J=15 & 7Hz ) , 5,77 (lH,dt,J=15 & 6Hz).
Přiklad 22 (2S,3R,4S,5S)-5-methyl-2-[(Z)-1-nonenyl]-4-propoxytetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
EI-MS: m/z 355 (M+- CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)8: 0,87 (6H,m), 1,05 (3H,d,J=7Hz), 1,26 (10H,br.s), 1,52(2H,dq,J=14 & 7Hz), 1,96 (lH,m), 2,11 (lH,m), 2,22 (lH,m), 3,28 (lH,dt,J=10 & 6Hz),
3,44-3,49 (2H,m), 3,57 (lH,d,J=10Hz), 3,68-3,81 (3H,m), 4,04 (1H,t,J=9HZ), 4,95 (lH,t,J=9Hz), 5,36 (1H,t,J=9Hz), 5,66 (lH,dt,
J=9 & 8Hz).
Příklad 23 (2S,3R,4S,5S)-5-methyl-2-nonyl-4-propoxytetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
EI-MS: m/z 327 (M+- CF3CO2H); XH-NMR (CDC13)8: 0,84-0,89 (6H,m),
1,01 (3H,d,J=7Hz), 1,25 (14H,br.s), 1,46-1,56 (4H,m), 2,19 (lH,m), 3,25 (2H,m), 3,39 (lH,dd,J=5 & 9Hz), 3,45 (2H,m), 3,75 (lH,dd,J=3 & 12Hz), 3,81-3,93 (2H,m), 4,87 (lH,t,J=9Hz).
Příklad 24 (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
EI-MS:
m/z 327 (M+- CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)8: 0,88 (3H,t,J=7Hz), 0,98 (3H,d,J=7Hz) (3H,m), 3,25 (lH,dd,J=8 & 3Hz), 8Hz), 3,74 (lH,dd,J=12 &
(lH,br.t,J=6Hz), 5,16 (lH,m), (lH,dt,J=15 & 7Hz).
, 1,27 (10H,br.s), 2,02-2,11 3,34 (3H,s), 3,41 (lH,dd,J=12 & 4Hz), 3,81-3,91 (2H,m), 4,33 5,41 (lH,dd,J=15 & 6Hz), 5,80
Příklad 25 (2S,3R,4R,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(Z)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
EI-MS: m/z 327 (M+- CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0,88 (3H,t,J=7Hz), 1,02 (3H,d,J=6Hz), 1,27-1,36 (10H,m), 2,02-2,18 (3H,m), 3,30 (lH,br.d,J=5Hz), 3,35 (3H,s), 3,42 (lH,dd,J=12 &
6Hz), 3,78 (3H,m), 4,61 (lH,br.t-like), 5,09 (lH,br.d-pod.),
5,37 (lH,t,J=9Hz), 5,68 (lH,dt,J=10 & 8Hz).
-50CZ 281840 B6
Přiklad 26 (2S,3R,4R,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-nonyltetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
EI-MS: m/z 329 (M+- CF3CO2H); ^-H-NMR (CDC13)5: 0,88 (3H,t,
J=7Hz), 1,01 (3H,d,J=7Hz), 1,26 (14H,br.s), 1,45-1,52 (2H,m),
2,07 (lH,m), 3,29 (lH,dd,J=7 & 3Hz), 3,36 (3H,s), 3,37 (lH,m),
3,73 (lH,dd,J=12 & 4Hz), 3,79 (lH,br.t-pod.), 3,88 (2H,br.s),
5,03 (lH,m).
Příklad 27 (2S,3R,4S,5S)-4-ethoxy-5-methyl-2-[(Z)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
EI-MS: m/z 341 (M+- CF3CO2H); ^-H-NMR (CDC13)5: 0,81 (3H,t,
J=7Hz), 0,98 (3H,d,J=7Hz), 1,07 (3H,t,J=7Hz), 1,20 (10H,br.s),
1,90 (lH,m), 2,05 (lH,m), 2,16 (lH,m), 3,32 (lH,t,J=9Hz),3,41 (lH,dd,J=9 & 5Hz), 3,50 (2H,d,J=10Hz), 3,59-3,63 (2H,m),3,71 (lH,d,J=10Hz), 3,96 (lH,t,J=9Hz), 4,88 (1H,t,J=9Hz),5,29 (lH,t,J=10Hz), 5,58 (1H, dt,J=9 & 8Hz).
Příklad 28 (2S,3R,5R)-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
EI-MS: m/z 297 (M+- CF3CO2H) ; ^-H-NMR (CDC13)8: 0,88 (3H,t,
J=7Hz), 1,01 (3H,d,J=7Hz), 1,25-1,35 (10H,m), 1,76 (2H,m),
2,032,10 (3H,m), 3,51-3,61 (4H, m), 3,88 (1H,t,J=7Hz), 4,91 (lH,m), 5,46 (lH,dd,J=16 & 7Hz), 5,76 (lH,dt,J=16 & 7Hz).
Příklad 29 (2S,3R,4S,5R)-4,5-dimethoxy-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
EI-MS: m/z 343 (M+- CF3CO2H) ; ^-H-NMR (CDC13)8: 0,87 (3H,t,
J=7Hz), 1,25-1,30 (10H,m), 1,98 (2H,m), 3,16 (1H,t,J=llHz), 3,26 (lH,t,J=9HZ), 3,36 (lH,dd,J=10 & 5Hz),3,47-3,53 (8H,m), 3,64 (lH,t,J=9Hz), 4,08 (lH,dd,J=ll & 5Hz), 4,76 (1H,t,J=10Hz), 5,28 (lH,dd,J=15 & 7Hz), 5,78 (lH,dt,J=15 & 7Hz).
Příklad 30 (2S,3R,4S,5R)-5-ethoxy-4-methoxy-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
EI-MS: m/z 357 (M+- CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)8: 0,87 (3H,t,
J=7Hz), 1,18-1,32 (13H,m), 1,98 (2H,m), 3,18 (lH,t,J=llHz), 3,25 (lH,t, J=9Hz), 3,46 (lH,dt,J=10 & 4Hz), 3,50 (3H,s), 3,61-3,68 (5H,m), 4,04 (lH,dd,J=ll & 5Hz), 4,75 (1H,t,J=10Hz), 5,28 (lH,dd,J=15 & 7Hz), 5,78 (lH,dt,J=15 & 7Hz).
-51CZ 281840 B6
Příklad 31 (2S,3R,4S,5R)-5-benzyloxy-4-methoxy-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
EI-MS: m/z 419 (M+- CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0,86 (3H,t,
J=7Hz), 1,23-1,29 (10H,m), 1,97 (2H,m), 3,21 (1H,t,J=llHz), 3,34 (lH,t,J=9Hz), 3,52 (3H,S), 3,57 (lH,dd,J=10 & 4Hz), 3,61-3,66 (3H, m), 3,98 (lH,dd,J=ll & 5Hz), 4,59 (lH,d,J=llHz), 4,69 (lH,d, J=llHz), 4,77 (lH,t,J=10Hz), 5,27 (lH,dd,J=15 & 7Hz),
5,77 (1H, dt,J=15 & 7Hz), 7,27-7,35 (5H,m).
Příklad 32 (2S,3R,4S,5R)-4-methoxy-2-nonyl-5-(3-phenylpropoxy)tetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
EI-MS: m/z 449 (M+- CF3CO2H) ; ^-H-NMR (CDC13)5: 0,86 (3H,t,
J=7Hz), 1,24-1,37 (15H,m), 1,42 (lH,m), 1,86 (2H,m), 2,66 (2H,t,
J=8Hz), 3,09 (lH,t,J=HHz), 3,17-3,23 (2H,m), 3,39 (lH,m), 3,50 (3H,s), 3,56 (2H,t,J=7Hz), 3,86 (lH,br.s), 4,01 (lH,dd,J=ll &
5Hz), 4,70 (lH,t,J=10Hz), 7,15-7,19 (2H,m), 7,25-7,19 (3H,m).
Příklad 33 (2S,3R,4S,5R)-5-(4-tert-butylbenzyloxy)-4-methoxy-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
EI-MS: m/z 475 (M+- CF3CO2H); XH-NMR (CDC13)5: 0,86 (3H,t, J=7Hz), 1,23 (10H,br.s), 1,30 (9H,s), 1,97 (2H,m), 3,19 (lH,t, J=llHz), 3,34 (lH,t,J=9Hz), 3,54 (3H,s), 3,58 (lH,dd,J=10 & 6Hz), 3,63 (lH,t,J=9Hz), 3,72 (lH,d,J=18Hz), 3,84 (lH,d,J=18Hz), 3,97 (lH,dd,J=12 & 6Hz), 4,55 (lH,d,J=llHz), 4,68 (lH,d,J=llHz),
4,77 (lH,t,J=10Hz), 5,27 (lH,dd,J=15 & 7Hz), 5,77 (lH,dt,J=15 & 7Hz), 7,25 (2H,d,J=8Hz), 7,36 (2H,d,J=8Hz).
Příklad 34 (2S,3R,4S,5R)-5-(2,4-difluorobenzyloxy)-4-methoxy-2-[(E)-l-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
EI-MS: m/z 455 (M+- CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0,86 (3H,t,
J=7Hz), 1,23-1,31 (10H,m), 1,97 (2H,m), 3,21 (1H,t,J=llHz), 3,31 (lH,t,J=9Hz), 3,49 (3H,S), 3,57-3,66 (2H,m), 3,75-3,86 (2H,m),
4,02 (lH,dd,J=ll & 5Hz), 4,62 (lH,d,J=12Hz), 4,69 (1H,d,J=12Hz),
4,77 (lH,t,J=9Hz), 5,27 (lH,dd,J=15 & 7Hz), 5,77 (lH,dt,J=15 &
7Hz), 6,79 (lH,dt,J=10 & 2HZ), 6,86 (lH,dt,J=8 & 2Hz) , 7,34 (1H, dt,J=8 & 7Hz).
Příklad 35 (2S,3R,4S,5R)-5-butoxy-4-methoxy-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
-52CZ 281840 B6
EI-MS: m/z 385 (M+- CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)8: 0,87 (3H,t,J=7Hz), 0,92 (3H,t,J=7Hz), (lH,t,J=HHz) , (3H,S),
J=18Hz), (1H, t,J=10Hz),
1,98 (2H,m), (lH,dt,J=10 &
(lH,t,J=8Hz), (lH,dd,J=12 &
8Hz), 5,77 (lH,dt,J=15 & 7Hz).
3,17
4Hz) 3,71 6Hz) , , 3,50 (lH,d, 4,74
1,24-1,39 (12H,m), 1,52 (2H,m),
3,43
3,63
4,04
3,24
3,58
3,84
Příklad 36 (2S,3R,4S,5R)-5-(2-hydroxyethoxy)-4-methoxy-2-nonyltetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
EI-MS: m/z 375 (M+- CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)S: 0,88 (3H,t,
J=7Hz), 1,25 (12H,br.s), 1,31-1,45(2H,m), 2,07 (2H,br.s),
3,11-3,28 (3H,m), 3,48-3,54 (6H,m), 3,68-3,77 (4H,m), 4,03 (lH,dd, J=12 & 5Hz), 4,77 (lH,t,J=9Hz).
Příklad 37 (2 S,3R,4 S,5R)-5-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-4-methoxy-2-nonyltetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
FAB-MS: m/z 404 (MH+- CF3CO2H); ^H-NMR (CDC13)8: 0,87 (3H, t,J=7Hz), 1,21 (3H,S), 1,24 (17H,s), 1,40 (2H,m), 3,17 (lH,t, J=12Hz), 3,28 (lH,br.t,J=9Hz), 3,35 (1H,t,J=9HZ), 3,39 (lH,d, J=10Hz), 3,47-3,54 (2H,m), 3,48 (3H,s), 3,95 (2H,br.s), 4,04 (lH,dd,J=12 & 5Hz), 4,76 (lH,t,J=9Hz), 6,47 (lH,br.s).
