HU228489B1 - Expression system for factor viii - Google Patents
Expression system for factor viii Download PDFInfo
- Publication number
- HU228489B1 HU228489B1 HU0200558A HUP0200558A HU228489B1 HU 228489 B1 HU228489 B1 HU 228489B1 HU 0200558 A HU0200558 A HU 0200558A HU P0200558 A HUP0200558 A HU P0200558A HU 228489 B1 HU228489 B1 HU 228489B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ser
- asp
- thr
- protein
- lys
- Prior art date
Links
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 title description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 65
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 32
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 13
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 claims description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 claims 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 235000021095 non-nutrients Nutrition 0.000 claims 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 claims 1
- 241000208202 Linaceae Species 0.000 description 20
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 19
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 11
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 10
- 230000002947 procoagulating effect Effects 0.000 description 9
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 6
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 4
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 4
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 4
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N Arg-Tyr Natural products NC(CCNC(=N)N)C(=O)NC(Cc1ccc(O)cc1)C(=O)O UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- XBGGUPMXALFZOT-VIFPVBQESA-N Gly-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 2
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N Phe-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- NYQBYASWHVRESG-MIMYLULJSA-N Phe-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NYQBYASWHVRESG-MIMYLULJSA-N 0.000 description 2
- WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- IOWJRKAVLALBQB-IWGUZYHVSA-N Thr-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O IOWJRKAVLALBQB-IWGUZYHVSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- YBRHKUNWEYBZGT-WLTAIBSBSA-N Trp-Thr Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 YBRHKUNWEYBZGT-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 2
- ZOBLBMGJKVJVEV-BZSNNMDCSA-N Tyr-Lys-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O ZOBLBMGJKVJVEV-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- ZSXJENBJGRHKIG-UWVGGRQHSA-N Tyr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 ZSXJENBJGRHKIG-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 2
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 2
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N (2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N 0.000 description 1
- RWWPBOUMKFBHAL-FXQIFTODSA-N Arg-Asn-Cys Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O RWWPBOUMKFBHAL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OTCJMMRQBVDQRK-DCAQKATOSA-N Arg-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OTCJMMRQBVDQRK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- TTXYKSADPSNOIF-IHRRRGAJSA-N Arg-Asp-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O TTXYKSADPSNOIF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- PNIGSVZJNVUVJA-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asn Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PNIGSVZJNVUVJA-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- ITHMWNNUDPJJER-ULQDDVLXSA-N Arg-His-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ITHMWNNUDPJJER-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- NVUIWHJLPSZZQC-CYDGBPFRSA-N Arg-Ile-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O NVUIWHJLPSZZQC-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- NPAVRDPEFVKELR-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NPAVRDPEFVKELR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VIINVRPKMUZYOI-DCAQKATOSA-N Arg-Met-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VIINVRPKMUZYOI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- UGZUVYDKAYNCII-ULQDDVLXSA-N Arg-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UGZUVYDKAYNCII-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- IJYZHIOOBGIINM-WDSKDSINSA-N Arg-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N IJYZHIOOBGIINM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- XTWSWDJMIKUJDQ-RYUDHWBXSA-N Arg-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XTWSWDJMIKUJDQ-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- QJWLLRZTJFPCHA-STECZYCISA-N Arg-Tyr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O QJWLLRZTJFPCHA-STECZYCISA-N 0.000 description 1
- IIFDPDVJAHQFSR-WHFBIAKZSA-N Asn-Glu Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O IIFDPDVJAHQFSR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- HMUKKNAMNSXDBB-CIUDSAMLSA-N Asn-Met-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMUKKNAMNSXDBB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GKKUBLFXKRDMFC-BQBZGAKWSA-N Asn-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O GKKUBLFXKRDMFC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- VCJCPARXDBEGNE-GUBZILKMSA-N Asn-Pro-Pro Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 VCJCPARXDBEGNE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N Asn-Ser-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- AMGQTNHANMRPOE-LKXGYXEUSA-N Asn-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AMGQTNHANMRPOE-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- FYRVDDJMNISIKJ-UWVGGRQHSA-N Asn-Tyr Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FYRVDDJMNISIKJ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- ZLGKHJHFYSRUBH-FXQIFTODSA-N Asp-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLGKHJHFYSRUBH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BUVNWKQBMZLCDW-UGYAYLCHSA-N Asp-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BUVNWKQBMZLCDW-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 1
- KNMRXHIAVXHCLW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)C(=O)O KNMRXHIAVXHCLW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- FRYULLIZUDQONW-IMJSIDKUSA-N Asp-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FRYULLIZUDQONW-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- VPSHHQXIWLGVDD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asp-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VPSHHQXIWLGVDD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- XJQRWGXKUSDEFI-ACZMJKKPSA-N Asp-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XJQRWGXKUSDEFI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- XDGBFDYXZCMYEX-NUMRIWBASA-N Asp-Glu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O XDGBFDYXZCMYEX-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- ZSVJVIOVABDTTL-YUMQZZPRSA-N Asp-Gly-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)O)N ZSVJVIOVABDTTL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PZXPWHFYZXTFBI-YUMQZZPRSA-N Asp-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PZXPWHFYZXTFBI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- RQYMKRMRZWJGHC-BQBZGAKWSA-N Asp-Gly-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)O)N RQYMKRMRZWJGHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- UJGRZQYSNYTCAX-SRVKXCTJSA-N Asp-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O UJGRZQYSNYTCAX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N Asp-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- LIJXJYGRSRWLCJ-IHRRRGAJSA-N Asp-Phe-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O LIJXJYGRSRWLCJ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- WOPJVEMFXYHZEE-SRVKXCTJSA-N Asp-Phe-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WOPJVEMFXYHZEE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PWAIZUBWHRHYKS-MELADBBJSA-N Asp-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O PWAIZUBWHRHYKS-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- UKGGPJNBONZZCM-WDSKDSINSA-N Asp-Pro Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O UKGGPJNBONZZCM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- BKOIIURTQAJHAT-GUBZILKMSA-N Asp-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 BKOIIURTQAJHAT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RVMXMLSYBTXCAV-VEVYYDQMSA-N Asp-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RVMXMLSYBTXCAV-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- DWBZEJHQQIURML-IMJSIDKUSA-N Asp-Ser Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWBZEJHQQIURML-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- XYPJXLLXNSAWHZ-SRVKXCTJSA-N Asp-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XYPJXLLXNSAWHZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NTQDELBZOMWXRS-IWGUZYHVSA-N Asp-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O NTQDELBZOMWXRS-IWGUZYHVSA-N 0.000 description 1
- DKQCWCQRAMAFLN-UBHSHLNASA-N Asp-Trp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O DKQCWCQRAMAFLN-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- USENATHVGFXRNO-SRVKXCTJSA-N Asp-Tyr-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 USENATHVGFXRNO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100505076 Caenorhabditis elegans gly-2 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000272161 Charadriiformes Species 0.000 description 1
- 108090000056 Complement factor B Proteins 0.000 description 1
- 102000003712 Complement factor B Human genes 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- UQHYQYXOLIYNSR-CUJWVEQBSA-N Cys-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CS)N)O UQHYQYXOLIYNSR-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 1
- 101100284769 Drosophila melanogaster hemo gene Proteins 0.000 description 1
- 108010048049 Factor IXa Proteins 0.000 description 1
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 1
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 1
- 201000003542 Factor VIII deficiency Diseases 0.000 description 1
- MPZWMIIOPAPAKE-BQBZGAKWSA-N Glu-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N MPZWMIIOPAPAKE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- TUTIHHSZKFBMHM-WHFBIAKZSA-N Glu-Asn Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O TUTIHHSZKFBMHM-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FYYSIASRLDJUNP-WHFBIAKZSA-N Glu-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYYSIASRLDJUNP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- CYHBMLHCQXXCCT-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CYHBMLHCQXXCCT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- RQNYYRHRKSVKAB-GUBZILKMSA-N Glu-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RQNYYRHRKSVKAB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XMBSYZWANAQXEV-QWRGUYRKSA-N Glu-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- JZJGEKDPWVJOLD-QEWYBTABSA-N Glu-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JZJGEKDPWVJOLD-QEWYBTABSA-N 0.000 description 1
- YBTCBQBIJKGSJP-BQBZGAKWSA-N Glu-Pro Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O YBTCBQBIJKGSJP-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- TWYFJOHWGCCRIR-DCAQKATOSA-N Glu-Pro-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O TWYFJOHWGCCRIR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HHSKZJZWQFPSKN-AVGNSLFASA-N Glu-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HHSKZJZWQFPSKN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KFMBRBPXHVMDFN-UWVGGRQHSA-N Gly-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCNC(N)=N KFMBRBPXHVMDFN-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N Gly-Asp-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- GZBZACMXFIPIDX-WHFBIAKZSA-N Gly-Cys-Asp Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)CN)C(=O)O GZBZACMXFIPIDX-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- IEFJWDNGDZAYNZ-BYPYZUCNSA-N Gly-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O IEFJWDNGDZAYNZ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ITZOBNKQDZEOCE-NHCYSSNCSA-N Gly-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)CN ITZOBNKQDZEOCE-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- DKEXFJVMVGETOO-LURJTMIESA-N Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN DKEXFJVMVGETOO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PFMUCCYYAAFKTH-YFKPBYRVSA-N Gly-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN PFMUCCYYAAFKTH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GLACUWHUYFBSPJ-FJXKBIBVSA-N Gly-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN GLACUWHUYFBSPJ-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- WSDOHRLQDGAOGU-BQBZGAKWSA-N His-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 WSDOHRLQDGAOGU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HRGGKHFHRSFSDE-CIUDSAMLSA-N His-Asn-Ser Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N HRGGKHFHRSFSDE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KNNSUUOHFVVJOP-GUBZILKMSA-N His-Glu-Ser Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KNNSUUOHFVVJOP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PYNUBZSXKQKAHL-UWVGGRQHSA-N His-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O PYNUBZSXKQKAHL-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- IGBBXBFSLKRHJB-BZSNNMDCSA-N His-Lys-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 IGBBXBFSLKRHJB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- OWYIDJCNRWRSJY-QTKMDUPCSA-N His-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OWYIDJCNRWRSJY-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- KRBMQYPTDYSENE-BQBZGAKWSA-N His-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 KRBMQYPTDYSENE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700039609 IRW peptide Proteins 0.000 description 1
- HYXQKVOADYPQEA-CIUDSAMLSA-N Ile-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N HYXQKVOADYPQEA-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UCGDDTHMMVWVMV-FSPLSTOPSA-N Ile-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O UCGDDTHMMVWVMV-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 1
- BCVIOZZGJNOEQS-XKNYDFJKSA-N Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)[C@@H](C)CC BCVIOZZGJNOEQS-XKNYDFJKSA-N 0.000 description 1
- UOPBQSJRBONRON-STECZYCISA-N Ile-Met-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UOPBQSJRBONRON-STECZYCISA-N 0.000 description 1
- XLXPYSDGMXTTNQ-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Leu Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XLXPYSDGMXTTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- DRCKHKZYDLJYFQ-YWIQKCBGSA-N Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DRCKHKZYDLJYFQ-YWIQKCBGSA-N 0.000 description 1
- WXLYNEHOGRYNFU-URLPEUOOSA-N Ile-Thr-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N WXLYNEHOGRYNFU-URLPEUOOSA-N 0.000 description 1
- BLFXHAFTNYZEQE-VKOGCVSHSA-N Ile-Trp-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N BLFXHAFTNYZEQE-VKOGCVSHSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGCNKOLVKRAVHD-UHFFFAOYSA-N L-Met-L-Phe Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HGCNKOLVKRAVHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFKJBCPRWWGPEY-BQBZGAKWSA-N L-arginyl-L-glutamic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HFKJBCPRWWGPEY-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N L-leucyl-L-arginine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNKSNIBMTUYWSH-YFKPBYRVSA-N L-prolylglycine Chemical compound [O-]C(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 RNKSNIBMTUYWSH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- SENJXOPIZNYLHU-IUCAKERBSA-N Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- HBJZFCIVFIBNSV-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HBJZFCIVFIBNSV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- YFBBUHJJUXXZOF-UWVGGRQHSA-N Leu-Gly-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O YFBBUHJJUXXZOF-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- XWOBNBRUDDUEEY-UWVGGRQHSA-N Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 XWOBNBRUDDUEEY-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- QJXHMYMRGDOHRU-NHCYSSNCSA-N Leu-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O QJXHMYMRGDOHRU-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- OTXBNHIUIHNGAO-UWVGGRQHSA-N Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN OTXBNHIUIHNGAO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- WXZOHBVPVKABQN-DCAQKATOSA-N Leu-Met-Asp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N WXZOHBVPVKABQN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- VTJUNIYRYIAIHF-IUCAKERBSA-N Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O VTJUNIYRYIAIHF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- HWMQRQIFVGEAPH-XIRDDKMYSA-N Leu-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 HWMQRQIFVGEAPH-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- ZDJQVSIPFLMNOX-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N ZDJQVSIPFLMNOX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- VJGQRELPQWNURN-JYJNAYRXSA-N Leu-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VJGQRELPQWNURN-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- ARNIBBOXIAWUOP-MGHWNKPDSA-N Leu-Tyr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ARNIBBOXIAWUOP-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- 101001090725 Leuconostoc gelidum Bacteriocin leucocin-A Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- ALSRJRIWBNENFY-DCAQKATOSA-N Lys-Arg-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ALSRJRIWBNENFY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- BRSGXFITDXFMFF-IHRRRGAJSA-N Lys-Arg-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N BRSGXFITDXFMFF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QUCDKEKDPYISNX-HJGDQZAQSA-N Lys-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QUCDKEKDPYISNX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- CIOWSLJGLSUOME-BQBZGAKWSA-N Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O CIOWSLJGLSUOME-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- IWWMPCPLFXFBAF-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IWWMPCPLFXFBAF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZAENPHCEQXALHO-GUBZILKMSA-N Lys-Cys-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZAENPHCEQXALHO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IMAKMJCBYCSMHM-AVGNSLFASA-N Lys-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IMAKMJCBYCSMHM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- HAUUXTXKJNVIFY-ONGXEEELSA-N Lys-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HAUUXTXKJNVIFY-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- UQRZFMQQXXJTTF-AVGNSLFASA-N Lys-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UQRZFMQQXXJTTF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- LUAJJLPHUXPQLH-KKUMJFAQSA-N Lys-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N LUAJJLPHUXPQLH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N Lys-Pro Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- YSZNURNVYFUEHC-BQBZGAKWSA-N Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YSZNURNVYFUEHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- MGKFCQFVPKOWOL-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Asp Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N MGKFCQFVPKOWOL-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XGZDDOKIHSYHTO-SZMVWBNQSA-N Lys-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 XGZDDOKIHSYHTO-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 108700041567 MDR Genes Proteins 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- QTZXSYBVOSXBEJ-WDSKDSINSA-N Met-Asp Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O QTZXSYBVOSXBEJ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- LRALLISKBZNSKN-BQBZGAKWSA-N Met-Gly-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LRALLISKBZNSKN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HGCNKOLVKRAVHD-RYUDHWBXSA-N Met-Phe Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HGCNKOLVKRAVHD-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- RDLSEGZJMYGFNS-FXQIFTODSA-N Met-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RDLSEGZJMYGFNS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KAKJTZWHIUWTTD-VQVTYTSYSA-N Met-Thr Chemical compound CSCC[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C([O-])=O KAKJTZWHIUWTTD-VQVTYTSYSA-N 0.000 description 1
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N Nalpha-L-Leucyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100330292 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) cys-12 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 1
- KIEPQOIQHFKQLK-PCBIJLKTSA-N Phe-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KIEPQOIQHFKQLK-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 1
- HWMGTNOVUDIKRE-UWVGGRQHSA-N Phe-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 HWMGTNOVUDIKRE-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- ZENDEDYRYVHBEG-SRVKXCTJSA-N Phe-Asp-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ZENDEDYRYVHBEG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OJUMUUXGSXUZJZ-SRVKXCTJSA-N Phe-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OJUMUUXGSXUZJZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XZQYIJALMGEUJD-OEAJRASXSA-N Phe-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XZQYIJALMGEUJD-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- BSHMIVKDJQGLNT-ACRUOGEOSA-N Phe-Lys-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BSHMIVKDJQGLNT-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- FQUUYTNBMIBOHS-IHRRRGAJSA-N Phe-Met-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N FQUUYTNBMIBOHS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- GPLWGAYGROGDEN-BZSNNMDCSA-N Phe-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPLWGAYGROGDEN-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- MGLBSROLWAWCKN-FCLVOEFKSA-N Phe-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MGLBSROLWAWCKN-FCLVOEFKSA-N 0.000 description 1
- CKJACGQPCPMWIT-UFYCRDLUSA-N Phe-Pro-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CKJACGQPCPMWIT-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- ROHDXJUFQVRDAV-UWVGGRQHSA-N Phe-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ROHDXJUFQVRDAV-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- SHUFSZDAIPLZLF-BEAPCOKYSA-N Phe-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)O SHUFSZDAIPLZLF-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 1
- QSKCKTUQPICLSO-AVGNSLFASA-N Pro-Arg-Lys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O QSKCKTUQPICLSO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ILMLVTGTUJPQFP-FXQIFTODSA-N Pro-Asp-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ILMLVTGTUJPQFP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VYWNORHENYEQDW-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 VYWNORHENYEQDW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- VWXGFAIZUQBBBG-UWVGGRQHSA-N Pro-His-Gly Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)[O-])NC(=O)[C@H]1[NH2+]CCC1)C1=CN=CN1 VWXGFAIZUQBBBG-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- ZKQOUHVVXABNDG-IUCAKERBSA-N Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 ZKQOUHVVXABNDG-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- RVQDZELMXZRSSI-IUCAKERBSA-N Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 RVQDZELMXZRSSI-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- XQPHBAKJJJZOBX-SRVKXCTJSA-N Pro-Lys-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XQPHBAKJJJZOBX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GVUVRRPYYDHHGK-VQVTYTSYSA-N Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 GVUVRRPYYDHHGK-VQVTYTSYSA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- NLQUOHDCLSFABG-GUBZILKMSA-N Ser-Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O NLQUOHDCLSFABG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NRCJWSGXMAPYQX-LPEHRKFASA-N Ser-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O NRCJWSGXMAPYQX-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- VBKBDLMWICBSCY-IMJSIDKUSA-N Ser-Asp Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O VBKBDLMWICBSCY-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- BGOWRLSWJCVYAQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BGOWRLSWJCVYAQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GHPQVUYZQQGEDA-BIIVOSGPSA-N Ser-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O GHPQVUYZQQGEDA-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- YRBGKVIWMNEVCZ-WDSKDSINSA-N Ser-Glu-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O YRBGKVIWMNEVCZ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- MLSQXWSRHURDMF-GARJFASQSA-N Ser-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O MLSQXWSRHURDMF-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- LWMQRHDTXHQQOV-MXAVVETBSA-N Ser-Ile-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LWMQRHDTXHQQOV-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- NFDYGNFETJVMSE-BQBZGAKWSA-N Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO NFDYGNFETJVMSE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- XXNYYSXNXCJYKX-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O XXNYYSXNXCJYKX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SBMNPABNWKXNBJ-BQBZGAKWSA-N Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO SBMNPABNWKXNBJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MQUZANJDFOQOBX-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MQUZANJDFOQOBX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VFWQQZMRKFOGLE-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O VFWQQZMRKFOGLE-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- LZLREEUGSYITMX-JQWIXIFHSA-N Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)N)C(O)=O)=CNC2=C1 LZLREEUGSYITMX-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 1
- RTXKJFWHEBTABY-IHPCNDPISA-N Ser-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N RTXKJFWHEBTABY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- XYEXCEPTALHNEV-RCWTZXSCSA-N Thr-Arg-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O XYEXCEPTALHNEV-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- WFUAUEQXPVNAEF-ZJDVBMNYSA-N Thr-Arg-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CCCN=C(N)N WFUAUEQXPVNAEF-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N Thr-Asp-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- KBBRNEDOYWMIJP-KYNKHSRBSA-N Thr-Gly-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KBBRNEDOYWMIJP-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 1
- BQBCIBCLXBKYHW-CSMHCCOUSA-N Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](C)O BQBCIBCLXBKYHW-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- VTVVYQOXJCZVEB-WDCWCFNPSA-N Thr-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VTVVYQOXJCZVEB-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N Thr-Leu-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- PRNGXSILMXSWQQ-OEAJRASXSA-N Thr-Leu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PRNGXSILMXSWQQ-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N Thr-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- IQHUITKNHOKGFC-MIMYLULJSA-N Thr-Phe Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IQHUITKNHOKGFC-MIMYLULJSA-N 0.000 description 1
- GXDLGHLJTHMDII-WISUUJSJSA-N Thr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GXDLGHLJTHMDII-WISUUJSJSA-N 0.000 description 1
- DSGIVWSDDRDJIO-ZXXMMSQZSA-N Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DSGIVWSDDRDJIO-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 1
- KAFKKRJQHOECGW-JCOFBHIZSA-N Thr-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 KAFKKRJQHOECGW-JCOFBHIZSA-N 0.000 description 1
- IJKNKFJZOJCKRR-GBALPHGKSA-N Thr-Trp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 IJKNKFJZOJCKRR-GBALPHGKSA-N 0.000 description 1
- WCRFXRIWBFRZBR-GGVZMXCHSA-N Thr-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WCRFXRIWBFRZBR-GGVZMXCHSA-N 0.000 description 1
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- XVHAUVJXBFGUPC-RPTUDFQQSA-N Thr-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O XVHAUVJXBFGUPC-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 1
- CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N Thr-Tyr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCPVBXOHXMBLFW-JSGCOSHPSA-N Trp-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)=CNC2=C1 LCPVBXOHXMBLFW-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- OFCKFBGRYHOKFP-IHPCNDPISA-N Trp-Asp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)N OFCKFBGRYHOKFP-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- PITVQFJBUFDJDD-XEGUGMAKSA-N Trp-Ile Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)=CNC2=C1 PITVQFJBUFDJDD-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 1
- XDQGKIMTRSVSBC-WDSOQIARSA-N Trp-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CNC2=CC=CC=C12 XDQGKIMTRSVSBC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- DVLHKUWLNKDINO-PMVMPFDFSA-N Trp-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DVLHKUWLNKDINO-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- QZOSVNLXLSNHQK-UWVGGRQHSA-N Tyr-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 QZOSVNLXLSNHQK-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- HKYTWJOWZTWBQB-AVGNSLFASA-N Tyr-Glu-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 HKYTWJOWZTWBQB-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- HPYDSVWYXXKHRD-VIFPVBQESA-N Tyr-Gly Chemical compound [O-]C(=O)CNC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=C(O)C=C1 HPYDSVWYXXKHRD-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KHCSOLAHNLOXJR-BZSNNMDCSA-N Tyr-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHCSOLAHNLOXJR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- PGEFRHBWGOJPJT-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PGEFRHBWGOJPJT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- CGWAPUBOXJWXMS-HOTGVXAUSA-N Tyr-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 CGWAPUBOXJWXMS-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N Tyr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- HRHYJNLMIJWGLF-BZSNNMDCSA-N Tyr-Ser-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 HRHYJNLMIJWGLF-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- BMPPMAOOKQJYIP-WMZOPIPTSA-N Tyr-Trp Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C([O-])=O)C1=CC=C(O)C=C1 BMPPMAOOKQJYIP-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 1
- LVILBTSHPTWDGE-PMVMPFDFSA-N Tyr-Trp-Lys Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 LVILBTSHPTWDGE-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- AGDDLOQMXUQPDY-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AGDDLOQMXUQPDY-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- ZVDPYSVOZFINEE-BQBZGAKWSA-N alpha-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O ZVDPYSVOZFINEE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- -1 cationic lipid Chemical class 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 235000017168 chlorine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical class Cl* 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- BQYJATMQXGBDHF-UHFFFAOYSA-N difenoconazole Chemical compound O1C(C)COC1(C=1C(=CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC=1)Cl)CN1N=CN=C1 BQYJATMQXGBDHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010081985 glycyl-cystinyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 108010028295 histidylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010076718 lysyl-glutamyl-tryptophan Proteins 0.000 description 1
- 108010045397 lysyl-tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 108010068488 methionylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 1
- 108010083476 phenylalanyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003805 procoagulant Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010071207 serylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 108010031491 threonyl-lysyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/755—Factors VIII, e.g. factor VIII C (AHF), factor VIII Ag (VWF)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2799/00—Uses of viruses
- C12N2799/02—Uses of viruses as vector
- C12N2799/021—Uses of viruses as vector for the expression of a heterologous nucleic acid
- C12N2799/028—Uses of viruses as vector for the expression of a heterologous nucleic acid where the vector is derived from a herpesvirus
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
Szabadalmi és Védjegy Iroda. Kft.
B u d após t WTOMD.A?É1;OAWV
Expressziós rendszer a VIII. faktor
A találmány tárgya tökéletesített eljárás a Vili. faktor és származékainak előállítására. Általánosságban, az eljárás vektor-előállításból, transzéakcióból, és proteintől mentes körülmények között, fokozott termelékenységre képes sejtvonalak szelekciójából áll. A találmány tárgyát előnyösen a Vili. faktorénak megfelelő prokoaguláns aktivitási fehérjék ipari méretekben történő előállítására szolgáló eljárás képezi.
Az emberi Vili. faktor a plazmában nyomokban jelen lévő gilköprotain, amely kofaktorkent résztvesz a X. faktor és a IXa. faktor aktiválásában. A Vili. faktor öröklött hiánya a X. faktorhoz kötött '“hemofilla A típusú vérzékenységet okozza, amelyet azonban eredményesen- lehet kezelni tisztított Vili. faktorral. A * hemo.fi .Via A űn. pötlásos terápiája a plazmából kivont VIII. faktor alkalmazásától a VIII. faktort kódoló cDMS, emlőssejtekben történt
A k t a s z ámun k: Ü4ó 6 6 -~ 117 4 A / S G φ « klónozásával és expresszalásával nyert - rekombínáns VITT, •faktor alkalmazásáig fejlődött (Wood és mtsai,, Natúré 312, 333' (1931) 1.
Az A1-A2-B-A3-CI-C2 doméns-zerve.zödésű Vili, faktor 2351 aminosavfoől álló, egyetlen láncból álló polipeptidként szintetízáródik. Ebből a polipeptídiáméból az endopiazmatikns retiknlum üregébe történő transzlokáció során egy 19 aminosavböl álló ssígnálpeptid hasad le. Miután a Vili. faktor erősen glikozilált, ezért igen nehéz e faktor nagy mennyiségű. (>ö,2 pg/sej t/nap) expresszié j át elérni (Linó és mtsai,. Sut. J. Biochem. 232, 19-27 (1995); Kaufxaan es mtsai.. Mól, őeli, Bioi. 9, 1233-1212 (1939;], A VIII- faktor emi.őssej tekben történő expressziója - más gének hasonló vektorokkal és eljárásokkal végzett expressziója során megfígyeltekhez viszonyítva - jellemzően 2-3 nagyságrenddel alacsonyabb. A Vili. faktort termelő sejtek termelékenysége a 0,5-1 uU/sejt/nap (0,1-0,2 pg/sejt/nap) tartományon belül van.
Kikutatták, hogy a prokoaguiáciös aktivitás szemont jáböl a Vili. faktor B-doménje szükségtelen. Számos kutatócsoport kimutatta, hogy emlőssejtekben a Vili, faktor expresszí.óját növelni lehet a VIII, faktor csonkolt változatainak alkalmazásával (Linó és mtsai., Eur. a. Biochem. 232, 19-27 (1995); lajIma és mtsai,, Broc. í/1' Int. Symp. Η. T,, 51-63 (1990); Aimstedt, 5.661.008 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi. írat (1997; ] , Azonban, stabilis sejtalonokban a Vili. faktor válozatainak expressziós szintje még Így is 1 pg/sejt/nap szint alatt maradt.
Χφφ* *<
Az .alábbiakban összefoglaljuk a találmány szerinti megoldást. Megalkottunk egy eljárást, amely a Vili. faktorénak megfelelő prokoaguláns: aktivitású fehérjéket rendkívül nagy mennyiségben termelő sejteket eredményez, illetve (íi) egy plazmaproteinektől mentes eljárást a Vili. faktorénak megfelelő prokoaguláns aktivitású fehérjék előállítására ,
A Vili. faktorénak megfelelő prokoaguláns aktivitású fehérjék előállítására szolgáló eljárás ipari léptékű is lehet. Újonnan létrehozott gazdasejt alkalmazásával olyan sejtkiőnokat .állítottunk elő, amelyek specifikus termeiékenységr tartománya 2-4 pg/sejt/nap (10-20 μύ/sej t/nap) közötti. Szérumtól mentes körülmények között, egy klón elérte a 2-4 pg/sejt/nap termelékenységet. Egy 15-iiteres perfúziós f érmén torban, az ilyen magas termelékenységi szintű kiőnok képesek naponta 3-4 millió egység proteint termelni. Definíció szerint, egy milliliter plazmában Vili, faktor aktivitása egy egységnyi. Általában, 1 pg VIII. faktor körülbelül 5 uü Vili. faktor aktivitással egyenlő.
A leírás szerinti értelemben, Vili. faktorénak megfelelő prokoaguláns aktivitású fehérje az a fehérje, amely a X. faktor aktiválását okozza ín vit.ro vagy ín vivő modellrendszerben. Ez a maghatározás vonatkozik - példaképpen - a teljes hosszúságú, rekombináns, emberi Vili. faktorra és a B-doméntőI megfosztott Vili. faktorra, amelynek szekvenciáját az 1. ábra tartalmazza.
» X * * « φ * *
χ Φ ♦ ♦
Amennyiben a sejteket piazmaeredetű proteinektől mentes médiumban tenyésztjük a VITT. faktorénak megfelelő prokoaguláns aktivitású fehérje magas szintű expressziója legalább £ pU/sejt/hap mennyiségű, vagy előnyösebben 4 μϋ/sejt/nap .mennyiségű, vagy legelőnyösebben körülbelül 5 μϋ/sejt/nap .mennyiségű Vili. faktor aktivitást jelent, míg pla.zmaere.de tű fehérjével kiegészített tápoldat esetén legalább 4 μϋ/sejt/nap mennyiségű, vagy előnyösebben legalább körülbelül 8 uü/sejt/nap mennyiségű# vagy legelőnyösebben körülbelül lö μϋ/sejt/nap mennyiségű VIII. faktor aktivitást jelent. Amennyiben az expresszált protein BDD-FVITl# a specifikus termelékenységű sejtek esetében körülbelül 15 μϋ/ssj t/nap# vagy előnyösebben körülbelül 20 μϋ/sejt/nap mennyiségű VI.XI. faktor aktivitás nyerhető az itt leírt eljárás alkalmazásával.
A leírás szerinti értelemben a sejtvonalak eredete# azaz * származása - többek között - normális mitofcikas sejtosztódást és valamilyen folyamatot# mint például transzfakciót# sejtfúziót# vagy más - a sejtek megváltoztatására vagy űj tubajdonSágokkal rendelkező sejtek' előállítására alkalmazott - génsebészeti eljárást jelent.
Az alábbiakban röviden leírjuk a leíráshoz tartozó ábrákat.
1, ábra: A BDD-FVI.il aminosav-szekvenciája (a szekvencialistában 1, azonositószámon megadott szekvencia;.
ΧΦ* * φ *
2, ábra: Az Epstein-Barr vírusból izolált terminális ismétlődő szekvencia (TR> szekvenciája ía. szekvenciái istában 2. azonos!tószámon megadott szekvencia) ..
3. ábra: A. pClSzSDTA plazmád térképe.
4ía). ábra: A. 2 OS 8 klón eredete.
íb) , ábra; különböző tápoldatokban tenyésztett klönok termelékenységének összehasonlítása, Minden egyes klönnal végzett két hónapos stabilitási teszt során kapott adatokat bárom-három adatpontban ábrázoltuk.
5. ábra: A 20B8- klón termelékenysége térfogatban.
Az alábbiakban bemutatják a találmány egyes konkrét megvalősitási módjait.
FV11X vi zsgálat
Metotrexátra (MTXJ rezisztens sejtpopulációkban, rekombináns gének expressziójával nyert Vili. faktorszármazékok aktivitását kromogén szűrővizsgálattal mértük. Az aktivitás mennyiségi meghatározását Coat.est® facto.r 2.1.1.1;ő/4 készlettel. (Chromogeníx, dolndal, Svédország) alkalmazásával. végeztük a gyártó rendelkezései szerint. Ebben a szűrővizsgálatban, mérési standardként a MEGA 1 néven ismert (Office of Biologic Research and Review, Bethesda, MDs ü,.s. standard hemofilia elleti faktort (Vili, faktor) alkalmaztak (Barrowciiffe, Thronb. Ha®. 70, 876 (1093)), **
- 6 - ♦* Ζ ’ . .*♦ \χ* X**# **
B-doméntöl megfosztott FVIII expresssiójára szolgáIő vektorok előálláfása
A B-doméntől megfosztott (BBD) FV1I1 szekvenciáját az 1. ábrán mutat juk be, A 90 kD és 80 kD láncokat egy 14 arainosavböi álló linkerrel kapcsoltuk össze [lásd: Chan, 3«¥., ''Production of recombinant factor Vili In the presen.ee of laposomé--üké substances of mixed compositior/', 08/634,001 sz. amerikai bejelentés, 1,996. április 16; . A BDD-FVIII expresszárására szolgáló vektort standard rekombínáns-DNS eljárások alkalmazásával készítettük. Az expressziős vektor (pCIS25DTR) felépítését a 3. ábrán -mutatjuk be, A vektor tartalmaz a 3DD-.BVI1I transzkripciójára szolgáló egységet és dihidrofolát-reduktáz (őhAr) szelektálható markert. Ezenfelül, a vektorba Epstein-Barr vírusból szármatő terminális ismétlődő szekvenciát (2. ábra; amelyről egyébként kimutatták, hogy fokozta a. szelektáló hatóanyag szelektivitását - illesztettünk a beépülés hatékonyságának növelésére. A vektor - lényegét tekintve olyan vektor-konstrukció (ATCC 90879 sz. letétbe helyezve), amelyet az 1. ábrán, bemutatott szekvenciának megfelelő transzkrlpcionális egység befogadására készítettünk. A terminális ismétlődő szekvenciával kapcsolatos további információk a rokon szabadalmi bejelentésben [Cho és Chan MSS7254 számon jelölt bejelentése (09/209,915 sz. amerikai bejelentés}, Vectors having terminál repeat seguence of Epstein-Barr vírus'7, amelyet a jelen bejelentéssel egyfdöben nyújtottunk bej találhatók, amely bejelentés a kitanitás részét képezi.
* «
Π·
Hasonló, a vili. faktorénak megfelelő prokoaguláns aktivitású fehérjéket expresszáló sejtek létrehozására alkalmas vektorokat a szakember e.ló tud állítani és képes alkalmazni. Például, a BDD~FVi!l~at kódoló szekvenciát helyettesíteni lehet Vili. faktor, prokoaguláns aktivitását megtartó, ismert variánsait kódoló szekvenciákkal. Ezenkívül, a nhf.r helyett más, szelektálható markért (például glutaminszinteiás-gént (gs) vagy multídrug-resisztenciagént (mdr)} is lehet alkalmazni. A szelekciós hatóanyagot szakember számára nyilvánvaló módon - az alkalmazott génnek megfelelően kell kiválasztani, azaz például a dhfr-hez az előnyös szelekciós hatóanyag a mefcotrexát, a gs-hez az előnyös szelekciós hatóanyag a metionin-sznlfoximin, és az mdr-hez pedig az előnyös szelekciós hatóanyag a kóláiéin.
Példák
B pp - ff¥ 111 - a t expresszáló________sej tvonal a k el őál II fc á s a:
ts ansz te kei.6, s zelekció és__génamp 1 iflkác 1 ó
Elektroporáciővai 30 pg pCIS25DTR DNS-t ΗΚΒΪ1 sejtekbe (.ATCC katalógusszám: CÉL 12558 - 293S sejtek és emberi Bu.rk.itt~féle lymphoma sejtek hibridje, lásd: Cho által, a jelen bejelöntéssel egyidöben benyújtott, MSB-7241 sz. szabadalmi bejelentés, amely bejelentés a kitanítás részét képezi) juttatunk be 300 V és 300 pF mellett (BTX Electro cell manipulátor 500) 2 mm-es küvetta (BTX #520 alkatrész), A HKB1.1 sejtekkel párhuzamosan végzett Összehasonlító kísérletekben CHO (ehinése hamster ovary, aranyhörcsög óvárium) sejteket és 1933 (humán embryonic kidney, emberi embrlövésé) sejteket transzfektáltnnk BMHIS-C kationos iípidreagens (Life Technologies, Gaithersburg, ML) , a Life Technoiogies által biztosított protokol szerinti, alkalmasásával. A transzfektáit sejtek felszaporífását növekvő metotrexát (MTA) koncentráció (100 nM, 200 nM, 400 nM, és 800 nMÓ mellett, 1 * 10° sejt/36 lyukú lenes alkalmazásával hípoxantintöl és timidintői mentes MTX-szelekeiós fcápoldatban (hípoxantintöl és timidintői mentes DME/F12 tánoldat a 5% díalizált borjűszárun (Hyclone, Logan, UT)) végeztük. A szaporodásra képes, MTX-rezi.sztens sejteket kiválogattak, és a transzfekciőt követő 2-3 hét múlva. Coa test® factor
Vili reagenskéscletfcel BDD-FV11I szekretáiására nézve szkrínelt ük. A sejteket 37*C~on, párásítóét, 3%-os COj-t tartalmazó termesstábban tenyésztettük.
Lírai iáit higitá-sos klónozás
Magas termelékenységű sejtpopulációkból egyedi sejtklőnokat {SCO állítottunk elő limitált hígítássá klónozással (LDC) 96 lyukú lemezeken, stérummentes körülmények között. Lyukanként 1-10 sejtet helyeztünk el ±0 ag/ml. mennyiségű Hamuiin® elnevezésű rekombináns inzulint (Lilly, Ind!anapoiis, Ibi, lOx esszenciális aminosavakat (Life Technology, Gaitersburg, MD) , és Piasmanate® elnevezésű, emberi pfazmaprotein-frakciót (Bayer, Clayton, NC; tartalmazó DME/F12 tápoidatba. A Piasmanate® elnevezésű, emberi plaxmaprotein (HPP) frakció emberi aibumint (8 8%> és különféle gi.cbuiinokat (120) tartalmas. A klöuokat Goatesf® factor Vili reagenskésziettel szkrineitük BDD-FVIil termelékenységre nézve, A legjobban termeié kiónokat rázatott
kultúrában, stabilitás szempontjából szelektáltuk. A HKB sejtek esetében, az első körben az LDC-t 5% dializálfc FB3-t tartalmazó szelekciós tápoldatban végeztük, mig a második körben szérummentes, de Piasmanate© HEP-frakciót tartalmazó tápoldatot aikaIma .ztunk adaptálva ezzel az első körben kiválasztott S'CC'-t a Piasmanate© HPP-frakciöval kiegészített szeruramentes tápoldathoz.
A 2088 HKS k-lőr* előállítása
Ahogyan, a 4 (aj. ábrán összefoglaltuk, pCIS.25DTR plazmáddal transzfektálfc H.KB sejtekből, 400 nM MTX-et, és 5% FBS-t tartalmazó szelekciós médiumban, végzett felszaporitás után, ICIÓ kiindulási populációt állítottunk elő. Az első egyedülálló sejtklönok (SCC-k) egyikét, az iCÍO-böl 5% FBS-sel kiegészített szelekciós médiumban végzett LDC-val előállított lóAr-at adaptáltuk Flasmanate® HPP-frakcióva! kiegészített szérummsntes tápoldathoz. Ebben a stádiumban, váratlanul, a 10A8 rendkívüli módon megnövekedőtt rFVlii termelést mutatott ;d. ábra), Ezért, Piasmanate® HPPfrakciőval kiegészített szérummentes tápoldat alkalmazásával egy második LDC-fc végeztünk. A második LDC-böl szármasó SCC-k (pl. 2-0B8) termelékenysége hasonló volt a Flasmanate® HPP-frakcióhoz adaptált 10A8-éval. Az eredeti, szérumot tartalmazó tápoidattai végzett első LDC során előállított, 1QA8 esetében kapottnál magasabb BBD-FVIH szintet mértünk a 2ŰB8~cai végzett mérésben, Végül, a zSüu-at adaptáltuk plazmaeredetű proteinektől mentes (FPF) tápel.dstbsn való szaporodáshoz. 20B3 •mintákat letétbe helyeztünk az American
Type Culture Collectlon-be (Manassas, VAJ {ATCC katalóguss z ára: CA L - 12 ö S £ ; ,
Ahogyan as 1. táblázatban bemutattuk, HK3 klónak kiemel keőö HöD-FVlli termelékenységet mutatnak, Cranszfektáit CHO és 29-3S sejtekből származó klánokkal összehasonlítva a HKB sejtek esetében lö-29-szoros növekedést figyeltünk meg a termelékenységben. Miután a szuszpenziős kultúrában való tenyésztés során a HKB sejtek nagy sejtaggregátumokat nem termálnak, ezért előnyösek a Vili, faktorénak megfelelő prokoaguiáns aktivitású fehérjék expresszálására.
1, tábiázat
FVI'II és SDD-FVill expresszálasa emberi és rágásálóeredetű sejtvonalakban
| Specifikus t e rme 1 é k e n.y s ég | ||||
| (üU/ se; | •t/map;* | |||
| FVIII származékok | BHK | 293s | CHO | HKB |
| teljes hosszúságú FVI11 | 0,4 5 | 1, S | 0,5 | 1, 0 |
| 1BDD-WIII | MD | 2, 5 | 1,0 | 20 |
* öt magas termelékenységű kiön átlaga fszérummentes tápoIdatban·
FD ::: nem végeztük si
í.-i.
·. . « ' ' FA F ·,« » ·» φ
A kiónok adaptálásé; plazmaeredetű proteinektől mentes kő r u Íme n ve kh e z
Szerummentes sznszpenziős: kultúrában való szaporodásra adaptált HKB klórokat hozzászoktattuk a piazmaeredetű proteinektől mentes körülményekhez. A szoktatás steril, pori karbonátból készült, rázatott kultúrák céljaira gyártott fiaskókban (Corning, Corning, NY) történt 0,5 * .10* sejt/m.1 sejtsűrüség mellett piazmaeredetű proteinektől mentes tápoldat alkalmazásával. A plazmaeredetű proteinektől mentes (FFFi tápoldat - piuronic FS8~at (0,1%), CuSCú-ot (50: nMk, és FeSOí/öDTA-t (5 pMj tartalmazó - IME/Fi2 tápoldat volt. Teljes fcápoldatcserét végeztünk minden 48 órában és a rázatott fiaskókat újra beoltottuk 0,5 * 10” sejt/mi mennyiségű sejttel.
A 20B8 klón fermentációja
Ti zenöt-literes perfúziós fermentorban megvizsgáltuk a 2038 klón termelékenységét . A fermentorban a 2038 klón sejtjeinek kezdeti sűrűsége 3 * ICh sejt/zó. volt. A fermentorban a megelőző bekezdésben leírt, a termelésben alkalmazott szérummentes tápoldat átáramoltatásának mértéke 4 térfogat/nap volt. Az értékelési szakasz (45 nap; időtartama alatt fenntartott végső sejtsűrüség 2 x 1.0; sejt/mi volt. Ahogyan az 5. ábrán bemutattuk, a fermentáció első 4 hete alatt a termelésben alkalmazóit, Fiasmanate© HFF-frakciovai kiégéséi tett, szérummentes tápoldatfai átaramoltatott a 2038 klón magas termelékenységűnek bizonyult. A 23, naptői a fermentációs vizsgálat befejezéséig a sejteket szérum- és Fia sm ar a t e © HFF - f r a k e lót ó 1 me n. t e s t áp o adatban t a r tót t e k.
» *** *·* > *· * .Ahogyan az 5, ábrán, bemutattuk, a sejtek a plazmaeredetü proteinektől mentes környezetben az FVill-at továbbra is nagy mennyirégben termelték. A leírás szerinti értelemben a pl a zmaeredetű proteinektől mentes'''' kifejezés azt jelenti, hogy tápoldathoz lényegében semmilyen, plazmából izolált ρ r o t e 1 n t s em a dm k.
A HKS sejtekből való származtatással olyan, proteinmentes termelési rendszert állíthatunk fel, amely nemcsak SDB~FVő 11, hanem más terápiás proteinek előállítására zs alkalmas. A HKB sejtek alkaimazásával előállított proteinek emberi giikoziiácfős mintázatot mutatnak, amely lehetővé teszi bizonyos glikoproteinek ín vívó féléleiiöejének megnövekedését. Ezek a sejtek adenovirus- és adenoviruseredetű, génterápiás célokra tervezett virustorzsek előállítására ís alkalmasak lehetnek.
K fenti példák a találmány szerinti megoldás bemutatására szolgáinak, és úgy véljük, bogy a szakember felismeri annak különböző változatait. Eszerint, a találmány oltalmi körét az alábbi igénypontok határozzák, meg.
♦**«
SZEKVENCIA!ISTA <210> 1 <2 irt 1438 <212> PRT <213> mesterséges szekvencia <220>
<223> A mesterséges szekvencia leiráss: a humán V.T.II faktorból ssérvesó szekvencia <400> 1
| Alá 1 | Thr Arg Arg | Tyr 5 | Tyr | Len | Sly | Alá | Val 10 | Gin | Leu | Ser | Trp | Asp 1,5 | Tyr | ||
| Mer. | Sin | Ser | Asp | Leu | Gly | G1 ti | Leu | Pro | Val | Asp | Alá | Ar g | Phe | Pro | Pro |
| 20 | 25 | 30 | |||||||||||||
| Arg | Va 1 | Pro | Lys | Sor | Phe | Pro | Phe | Asn | Thr | Ser | ' Va 1 | Val | Tyr | Lys | Lys |
| SS | TG | 4 5 | |||||||||||||
| Tn r | Len | Phe | Val | Glu | Phe | Tér | Val | Ki s | Len | Phe | Asn | lle | Ara | Lys | Pro |
| 50 | SS | 60 | |||||||||||||
| Arg | P ro | Pro | T rp | MrA | Gly | Leu | Leu | Gly | Pro | Thr | lle | Gin | Alá | Gi;.: | V a 1 |
| 65 | 70 | 75 | ét | ||||||||||||
| Vyr | Asp | Thr | Val | Va 1 | I le | Thr | Leu | Lys | Asn | Méh | Alá | Ser | his | Pro | Val |
| SS | 90 | 35 | |||||||||||||
| Se r | Leu | Hív | Al a | Val | Gly | val | 3« r | Tyr | Trp | Lys | Al a | Ser | Glu | Gly | Alá |
| Itt | 105 | 110 | |||||||||||||
| Glu | Tyr | Asp | Asp | Cin | Thr | Se r | 61 cs | Ara | :GI a | Lys; | G1 a | Asp | Asp< | Lys | Val |
| ns | 128 | 125 | |||||||||||||
| POe | Pro | Aly | Sly | Ser | Mis | Thr | Tyr | Val | Trp | Gin | Val | Leu | Lys | Gin | Asn |
130
A’í
0 φφφ φ φ **
| Oly | Pro | Met | Ai a | Ser | Asp | Pro | Lee | Cys | Len | Thr | Tyr | Ser | Tyr | Len | Ser |
| 145 | ISA | 155 | i60 | ||||||||||||
| Hrs | Vei | Asp | Leu | Val | Lys | Asp | Leu | Asn | Ser | Giy | Leu | ile | Giy | Al a | Leu |
| ..65 | 17íi | i 7 5 | |||||||||||||
| Le a | Vai | Cys: | Arg | Gr a | Gly | Ser | Leu | A.ia | Lys | Glu | Lys | Thr | Gi n | Thr | Leu |
| ISO | 135 | 100 | |||||||||||||
| His | Lys | Phe | Ile | Leu | Le a | Pite | Ai a | Val | P he | .Asp | Gru | Giy | Lys | Ser | Trp |
| 195 | 200 | 205 | |||||||||||||
| His | Ser | G.2 r | Thr | Lys | Asn | Ser | Leu | Met | Gin | Asp | Arg Asp | Aia | Ara | Ser | |
| 210 | 225 | 220 | |||||||||||||
| .Li a | Arg | Aia | Trp | Pro | Lys | Kel | Hrs | Thr | Val | As n. | Giy | Tyr | Vai. | As n | Arg |
| is i | 230 | 235 | 24 0 | ||||||||||||
| Se r | Lee; | Pro | Giy | Lea | rle | y | Gys | Hrs | Arg | Lys | Ser | Va.l | Tyr | Trp | Hr s |
| 245 | 250: | 255 | |||||||||||||
| vei | ile | Gr y | Met | Gr y | Thr | Thr | Pro | Gr a | Val | Kis | Ser | ile | Phe | Leu | Gin |
| 2 60 | 265 | 27 0 | |||||||||||||
| Gly | Kis | Thr | Phe | Let | Vai | Ara | Asn | Kis | Arg | Gi n | Aia | Ser | leu | Gru | ile |
| £75 | 2S0 | 255 | |||||||||||||
| Ser | ?ro | ile | Thr | Phe | Leu | Thr | Alá | Gi n | Thr | Leli | Leu | Met | Asp | L'SU | Giy |
| 2 90 | 235 | 300 | |||||||||||||
| Gin | The | Leu | Les | Phe | Gys | Kis | Ile | Ser | Ser | Kis | Gi n | Ki 5 | Asp | Gly | Met |
| SOS | 313 | 35 5 | 320 | ||||||||||||
| Gm | A.:.-:: | Tyr | Vai | Lys | Val | Asp | Ser | Gys | Pro | Gr u | Giu | Pro | Gin | LeU | Arg |
| 32 5 | 530' | 335 | |||||||||||||
| Met | Ly'3 | Asn | As n | Cím | Gr a | Aia | Giu | Asp | Tyr | Asp | Asp | Asp | Lea | Thr | Asp |
| 340 | 345 | 3 5 3 | |||||||||||||
| Se r | em | Met | Asp | Vei | Vai | Ara | Phe | Asp | Asp | Asp | Asn | Ser | Prc- | Ser | Phe |
| 355 | 233 | 3 S 5 | |||||||||||||
| I 1 e | GI a | ile | Arg | Se r | Vai | Al a | Ly s | Lys | Hrs | 2:::- | y s | Thr- | Trp | Val | Kis |
| 370 | 375 | 3 50 |
- 15 - .· .* *
*..· *’
| 1 | 1 Le | Ali: Alii | Glu | Glu | Glu | Asp | Trp | Asp Tyr | Alá | P ro | Leu | Val Len | ||
| 365 | 356 | 39 5 | 4 06 | |||||||||||
| Alá | Pro | Asp | Asp | Arg | Se r | Tyr | lys | Ser | !.Ί | T v x' | Len | Asn | Ase | xi.Í.y i?ro· |
| 4 65 | 416 | 415 | ||||||||||||
| Gin | Arg | A le | Gly | Arg | Lys | Tyr | Lys | Lys | Val | Ara | Phe | Get | Alá | •ví í- un ;·' |
| 425 | 42 5 | 4 30 | ||||||||||||
| Asp | Glu | Thr | Phe | lys | Thr | Arg | Glu | Ara | He | Gl a | his | Glu | Ser | Gly He |
| 4 35 | 49 6 | 445 | ||||||||||||
| Leü | Gly | Pro | l.-eu | leu | Tyr | Glu | Val | Gly | Asp | Thr | Leu | Len | He He | |
| 4 50 | 4 55 | 4 66 | ||||||||||||
| Phe | lys | As π | Gl n | Alá | Ser | Arg | Pro | Tyr | A.sn | ile | Ty.t: | Pro | His | Gly He |
| 4 65 | 476 | 475 | 43 0 | |||||||||||
| Thr | Asp | Val | Arg | P ro | Len | Ser | Arg | Arg | Leu | P r o | Lys | Gly | Val Lys | |
| 4 35 | 400 | 495 | ||||||||||||
| H?i.s | Len | Γ.; vr | Asp | Phe | Pro | He | Len | Pro | Gly | Glu | He | Phe | Lys | Tyr Lys |
| 560 | 505 | 516 | ||||||||||||
| Trp | Thr | Val | Thr | Val | Glu | Asp | cmí y | Pro | Thr: | Lys | Ser | Asp | Pro | Arg Gys |
| 515 | 520 | 52 5 | ||||||||||||
| Leu | Thr | Arg | Tyr | Tyr | Ser | Ser | Phe | Val | Asn | Met | Glu | Arg | Asp | Leu Alá |
| 530 | 536 | 540 | ||||||||||||
| Ser | Gl y | Len | He | Gl y | Pro | Lsti | leu | He | Gye | Tyr | Ly s | Glu | le r | Va1 As p |
| 545 | 550 | 555 | 560 | |||||||||||
| Gin | Arg | Gly | Asn | Gin | He | Met | Ser | Asp | Lys | Arg | Asn | Val | • 1 a | Aetr Phe |
| 5 65 | 576 | 57 6 | ||||||||||||
| S e r | Vei | Pb a | Asp | Gl.u | As a | Arg | Sci | Trp | Tyr | Leu | Tu r | Glu | Asn | He Gin |
| 500 | 585 | 390 | ||||||||||||
| Arg | Phe | leu | Pro | Ash | Pro | Alá | Gi. y | Val | Gin | Len | Gl u | Asp | Pro | Gin Phe |
| 595 | 600 | 665 | ||||||||||||
| Gin | Alá | Ser | He | Get: | ’UÍS | Ser | He | .Aon | Gly | Tyr | Val | Phe | Asp Ser |
610
615 6 2.ΰ
Leu Gi:·; Lsü Ser 'Vaj. Lys: Leu Kis Gi.n Vei Alis Tyr Lse Ty: Lle Les
625 630: 605 610
Ser Lle Giy Ale Gin Thr Asp Phe Leu Ser' Vei Phe Phe Ser elv Tyr
5 SSG 655
Thr Lse Lys Ms Lys Siet Vei Tyr Glu Asp Thr Leu Thr Leu Phe Pro
660 665 öl 0
Phe Ser Gly Gls Thr Vei Phe Met Ser Met Gls Asn Pro Gly Leu Trp
675 686 685
Tle Leu Gly Cys His Asn Ser Asp Phe Arg Asn Arg Giy Met Thr Aie
690 6SS 700
Leu Leu Lys Vei Ser Ser Cys Asp: Lys Asn Thr Giy Asp Tyr Tyr Gi a
7iii 115 tel
Asp Ser Tyr Glu Asp lle Ser A.ln Tyr Leu Leu Ser Lys Asn Asn Air
725 736 135 lle Glu Pro Arg Ser Phe Ser Gin Asn Pro Pro Vei. Len Lys Arg His
140 715 750
Gin Arg Glu Tie Thr Arg Thr Thr Leu Glu Ser Asp Gin Glu Glu He
755 760 105
Asp Tyr Asp Asp Thr Lle Ser Vai Glu P'ef: Lys Lys Glu Asp Phe Asp
770 775 780
Tle Tyr Asp Giu Asp Glu Asn Gin Ser Pro Arg Ser Phe Gin Lys Lys
185 7P0: 795 806
Tör Arg his Tyr Phe lle Alst Alá Vai Glu Arg Len Trp Asp Tyr Gly
805 816 815
Mer Sec Ser Ser Pro Kis Vei Leu Arg Asn Arg Ais Gin Ser Giy Ser
020 825 886
Vai. Pro Gin Phe Lys Lys Vei Vai Phe Gin Gia Phe Thr Asp Giy Ser
0.35 310: 345
Phe Thr Gin Ρ:» Leu Tyr' Arg Giy Glu Les: Asn Glu As Terű Gly Leu
850 835 866
| lei.; | Giy | L;? | Tyr | Tie | Arg | Al a | Gin | Val | Gd n | Asp | Asn | Lle | Lel | Va i | Thr |
| 805 | 97 0 | 673 | 99 0 | ||||||||||||
| Phs-s | Arg | Asrn | Gin | Alá | Sex' | Arg | Pre | Tyr | Ser | Phe | Tyr | Ser | Se r | Le n | 11 e |
| 503 | 9 90 | 33 5 | |||||||||||||
| SíS.E | Tyr | Sin | Gin | Asp | Gin | Ara | Gi n | Giy | Aia | Gin | Pro | Arg | Lys | A ss a | Pl; s; |
| 309 | 305 | 910 | |||||||||||||
| Vá '1 | Lys | P r o | As n | Gin | Thr | L ys | Thr | Tyr | Phe | Trp | Lys | Val. | Gin | His | His |
| 915 | 910 | 935 | |||||||||||||
| •He i: | Alá | Pro | Tar | Lys | Asp | Gin | Phe | As; p | Cys; | nys | Aia | Trp | Aia | Tyr | Phe |
| 900 | 935 | 940 | |||||||||||||
| Ser | Asp | Val | Asp | Len | Gr n | Lys | .Asp | Val | His | Se r | Gly | Len | lle | Giy | P re |
| 345 | 950 | 955 | 9 0 0 | ||||||||||||
| le;.; | Len | Val | Cys | His | Thr | As s | Thr | Len | .As f! | Pro | Ál 3 | His | Gly | Arg | G1 n |
| 905 | 97 0 | 975 | |||||||||||||
| Val | Ti 51 | Val | Gin | Gin | The | Al a | Len | Phe | Phe | Thr | Tie | Phe | Asp | Gin | Thr |
| 980 | 98 5 | M 9:) | |||||||||||||
| Lys; | Ser | Trp | Tyr | Phe | Thr | Gin | As; r | Met | Gin | Arg | Asn | Cys | Arg | Ara | Pro |
| 995 | 1000 | 1005 | |||||||||||||
| Cys | As n | Tie | Gi n | Mer | Gin | Asp | Pro | Thr | Phe | Lys | GdU: | Asn | Tyr | Ar g | Phe |
| 1010 | 1015 | 103 0 | |||||||||||||
| His | Al s; | Hsa | Asn; | Giy | T y r | lle | He r | As ρ- | Thr | Les | Pro | ni y | Len | Vei | Me r |
| 1005 | 103 0 | 103 5 | 1090 | ||||||||||||
| Alá | G ΐ Π | Asp | Gin | Arg | lle | Arg | Trp | Αντ | Len | Len | 3 e r | Met | Giy | Ser | ÁSS': |
| 104 5 | 1050 | 1055 | |||||||||||||
| Gl n | As n | rle | His | Se r | lle | Kis | Phe | Ser | Gly | Hí s | Vai | Phe | Thr | Val. | Arg |
| 1060 | 1065 | 1070 | |||||||||||||
| Lys; | tv* | Gin | Gin | Tyr | List | Alá | Tyr | Ám | Len | Tyr | P re | Giy | Vak | ||
| 1075 | 1090 | 10S5 | |||||||||||||
| Ph e | G.í.ü | Thr | Var | Gin | Miit | Len | Pro | S:&r | Lys | Ara | < y | ile | Trp | Arg | Var |
I 09 Ο i 095
1Í 90 « * V * * φφ
| Glu | Cys | Leu | lle | •Gly | Glu | Ais | Leu | His | Ale: | Gly | Met | Se fc | Thr | Leu | Phe |
| 1100 | 1110 | 1115 | 112 0 | ||||||||||||
| L.eti | Va.l | Tyr | Ser: | 2 Síi | Lys | Cys | Glu | Thr | Pite | Leu | < y | Met: | Alá | Ser | Gly |
| 1125 | 1130 | lile | |||||||||||||
| His | 11 e | Arg | Asp | Phe | U .···. í : | lle | Thr | