JP2001031663A - エポキシ化合物およびその誘導体 - Google Patents

エポキシ化合物およびその誘導体

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JP2001031663A
JP2001031663A JP11200356A JP20035699A JP2001031663A JP 2001031663 A JP2001031663 A JP 2001031663A JP 11200356 A JP11200356 A JP 11200356A JP 20035699 A JP20035699 A JP 20035699A JP 2001031663 A JP2001031663 A JP 2001031663A
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Akira Takahashi
昭 高橋
Junichi Masuda
順一 増田
Toshiyuki Wakayama
敏之 若山
Nobuaki Koike
信明 小池
Toshiaki Segawa
俊章 瀬川
Shigeo Nozoe
重男 野副
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Toagosei Co Ltd
Original Assignee
Toagosei Co Ltd
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗真菌剤として、あるいは各種抗真菌剤の原
料として、さらにはその他の医薬品またはその原料とし
て、例えば、抗癌剤として、あるいは各種抗癌剤の原料
としても有効なヒドロナフタレン環構造を有する新規な
化合物の提供。 【解決手段】 ８位が低級アルキル基と置換基または保
護基を有していてもよい水酸基またはカルボニル基また
はカルボニル基をケタールやアセタール等の保護基で保
護したものであり、９位がエポキシ基を持つアルキル基
がエーテル結合しているアルキル基である新規なエポキ
シ化合物およびその誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ヒドロナフタレン
環構造を有する新規な化合物に関するものであり、本発
明の化合物は抗真菌剤として、あるいは各種抗真菌剤製
造の原料として、さらにはその他の医薬品またはその原
料として、例えば、抗癌剤として、あるいは各種抗癌剤
の原料としても有効であり、本発明は医薬製造技術に属
するものである。
【０００２】
【従来の技術】抗生物質を中心に抗微生物薬の開発が目
ざましい発展を遂げるなかで、抗真菌剤に関してはその
種類、有効性や毒性の点から判断して、必ずしも満足で
きる状態にはない。抗真菌剤の治療対象となる真菌症に
は深在性真菌感染症と表在性真菌感染症とがあり、深在
性真菌感染症は、カンジダ症、アスペルギルス症、クリ
プトコッカス症、ムコール症が多く、その他輸入真菌症
を含めて、アクチノミセス症、ノカルジア症、クロモブ
ラストミコーシス、ヒストプラスマ症、コクシジオイデ
ス症、ゲオトリクム症、ペニシリウム症などが知られて
いる。また、表在性真菌症には水虫や爪真菌症、タムシ
などがある。特に、近年、老齢化、手術後、抗癌剤や免
疫抑制剤、ステロイドホルモン等の汎用やエイズ感染等
による生体防御能の低下からカンジダ(Candida)、アス
ペルギルス(Aspergillus)、クリプトコッカス(Cryptoco
ccus)等の真菌感染による日和見感染症が一つの医療問
題になっており、その治療薬の開発が望まれている。こ
れらの真菌感染症の治療薬としては、現在のところ、ア
ンホテリンシＢ、フルコナゾール、イトラコナゾール、
ミコナゾール、5-フロロシトシンなどの化学療法剤が使
用されている。しかし、これらの化学療法剤は毒性や治
療効果の面で必ずしも満足できるものでなく、また、耐
性菌の出現も問題となっている。この問題を解決するた
めに、選択性に優れた臨床上有用な抗真菌薬が望まれて
いる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、日和見
感染症を惹起する上述の真菌類に対して強い抗菌力を有
する、すなわち抗真菌剤として、あるいは抗真菌剤製造
のための原料として有効な新規な化合物を見出すべく鋭
意検討を続けたのである。すなわち、本発明は抗真菌剤
や抗癌剤等として、あるいはその原料として有効な新規
な化合物を提供しようとするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者等は上記目的を
達成すべく鋭意研究を行ない、ヒドロナフタレン環構造
が抗真菌作用に大きな影響を及ぼしていること、すなわ
ち、そのヒドロナフタレン環構造を有するアルビカノー
ルおよびそれと類似の構造を有するスクラレオライドお
よびゲラニイルやリナロール等から合成したヒドロナフ
タレン環構造を有する化合物等に各種の置換基を付加し
た新規な化合物が抗真菌剤として、あるいは抗真菌剤製
造のための原料として有効であることを見出して本発明
を完成したのである。
【０００５】すなわち，本発明は下記構造式で示される
エポキシ化合物およびその誘導体に関するものである。
【０００６】
【化２】
【０００７】ただし、式中ＸとＹは低級アルキル基と置
換基または保護基を有していてもよい水酸基であるか、
ＸとＹの合一した形の保護基を有していてもよいカルボ
ニル基であり、ＸとＹとは環構造をとることもあり、ｍ
とｎは３までの整数である。
【０００８】
【発明の実施の形態】以下、本発明について詳説する。
本発明における化合物は、その構造の中心がヒドロナフ
タレン環であり、より詳細には前記構造式で示される様
に、その８位に低級アルキル基と置換基または保護基を
有していてもよい水酸基またはカルボニル基またはカル
ボニル基をケタールやアセタール等の保護基で保護した
ものであり、この保護基は環状構造を有していても良
く、９位にエポキシ基を持つアルキル基がエーテル結合
しているアルキル基を有しているものであり、既知の化
合物であるスクラレオライド、ゲラニイル、リナロール
等から誘導されるものである。水酸基の置換基として
は、エーテル又はエステル構造としての低級アルキル
基、低級アルキロイル基が、保護基としては、水酸基で
はメトキシメチル基(MOM)、メチルチオメチル(MTM)、テ
トラヒドロピラニル(THP)、t-ブチル(t-Bu)、トリチル
(Trt)、ベンジル(BzlまたはＢｎ)、p-メトキシベンジル
(MP)などのエーテル型保護基、アセチル基などのアシル
型保護基、トリメチルシリル(TMS)、t-ブチルジメチル
シリル(TBDMS)等のシリル型保護基等が、カルボニル基
では、ジメチルケタールやエチレンアセタールのような
ケタール型、アセタール型保護基等の一般に有機合成等
に使用される保護基を挙げることができる。
【０００９】本発明のエポキシ化合物は、上記の様に末
端にエポキシ基を有しているため、それを利用して各種
の化合物を付加して誘導体とすることが出来、得られた
誘導体も抗真菌剤として、あるいは抗癌剤として、ある
いは抗真菌剤や抗癌剤等の製造のための原料として有効
なものである。それらの誘導体としては、エポキシに水
が付加して得られるグリコール化合物やこのグリコール
化合物のジオールの切断反応によるアルデヒド体とその
還元によるアルコール体、またはその酸化によるカルボ
ン酸、このカルボン酸のα位への付加化合物、アルコー
ル付加体、ハロゲン化水素付加体、窒素化合物が付加し
たもの例えばトリアゾール付加体、モルホリンやその誘
導体の付加体、ピペリジンやその誘導体の付加体、イミ
ダゾールやその誘導体の付加体、ピペラジンやその誘導
体の付加体、アルキルアミン付加体、イミダゾールやモ
ルホリン等のようなヘテロ環を有するアルキルアミン付
加体、ヒドロキシアルキルアミン付加体、アミノ糖の付
加体、アジド付加体等が挙げられる。
【００１０】
【実施例】以下に本発明ついての実施例を示すが，この
実施例は何ら本発明を制限するものではない。また、各
実施例における抗真菌活性測定法及び感染治療試験方法
は以下のとおりである。 ○ 抗カンジダアルビカンス(Candida albicans)活性測
定法 各種の化合物について、カンジダアルビカンス(Candida
albicans)を被験菌として、該真菌に対する感受性をin
vitroで試験してその活性を確認した。抗真菌剤感受性
試験は、日本医真菌学会誌 Vol.36(1), 62-64(1995) で
提案されている方法に準じて行った。実験に使用した菌
株は、帝京大学医真菌研究センターから分譲された株Ｔ
ＩＭＭ１７６８とＴＩＭＭ３３１８を用いた。このう
ち、ＴＩＭＭ３３１８株はアゾール系抗真菌剤に対し耐
性を有しているものである。感受性測定用培地は、ＲＰ
ＭＩ１６４０(Irvine Scientific Cat. #9512)を１０.
４gと炭酸水素ナトリウムを２.０gを滅菌蒸留水９００m
lに溶解後、緩衝液としてＭＯＰＳ３４.５３gを加え、
溶解するまでよく撹拌し、次に、水酸化ナトリウムでp
Ｈ７.０に修正した後、滅菌蒸留水を加えて１リットル
に容量調整し、濾過滅菌後４℃に保存した。試験菌はYM
agar培地(Difco)を用い、３５℃，２４〜４８時間の培
養を２回以上行って継代した後、５mlの滅菌生理食塩水
に懸濁して得た。この懸濁液の吸光度を６００nmで測定
し、あらかじめ作成した検量線から菌量を求め、２×１
０3cells/mlの菌数になるように感受性測定用培地で希
釈し、試験菌液とした。試験検体は２０％ＤＭＳＯ添加
メタノール溶液を用いて検体を溶かし、２倍段階希釈に
て試験検定溶液を作製した。抗真菌感受性の試験は、９
６ウェルの平底マイクロプレートに９０μlの感受性測
定用培地を分注し、１０μlの試験検定溶液と１００μl
の試験菌液を各ウェルに加え、所定の濃度を作製した。
湿度を保った容器にマイクロプレートを入れ、７２時間
を限度として３５℃にて培養し、２４時間毎に観察して
発育コントロールの濁度が０.２に達した時点で各ウェ
ルの濁度を測定した。８０％発育阻止濃度(ＩＣ80)の判
定は、マイクロプレートをミキサーで撹拌後、発育コン
トロールの培養液を４０μl取り、これに感受性測定用
培地１６０μlを加え、ＩＣ80相当のウェルを作製し
た。このウェルの濁度に比べて同等またはそれ以下の濁
度を示すウェルを終末点とした。
【００１１】○ 抗アスペルギルスフミガータス(Asper
gillus fumigatus)活性測定法 １．薬液調製法 試験薬剤を秤量し、２０％ＤＭＳＯ添加メタノールで薬
剤希釈段階を作製した。 ２．感受性測定培地と調製法 ＲＰＭ１1640(Irvine Scientific Cat.#9512)１０.４
g、ＮaＨＣＯ3 ２.０gを滅菌蒸留水９００m1に溶解後、
緩衝液としてＭＯＰＳ３４.５３gを加え撹拌し、ＮaＯ
ＨでpＨ７.０に修正した後１リットルに容量調整し、濾
過滅菌後使用した。 ３．接種菌液の調製 試験菌はポテトデキストロース寒天培地(Difco)を用
い、３０℃で１週間培養した後、０.０５％Ｔween８０
含有滅菌生理食塩水を加え、分生子浮遊液を得た。血球
計算盤を用いて顕微鏡下で分生子数を計測し、測定用培
地で２.５×１０5cell/mlの菌数に調整した。 ４．培養 ９６穴平底マイクロプレートに９０μlの培地を分注
し、１で調製した薬液を１０μl、接種菌液を８０μl、
alamar blue液２０μlを各ウエルに加えた(培地に対し最
終でＤＭＳＯが１％、メタノールが４％、alamar blue
が１０％、発育コントロールは薬剤不含の同培地とす
る)。乾燥を防ぐため湿潤容器中で３０℃にて培養、２
４時間毎に観察し、発育コントロールのＯＤ570が０.６
に達した時点で終末点を判定した。 ５．結果の判定 発育コントロールに対する８０％発育阻止濃度(ＩＣ80)
を終末点としてこれを最小発育阻止濃度とした。具体的
には発育コントロールの測定値の２０％値を基準にして
相当するかそれ以下の測定値を示すものの薬剤濃度をＩ
Ｃ80(MIC)とした。
【００１２】〇 感染治療試験 健康に生育したマウス(ＩＣＲ，４週齢，雌，１９〜２
２g，日本チャールスリバー)に対し、０.１％Ｔween８
０添加した生理食塩水に懸濁したアスペルギルスフミガ
ータス(１.０×１０6ＣＦＵ／マウス)の菌液を０.２ml
尾静脈より接種し、感染を成立させた。治療は、５％ア
ラビアゴム水溶液に検体を溶解又は懸濁し、各回０.２m
l量を胃ゾンデを用いて経口投与した(５０mg/kgと１０m
g/kg又は１０mg/kgと２mg/kg)。１回目は菌接種１時間
後に、その後は１日１回２４時間おきに６回の投与を行
なった(１回/日，計７日間投与)。対照群は基剤だけを
０.２ml量投与した。薬効は対照動物群が全て死亡した
時点の検体投与群のマウス生存匹数から下記の様に判定
した。 有効 ６０％以上の生存率 やや有効 ４０％の生存率 無効 ２０％以下の生存率
【００１３】実施例１ ＡＬＢ−３０４の合成 テトラヘドロン(Tetrahedron, 1995, 51, 8333-8338)の
記載に従って、(±)-(1'α,4'aα,8'aβ)-Octahydro-
5', 5',8'a-trimethyl-spiro-[1,3-dioxolane-2,2'(1H)
-naphthalene]-1'-methanol(以下ＡＬＢ302という)を調
製した。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以下の
とおりである。 (CDCl3,ppm): 4.09-4.02(2H,m), 3.96-3.84(2H,m), 3.8
4(1H,dd,J=7.8,3.3Hz),3.61(1H,d,J=11.2Hz), 1.96-1.1
1(11H,m), 0.97(1H,dd,J=11.7,3.3Hz), 0.88(3H,s), 0.
86(3H,s), 0.82(3H,s). ＡＬＢ302の４.００g(１４.９mmol)を窒素雰囲気下ＴＨ
Ｆ８０mlに溶解し、氷冷下６０％水素化ナトリウム/流
動パラフィン１.４９g(３７.３mmol)を加えた後、室温
で３０分間攪拌した。氷冷下、反応液にヨウ化アリル
３.４１ml(３７.３mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を８０ml加え、更
に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で３回洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(酢酸エチル/ヘキサン＝２/９８〜４/９６)で精製
し、本発明の化合物である８位(上記テトラヘドロンに
おける化合物名に従うと２'位であるが，以下８位とす
る)にエチレンアセタール基、９位(上記テトラヘドロン
における化合物名に従うと１'位であるが，以下９位と
する)にアリルオキシメチル基を有するヒドロナフタレ
ン(以下ＡＬＢ303という)２.２８g(収率：５０％)を油
状物質として得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデー
タは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 5.90(1H,dddd,J=17.1,10.3,4.4,2.9Hz),
5.50(1H,dd,J=17.1,1.5Hz), 5.14(1H,dd,J=10.3,1.5H
z), 4.00-3.80(6H,m), 3.46(1H,dd,J=10.3,2.9Hz), 3.4
0(1H,dd,J=10.3,4.4Hz), 1.91-1.37(9H,m), 1.20-1.09
(2H,m), 0.96(1H,dd,J=11.7,2.4Hz), 0.92(3H,s), 0.88
(3H,s), 0.83(3H,s). ＡＬＢ303の８.８８g(２８.８mmol)をクロロホルム２５
０mlに溶解し、７０％3-クロロ過安息香酸１０.７g(４
３.４mmol)を加え、２０時間攪拌した。反応液を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で３回、飽和食塩水で１回洗浄
し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ＳiＯ2：５００ml，酢酸エチル/ヘキサン＝１
６/８４)で精製し、８位にエチレンアセタール基、９位
に(2,3-エポキシプロピル)オキシメチル基を有するヒド
ロナフタレン(以下ＡＬＢ304という)７.２２g(収率：７
７％)を油状物質として得た。その1H-NMR(400MHz)スペ
クトルデータは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 4.02-3.81(4H,m), 3.70-3.31(4H,m), 3.1
5-3.11(1H,m), 2.78-2.76(1H,m), 2.61-2.58(1H,m), 1.
92-1.37(8H,m), 1.21-0.91(7H,m), 0.88(3H,s),0.83(3
H,s).
【００１４】実施例２ ＡＬＢ−３０５の合成 ＡＬＢ304の６.７２g(２０.７mmol)をジオキサン１６０
mlに溶解し、２N水酸化ナトリウム１６０mlを加え、８
時間加熱環流した。反応液を氷冷後、２N塩酸１６０ml
を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わ
せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ＳiＯ2：５００ml，酢酸エチル/ヘキサン＝６７/２
３〜０/１００)で精製し、８位にエチレンアセタール
基、９位に(2,3-ジヒドロキシプロピル)オキシメチル基
を有するヒドロナフタレン(以下ＡＬＢ305という)５.６
０g(収率：７９％)を油状物質として得た。その1H-NMR
(400MHz)スペクトルデータは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 4.03-3.78(5H,m), 3.72-3.44(6H,m), 1.9
3-1.91(1H,m), 1.78-1.75(1H,m), 1.67-0.95(10H,m),
0.88(6H,s), 0.82(3H,s)
【００１５】実施例３ ＡＬＢ−３０７の合成 ＡＬＢ305の４.１８g(１２.２mmol)をメタノール１６５
mlに溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム６.６１g(３０.９mm
ol)を加え室温で１２時間攪拌した。反応液を減圧下溶
媒留去し、残渣にエーテルを加え不溶物を濾去し、濾液
を減圧下、溶媒留去した。得られた残渣をt-ブタノール
１２０mlと水３０mlの混合溶媒に溶解し、リン酸二水素
ナトリウム二水和物３.２３g(２０.７mmol)及び亜塩素
酸ナトリウム８.２９g(７２.４mmol)を加え室温で１５
時間攪拌した。氷冷下、反応液に１N塩酸２００mlを加
え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られ
た残渣をメタノール１５０mlに溶解し、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド４.５４g(２２.０mmol)を加え、室温
で１２時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、残渣
にn-ヘキサンを加え不溶物を濾去し、濾液を減圧下溶媒
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ＳiＯ2：４００ml，酢酸エチル/ヘキサン＝１
６/８４)で精製し下記構造式で示される化合物(以下Ａ
ＬＢ307という)１.２５g(収率：３５％)を白色固体とし
て得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以下の
とおりである。 (CDCl3,ppm): 4.16(1H,d,J=16.1Hz), 4.05(1H,d,J=16.1
Hz), 3.85(1H,dd,J=9.3,7.3Hz), 3.74(3H,s), 3.66(1H,
dd,J=9.3,3.4Hz), 2.50-2.36(3H,m), 2.09-1.23(8H,m),
0.97(3H,s), 0.91-0.88(1H,m), 0.85(3H,s), 0.72(3H,
s).
【００１６】
【化３】
【００１７】実施例４ ＡＬＢ−３０８の合成 ＡＬＢ305の０.８８g(２.５７mmol)をメタノール３５ml
に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム１.３９g(６.５０mmo
l)を加え室温で１２時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒
留去し、残さにエーテルに加え不溶物を濾去し、濾液を
減圧下溶媒留去した。得られた残渣をメタノール３０ml
に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム４９４mg(１
３.１mmol)を加え、室温で１５時間攪拌した。氷冷下、
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、クロ
ロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2：１００m
l，酢酸エチル/ヘキサン＝３２/６８)で精製し下記構造
式で示される化合物(以下ＡＬＢ308という)７６０mg(収
率：９５％)を油状物質として得た。その1H-NMR(400MH
z)スペクトルデータは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 4.04-3.82(4H,m), 3.72-3.59(2H,m), 3.5
6-3.46(4H,m), 2.65(1H,brs), 1.94-1.54(5H,m), 1.47-
1.33(4H,m), 1.26-1.08(2H,m), 0.98-0.95(1H,m), 0.90
(3H,s), 0.88(3H,s), 0.83(3H,s).
【００１８】
【化４】
【００１９】○ 化合物の特性測定 実施例１〜４で合成された各化合物の抗真菌活性及び感
染治療試験の結果を表１、表２に示す。
【００２０】
【表１】
【００２１】
【表２】
【００２２】実施例５ ＡＬＢ−３２１の合成 市販のスクラレオライド(１.２５g：５.００mmol、アル
ドリッチ試薬)をテトラヒドロフラン(以下ＴＨＦとい
う)(１０ml)-エーテル(１０ml)の混液に溶解し、氷冷下
撹拌しながら水素化リチウムアルミニウム(１９０mg：
５.００mmol)を少量ずつ加えた。同温下１時間撹拌した
後、酢酸エチルを少量ずつ加え過剰の試薬を分解した。
１N塩酸(４０ml)を加えた後酢酸エチル(４０ml)で２回
抽出し、抽出液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽
和食塩水で順次洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後溶媒を留去し、析出する結晶を濾取して、４
位に２個のメチル基、８位にメチル基とヒドロキシ基、
９位に2-ヒドロキシエチル基、１０位にメチル基を有す
るヒドロナフタレン(以下ＡＴ-1という)１.２０gを無色
針状晶として得た(構造式の説明において、格別の注釈
がなければ４位と１０位のメチル基については説明を省
略する)。その1H-NMRスペクトル(400MHz)は以下のとお
りであった。 (CDCl3,ppm): 0.79(3H,s,Me-C10), 0.79(3H,s,Meβ-C
4), 0.88(3H,s,Meα-C4),1.20(3H,s,Me-C8), 1.90(1H,
ddd,J=12.2,3.4,2.9,H7), 3.46(1H,ddd,J=10.3,8.3,5.
9,H12), 3.75(1H,ddd,J=10.3,4.4,4.4,H12')
【００２３】上記ＡＴ-1(１.２０g：４.７２mmol)のピ
リジン(１.５ml)溶液に氷冷下無水酢酸(１ml)を加えた
後、室温下一晩放置した。反応液に氷水(４０ml)を加え
酢酸エチル(３０ml)で２回抽出した後、抽出液を１N塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順
次洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー[１３g：１.５cmIDｘ１６.５、溶出溶媒：
クロロホルムー酢酸エチル＝１００/０→７０/３０]に
より精製して、８位にメチル基とヒドロキシ基、９位に
2-アセトキシエチル基を有するヒドロナフタレン(以下
ＡＴ-2という)１.３５gを無色飴状物質として得た。そ
の1H-NMRスペクトル(400MHz)は以下のとおりであった。 (CDCl3,ppm): 0.79(3H,s,Me-C10), 0.79(3H,s,Meβ-C
4), 0.87(3H,s,Meα-C4),1.16(3H,s,Me-C8), 1.89(1H,d
dd,J=12.2,2.9,2.9,H7), 4.12 (2H,m,H12 and H12') 上記ＡＴ−２(１.８５g：６.２５mmol)のジクロロメタ
ン(２０ml)溶液に、氷冷下撹拌しながらクロロメチルメ
チルエーテル(７１５μl：９.３８mmol)及びジイソプロ
ピルエチルアミン(１.７４ml：９.９９mmol)を順次加え
た。反応液を室温下８時間撹拌後、クロロホルム(３０m
l)及び水(３０ml)を加え生成物を抽出し、抽出液は１N
塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で
順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[３
０g：２.０cmIDｘ２０.５、溶出溶媒：n-ヘキサンー酢
酸エチル＝１００/０→６０/４０]により精製して下記
構造式で示される化合物(以下ＡＴ-6という)６２１mgを
無色飴状物質として得た。その1H-NMRスペクトル(400MH
z)は以下のとおりであった。 (CDCl3,ppm): 0.79(3H,s,Me-C10), 0.83(3H,s,Meβ-C
4), 0.87(3H,s,Meα-C4),1.23(3H,s,Me-C8), 2.06(1H,d
dd,J=12.2,3.4,2.9,H7), 3.37(3H,s,OCH2OCH3),3.45(1
H,ddd,J=9.8,9.8,4.4,H12), 3.72(1H,ddd,J=9.8,5.4,4.
4,H12'), 4.75(2H,s, OCH2OCH3)
【００２４】
【化５】
【００２５】ＡＴ-6の１０.０g(３３.５mmol)をＴＨＦ
２００mlに溶解し、氷冷、窒素雰囲気下６０％水素化ナ
トリウム/流動パラフィン２.６８g(６７mmol)を加え、
室温で１時間攪拌した。氷冷下、反応液にヨウ化アリル
６.２ml(６８mmol)を加え、室温で７時間攪拌した。氷
冷下、反応液に６０％水素化ナトリウム/流動パラフィ
ン１.３４g(３４mmol)、ヨウ化アリル３.１ml(３４mmo
l)を更に加え、室温で１３時間攪拌した。反応液を氷冷
後、飽和塩化アンモニウム水溶液２００mlを加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で３回洗浄し、
得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下
溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ＳiＯ2：６００ml，酢酸エチル/ヘキサン
＝４/９６)で精製し、８位にメチル基、メトキシメチル
オキシ基、９位にアリルオキシエチル基を有する下記構
造式で示されるヒドロナフタレン(以下ＡＬＢ320とい
う)１１.０g(収率：９７％)を油状物質として得た。そ
の1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以下のとおりであ
る。 (CDCl3,ppm): 5.91(1H,ddt,J=17.6,10.3,5.9Hz), 5.26
(1H,dt,J=17.6,1.5Hz),5.15(1H,dt,J=10.3,1.5Hz), 4.7
2(1H,d,J=7.3Hz), 4.63(1H,d,J=7.3Hz), 3.96(2H,dt,J=
5.9,1.5Hz), 3.51(1H,ddd,J=10.7,8.8,5.9Hz), 3.37(1
H,ddd,J=10.7,8.8,5.9Hz), 3.33(3H,s), 1.94(1H,dt,J=
12.2,2.9Hz), 1.77-1.09(11H,m), 1.20(3H,s), 0.92-0.
88(2H,m), 0.85(3H,s), 0.82(3H,s), 0.78(3H,s).
【００２６】
【化６】
【００２７】ＡＬＢ320の５.５６g(１６.４mmol)を用
い、ＡＬＢ304とほぼ同様の操作を行った。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2：５
００ml，酢酸エチル/ヘキサン＝１６/８４)で精製し下
記構造式で示される化合物(以下ＡＬＢ321という)４.７
９g(収率：８３％)を油状物質として得た。その1H-NMR
(400MHz)スペクトルデータは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 4.72(1H,d,J=7.3Hz), 4.64(1H,d,J=7.3H
z), 3.70-3.66(1H,m), 3.60-3.53(1H,m), 3.48-3.38(2
H,m), 3.34(3H,s), 3.16-3.13(1H,m), 2.80(1H,t,J=4.9
Hz), 2.62-2.60(1H,m), 1.95(1H,dt,J=12.2,3.4Hz), 1.
77-1.10(11H,m), 1.21(3H,s), 0.92-0.87(2H,m), 0.86
(3H,s), 0.83(3H,s), 0.78(3H,s).
【００２８】
【化７】
【００２９】実施例６ ＡＬＢ−３２２の合成 ＡＬＢ321の４.２２g(１１.９mmol)を用い、ＡＬＢ305
とほぼ同様の操作を行った。得られた残さをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2：５００ml，酢酸エ
チル/ヘキサン＝６７/２３〜０/１００)で精製し、８位
にメチル基、メトキシメチルオキシ基、９位に(2,3-ジ
ヒドロキシプロピル)オキシエチル基を有するヒドロナ
フタレン(以下ＡＬＢ322という)３.８４g(収率：８７
％)を油状物質として得た。その1H-NMR(400MHz)スペク
トルデータは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 4.73(1H,d,J=7.3Hz), 4.65(1H,d,J=7.3H
z), 3.86-3.84(1H,m), 3.74-3.64(2H,m), 3.57-3.45(4
H,m), 3.34(3H,s), 1.97(1H,dt,J=12.2,3.4Hz), 1.74-
1.15(11H,m), 1.21(3H,s), 0.93-0.90(2H,m), 0.86(3H,
s), 0.83(3H,s), 0.79(3H,s).
【００３０】実施例７ ＡＬＢ−３２５の合成 ＡＬＢ322の５.１７g(７.１７mmol)を用い、ＡＬＢ307
とほぼ同様の操作を行った。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2：４００ml，酢酸エ
チル/ヘキサン＝１６/８４)で精製し下記構造式で示さ
れる化合物(以下ＡＬＢ325という)１.３３g(収率：５０
％)を白色固体として得た。その1H-NMR(400MHz)スペク
トルデータは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 4.72(1H,d,J=7.8Hz), 4.64(1H,d,J=7.8H
z), 4.09(2H,s), 3.75(3H,s), 3.65-3.58(1H,m), 3.50-
3.44(1H,m), 3.34(3H,s), 1.96(1H,dt,J=12.2,3.4Hz),
1.82-1.10(11H,m), 1.21(3H,s), 0.90(2H,dd,J=12.2,2.
0Hz), 0.86(3H,s), 0.83(3H,s), 0.78(3H,s).
【００３１】
【化８】
【００３２】実施例８ ＡＬＢ−３２７の合成 ＡＬＢ325の１.００g(２.７０mmol)を窒素雰囲気下ＴＨ
Ｆ２０mlに溶解し−７８℃に冷却した後、２Mリチウム
ジイソプロピルアミドヘプタン/ＴＨＦ/エチルベンゼン
溶液１.４９ml(２.９８mmol)を５分かけて加え、−７８
℃で１時間攪拌した。反応液にマレイン酸ジエチル０.
５３ml(３．２８mmol)を５分かけて加え、−７８℃から
０℃まで６時間かけて昇温した。反応液に飽和塩化アン
モニウム水溶液２０mlを加え、室温で一晩攪拌した。反
応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で３回洗浄し、得
られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶
媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ＳiＯ2：１００ml，酢酸エチル/n-ヘキサン
＝１６/８４〜３２/６８)で精製し黄色油状物質８０３m
g(収率：５５％)を得た。該黄色油状物質７００mg(１.
２９mmol)をエタノール７mlに溶解し、６N水酸化ナトリ
ウム水溶液７mlを加えて４８時間攪拌した。氷冷下反応
液へ２N塩酸３０mlを加えた後、クロロホルムで３回抽
出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(ＳiＯ2：５０ml，メタノール/ク
ロロホルム＝１６/８４〜２４/７６)で精製し、８位に
メチル基、メトキシメチルオキシ基、９位に(1,2,3-ト
リカルボキシプロピル)オキシエチル基を有する下記構
造式で示されるヒドロナフタレン(以下ＡＬＢ327とい
う)２５３mg(収率：４２％)を白色粉末として得た。そ
の1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以下のとおりであ
る。 (CDCl3,ppm): 4.74(1H,d,J=7.8Hz), 4.66(1H,d,J=7.8H
z), 3.67-3.48(3H,m), 3.34(3H,s), 2.00(1H,dt,J=12.
2,3.4Hz), 1.82-1.11(14H,m), 1.22(3H,s), 0.91(2H,d
d,J=12.2,2.0Hz), 0.87(3H,s), 0.84(3H,s), 0.79(3H,
s).
【００３３】
【化９】
【００３４】実施例９ ＡＬＢ−３２８の合成 ＡＬＢ322の６４４mg(１.７３mmol)を用い、ＡＬＢ308
とほぼ同様の操作を行った。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2：１００ml，酢酸エ
チル/ヘキサン＝３２/６８)で精製し、８位にメチル
基、メトキシメチルオキシ基、９位に(2-ヒドロキシエ
チル)オキシエチル基を有するヒドロナフタレン(以下Ａ
ＬＢ328という)４２６mg(収率：７２％)を油状物質とし
て得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以下の
とおりである。 (CDCl3,ppm): 4.73(1H,d,J=7.3Hz), 4.65(1H,d,J=7.3H
z), 3.72-3.71(2H,m), 3.58-3.42(4H,m), 3.34(3H,s),
2.21(1H,brs), 1.96(1H,dt,J=12.2,3.4Hz), 1.78-1.11
(11H,m), 1.21(3H,s), 0.93-0.89(2H,m), 0.86(3H,s),
0.83(3H,s), 0.79(3H,s).
【００３５】実施例１０ ＡＬＢ−３２９の合成 ＡＬＢ321の２５０mg(０.７０５mmol)及び1,2,4-トリア
ゾール７３mg(１.０６mmol)をN,N-ジメチルホルムアミ
ド５mlに溶解し、カリウムt-ブトキシド９５mg(０.８４
７mmol)を加え、６０℃で６時間攪拌した。反応液を氷
冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で３回洗浄し、得られ
た有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留
去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ＳiＯ2：５０ml，メタノール/クロロホルム＝１
/９９〜２/９８)で精製し下記構造式で示される化合物
(以下ＡＬＢ329という)２０５mg(収率：６９％)を白色
粉末として得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデータ
は以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 8.16(1H,s), 7.95(1H,s), 4.71(1H,d,J=
7.3Hz), 4.64(1H,d,J=7.3Hz), 4.35(1H,dd,J=13.7,3.9H
z), 4.25(1H,dd,J=13.7,6.8Hz), 4.19-4.09(1H,m), 3.5
3-3.34(4H,m), 3.33(3H,s), 3.21(1H,d,J=4.9Hz), 1.97
(1H,dt,J=12.2,3.4Hz), 1.78-1.11(11H,m), 1.21(3H,
s), 0.92-0.88(2H,m), 0.86(3H,s), 0.83(3H,s), 0.79
(3H,s).
【００３６】
【化１０】
【００３７】実施例１１ ＡＬＢ−３３０の合成 ＡＬＢ321の２５０mg(０.７０５mmol)、1-(3-アミノプ
ロピル)イミダゾール０.１ml(０.８３８mmol)及び過塩
素酸リチウム１５０mg(１.４１mmol)をアセトニトリル
５mlに懸濁し、５０℃で４時間攪拌した。反応液を室温
まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、得ら
れた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ＳiＯ2：５０ml，メタノール/クロロホルム＝
８/９２〜１６/８４)で精製し下記構造式で示される化
合物(以下ＡＬＢ330という)２１６mg(収率：６４％)を
油状物質として得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデ
ータは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 7.51(1H,s), 7.02(1H,s), 6.94(1H,s),
4.72(1H,d,J=7.3Hz), 4.64(1H,d,J=7.3Hz), 3.92-3.81
(1H,m), 3.52-3.39(4H,m), 3.34(3H,s), 2.70-2.61(4H,
m), 2.18(3H,s), 2.00-1.94(3H,m), 1.76-1.11(11H,m),
1.21(3H,s), 0.91-0.89(2H,m), 0.86(3H,s), 0.83(3H,
s), 0.78(3H,s).
【００３８】
【化１１】
【００３９】実施例１２ ＡＬＢ−３３１の合成 ＡＬＢ321の２５０mg(０.７０５mmol)及び4-(3-アミノ
プロピル)モルホリン０.１２ml(０.８２１mmol)を用
い、ＡＬＢ330とほぼ同様の操作を行った。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2：５
０ml，メタノール/クロロホルム＝４/９６〜１６/８４)
で精製し下記構造式で示される化合物(以下ＡＬＢ331と
いう)２８３mg(収率：８０％)を薄黄色粉末として得
た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以下のとお
りである。 (CDCl3,ppm): 4.72(1H,d,J=7.3Hz), 4.64(1H,d,J=7.3H
z), 4.28-4.18(1H,m), 3.78-3.75(4H,m), 3.55-3.42(4
H,m), 3.34(3H,s), 3.10-2.93(4H,m), 2.70-2.47(8H,
m), 1.97-1.11(12H,m), 1.20(3H,s), 0.92-0.89(2H,m),
0.87(3H,s), 0.83(3H,s), 0.79(3H,s).
【００４０】
【化１２】
【００４１】実施例１３ ＡＬＢ−３３２の合成 ＡＬＢ321 の２５０mg(０.７０５mmol)及びモルホリン
０.１ml(１.１４１mmol)を用い、ＡＬＢ330とほぼ同様
の操作を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ＳiＯ2：５０ml，メタノール/クロロホ
ルム＝１/９９〜２/９８)で精製し下記構造式で示され
る化合物(以下ＡＬＢ332という)２７８mg(収率：８９
％)を油状物質として得た。その1H-NMR(400MHz)スペク
トルデータは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 4.72(1H,d,J=7.3Hz), 4.64(1H,d,J=7.3H
z), 3.92-3.87(1H,m), 3.75-3.67(4H,m), 3.56-3.38(4
H,m), 3.34(3H,s), 2.65-2.60(2H,m), 2.49-2.37(4H,
m), 1.95(1H,dt,J=12.2,3.4Hz), 1.78-1.09(11H,m), 1.
21(3H,s), 0.90(2H,dd,J=12.2,2.4Hz), 0.86(3H,s), 0.
82(3H,s), 0.78(3H,s).
【００４２】
【化１３】
【００４３】実施例１４ ＡＬＢ−３３３の合成 ＡＬＢ321の２５０mg(０.７０５mmol)及びピペリジン
０.１ml(１.０１mmol)を用い、ＡＬＢ330とほぼ同様の
操作を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ＳiＯ2；５０ml，メタノール/クロロホル
ム＝２/９８〜４/９６)で精製し下記構造式で示される
化合物(以下ＡＬＢ333という)２７３mg(収率：８８％)
を油状物質として得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトル
データは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 4.72(1H,d,J=7.3Hz), 4.64(1H,d,J=7.3H
z), 3.91-3.87(1H,m), 3.56-3.52(1H,m), 3.50-3.37(3
H,m), 3.34(3H,s), 2.63-2.60(2H,m), 2.41-2.38(4H,
m), 1.95(1H,dt,J=12.2,3.4Hz), 1.78-1.08(17H,m), 1.
20(3H,s), 0.90(2H,dd,J=12.2,2.4Hz), 0.86(3H,s), 0.
82(3H,s), 0.78(3H,s)
【００４４】
【化１４】
【００４５】実施例１５ ＡＬＢ−３３４の合成 ＡＬＢ321の２５０mg(０.７０５mmol)及びN-メチルピペ
ラジン０.１ml(０.９０mmol)を用い、ＡＬＢ330とほぼ
同様の操作を行った。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ＳiＯ2：６０ml，メタノール/クロ
ロホルム＝４/９６〜１６/８４)で精製し下記構造式で
示される化合物(以下ＡＬＢ334という)２４８mg(収率：
７７％)を油状物質として得た。その1H-NMR(400MHz)ス
ペクトルデータは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 4.72(1H,d,J=7.3Hz), 4.64(1H,d,J=7.3H
z), 3.89-3.86(1H,m), 3.56-3.38(4H,m), 3.33(3H,s),
2.67-2.36(10H,m), 2.29(3H,s), 1.95(1H,dt,J=12.2,3.
4Hz), 1.78-1.09(11H,m), 1.20(3H,s), 0.90(2H,dd,J=1
2.2,2.4Hz), 0.86(3H,s), 0.82(3H,s), 0.78(3H,s)
【００４６】
【化１５】
【００４７】実施例１６ ＡＬＢ−３３５の合成 ＡＬＢ321の２５０mg(０.７０５mmol)及び1-(2-ヒドロ
キシエチル)ピペラジン０.１ml(０.８２mmol)を用い、
ＡＬＢ330とほぼ同様の操作を行った。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2：６０m
l，メタノール/クロロホルム＝４/９６〜１６/８４)で
精製し下記構造式で示される化合物(以下ＡＬＢ335とい
う)２６２mg(収率：７７％)を油状物質として得た。そ
の1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以下のとおりであ
る。 (CDCl3,ppm): 4.72(1H,d,J=7.3Hz), 4.64(1H,d,J=7.3H
z), 3.90-3.85(1H,m), 3.61(2H,t,J=5.4Hz), 3.56-3.38
(4H,m), 3.34(3H,s), 2.66-2.36(10H,m), 2.55(2H,t,J=
5.4Hz), 1.95(1H,dt,J=12.2,3.4Hz), 1.78-1.09(11H,
m), 1.21(3H,s), 0.90(2H,dd,J=12.2,2.4Hz), 0.86(3H,
s), 0.82(3H,s), 0.78(3H,s)
【００４８】
【化１６】
【００４９】実施例１７ ＡＬＢ−３３６の合成 ＡＬＢ329の１７７mg(０.４１８mmol)をＴＨＦ０.５ml
と８０％酢酸水溶液３mlの混合溶媒に溶解し、２N塩酸
０.２mlを加え、８０℃で５時間攪拌した。反応液を減
圧下溶媒留去し、得られた残渣をクロロホルムに溶解
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、飽和食塩水
で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(ＳiＯ2；３０ml，メタノール/ク
ロロホルム＝１/９９〜２/９８)で精製し下記構造式で
示される化合物(以下ＡＬＢ336という)を油状物質とし
て１１６mg(収率：７３％)を油状物質として得た。その
1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以下のとおりであ
る。 (CDCl3,ppm): 8.14(1H,s), 7.94(1H,s), 4.36(1H,dd,J=
13.7,3.9Hz), 4.26(1H,dd,J=13.7,6.8Hz), 4.19-4.13(1
H,m), 3.47-3.34(4H,m), 3.19(1H,brs), 2.40-2.33(1H,
m), 2.26-2.19(1H,m), 2.03-0.90(11H,m), 1.59(3H,s),
0.94(6H,s), 0.88(3H,s)
【００５０】
【化１７】
【００５１】実施例１８〜１９ ＡＬＢ−３３７及びＡＬＢ−３３８の合成 ＡＬＢ321の５００mg(１.４１mmol)及びピペラジン７３
mg(０.８４７mmol)を用い、ＡＬＢ330とほぼ同様の操作
を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ＳiＯ2；１００ml，メタノール/クロロホルム
＝２/９８〜４/９６、１６/８４〜２４/７６)で精製し
下記構造式で示される化合物(化８３、以下ＡＬＢ337と
いう)３３０mg(収率：５９％)、下記構造式で示される
化合物(化８４、以下ＡＬＢ338という)３３０mg(収率：
２９％)をそれぞれ油状物質として得た。その1H-NMR(40
0MHz)スペクトルデータは以下のとおりである。 ＡＬＢ337 (CDCl3,ppm): 4.72(2H,d,J=7.3Hz), 4.64(2H,d,J=7.3H
z), 3.89-3.85(2H,m), 3.56-3.35(8H,m), 3.33(6H,s),
2.66-2.36(14H,m), 1.95(2H,dt,J=12.2,3.4Hz),1.78-1.
10(22H,m), 1.20(6H,s), 0.90(4H,dd,J=12.2,2.4Hz),
0.86(6H,s), 0.82(6H,s), 0.78(6H,s). ＡＬＢ338 (CDCl3,ppm): 4.72(1H,d,J=7.3Hz), 4.64(1H,d,J=7.3H
z), 3.92-3.87(1H,m), 3.58-3.37(4H,m), 3.33(3H,s),
3.00-2.96(4H,m), 2.71-2.68(2H,m), 2.63-2.39(6H,m),
1.95(1H,dt,J=12.2,2.9Hz), 1.78-1.09(11H,m), 1.20
(3H,s), 0.90(2H,dd,J=12.2,1.5Hz), 0.86(3H,s), 0.82
(3H,s), 0.78(3H,s).
【００５２】
【化１８】
【００５３】
【化１９】
【００５４】実施例２０ ＡＬＢ−３３９の合成 ＡＬＢ321の２５０mg(０.７０５mmol)及びアジ化ナトリ
ウム６９mg(１.０６mmol)を用い、ＡＬＢ330とほぼ同様
の操作を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ＳiＯ2；５０ml，酢酸エチル/n-ヘキサ
ン；＝１６/８４)で精製し、８位にメチル基、メトキシ
メチルオキシ基、９位に3-アジド-2-ヒドロキシプロピ
ルオキシエチル基を有するヒドロナフタレン(以下ＡＬ
Ｂ339という)２０９mg(収率：７５％)を油状物質として
得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以下のと
おりである。 (CDCl3,ppm): 4.72(1H,d,J=7.3Hz), 4.65(1H,d,J=7.3H
z), 3.95-3.91(1H,m), 3.57-3.32(6H,m), 3.34(3H,s),
2.69(1H,d,J=4.4Hz), 1.97(1H,dt,J=12.7,2.9Hz), 1.78
-1.10(11H,m), 1.21(3H,s), 0.91(2H,d,J=11.7Hz), 0.8
6(3H,s), 0.83(3H,s), 0.79(3H,s).
【００５５】実施例２１ ＡＬＢ−３４０の合成 ＡＬＢ321の２５０mg(０.７０５mmol)及びトリス(ヒド
ロキシメチル)アミノメタン１２８mg(１.０６mmol)を用
い、ＡＬＢ330とほぼ同様の操作を行った。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2；５
０ml，メタノール/クロロホルム＝１６/８４〜２８/７
２)で精製し、８位にメチル基、メトキシメチルオキシ
基、９位に3-(トリス(ヒドロキシメチル)メチル)アミノ
-2-ヒドロキシプロピルオキシエチル基を有するヒドロ
ナフタレン(以下ＡＬＢ340という)１８９mg(収率：５６
％)を油状物質として得た。その1H-NMR(400MHz)スペク
トルデータは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 4.72(1H,d,J=7.3Hz), 4.64(1H,d,J=7.3H
z), 3.95-3.91(1H,m), 3.64-3.12(9H,m), 3.60(6H,s),
3.34(3H,s), 2.86-2.83(1H,m), 2.72-2.63(1H,m), 1.95
(1H,d,J=12.7Hz), 1.78-1.12(11H,m), 1.20(3H,s), 0.9
0(2H,d,J=12.2Hz), 0.86(3H,s), 0.83(3H,s), 0.79(3H,
s).
【００５６】実施例２２ ＡＬＢ−３４１の合成 ＡＬＢ321の２５０mg(０.７０５mmol)及びジエタノール
アミン０.１ml(１.０４mmol)を用い、ＡＬＢ330とほぼ
同様の操作を行った。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ＳiＯ2；５０ml，メタノール/クロ
ロホルム＝４/９６〜２４/７６)で精製し下記構造式で
示される化合物(以下ＡＬＢ341という)２４７mg(収率：
７６％)を油状物質として得た。その1H-NMR(400MHz)ス
ペクトルデータは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 4.72(1H,d,J=7.3Hz), 4.64(1H,d,J=7.3H
z), 3.93-3.92(1H,m), 3.79-3.37(11H,m), 3.34(3H,s),
2.82-2.47(6H,m), 1.95(1H,dt,J=12.2,2.9Hz),1.78-1.
11(11H,m), 1.21(3H,s), 0.90(2H,dd,J=12.2,2.0Hz),
0.86(3H,s), 0.83(3H,s), 0.78(3H,s).
【００５７】
【化２０】
【００５８】実施例２３ ＡＬＢ−３４２の合成 ＡＬＢ321の２５０mg及びD-グルコサミン塩酸塩２２８m
gを用い、ＡＬＢ330とほぼ同様の操作を行った。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Ｓi
Ｏ2；５０ml，メタノール/クロロホルム＝４/９６〜１
６/８４)で精製し下記構造式で示される化合物(以下Ａ
ＬＢ342という)２８４mg(収率：７６％)を油状物質とし
て得た。その1H-NMR(400MHz)スペクトルデータは以下の
とおりである。 (CDCl3,ppm): 5.99(1H,dd,J=6.8,4.9Hz), 4.70(1H,d,J=
7.3Hz), 4.64(1H,d,J=7.3Hz), 4.53-4.41(1H,m), 3.64-
3.28(13H,m), 3.33(3H,s), 1.95(1H,dt,J=12.2,3.4Hz),
1.78-1.07(11H,m), 1.19(3H,s), 0.90(2H,d,J=12.2H
z), 0.86(3H,s), 0.81(3H,s), 0.78(3H,s).
【００５９】
【化２１】
【００６０】実施例２４ ＡＬＢ−３４３の合成 ＡＬＢ321の２５０mg(０.７０５mmol)及びシス-2,6-ジ
メチルモルホリン０.１１ml(０.８９mmol)を用い、ＡＬ
Ｂ330とほぼ同様の操作を行った。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2；５０ml，メ
タノール/クロロホルム＝１/９９〜２/９８)で精製し下
記構造式で示される化合物(以下ＡＬＢ343という)を油
状物質として２７４mg(収率：８３％)得た。その1H-NMR
(400MHz)スペクトルデータは以下のとおりである。 (CDCl3,ppm): 4.72(1H,d,J=7.3Hz), 4.64(1H,d,J=7.3H
z), 3.92-3.87(1H,m), 3.72-3.63(2H,m), 3.57-3.50(1
H,m), 3.48-3.37(3H,m), 3.34(3H,s), 2.82-2.63(2H,
m), 2.47-2.32(2H,m), 2.01-1.93(2H,m), 1.78-1.09(12
H,m), 1.20(3H,s), 1.16(3H,s), 1.15(3H,s), 0.90(2H,
dd,J=12.2,2.0Hz), 0.86(3H,s), 0.82(3H,s),0.78(3H,
s).
【００６１】
【化２２】
【００６２】実施例２５ ALB −２４７の合成 ALB 321(７０９mg）を脱水アセトニトリル（１０ml）に
溶解し、4-ニトロイミダゾール（２７１mg）と無水過塩
素酸リチウム（４２６mg）を加え、室温で1日間攪拌し
た。さらに、過塩素酸リチウム（４１０mg）を追加して
加え、６０℃に加温しながら１５時間攪拌した。反応溶
液をクロロホルムと塩化アンモニウム水溶液に分液し、
クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムを加えて脱水した。水層をクロロホルムで抽出し、
上記と同様の処理を行った。これらをろ過後、合わせた
ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィにかけ、下記構造式で示される化合物(以下ＡＬＢ247
という)を２５０mg（収率２７％）得た。 ALB 247の1H NMRデータ（DMSO-d6) δ 8.26(1H, s, -CH=), 7.76(1H, s, -CH=), 4.68(1H,
d, J= 7.33Hz, -O-CH-O-), 4.56(1H, d, J= 7.33Hz, -O
-CH-O-), 4.09(2H, m, -CH2-Triazole), 3.45-3.16(8H,
m, -CH2-O-CH2-, CH-OH and -O-Me), 1.91(1H, m, cyc
lic CH), 1.7-0.76(25H, m, cyclic CH and Me×4)
【００６3】
【化２３】
【００６４】○ 化合物の特性測定 実施例５〜２５で合成された各化合物の抗真菌活性およ
び感染治療試験の結果を表３、表４に示す。
【００６５】
【表３】
【００６６】
【表４】
【００６７】
【発明の効果】以上の結果から、本発明の化合物は抗真
菌剤として、あるいは抗真菌剤製造のための原料として
有効な新規な化合物であることが示される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小池 信明 茨城県つくば市大久保２番 東亞合成株式 会社つくば研究所内 (72)発明者 瀬川 俊章 茨城県つくば市大久保２番 東亞合成株式 会社つくば研究所内 (72)発明者 野副 重男 宮城県仙台市太白区八木山本町一丁目10番 ４号 Ｆターム(参考） 4C048 AA01 BB08 CC01 UU01 XX04 4C086 AA02 AA03 BA01 MA01 MA04 NA14 ZB26 ZB35

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記構造式で示されるエポキシ化合物お
    よびその誘導体。 【化１】 ただし、式中ＸとＹは低級アルキル基と置換基または保
    護基を有していてもよい水酸基であるか、ＸとＹの合一
    した形の保護基を有していてもよいカルボニル基であ
    り、ＸとＹとは環構造をとることもあり、ｍとｎは３ま
    での整数である。
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