Příklad 38 (2S,3R,4S,5R)-4-methoxy-2-nony1-5-(2-oxopropoxy)tetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
FAB-MS: m/z 388 (MH+- CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0,87 (3H,t, J=7Hz), 1,24-1,43 (16H,m), 2,12 (3H,s), 3,21 (1H,t,J=11HZ), 3,26 (1H,t,J=9HZ), 3,35 (lH,t,J=9Hz), 3,43-3,53 (lH,m), 3,48 (3H,s), 3,94 (2H,br.s), 4,08 (lH,dd,J=ll & 4Hz), 4,28 (2H,s), 4,71 (lH,t,J=9Hz).
Příklad 39 (2S,3R,4S,5R)-4-methoxy-2-nonyl-5-[2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy ]tetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
EI-MS: m/z 426 (M+- CF3CO2H); ^H-NMR (CDC13)5: 0,87 (3H,t, J=7HZ), 1,24-1,60 (14H,m), 1,95 (2H,br.s), 3,00 (lH,t, J=llHz), 3,13 (lH,t,J=9Hz), 3,32 (3H,s), 3,35-3,44 (lH,m), 3,48 (1H, br.s), 3,87 (lH,dd,J=ll & 5Hz), 3,92-4,05 (2H,m), 4,33 (2H, m),
4,70 (lH,t,J=10Hz), 7,94 (1H,S), 8,13 (1H,S).
-53CZ 281840 B6
Příklad 40 (2S,3R,4S,5S)-2-heptylcarbamoyl-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová sůl mravenčí kyseliny.
EI-MS: m/z 344 (M+- HCO2H); ^H-NMR (CDC13)5: 0,90 (3H,t, J=6,5Hz), 1,10 (3H,d, J=7Hz), 1,23 (10H,br.s), 2,3 (lH,m), 3,2-3,55 (7H,br.m), 3,3 (3H,s), 3,8 (lH,dd,J=2,5 & 12Hz), 4,9 (lH,t,J=9,9Hz), 5,0 (3H,br.s), 8,0 (2H,br.s).
Příklad 41 (2S,3R,4S,5S)-2-(heptyloxymethyl)-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
EI-MS:
m/z 331 (M+- CF3CO2H);
1H-NMR (CDC13)8: 0,87 (3H,t,J=7Hz), 1,04 (3H,d,J=7Hz), 1,26 (3H,s), 3,33 (lH,dd,J=9 & 5Hz), (lH,dd,J=12 & 2Hz), 3,83 (lH,dd,J=12 &
(10H,m), 2,24 (lH,m), 3,32
3.39-3,48 (7H,m), 3,55
2Hz), 4,97 (lH,t,J=9Hz).
Příklad 42 (2S,3R,4S,5R)-4-methoxy-5-methyl-2-[(Z)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
FAB-MS: m/z 328 (MH+- CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)8: 0,88 (3H,t,
J=6Hz), 0,97 (3H,d,J=6Hz), 1,27 (10H,br.s), 1,95 (2H,m), 2,12 (lH,m), 3,02 (1H,t,J=10Hz), 3,13 (1H,t,J=12Hz), 3,40 (3H,s),
3,66 (lH,br.d,J=18Hz), 3,84 (2H,m), 4,02 (lH,t,J=10Hz), 4,85 (lH,t,J=10Hz), 5,24 (lH,t,J=10Hz), 5,67 (lH,dd,J=10 & 15Hz).
Příklad 43 (2S,3R,4S,5R)-4-methoxy-5-methyl-2-nonyltetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
FAB-MS: m/z 330 (MH+- CF3CO2H) ; ^H-NMR (CDC13)6: 0,87 (3H,t, J=7Hz), 0,94 (3H,d,J=7Hz), 1,25 (14H,br.s), 1,43 (2H,m), 1,89 (lH,m), 2,95 (1H,t,J=10Hz), 3,03 (lH,t,J=12Hz), 3,21 (lH,t, J=10Hz), 3,38 (3H,s), 3,81 (lH,dd,J=5 & 12Hz), 3,86 (2H,s), 4,77 (lH,t,J=10Hz).
Příklad 44 (2S,3R,4S, 5R)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
FAB-MS: m/z 328 (MH+- CF3CO2H) ; ^-H-NMR (CDC13)5: 0,88 (3H,t,
J=6Hz), 0,95 (lH,t,J=10Hz) (lH,t,J=8Hz), (lH,t,J=10Hz) (3H,d,J=6Hz), 1,26 (10H,br.s), 1,97 (3H,m),3,00
3,10 (lH,t,J=12Hz), 3,38 (3H,s),3,65
3,71 (1H, br.d,J=17Hz), 3,83 (2H,m),4,81
5,33 (lH,dd,J=8 & 15Hz), 5,76 (lH,dt,J=8 & 15Hz).
-54CZ 281840 B6
Příklad 45 (9S,10R,11R)-ll-methoxy-9-[(E)-1-nonenyl]-8-oxa-l,5-dithiaspiro[5,5]undecan-10-yl glycinátová sůl mravenčí kyseliny.
EI-MS: m/z 417 (M+- HCO2H); XH-NMR (CDC13)5: 0,87 (3H,t,J=7Hz), 1,25 (10H,m), 1,97 (4H,m), 2,72 (lH,m), 2,88 (lH,m), 3,00 (lH,m), 3,13 (lH,m), 3,43 (lH,d,J=9Hz), 3,49 (2H,d,J=12Hz), 3,58 (3H,s), 3,63 (lH,t,J=9Hz), 4,22 (lH,d,J=12Hz), 5,27 (lH,t, J=9Hz), 5,41 (lH,dd,J=8 & 16Hz), 5,74 (lH,dt,J=6 & 16Hz).
Příklad 46 (6S,7S,10S)-10-methyl-7-[(E)-l-nonenyl]-1,4,8-trioxaspiro[4,5]decan-6-yl glycinátová sůl trifluoroctová kyseliny.
FAB-MS: m/z 356 (MH+- CF3CO2H); TH-NMR (CDC13)5: 0,87 (3H,t,
J=6,6Hz), 1,07 (3H,d,J=6,8Hz), 1,26-1,44 (10H,br.m), 2,0 (3H, br.m), 3,65 (1H, dd,J=3,7 & 11,7Hz), 3,78-4,05 (HH,br.m), 4,98 (lH,d,J=8,lHz), 5,47 (lH,dd,J=7,3 & 15,4Hz), 5,78 (lH,dt,J=7,3 & 15,4Hz).
Příklad 47 (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(ΙΕ,3E)-1,3-nonadienyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová sůl trifluoroctová kyseliny.
Příklad 48 (2S,3R,4S)-4-methoxy-2-[(Z)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová sul trifluoroctová kyseliny.
FAB-MS: m/z 314 (MH+- CF3CO2H); XH-NMR (CDC13)6: 0,88 (3H, br.t), 1,27 (10H,br.s), 1,67 (lH,br.m), 1,99 (lH,br.m), 2,14 (2H,br.m), 3,34 (3H,s), 3,36-3,49 (5H,br.m), 3,67 (lH,br.m), 3,88 (lH,br.m), 4,03 (2H,br.m), 4,80 (lH,br.m), 5,28 (lH,br.m), 5,68 (1H, br.m).
Příklad 49 (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-2-(4-propylphenyl)vinyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová sůl trifluoroctová kyseliny.
m/z 347 (M+- CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 1,03 (3H,d,
1,06 (3H,t,J=8Hz), 1,72 (2H,m), 2,1-2,3 (3H,m), 3,42
3,40 (lH,m), 3,62 (1H,d,J=12Hz), 3,6-3,9 (3H,m), 3,89
EI-MS:
J=7HZ), (3H,s),
-55CZ 281840 B6 (lH,d,J=12Hz), 4,96 (1H,t,J=9Hz), 6,09 (lH,dd,J=6 & 16Hz), 6,60 (lH,d,J=16Hz), 7,26 (4H,s).
Příklad 50 (2S,3R,4S,5R)-4-methoxy-5-methyl-2-[2-(4-propylfenyl)ethyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
EI-MS: m/z 349 (M+- CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)8: 0,97 (3H,d,J=7Hz),
3,10 (lH,m),
3,6-3,8 (2H,m) (4H,s).
1,03 (3H,t,J=8Hz), 1,82 (4H,m), 2,1-2,4 (5H,m),
3,30 (3H,s), 3,36 (lH,m), 3,48 (1H,d,J=12Hz), , 3,82 (lH,d,J=12Hz), 4,92 (lH,t,J=9Hz), 7,23
Příklad 51 (2S,3R,4S, 5R)-4-methoxy-5-[2-(morfolino)ethoxy]-2-nonyltetrahydro-2H-pyran-3-yl glycinátová sůl trifluoroctové kyseliny.
FAB-MS: m/z 445 (MH+- 2CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)8: 0,87 (3H,t,
J=7Hz), 1,20-1,43 (16H,m), 2,95-3,34 (6H,m), 3,43 (3H,s), 3,46
3,70 (3H,m), 3,94-4,04 (12H,m), 4,74 (1H,t,J=8Hz).
Příklad 52
Příprava (2S,3R,4S,5S)-3-[(aminoacetyl)amino]-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-l-nonenyl]tetrahydro-2H-pyranové soli trifluoroctové kyseliny
a) Směs (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-l-nonenyl]- tetrahydro-2H-pyran-3-aminu (5,2 mg), N-(terč.-butoxykarbonyl)glycinu (10,1 mg), 4-dimethylaminopyridinu (7,0 mg) a dicyklohexylkarbodiimidu (12,0 mg) v dichlormethanu (0,5 ml) se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidá voda a reakční směs se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Zbytek se čistí preparativní chromatograf ií v tenké vrstvě (za použití ethylacetátu jakožto elučního činidla) čímž se získá (2S,3R,4S,5S)-3-[[(terč.-butoxykarbonylamino)acetyl)]-amino]-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran (6,3 mg, 79 % teorie).
b) Směs shora připraveného (2S,3R,4S,5S)-3-[[(terč.-butoxykarbonylamino)acetyl)]-amino]-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl ]tetrahydro-2H-pyranu (6,0 mg) a trifluoroctové kyseliny (30 μΐ) v suchém dichlormethanu (0,3 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá (2S,3R,4S,5S)-3-[(aminoacetyl)amino]-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-l-nonenyl]tetrahydro-2H-pyranové soli trifluoroctové kyseliny ve formě bezbarvého oleje (5,6 mg, 83 % teorie).
EI-MS: m/z 340 (M+- CF3CO2H); 1H-NMR (CDC13)8: 0,87 (3H,t,
J=7Hz), 1,10 (3H,d,J=8Hz), 1,1-1,3 (10H,m), 1,95 (2H,m), 2,21 (lH,m), 3r0-3,8 (7H,m), 3,27 (3H,s), 5,42 (lH,m), 5,7 (lH,m).
Následující sloučeniny podle příkladu 53 až 55 se získají
-56CZ 281840 B6 podobným způsobem jako podle příkladu 52.
Příklad 53 (2S,3R,4S,5S)-3—((aminoacetyl)amino]-4-methoxy-5-methyl-2-nonyltetrahydro-2H-pyranová sůl mravenčí kyseliny.
FAB-MS: m/z 328 (MH+- HCO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0,87 (3H,t,
J=7,3Hz), 1,01 (3H,d,J=6,9Hz), 1,24 (12H,br.s), 1,46-1,49 (4H, br.m), 2,18 (lH,m), 3,11 (lH,m), 3,21-3,30 (4H,br.m), 3,48 (lH,br.d,J=ll,7Hz), 3,76-4,05 (4H,br.m), 7,05 (3H,br.s), 7,99 (1H, br.m).
Příklad 54 (IR,2S,3S)-2-[(aminoacetyl)amino-4,4-dimethyl-3-methoxy-l-oktyloxycyklohexanová sůl trifluoroctové kyseliny.
Hustý sirup, FAB-MS: m/z 343 (MH+- CF3COOH); 1H-NMR (CDC13 + D2O)5: 0,85 (3H,s), 0,85 (3H,t,J=7Hz), 0,95 (3H,s), 1,1-1,6 (12H,m) 1,90 (2H,m) 2,85 (lH,d,J)=11HZ), 3,17 (lH,m), 3,3-3,6 (2H,m), 3,43 (3H,s), 3,7-4,0 (2H,m).
Příklad 55 (IR,2S,3S)-2-[(aminoacetyl)amino]-4-4-dimethyl-3-methoxy-l-[2—(4— -methoxyfenyl)ethyl]cyklohexanová sůl trifluoroctové kyseliny.
Hustý sirup, EI-MS: m/z 348 (M+- CF3COOH); XH-NMR (CDC13 + D2O)5: 0,77 (3H,S), 0,90 (3H,s), 1,0-1,35 (4H,m), 1,7-1,8 (2H,m), 2,35 (lH,m), 2,67 (1H,d,J=10Hz), 2,65 (lH,m) 3,32 (3H,s), 3,69 (3H,s), 3,6-3,9 (3H,m), 6,75 (2H,d,J=8Hz), 7,00 (2H,d,J=8Hz).
Následující sloučeniny se získají ze sloučenin obecného vzorce (II), kde znamená R31 aminoskupinu, jakožto výchozích látek rovněž obdobným způsobem jako podle příkladu 52:
(1S,2S,3S)—2- ((aminoacetyl)amino]-3-methoxy-4,4-dimethyl-l-](E)-1-nonenyl]cyklohexan, (IR,2S,3S)-2-((aminoacetyl)amino]-3-methoxy-4,4-dimethyl-l-nonylcyklohexan, (1S*,2R)-2-[(aminoacetyl)amino]amino]-4,4-dimethyl-l-[(E)-1-noneny1]cyklohexan, (1S*,2R*)-2-[(aminoacetyl)amino]-4,4-dimethyl-l-nonyl=cyklohexan, (IR*,2R*)-2-((aminoacetyl)amino]-l-oktyloxy-4,4-dimethylcyklohexan.
Příklad 56
Příprava (2S,3R,4S,5S)-3-[((dimethylamino)acetyl]amino]-4-methoxy -5-methyl-2-nonyltetrahydro-2H-pyranu
-57CZ 281840 B6
a) Do suspenze (2S,3R,4S,5S)-3-[ (aminoacetyDaminoJ^-methoxy-S-methyl^-nonyltetrahydro^H-pyranové soli kyseliny mravenči (10 mg) a uhličitanu draselného (15 mg) v dimethylformamidu (1,0 ml) se přidá methyljodid (5 μΐ). Míchá se při teplotě místnosti po dobu 14 hodin a reakční směs se odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozdělí mezi ether (2 ml) a vodu (2 ml). Etherová vrstva se promyje vodou (1 ml) a odpaří se k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/methanol (8 : 2) jakožto elučního činidla, čímž se získá surový produkt. Surový produkt se dále čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě za použití systému ethylacetát/isopropanol jakožto vyvíjecího rozpouštědla, čímž se získá (2S,3R,4S,5S)-3-[[(dimethylamino)acetyl]amino]-4-methoxy-5-methyl-2-nonyltetrahydro-2H-pyran (2 mg, 21 % teorie) ve formě oleje.
FAB-MS: m/z 357 (MH+- HCO2H); 1H-NMR (CDC13)5: 0,87 (3H,t,J=7,3Hz), 1,00 (3H,d,J=7,3Hz), 1,25 12H,br.s), 1,45 (2H,m), 1,69 (2H,m), 2,15 (lH,m), 2,2 (3H,br.s), 2,25 (3H,br.s),
3,0 (lH,m), 3,1 (lH,m), 3,25-3,7 (5H,br.m), 3,36 (3H,s), 7,3 (lH,br.s).
Příklad 57
Příprava (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-nonyltetrahydro-2H-pyran-3-yl-methylaminomethylfosfonátu
a) Do roztoku (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-l-no- nenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-olu (0,5 g) dimethylaminopyridinu (0,03 g) a (N-karbobenzoxyamino)methylfosfonové kyseliny (0,7 g) v suchém pyridinu (30 ml) se přidá 2,4,6-triisopropylbenzensulfonylchloridu (0,74). Reakční směs se míchá po dobu 12 hodin při teplotě místnosti a odpaří se k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ether (50 ml) a 0,lN kyselinu chlorovodíkovou (50 ml). Etherová vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří se k suchu za sníženého tlaku. Získaný žlutý olej se rozpustí v etheru (30 ml) a methanolu (5 ml). Přidává se 10% trimethylsilyldiazomethanový roztok v hexanu do roztoku tak dlouho, až ustane vývoj plynu. Reakční směs se odpaří k suchu a čistí se chromatograf ií na silikagelu za použiti systému dichlormethan/ethylacetát jakožto elučního činidla (7 : 3), čímž se získá (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-l-nonenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl-methyl-(benzyloxykarbonylamino)methylfosfonát (0,8 g, 84 % teorie) ve formě bezbarvého oleje. EI-MS: m/z (M+).
b) Roztok (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl) -tetrahydro-2H-pyran-3-yl-methyl-(benzyloxykarbonylamino)methylfosfonátu (0,8 g) v methanolu (20 ml) se míchá v prostředí vodíku v přítomnosti palladiové černě (50 mg) při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a promyje se methanolem (10 ml x 2). Spojené filtráty se promyjí a odpaří se k suchu za sníženého tlaku, čímž se získá (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-nonyltetrahydro-2H-pyran-3-yl-methylaminomethylfosfonátu (0,534 g, 90 % teorie) ve formě bezbarvého oleje.
FAB-MS: m/z 380 (MH+); 1H-NMR (CDC13)S: 0,88 (3H,t,J=6Hz), 1,0
-58CZ 281840 B6 (3H,d,J=6,3Hz), 1,24 (14H,br.s), 1,54 (lH,m), 1,7 (lH,m), 2,31 (lH,m), 3,1-3,3 (5H,br.m), 3,38 (l,5H,s), 3,40 (l,5H,s), 3,47-3,54 (2H,m), 3,79 (lH,m), 3,85 (1,5H,d,J=12Hz), 3,91 (1,5,d,J=12Hz), 4,2 (lH,m).
Stejným způsobem jako podle příkladu 57, avšak bez O-methylace, se také může připravit (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-nonyltetrahydro-2H-pyran-3-yl-(aminomethyl)fosfonát.
Příklad 58
Příprava (2S,3R,4S,5S)-3-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-olu
Směs (3S,4S,7S,8S)-8-methoxy-7-methyl-4-[(E)-1-nonenyl]-1,5-dioxaspiro[2,5]oktanu (4,2 mg) a imidazolnatriového derivátu (14,0 g) v suchém N,N-dimethylformamidu (0,5 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Reakční smés se zředí vodou a extrahuje se diethyletherem, spojené etherové extrakty se promyjí solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se. Zbytek se čistí preparativní chromatografií v tenké vrstvě za použití ethylacetátu jakožto elučního činidla, čímž se získá (2S,3R,4S,5S)-3-(ΙΗ-imidazol-l-ylmethyl)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-l-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-ol (4,1 mg, 79 % teorie) ve formě bezbarvého oleje.
EI-MS: m/z 351 (M+); 1H-NMR (CDC13)6: 0,88 (3H,t,J=8Hz), 1,2-1,5 (10H,m), 2,1 (3H,m), 2,39 (lH,br.s, -OH), 2,93 (lH,d,J=5Hz), 3,39 (3H,S), 3,40 (lH,dd,J=3 & 12Hz), 3,61 (lH,d,J=8Hz), 3,76 (lH,dd,J=4 & 12Hz), 3,96 (lH,d,J=14Hz), 4,13 (lH,d,J=14Hz), 5,87 (2H,m), 6,91 (lH,s), 7,14 (lH,s), 7,46 (lH,s).
Příklad 59
Příprava l-[[(2S,5R)-5,6-dihydro-5-methyl-2-nonyl-2H-pyran-3-yl]-methyl]-lH-imidazolu
a) Do směsi (2S,5R,)-(5,6-dihydro-5-methyl-2-nonyl-2H-pyran-3-yl)methanolu (10,0 mg) a triethylaminu (17 μΐ) v suchém dichlormethanu (0,5 ml) se přidá methansulfonylchlorid (10 μΐ) při teplotě 0 ’C. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 30 minut. Do reakční směsi se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Získaná směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se. Zbytek se čistí preparativní chromatografií v tenké vrstvě, čímž se získá (2S,5R)-(5,6-dihydro-5-methyl-2-nonyl-2H-pyran-3-yl)-methylmethansulfonát (10,0 mg).
b) Směs shora připraveného (2S,5R)-(5,6-dihydro-5-methyl-2-nonyl-2H-pyran-3-yl)-methylmethansulfonátu (10,0 mg) v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu (0,5 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 13 hodin. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se etherem. Etherový extrakt se promyje solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Zbytek se zahříváním udržuje na teplotě 60 “C za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt, který se čistí chromatografií v tenké vrstvě (za
-59CZ 281840 B6 použití systému ethylacetát/methanol 10 : 1 jakožto elučního činidla), čímž se získá l-[[(2S,5R)-5,6-dihydro-5-methyl-2-nonyl-2H-pyran-3-yl]-methyl]-lH-imidazol (8,3 mg, 91 % teorie) ve formě bezbarvého oleje.
EI-MS: m/z 304 (M+); 1H-NMR (CDC13)5: 0,88 (3H, t,J=7Hz), 1,00 (3H,d,J=7Hz), 1,26 (14H,br.s), 1,4 (2H,m), 1,56 (lH,m), 3,45 (lH,ddj=5 & 12 Hz), 3,65 (lH,dd,J=4 & 12Hz), 3,65 (lH,d,J=4Hz &
Hz), 3,9 (lH,d,J=7Hz), 4,40 (lH,d,J=16Hz), 4,49 (lH,d,J=16Hz), 5,56 (lH,d,J=4Hz), 6,91 (lH,s), 7,10 (lH,s), 7,57 (1H,S).
Následující sloučeniny podle příkladu 60 a 62 se získají obdobným způsobem jako sloučenina podle příkladu 59.
Příklad 60 l-[[(2S,5R)-5,6-dihydro-5-methyl-2-[(E)-l-nonenyl]-2H-pyran-3-yl] -methyl]-lH-imidazol
Bezbarvý olej; EI-MS: m/z 302 (M+); ^H-NMR (CDC13)5: 0,88 (3H,t,J=7Hz), 1,01 (3H,d,J=7Hz), 1,1-1,6 (10H,m), 2,06 (2H,m),
2,33 (lH,m), 3,46 (lH,dd,J=6 & 8Hz), 3,70 (lH,dd,J=5 & 11Hz), 4,24 (lH,d,J=8Hz), 4,38 (1H,d,J=16Hz), 4,47 (lH,d,J=16HZ), 5,45 (lH,dd,J=8 & 16Hz), 5,69 (2H, m), 6,90 (1H, s), 7,14 (lH,s),
7,66 (1H,S).
Příklad 61 l-[[(2S,5R)-5,6-dihydro-5-methyl-2-nonyl-2H-pyran-3-ylJmethyl]-1H-1,2,4-triazol
Bezbarvý amorfní prášek; EI-MS: m/z 305 (M+); 1H-NMR (CDC13)5: 0,88 (3H,t,J=7Hz), 1,02 (3H, d,J=7Hz), 1,26 (14H,br.s), 1,40 (2H,m), 1,56 (lH,m), 3,47 (1H, dd,J=5 & 12Hz), 3,67 (lH,dd,J=4 & 11Hz), 3,93 (lH,t,J=6Hz), 4,64 (1H,d,J=16Hz), 4,76 (lH,d,J=16Hz), 5,66 (lH,d,J=4Hz), 7,98 (lH,s), 8,20 (lH,s).
Přiklad 62
1-[[(2S,5R)-5,6-dihydro-5-methyl-2-(2-naphthylethyl)-2H-pyran-3-ylJmethyl]-1H-1,2,4-triazol
Bezbarvý olej; EI-MS: m/z 333 (M+); 1H-NMR (CDC13)S:1,06 (3H,d,J=8Hz), 2,00 (2H,m), 2,34 (lH,br), 2,92 (2H,m),3,54 (lH,dd,J=5 & 12Hz), 3,74 (lH,dd,J=4 & 12Hz), 3,98 (lH,br.s),
4,63 (lH,d,J=16Hz), 4,75 (1H,d,J=15Hz), 5,69 (lH,br.s), 7,36 (lH,d,J=lHz), 7,44 (2H,m), 7,63 (lH,s), 7,79 (3H,m),7,93 (lH,s), 8,26 (1H,S).
Příklad 63
Příprava l-[[(IR,2R,6S)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[(E)-1-nonenylJcyklohexylJmethyl]-lH-imidazolu
a) Do směsi (IR,2R,6S)-[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[(E)-1-60CZ 281840 B6
-nonenyl]cyklohexyl]methanolu (5,0 mg) a triethylaminu (10 μΐ) v suchém dichlormethanu (0,5 ml) se přidá methansulfonylchlorid (4 μΐ) při teplotě 0 “C. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu jedné hodiny. Do reakční směsi se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Získaná směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se. Zbytek se čistí preparativní chromatografií v tenké vrstvě (za použití systému n-hexan/ethylacetát 10 : 1 jakožto elučniho činidla), čímž se získá (IR,2R,6S)-[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[(E)-l-nonenyl]cyklohexyl]methylmethansulfonát (5,5 mg, 85 % teorie).
b) Směs shora připraveného (IR,2R,6S)-[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[(E)-l-nonenyl]cyklohexyl]methylmethansulfonátu (5,5 mg) a imidazolnatriového derivátu (13,0 g) v suchém
N,N-dimethylformamidu (0,3 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se diethyletherem, spojené etherové extrakty se promyjí solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se. Zbytek se čistí preparativní chromatografií v tenké vrstvě za použití ethylacetátu jakožto elučniho činidla, čímž se získá 1-[[(IR,2R,6S-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[(E)-1-nonenyl]cyklohexyl] -methyl]-lH-imidazol (3,8 mg, 78 % teorie) ve formě bezbarvého oleje.
EI-MS: m/z 346 (M+) ; 1H-NMR (CDC13)5: 0,78 (3H, t, J=7Hz ) , 0,89 (3H,s), 1,05 (3H,S), 1,2-1,4 (15H,m), 1,7-2,0 (3H,m), 2,58 (lH,d,J=13Hz), 3,57 (3H,s), 4,07 (lH,d,J=14Hz), 4,16 (lH,dd,J=3 & 14Hz), 5,16 (lH,dd,J=9 & 15Hz), 5,51 (lH,dd,J=15 & 7Hz) , 7,15 (1H,S), 7,22 (1H,S), 7,80 (lH,s).
Příklad 64 l-[[(lR,2R,6S)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[(Z)-1-nonenyl]cyklohexyl]methyl]-lH-imidazol
Bezbarvý olej; EI-MS: m/z 346 (M+), ^H-NMR (CDC13)5:
(3H,t,J=7Hz), 0,90 (3H,s), 1,05 (3H,s), 1,2-1,5 (14H,m), (lH,m), 2,0-2,2 (3H,m), 2,64 (lH,d, J=10Hz), 3,59 (3H,s), (lH,dd,J=4 & 15Hz), 4,07 (lH,dd,J=4 & 15Hz), 5,15
11Hz), 5,43 (lH,dt,J=ll & 7Hz), 6,93 (lH,s), 7,05 (1H,S).
0,88
1,63
3,98 (lH,dd,J=9 &
(1H,S), 7,53
Příklad 65 l-[ [(IR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-nonylcyklohexyl]methyl]-1H-1,2,4-triazol
Bezbarvý olej; EI-MS: m/z 349 (M+); 1H-NMR (CDC13)5: 0,86 (3H,s), 0,88 (3H,t,J=8Hz), 1,04 (3H,s), 1,1-1,91 (22H,m), 2,87 (lH,d,J=10Hz), 3,63 (3H,s), 4,29 (lH,dd,J=4 & 14Hz), 4,52 (lH,d,J=14Hz), 8,05 (lH,m), 8,24 (lH,m).
-61CZ 281840 B6
Příklad 66
1- [ [ (IR, 2R, 6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-nonylcyklohexyl]methyl]-1H-imidazol
Bezbarvý olej; EI-MS: m/z 348 (M+); 1H-NMR (CDC13)8: 0,87 (3H,t,J=8Hz), 0,87 (3H,s), 1,03 (3H,s), 1,1-1,4 (20H), 1,8-2,0 (2H,m), 2,56 (lH,d,J=9Hz), 3,58 (3H,s), 4,07 (lH,dd,J=3 & 14Hz)
4,19 (lH,dd,J=3 & 14Hz), 6,97 (1H,S), 7,10 (lH,s), 7,65 (lH,s).
Příklad 67 (IR,2R,6S)-1-[3,3-dimethyl-2-methoxy-6-(1-methylvinyl)]cyklohexan-l-ylmethyl-lH-imidazol
Bezbarvý olej; EI-MS: m/z 262 (M+); 1H-NMR (CDC13)6: 0,92 (3H,S), 1,05 (3H,S), 1,2-1,6 (4H,m), 1,56 (3H,s), 1,9 (2H,m),
2,63 (lH,d,J=10Hz), 3,59 (3H,s), 3,93 (lH,dd,J=2 & 14Hz), 4,08 (lH,dd,J=3 & 14Hz), 4,84 (lH,br.s), 4,87 (lH,br.s), 6,94 (lH,s), 7,01 (1H,S), 7,45 (lH,s).
Příklad 68 l-[[(IR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-oktyloxy-cyklohexyl]methyl ]-lH-imidazol
Bezbarvý olej; EI-MS: m/z 350 (M+); ^H-NMR (CDC13)S: 0,81 (3H,t,J=10Hz), 0,83 (3H,s), 0,96 (3H,s), 1,2-1,4 (14H,m), 1,6 (lH,m), 1,7-1,9 (2H,m), 2,49 (lH,d,J=llHz), 2,72 (lH,dt,J=4 &
11Hz), 3,14 (lH,dd,J=7 & 16Hz), 3,52 (lH,m), 3,55 (3H,s), 4,15 (lH,dd,J=3 & 14Hz), 4,21 (lH,dd,J=4 & 14Hz), 6,90 (lH,s), 7,03 (1H,S), 7,55 (1H,S).
Příklad 69 l-[[(IR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-oktyloxycyklohexyl]methyl ]-1H-1,2,4-triazol
Bezbarvý olej; EI-MS: m/z 351 (M+); ^H-NMR (CDC13)8: 0,92 (3H,t,J=10Hz), 0,95 (3H,s), 1,07 (3H,s), 1,3-1,5 (14H,m), 1,7 (lH,m), 1,9 (2H,m), 2,64 (lH,dt,J=4 & 11Hz), 2,92 (1H,d,J=llHz), 3,14 (lH,dd,J=7 & 16Hz), 3,58 (lH,dd,J=6 & 15Hz), 3,72 (3H,s),
4,52 (lH,d,J=14Hz), 4,58 (lH,dd,J=4 & 14Hz), 8,06 (lH,br.s),
8,23 (lH,br.s).
Příklad 70
4-trifluoromethyl-N-[(IR,2S,3R)-3-methoxy-4,4-dimethyl-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)cyklohexyl]benzamid
Bezbarvý olej; EI-MS: m/z 409 (M+); 1H-NMR (CDC13)5: 1,04 (3H,S), 1,09 (3H,S), 1,35 (lH,m), 1,47 (lH,m), 1,74-2,0 (3H,m),
2,71 (lH,br.s), 3,55 (3H,s), 4,11 (lH,m), 4,22 (2H,s), 6,86 (1H,S), 7,00 (lH,s), 7,58 (2H,d,J=7,3 Hz), 8,04 (2H,d,J=7,3 Hz),
8,04 (lH,d,J=7,3 Hz), 8,66 (lH,s).
-62CZ 281840 B6
Příklad 71
1-[[(IR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[2-[4-N,N-dimethylamino)phenyl]ethyl]cyklohexyl]methyl]-1H-1,2,4-triazol
Bezbarvý těžký sirup; EI-MS: m/z 370 (M+); XH-NMR (CgDg)5: 0,91 (3H,S), 0,95 (3H,s), 0,87-1,00 (3H,m), 1,11-1,32 (2H,m)
1,40-1,47 (2H,m), 1,76-1,86 (lH,m), 2,23-2,32 (lH,m), 2,51-2,58 (lH,m), 2,59 (6H,S) 2,88 (lH,d,J=10,3Hz), 3,51 (3H,s), 3,69 (lH,dd,J=4,0 & 14,7Hz), 4,21 (lH,dd,J=2,2 & 14,7Hz), 6,72 (2H,d,J=8Hz), 7,10 (2H,d,J=8Hz), 7,57 (lH,s), 7,99 (lH,s).
Příklad 72 l-[[(lR,2R,6R)-6-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]-2-methoxy-3,3-dimethylcyklohexyl]methyl]-1H-1,2,4-triazol
Bezbarvý těžký sirup; EI-MS: m/z 361 (M+); XH-NMR (CDC13)5: 0,89 (3H,S), 1,05 (3H,s), 1,00-1,28 (3H,m), 1,33-1,40 (lH,m)
1,41-1,52 (lH,m), 1,59-1,70 (2H,m), 1,90-2,00 (lH,m), 2,35-2,46 (lH,m), 2,60-2,70 (lH,m), 2,86 (1H,d,J=ll,0Hz), 3,63 (3H,s),
4,28 (lH,dd,J=4,4 & 14,7Hz), 4,48 (lH,dd,J=2,2 & 14,7Hz), 7,09 (2H,d,J=8,1Hz), 7,25 (2H,d), 7,96 (lH,s), 8,10 (lH,s).
Příklad 73 l-[[(IR,2R,6R)—6-[(4-chlorofenylthio)methyl]-2-methoxy-3,3-dimethylcyklohexyl]methyl]-1H-1,2,4-triazol
Bezbarvý těžký sirup; EI-MS: m/z 379 (M+); 1H-NMR (CDC13)5: 0,91 (3H,s), 1,04 (3H,s), 1,10-1,49 (3H,m), 1,57-1,69 (2H,m), 1,93 (lH,m), 2,75 (lH,d,J=llHz), 3,05 /(lH,dd,J=7,4 & 12,5Hz), 3,26 (lH,dd,J=3 & 12,5HZ), 3,59 (3H,s), 4,25 (lH,dd,J=3,7 & 14,7Hz),
4,50 (lH,dd,J=2,9 & 14,7Hz), 7,26 (4H,m), 7,97 (lH,s), 8,24 (1H,S).
Příklad 74 l-[J55(IR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[2-(4-methylfenyl)ethyl )cyklohexyl]-1Η,-1,2,4-triazol
Bezbarvý těžký sirup; EI-MS: m/z 341 (M+); XH-NMR (CDC1)S: 0,89 (3H,S), 1,05 (3H,S), 1,00-1,28
1,42-1,55 (lH,m), 1,60-1,70 (2H, (3H,s), 2,33-2,44 (lH,m), (lH,d,J=10,3Hz), 3,64 (3H,s), 4,27 (lH,dd, J=2,6 & 14,3 Hz), 7,04-7,14 (3H,m), 1,33-1,40 (lH,m),
m), 1,91-2,01 (lH,m), 2,33
2,61-2,71 (lH,m), 2,99 (lH,dd,J=4,0 & 14,3Hz), 4,49 (4H,m), 7,95 (1H,S).
Příklad 75 l-[[(IR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(2-0-nafthylethyl)cyklohexyl ] methyl J-1H-1 ,1,4-triazol
Bezbarvý těžký sirup; EI-MS: m/z 377 (M+); ΤΗ-ΝΜΡ (CDC13)S: 0,91 (3H,s), 1,05 (3H,s), 1,08-1,42 (3H,m), 1,35-1,42 (lH,m), 1,54-1,65 (lH,m), 1,65-1,75 (2H,m), 2,04-2,15 (lH,m), 2,54-2,65
-63CZ 281840 B6 (lH,m), 2,80-2,89 (lH,m), 2,89 (1H,d,J=10,7Hz), 3,63 (3H,s),
4.29 (lH,dd,J=4,4 & 14,6Hz) 4,50 (lH,dd,J=2,4 & 14,6Hz), 7,31 (lH,d,J=8,3Hz), 7,39-7,49 (2H,m), 7,59 (lH,s), 7,76-7,84 (3H,m),
7,94 (1H,S) 8,09 (lH,s).
Příklad 76 l-[[(lR,2R,6S)-2-methoxy-3,3-dimethy1-6-(2-chinolin-2-ylethyl)cyklohexyl]methyl]-1Η-1,2,4-triazol
Bezbarvá pevná látka; EI-MS: m/z 378 (M+); XH-NMR (CDC13)5: 0,90 (3H,s), 1,04 (3H,s), 1,08-1,40 (4H,m), 1,50-1,83 (3H,m), 2,30-2,38 (lH,m), 2,88 (lH,d,J=10Hz), 2,80-2,97 (lH,m), 3,05-3,1 (lH,m), 3,65 (3H,s), 4,38 (lH,bd), 4,55 (lH,dd,J=2 & 14,8Hz),
7.30 (lH,m), 7,53 (lH,m), 7,82 (lH,m) 7,77-7,84 (lH,m), 7,94 (1H,S), 8,00-8,22 (2H,m), 8,21 (lH,s).
Příklad 77 l-[[(IR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[2-4-trifluoromethyl)fenyl ]ethyl]cyklohexy1]methyl]-1H-1,2,4-triazol
Bezbarvá pevná látka; EI-MS: m/z 395 (M+); XH (CDC13)8: 0,90 (3H,s), 1,96 (3H,S), 1,06-1,29 (3H,m), 1,36-1,42 (lH,m), 1,46-1,57 (lH,m), 1,61-1,72 (2H,m), 1,98-2,08 (lH,m), 2,45-2,56 (lH,m), 2,68-2,80 (lH,m), 2,86 (lH,d,J=llHz), 3,63 (3H,s), 4,29 (lH,dd,J=4,4 & 14,7Hz), 4,49 (lH,dd,J=2,9 & 14,7Hz), 7,28, (2H,d,J=8,0Hz) 7,54 (2H,d,J=8,0Hz) 7,96 (lH,s), 8,13 (lH,s).
Příklad 78 l-[[(lR,2R,6R)-6-(p-trifluoromethoxyfenethyl)-2-methoxy-3,3-dimethylcyklohexyl]methyl]-1H-1,2,4-triazol
Bezbarvé krystaly; FAB-MS: m/z 412 (MH+); XH-NMR (CDC13)5: 0,89 (3H,S), 1,06 (3H,s), 1,1-1,3 (2H,m), 1,38 (lH,m), 1,49 (lH,m)
1.6- 1,8 (2H,m), 1,9-2,1 (2H,m) 2,44 (lH,m), 2,69 (lH,m), 2,87 (lH,d,J=11HZ), 3,64 (3H,s), 4,29 (lH,dd,J=4 & 15Hz), 4,93 (lH,dd,J=2 & 15Hz), 7,27 (2H,d,J=9Hz), 7,17 (2H,d,J=9Hz), 7,96 (1H,S), 8,13, (lH,s).
Příklad 79 l-[[(IR,2R,6R)-2-methoxy-6-(p-methoxyfenethyl)-3,3-dimethylcyklohexylJmethyl]-1H-1,2,4-triazol
Bezbarvé krystaly; EI-MS: m/z 357 (M+); 1H-NMR (CDC13)S: 0,89 (3H,S), 1,04 (3H,s), 1,1-1,3 (2H,m) 1,36 (lH,m) 1,48 (lH,m),
1.6- 1,7 (2H,m) 1,8-2,0 (2H,m), 2,37 (lH,m), 2,66 (lH,m), 2,89 (lH,d,J=llHz), 3,64 (3H,s), 3,79 (3H,s), 4,27 (lH,dd,J=4 &
15Hz), 4,49 (lH,dd,J=3 & 15Hz,), 6,83 (2H,d,J=9Hz), 7,08 (2H,d,J=9Hz), 7,94 (lH,s), 8,01 (1H,S).
-64CZ 281840 B6
Příklad 80 l-[[(IR,2R,6S)-6-(2,4-difluorofenethyl)-2-methoxy-3,3-dimethylcyklohexyl]methyl]-1H-1,2,4-triazol
Bezbarvé krystaly; EI-MS: m/z 363 (M+); 1H-NMR (CDC13)5: 0,89 (3H,s), 1,06 (3H,s), 1,1-1,5 (6H,m), 1,8-2,0 (2H,m) 2,4-2,5 (lH,m), 2,6-2,7 (lH,m), 2,93, (lH,d,J=llHz), 3,66 (3H,s), 4,29 (lH,dd,J=4 & 15Hz), 4,51 (lH,d,J=15Hz), 6,7-6,9 (2H,m), 7,0-7,2 (lH,m), 7,93 (1H,S).
Příklad 81 l-[[(IR,2R,6R)-6-(4-ethylfenyl)ethyl-2-methoxy-3,3-dimethylcyklohexyl]methyl]-lH-l,2,4-triazol
Amorfní prášek; EI-MS: m/z 355 (3H,s), 1,05 (3H,s) 1,37 (lH,dd,J=3 & (lH,m), (lH,m) , 14Hz), (2H,d,J=8Hz)
2,18
2,88
4,50
Z , 1,13 13Hz), (lH,m), 2,42 (lH,d,J=10Hz), (lH,dd,J=2 &
8,00 (1H,S), 8,14 (1H,S).
(M+); XH-NMR (CDC13)5: 0,89 , 1,22 (3H,t,J=7Hz), 1,23 (lH,m) (lH,m), 1,63-1,70 (2H,m), 1,98 (2H,q,J=8Hz), 2,69
4,27 (lH,dd,J=4 & (2H,d,J=8Hz), 7,13 (lH,m)
1,51 (lH,m), 2,63
3,63 (3H,S),
15HZ), 7,08
Příklad 82 l-[[(IR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[2-(4-pyrrolidinofenyl)ethyl]cyklohexyl]methyl]-lH-l,2,4-triazol
Bezbarvý těžký sirup; EI-MS: m/z 396 (M+); XH-NMR (CgDg)8: 0,77-1,02 (3H,m), 0,91 (3H,s), 0,94 (3H,s), 1,11-1,34 (2H,m), 1,40-1,57 (6H,m), 1,78-1,89 (lH,m), 2,28-2,38 (lH,m), 2,55-2,66 (lH,m), 2,88 (lH,d,J=ll,2Hz), 2,98-3,06 (4H,m), 3,51 (3H,s),
3,70 (lH,brd,J=14Hz), 4,21 (lH,brd,J=14Hz), 6,60 (2H,d,J=8Hz),
7,12-7,21 (2H), 7,59 (lH,s), 7,99 (lH,s).
Příklad 83 l-[[(IR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(4-ethylfenoxy)methyl]methyl]-lH-l,2,4-triazol
Těžký sirup; EI-MS: m/z 357 (M+); 1H-NMR (CDC13)8: 0,94 (3H,s)
1,06 (3H,s), 1,21 (3H,t,J=8Hz), 1,4-1,75 (5H,m), 2,59 (2H,q,J=8Hz), 2,87 (lH,d,J=llHz), 3,64 (3H,s), 3,92 (lH,dd,J=4 & 10Hz), 4,08, (lH,dd,J=4 & 10Hz), 4,36 (lH,dd,J=4 & 14Hz), 4,59 (lH,dd,J=3 & 14HZ, 6,81 (2H,d,J=9Hz), 7,11 (2H,d,J=9Hz, 7,96, (lH,s), 8,26 (lH,s).
Podobným způsobem jako podle příkladu 61 se ze sloučenin obecného vzorce /V/ mohou připravit následující sloučeniny:
(IR,2R,6R)—1—[[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(naftylmethoxy)=cyklohexyl]methyl]-lH-imidazol, (IR,2R,6R)-1-[[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(naftylmethoxy)=cyklohexyl]methyl]-1H-1,2,4-triazol, (IR, 2R, 6R)-l-[ [ 2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(2-naftylethoxy)'=cyklo-65CZ 281840 B6 hexyl]methyl]-lH-imidazol, (1R,2R,6R)-l-[[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(2-naftylethoxy)=cyklohexylJmethyl]-1H-1,2,4-triazol, (IR*,2S*)-1-[[5,5-dimethyl-2-[(E)-1-nonenyl]cyklohexylJmethyl]1H-imidazol, (IR*,2S*)—1—[[5,5-dimethyl-2-[(E)-1-nonenyl]cyklohexylJmethyl]1H-1,2,4-triazol, (IR*,2R*)-1-[[5,5-dimethyl-2-nonylcyklohexylJmethyl]-lH-imidazol, (IR*,2R*)-1-[[5,5-dimethyl-2-nonylcyklohexylJmethyl]-1H-1,2,4-triazol, (1S*,2R*)-l-[[5,5-dimethyl-2-oktyloxycyklohexylJmethylJ-lH-imidazol, (1S*,2R*)-1-[[5,5-dimethyl-2-oktyloxycyklohexylJmethyl]-1H-1,2,4-triazol, (IR*,2S*)-[[5,5-dimethyl-2-[(Z)-1-nonenyl]cyklohexylJmethyl]-1H-imidazol, (IR*,2S*)-[[5,5-dimethyl-2-[(Z)-1-nonenyl]cyklohexylJmethyl]-1H-1,2,4-triazol, (IR*,2S*)-[[5,5-dimethyl-2-[(E)-2-naftylvinyl]cyklohexyl]=methyl] -lH-imidazol, (IR*,2S*)-[[5,5-dimethyl-2-[(E)-2-naftylvinyl]cyklohexyl]=methyl] -1H-1,2,4-triazol, (IR*,2S*)-[[5,5-dimethyl-2-(2-naftylethyl)cyklohexylJmethyl]-1H-imidazol, (IR*,2S*)-[[5,5-dimethyl-2-(2-naftylethyl)cyklohexyl]methylJ-1H-1,2,4-triazol, (IR,2R,6R)-[[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(naftylmethoxy)=cyklohexyl] -methyl]-lH-imidazol, (IR,2R,6R)-[[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(naftylmethoxy)=cyklohexyl] -methyl]-1H-1,2,4-triazol, (IR,2R,6R)-[[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(2-naftylethoxy)=cyklohexylJmethyl]-lH-imidazol, (IR,2R,6R)-[[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(2-naftylethoxy)=cyklohexylJmethylJ-1H-1,2,4-triazol, (IR,2R,6R)-[[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(chinolylmethoxy)=cyklohexylJmethylJ-lH-imidazol, (IR,2R,6R)-[[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(chinolylmethoxy)=cyklohexylJmethyl]-1H-1,2,4-triazol, (IR,2R,6R)-[[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(2-chinolylethoxy)=cyklohexylJmethyl]-lH-imidazol, (IR,2R,6R)-[[2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(2-chinolylethoxy)=cyklohexylJmethyl]-1H-1,2,4-triazol, (1S*,2R*)-[[5,5-dimethyl-2-(naftylmethoxy)cyklohexylJmethyl]-1H-imidazol, (1S*,2R*)-[[5,5-dimethyl-2-(naftylmethoxy)cyklohexylJmethyl]-1H-1,2,4-triazol, (1S*,2R*)-[[5,5-dimethyl-2-(2-naftylethoxy)cyklohexylJmethylJ-1H-imidazol, (1S*,2R*)-[[5,5-dimethyl-2-(2-naftylethoxy)cyklohexylJmethyl]-1H-1,2,4-triazol,
-66CZ 281840 B6 (1S*,2R*)-[[5,5-dimethyl-2-(chinolylmethoxy)cyklohexyl]methyl]-lH-imidazol, (1S*,2R*)-[[5,5-dimethy1-2-(chinolylmethoxy)cyklohexyl]methyl]-1H-1,2,4-triazol, (1S* 2R*)-[[5,5-dimethyl-2-(2-chinolylethoxy)cyklohexyl]methyl]-lH-imidazol, (1S*,2R*)-[[5,5-dimethyl-2-(2-chinolylethoxy)cyklohexyl]methyl]-1H-1,2,4-triazol,
2- fluoro-4-trifluoromethyl-N-[(IR,2S,3R)-3-methoxy-4,4-dimethyl-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)cyklohexyl]benzamid,
2.4- difluoro-N-[(IR,2S,3R)-3-methoxy-4,4-dimethyl-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)cyklohexyl]benzamid,
2.4- dichloro-N-[(IR,2S,3R)-3-methoxy-4,4-dimethyl-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)cyklohexyl]benzamid,
4-trifluoromethyl-N-[(IR,2S,3R)-3-methoxy-4,4-dimethyl-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)cyklohexyl]benzamid.
Přiklad 84
Příprava 1-[(IR*,2R*)-5,5-dimethyl-2-oktyloxycyklohexyl]-3-amino-2-propanolu
a) Směs (IR*,2R*)-5,5-dimethyl-2-oktyloxycyklohexan-l-yl-ethanalu (50 mg), trimethylsilylnitrilu (35 mg) a jodidu zinečnatého v suchém benzenu (1 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zkoncentruje, čímž se získá surový produkt, kterého se přímo používá v následujícím reakčním stupni.
b) Směs shora uvedeného TMS-kyanhydrinu (25 mg) a lithiumaluminiumhydridu (5 mg) v suchém tetrahydrofuranu (0,5 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Směs se ochladí na teplotu 0 ’C a zpracuje se postupně po kapkách 5 μΐ vody, 5 μΐ 15% roztoku hydroxidu sodného a 15 μΐ vody. Vzniklá granulovaná sraženina se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje, čímž se získá surový produkt, který se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (za použití systému ethylacetát/methanol 10 : 1 ja- £ ★ kožto vyvíjecího rozpouštědla), čímž se získá 1-[(1R ,2R )-5,5-dimethyl-2-oktyloxycyklohexyl]-3-amino-2-propanol (13 mg, 63 % teorie) ve formě bezbarvé kapaliny.
FAB-MS: m/z 313 (MH+); 1H-NMR (CDC13)5: 0,88 (3H,t,J=10Hz), 0,92 (3H,z), 0,94 (3H,z) 1,2-1,7 (20H,m) 1,95 (lH,m) 2,80 (2H,br.m),
3,2-3,4 (2H,m), 3,4 (2H,m).
Ze sloučenin obecného vzorce (VI) se obdobným způsobem jako podle příkladu 84 mohou připravit následující sloučeniny:
3- amino-l-[(1S*,2R*)-5,5-dimethyl-2-(3-fenylpropoxy)=cyklohexyl]propan-2-ol,
3-amino-l-[(IR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-oktyloxycyklo=hexyl]propan-2-ol, 3-amino-l-[(1S,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-nonylcyklo=hexyl]propan-2-ol, 3-amino-l-[(IR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(3-fenyl=propoxy)cyklohexyl]propan-2-ol.
-67CZ 281840 B6
Příklad 85
Příprava 3-amino-2-[(1S*,2R*)-5,5-dimethyl-2-oktyloxycyklohexyl]-2-propanonu
a) Směs 3-amino-2-[(lS*,2R*)-5,5-dimethyl-2-oktyloxycyklo- hexyl]-2-propanolu (50 mg), S-terc.-butyloxykarbonyl-4,6-dimethyl-2-merkaptopyridinu (46 mg) a triethylaminu (20 μΐ) v methanolu (1,5 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Do reakční směsi se přidá voda a směs se rozdělí mezi vodu a ether. Organická vrstva se promyje solankou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Zbytek se čistí chromatograf ií na silikagelu (za použití systému n-hexan/ethylacetát 5 : 1 jakožto elučního činidla, čímž se získá 3-[(terč.-butoxykarbonyl )amino]-1-[(1S*,2R*)-5,5-dimethyl-2-oktyloxycyklohexyl]-2-propanol (55 mg, 83 % teorie). EI-MS: m/z 395 (M+- H2O).
b) Směs shora připraveného 3-[(terč.-butoxykarbonyl)amino]-l-[(1S*,2R*)-5,5-dimethyl-2-oktyloxycyklohexyl]-2-propanolu (10 mg) a pyridiniumdichromátu (120 mg) v dichlormethanu (2 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Reakční směs se zředí etherem a směs se zfiltruje nálevkou, vyplněnou silikagelem. Filtrační koláč se promyje etherem. Spojené filtráty se odpaří, čímž se získá 3-[(terč.-butoxykarbonyl)amino]-l-[(1S*,2R*)-5,5-dimethyl-2-oktyloxycyklohexyl]-2-propanon (7,9 mg, 80 % teorie). FAB-MS: m/z 412 (MH+).
c) Směs 3-[(terč.-butoxykarbonyl)amino]-l-[(1S*,2R*)-5,5-dimethyl-2-oktyloxycyklohexyl]-2-propanonu (6 mg) a kyseliny trifluoroctové (100 μΐ) v dichlormethanu (0,5 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Odpařením směsi za sníženého tlaku se získá 3-amino-2-[(1S*,2R*)-5,5-dimethyl-2-oktyloxycyklohexyl]-2-propanon (4,4 mg, 71 % teorie) ve formě bezbarvého oleje. EI-MS: m/z 311 (M+- CF3COH)).
1H-NMR (CDC13)8: 0,87 (3H,t,J=7Hz), 0,89 (3H,s), 0,96 (3H,s),
1,2-1,6 (18H,m), 1,9-2,3 (3H,m), 2,80, (lH,m), 3,19 (lH,m), 3,50 (lH,m), 3,92 (lH,br.d,J=12Hz), 4,05 (lH,br.d,J=12Hz).
Příklad A
Tvrdé želatinové kapsle, obsahující vždy následující složky, se připravují o sobé známým způsobem:
l-[[(IR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-
-oktyloxycyklohexyl]methyl]-1H-imidazol laktóza krystalická celulóza kyselina křemičitá, lehce bezvodá mastek stearát hořečnatý 100 mg 56 mg 30 mg 10 mg 3 mg 1 mg
celkem 200 mg
-68CZ 281840 B6
Příklad B
Tablety, obsahující vždy následující složky, o sobé známým způsobem: se připravují
l-[[(IR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-
-oktyloxycyklohexyl]methyl]-IH-imidazol laktóza kukuřičný škrob natriumglykolát škrobu polyvinylpyrrolidon mastek stearát hořečnatý 100 mg 60 mg 20 mg 10 mg 6 mg 3 mg 1 mg
celkem 200 mg
Průmvslová využitelnost
Nové deriváty cyklohexanu a tetrahydropyranu, které jsou vhodné ve formě farmaceutických prostředků k potírání houbových onemocnění u lidí a zvířat, ale také jako fungicidní prostředky k ochraně rostlin.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (10)

1. Deriváty cyklohexanu a tetrahydropyranu obecného vzorce I (I), kde znamená
X atom kyslíku nebo methylenovou skupinu,
R1 skupinu Y-alkylovou s 1 až 15 atomy uhlíku, Y-aralkylovou nebo Y-arylovou, přičemž Y znamená atom kyslíku, skupinu -CONH-, -NHCO-, -(CH-CH)n, kde znamená η 0, 1, 2 nebo 3, aralkylovým podílem se rozumí alkylenová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku mezi Z a arylovou skupinou a arylovým podílem se míní skupina ze souboru, zahrnujícího skupinu fenylovou, naftylovou, pyridylovou, chinolylovou a chinoxalinylovou, které jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, aminoskupinu, dialkylaminoskupinu, přičemž alkylový podíl má 1 až 3 atomy uhlíku, dále znamená R1 skupinu vzorce -C=C-, -CH2“O- nebo -CH2 _S-,
-69CZ 281840 B6
R atom vodíku nebo hydroxyskupinu,
R3 aminoskupinu, alkylaminoskupinu, lH-imidazol-l-ylmethylovou skupinu, 1H-1,2,4-triazol-l-ylmethylovou skupinu, aminoacetoxyskupinu, (aminoacetyl)aminoskupinu, ((alkylamino)acetyl)aminoskupinu, ((dialkylamino)acetyl)aminoskupinu, (aminomethyl )hydroxyfosf inoyloxyskupinu, ((alkylamino)methyl)hydro- xyfosfinoyloxyskupinu, 0-methyl(aminomethyl)hydroxyfosf inoyloxyskupinu, O-methyl(alkylamino)hydroxyfosfinoyloxyskupinu, 3-amino-2-oxopropylovou skupinu, 3-amino-2hydroxypropylovou skupinu, 3-(alkylamino)-2-oxopropylovou skupinu, 3-(dialkylamino)-2-oxopropylovou skupinu,
3-(alkylamino)-2-hydroxypropylovou skupinu, 3-(dialkylamino )-2-hydroxypropylovou skupinu, 1,3-oxazol-5-ylmethylovou skupinu, přičemž alkylový podíl má vždy 1 až 3 atomy uhlíku,
R4 a R5 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo spolu dohromady s přilehlým atomem uhlíku vytvářejí pětičlenný nebo šestičlenný acetalový kruh,
R6 atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylthioskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo di-alkylaminoskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku,
R7 atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylthioskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány hydroxyskupinou, acylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou shora definovanou, nebo znamená pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu, obsahující jeden nebo několik atomů dusíku, která může dále obsahovat atom kyslíku nebo atom síry, nebo R6 a R7 spolu s přilehlým atomem uhlíku mohou vytvářet pětičlenný nebo šestičlenný acetalový kruh,
R2 a R4 spolu dohromady znamenají popřípadě jednoduchou vazbu, a jejich farmaceuticky vhodné soli a hydráty nebo solváty nebo jejich soli.
2. Deriváty cyklohexanu a tetrahydropyranu podle nároku 1 obecného vzorce I, kterými jsou (2S,3R,5R)-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinát, (2S,3R,4S,5S)-4-ethoxy-5-methyl-2-[(Z)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinát, (2S,3R,4S,5S)-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]-4-propoxytetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinát, (2S,3R,4S,5S)-5-methyl-2-[(Z)-1-nonenyl]-4-propoxytetra-hydro-2H-pyran-3-yl-glycinát, (2S,3R,4S,5S)-5-methyl-2-nonyl-4-propoxytetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinát, (2S,3R,4R,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinát, (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinát,
-70CZ 281840 B6 (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(Z)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinát, (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-nonyltetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinát, (2S,3R,4S,5S)-2-[(E)-1-decenyl]-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinát, (2S,3R,4S,5S)-2-(4,8-dimethylnonyl)-4-methoxy-5-methyltetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinát, (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(ΙΕ,3E,5E)-1,3,5-nonatrienyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinát, (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(1Z,3E,5E)-1,3,5-nonatrienyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinát, (2S,3R,4S,5R)-5-butoxy-4-methoxy-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinát, (2S,3R,4S,5R)-5-benzyloxy-4-methoxy-2-[ (E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinát, (2S,3R,4S,5R)-4-methoxy-5-methyl-2-nonyltetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinát, (2S,3R,4S,5R)-4-methoxy-5-methyl-2-[(Z)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran-3-y1-glycinát, l-[[(2S,5R)-5,6-dihydro-5-methyl-2-nonyl-2H-pyran-3-yl]methyl]-lH-imidazol, l-[[(lR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-oktyloxycyklohexyl]methyl]-lH-imidazol, (6S,7S,10S)-10-methyl-7-[(E)-1-nonenyl]-1,4,8-trioxaspiro[4,5]dekan-6-y1-glycinát, (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-[(ΙΕ,3E)-1,3-nonadienyl]tetrahydro-2H-pyran-3-yl-glycinát, l-[[(2S,5R)-5,6-dihydro-5-methyl-2-[(E)-l-nonenyl]-2H-pyran-3-yl]methyl]-lH-imidazol, l-[[(IR,2R,6S)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(l-methylvinyl)cyklohexyl]methyl]-lH-imidazol, l-[[(lR,2R,6S)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[(Z)-l-nonenyl]cyklohexyl]methyl]-lH-imidazol,
1-[[(IR,2R,6S)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[(E)-1-nonenyl]cyklohexyl]methyl]-lH-imidazol, l-[[(IR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethy1-6-nonylcyklohexyl)methyl ]-lH-imidazol, l-[[(IR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-oktyloxycyklohexyl]methyl]-1H-1,2,4-triazol,
1—[[(2S,5R)-5,6-dihydro-5-methyl-2-nonyl-2H-pyran-3-yl]methyl]-lH-l,2,4-triazol,
1-[[(2S,5R)-5,6-dihydro-5-methyl-2-(2-naftylethyl)-2H-pyran-3-yl]methyl]-lH-l,2,4-triazol, l-[[(IR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethy1-6-nonylcyklohexyl]methyl ]-1H-1,2,4-triazol, (2S,3R,4S,5S)-3-[(aminoacetyl)amino]-4-methoxy-5-methyl-2-[(E)-1-nonenyl]tetrahydro-2H-pyran, (2S,3R,4S,5S)-3-[(aminoacetyl)amino]-4-methoxy-5-methyl-2-nony1tetrahydro-2H-pyran, (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-nonyltetrahydro-2H-pyran-3-ylmethyl-aminomethylfosfonát, (2S,3R,4S,5S)-4-methoxy-5-methyl-2-nonyltetrahydro-2H-pyran-3-ylaminomethylfosfonát, (1S,2S,3S)-2-[(aminoacetyl)amino]-3-methoxy-4,4-dimethyl-l-[(E)-1-nonenyl]cyklohexan, (IR,2S,3S)-2-[(aminoacetyl)amino]-3-methoxy-4,4-dimethyl-l-nonylcyklohexan,
-71CZ 281840 B6 (1S*,2R*)-2-[(aminoacetyl)amino]-4,4-dimethyl-l-[ (E)-1-nonenyl ]cyklohexan, (IR*,2R*)-2-[(aminoacetyl)amino]-4,4-dimethyl-l-nonylcyklohexan, (IR*, 2R*)-2-[(aminoacetyl)amino]-l-oktyloxy-4,4-dimethylcyklohexan,
3-amino-l-[(1S*,2R*)-5,5-dimethyl-2-oktyloxycyklohexyl]propan“2-ol, *
3-(methylamino)-1-[(1S ,2R )-5,5-dimethyl-2-oktyloxycyklohexyl]propan-2-ol,
3-amino-l-[(lR,2R,6R)-3,3-dimethyl-2-methoxy-6-oktyloxycyklohexyl]propan-2-ol,
3-amino-l-[(IR,2R,6R)-3,3-dimethyl-2-methoxy-6-nonylcyklo= =hexyl]propan-2-ol,
3-amino-l-[(1S*,2R*)-5,5-dimethyl-2-(3-fenylpropoxy)cyklo= =hexy1]propan-2-ol, nebo
3-amino-l-[(IR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(3-fenyl=propoxy)cyklohexyl]propan-2-ol,
3- amino-l-[(1S*,2R*)-5,5-dimethyl-2-oktyloxycyklohexyl]propan-2-on,
2-fluoro-4-trifluoromethyl-N-[(IR,2S,3R)-3-methoxy-4,4-dimethyl-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)cyklohexyl]benzamid,
2.4- difluoro-N-[(IR,2S,3R)-3-methoxy-4,4-dimethyl-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)cyklohexyl]benzamid,
2.4- dichloro-N-[(IR,2S,3R)-3-methoxy-4,4-dimethyl-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)cyklohexyl]benzamid,
2.4- difluoro-N-[(IR,2S,3R)-3-methoxy-4,4-dimethyl-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)cyklohexyl]benzamid,
4- trifluoromethyl-N-[(IR,2S,3R)-3-methoxy-4,4-dimethyl-2-(lH-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)cyklohexyl]benzamid, a
4-trifluoromethyl-N-[(IR,2S,3R)-3-methoxy-4,4-dimethyl-2-(1H-imidazol-l-ylmethyl)cyklohexyl]benzamid, a jejich farmaceuticky vhodné soli a hydráty, nebo solváty nebo jejich soli.
3. Deriváty cyklohexanu a tetrahydropyranu podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým jsou (IR,2S,3S)-2-[(aminoacetyl)amino-[4,4-dimethyl-3-methoxy-l-oktyloxycyklohexanová sůl trifluoroctové kyseliny, (IR,2S,3S)-2-[(aminoacetyl)amino]-4,4-dimethyl-3-methoxy-l-[2-(4-methoxyfeny1)ethyl]cyklohexanová sůl trifluoroctové kyseliny, l-[[(IR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[2-[4-(N,N-dimethylamino)fenyl]ethyl]cyklohexylJmethyl]-1H-1,2,4-triazol,
1— C[(IR,2R,6R)-6-[2-(4-chlorofenyl)ethyl]-2-methoxy-3,3-dimethylcyklohexyl]methyl]-1H-1,2,4-triazol,
I- [[(IR,2R,6R)-6-[(4-chlorofenylthio)methyl]-2-methoxy-3,3-dimethylcyklohexyl]methyl]-6-1H-1,2,4-triazol,
II- [[(IR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[2-(4-methylfenyl)ethyl]cyklohexyl]methyl]-1H-1,2,4-triazol,
1—[£(IR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(2-0-naftylethyl)cyklohexyl jmethylJ-1H-1,2,4-triazol, l-[[(IR,2R,6S)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(2-chinolin-2-yletyl)cyklohexyljmethyl]-1H-1,2,4-triazol, l-[[(IR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[2-[4-trifluoromethyl)fenyl]ethyl]cyklohexyljmethyl]-1H-1,2,4-triazol,
-72CZ 281840 B6
1-[[(IR,2R,6R)-6-(p-trifluoromethoxyfenethyl)-2-methoxy-3,3-dimethylcyclohexylJmethyl]-1H-1,2,4-triazol, l-[[(lR,2R,6R)-2-methoxy-6-(p-methoxyfenethyl)-3,3-dimethylcyklohexyljmethyl]-1H-1,2,4-triazol,
1-[[(IR,2R,6S)-6- (2,4,-difluorofenethyl)-2-methoxy-3,3-dimethylcyklohexyljmethylJ-1H-1,2,4-triazol, l-[[(IR,2R,6R)-6-(4-ethylfenyl)ethyl-2-methoxy-3,3-dimethylcyklohexyljmethylj-1H-1,2,4-triazol, l-[[(lR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-[2-(4-pyrrolidinofenyl)ethyl]cyklohexyl]methyl]-1H-1,2,4-triazol a
1-[[(IR,2R,6R)-2-methoxy-3,3-dimethyl-6-(4-ethylfenoxy)methyl jmethylj-1H-1,2,4-triazol.
4. Způsob přípravy derivátů cyklohexanu a tetrahydropyranu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím, že (A) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R2 atom vodíku, R3 aminoacetoxyskupinu nebo (aminoacetyl)aminoskupinu a R1, R4, R5, R6, R7 a X mají shora uvedený význam, se acyluje sloučenina obecného vzorce (II) kde znamená R31 hydroxyskupinu nebo aminoskupinu a R1, R4, κ £ *7
R , R°, R a X mají shora uvedený význam, reakcí s glycinem, chráněným na atomu dusíku, nebo s jeho aktivovaným esterem, načež se chránící skupina odstraní, nebo (B) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R2 atom vodíku, R3 (aminomethylJhydroxyfosfinoyloxyskupinu nebo O-methyl(aminomethyl)hydroxyfosfinoyloxyskupinu a R1, R4, R5, R6, R7 a X mají shora uvedený význam, se nechává reagovat sloučenina shora uvedeného obecného vzorce (II), kde znamená R31 hydroxyskupinu a R1, R4, R5, R6, R7 a X mají shora uvedený význam, s (aminomethyl)fosfonovou kyselinou, chráněnou na atomu dusíku, s následnou methylací na atomu kyslíku, přičemž se ze získaného fosfonátů popřípadě odstraňuje se chránící skupina , nebo (C) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R2 atom vodíku, R3 ((nižší alkylamino)acetyl)aminoskupinu, ((di nižší alkyl)acetyl)aminoskupinu, ((nižší alkylamino)methyl)hydroxyfosfinoyloxyskupinu, 0-methyl (nižší alkylamino)hydroxyfosfinoyloxyskupinu, 3-(nižší alkylamino)-2-oxopropylovou skupinu, 3-(di nižší alkylamino)-2-oxopropylovou skupinu,
3-(nižší alkylamino)-2-hydroxypropylovou skupinu nebo
-73CZ 281840 B6
3-(di-nižší alkylamino)-2-hydroxypropylovou skupinu, a R1, R4, R5, R6, R7 a X mají shora uvedený význam a výraz nižší znamená vždy až 7 atomů uhlíku, se N-alkyluje sloučenina obecného vzorce III kde znamená
Z skupinu vzorce -NHCOCH2-, -O-PO(OH)CH2-, -O-PO(OCH3)CH2, -CH2CH(OH)CH2- nebo -ch2coch2,
R32 atom vodíku nebo skupinu, chránící atom dusíku a
R1, R4, R5, R6, R7 a X mají shora uvedený význam, a popřípadě se odstraňuje se chránící skupina z atomu dusíku, nebo (D) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R2 hydroxyskupinu, R3 azol-l-ylmethylovou skupinu, a R1, R4, R5, R6, R7 a X mají shora uvedený význam, se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce (IV), (IV), kde R1, R4, R5, R6, R7 a X mají shora uvedený význam, se solí alkalického kovu imidazolu nebo 1H-1,2,4-triazolu, nebo (E) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R3 lH-imidazol-l-ylmethylovou skupinu nebo 1H-1,2,4-triazol-l
-ylmethylovou skupinu, a R1, R2, R4, R5, R6, R7 a X mají shora uvedený význam, se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce (V), <V)/
-74CZ 281840 B6 kde znamená R2 atom vodíku nebo R2 a R4 vytvářejí spolu dohromady jednoduchou vazbu a R1, R4, R5, R6, R7 a X mají shora uvedený význam, s mesylchloridem, s tosylchloridem nebo s triflikanhydridem a získaný mesylát, tosylát nebo triflát se zpracovává solí alkalického kovu imidazolu nebo 1H-1,2,4-triazolu, nebo
F) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X methylenovou skupinu, R2 atom vodíku, R3 3-amino-2-hydroxypropylovou skupinu, R6 methylovou skupinu a R1, R4, R5 a R7 mají shora uvedený význam, se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce (VI), (VI), kde R1, R4, R5 a R7 mají shora uvedený význam, s trimethylsilylkyanidem a získaný, na atomu kyslíku chráněný, kyanohydrin se redukuje na β-aminoalkohol.
5. Meziprodukt obecného vzorce II pro přípravu derivátů cyklohexanu a tetrahydropyranu obecného vzorce I kde znamená R31 hydroxyskupinu nebo aminoskupinu a R1, R4, R5, R6, R7 a X mají v nároku 1 uvedený význam.
6. Meziprodukt obecného vzorce IV pro přípravu derivátů cyklohexanu a tetrahydropyranu obecného vzorce I
-75CZ 281840 B6 kde R1, R4, R5, R6, R7 a X mají v nároku 1 uvedený význam.
7. Meziprodukt obecného vzorce V pro přípravu derivátů cyklohexanu a tetrahydropyranu obecného vzorce I kde znamená R2 atom vodíku nebo R2 a R4 spolu dohromady vytvářejí jednoduchou vazbu a R1, R4, R5, R6, R7 a X mají v nároku 1 uvedený význam.
8.
Meziprodukt obecného vzorce VI pro přípravu derivátů cyklohexanu a tetrahydropyranu obecného vzorce I uvedený význam.
(VI),
9. Antifungální prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jakožto účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 a běžně používaný nosič pro takové prostředky .
10.Použití sloučenin obecného vzorce I, mají v nárocích 1 až 4 uvedený význam, přípravu farmaceutických prostředků houbových onemocnění.
kde jednotlivé symboly podle nároků 1 až 4 pro pro léčení a profylaxi
CS922271A 1991-07-24 1992-07-21 Deriváty cyklohexanu a tetrahydropyranu, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek, který je obsahuje CZ281840B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP91112370 1991-07-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ227192A3 CZ227192A3 (en) 1993-02-17
CZ281840B6 true CZ281840B6 (cs) 1997-02-12

Family

ID=8206969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922271A CZ281840B6 (cs) 1991-07-24 1992-07-21 Deriváty cyklohexanu a tetrahydropyranu, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0524439A1 (cs)
JP (2) JP2650651B2 (cs)
KR (1) KR930002337A (cs)
CN (1) CN1069976A (cs)
AU (2) AU653043B2 (cs)
BG (1) BG61033B1 (cs)
BR (1) BR9202848A (cs)
CA (1) CA2074420A1 (cs)
CZ (1) CZ281840B6 (cs)
FI (1) FI923377A (cs)
HR (1) HRP930960A2 (cs)
HU (1) HUT64031A (cs)
IE (1) IE922404A1 (cs)
IL (1) IL102552A0 (cs)
IS (1) IS3888A (cs)
MX (1) MX9204237A (cs)
MY (1) MY109319A (cs)
NO (1) NO922934L (cs)
NZ (1) NZ243648A (cs)
PL (1) PL171156B1 (cs)
RU (1) RU2084439C1 (cs)
SK (1) SK227192A3 (cs)
UY (1) UY23452A1 (cs)
YU (1) YU72992A (cs)
ZA (1) ZA925386B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996037479A1 (en) * 1995-05-26 1996-11-28 F. Hoffmann La Roche Ag Cyclohexanone oxime derivatives
BR9803596A (pt) * 1997-09-23 2000-04-25 Pfizer Prod Inc Derivados do resorcinol.
US6828460B2 (en) 1999-03-22 2004-12-07 Pfizer Inc. Resorcinol derivatives
US6878381B2 (en) 1999-03-22 2005-04-12 Pfizer, Inc Resorcinol composition
US7138531B2 (en) * 2001-10-15 2006-11-21 Kemin Pharma B.V.B.A. Preparation and use of carbohydrate-based bicyclic ring structures with antimicrobial and cytostatic activity
WO2004062575A2 (en) * 2003-01-07 2004-07-29 Kemin Pharma Europe Bvba Bicyclic carbohydrate compounds useful in the treatment of infections caused by flaviviridae sp., such as hepatitis c and bovine viral diarrhea viruses
DE102004036068B4 (de) * 2003-08-18 2023-05-17 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Hydrierung
KR101451979B1 (ko) * 2005-05-25 2014-10-21 메르크 파텐트 게엠베하 테트라하이드로피란-3-온으로부터 테트라하이드로피란의제조 방법
US8273900B2 (en) 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
CN113444003B (zh) * 2021-05-25 2022-11-25 浙江工业大学 井冈羟胺a酯类衍生物及其制备和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2132547C2 (de) 1971-06-30 1982-11-11 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Hydrierung ein- oder mehrkerniger aromatischer Diamine zu den entsprechenden cycloaliphatischen Aminen
US4252742A (en) * 1979-07-13 1981-02-24 Ciba-Geigy Corporation Chemical process for the preparation of 2,6-dialkylcyclohexylamines from 2,6-dialkylphenols
US4351839A (en) * 1981-03-30 1982-09-28 Rohm And Haas Company Fungicidal 2-aryl-2-1-H-azoyl-(alkyl)-gamma-butyrolactones
JPS635048A (ja) * 1986-06-25 1988-01-11 Hinoki Shinyaku Kk β−ツヤプリシンの合成法
JPH0739396B2 (ja) * 1988-01-14 1995-05-01 呉羽化学工業株式会社 新規アゾール置換シクロアルカノール誘導体、その製造法及び該誘導体の農園芸用殺菌剤としての利用
DE3902031A1 (de) 1989-01-25 1990-07-26 Hoechst Ag Substituierte azolylmethylcycloalkan-derivate, ihre herstellung und verwendung sowie diese enthaltende arzneimittel
US4952604A (en) * 1989-05-03 1990-08-28 Merck & Co., Inc. Antifungal agent
JP2637824B2 (ja) * 1989-08-15 1997-08-06 呉羽化学工業株式会社 新規アゾール置換シクロアルカノール誘導体、その製造法及び該誘導体の農園芸用殺菌剤
JPH03197464A (ja) * 1989-12-16 1991-08-28 Basf Ag 置換アゾリルメチルシクロアルカノール及びこれを含有する殺菌剤

Also Published As

Publication number Publication date
AU653043B2 (en) 1994-09-15
AU8040494A (en) 1995-02-16
HRP930960A2 (en) 1996-08-31
IS3888A (is) 1993-01-25
UY23452A1 (es) 1993-01-13
FI923377A (fi) 1993-01-25
PL295382A2 (en) 1993-04-05
HU9202394D0 (en) 1992-10-28
JP2713561B2 (ja) 1998-02-16
BR9202848A (pt) 1993-03-30
NO922934L (no) 1993-01-25
IL102552A0 (en) 1993-01-14
CZ227192A3 (en) 1993-02-17
NZ243648A (en) 1995-01-27
JP2650651B2 (ja) 1997-09-03
SK227192A3 (en) 1996-01-10
AU2041892A (en) 1993-01-28
HUT64031A (en) 1993-11-29
IE922404A1 (en) 1993-01-27
KR930002337A (ko) 1993-02-23
EP0524439A1 (en) 1993-01-27
ZA925386B (en) 1993-03-31
FI923377A0 (fi) 1992-07-24
YU72992A (sh) 1995-10-24
JPH05271160A (ja) 1993-10-19
MX9204237A (es) 1993-01-29
PL171156B1 (pl) 1997-03-28
BG61033B1 (bg) 1996-09-30
JPH09118674A (ja) 1997-05-06
RU2084439C1 (ru) 1997-07-20
CA2074420A1 (en) 1993-01-25
MY109319A (en) 1997-01-31
NO922934D0 (no) 1992-07-23
BG96682A (bg) 1993-12-24
CN1069976A (zh) 1993-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1280795B1 (en) N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
US5883106A (en) 5-lipoxygenase inhibitors
JP2997947B2 (ja) トリアゾール化合物およびその用途
CZ281840B6 (cs) Deriváty cyklohexanu a tetrahydropyranu, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
US4059705A (en) Derivatives of substituted n-alkyl imidazoles
KR880002275B1 (ko) 트리아졸 유도체의 제조방법
HU203722B (en) Process for producing substituted hydroxyamines and pharmaceutical compositions containing them
EP0617031B1 (en) Orally active azole derivates
JPS6028820B2 (ja) 置換ｎ‐アルキルイミダゾール誘導体
US5177094A (en) Triazole compounds having antifungal properties
JPH0436153B2 (cs)
US5449785A (en) Cyclohexane derivatives
US4375474A (en) Dioxalane containing imidazole compounds, compositions and use
JPH06107643A (ja) 殺菌性（２−アリール−２−置換）エチル−１，２，４−トリアゾール化合物
JPS59181266A (ja) トリアゾ−ル抗真菌剤
US4783538A (en) Process for the preparation of optically active azolyl-carbinol derivatives, optically active 2-(4chloro-phenoxymethyl)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol, prepared by this process and its use as an antimycotic
EP0446877A2 (en) Triazoles, their production and use
WO2020122766A1 (ru) Гибридные амиды, обладающие антимикробной активностью
US4904682A (en) Treating mycoses with triazolylalkanols
CA1077493A (en) Derivatives of substituted n-alkyl imidazoles
KR0142354B1 (ko) 트리아졸 화합물의 중간체의 제조방법
RU2039050C1 (ru) Производные 1,2,4-триазола, оптически инертные или имеющие r- или s-конфигурацию c-2 и c-3 асимметричных центров, или их соли, обладающие фунгицидной активностью, и способ их получения
EP0005980B1 (en) Derivatives of substituted n-alkyl imidazoles, their preparation and these compounds for pharmaceutical use
KR810000601B1 (ko) 아졸일 에테르 유도체의 제조방법
WO1996037479A1 (en) Cyclohexanone oxime derivatives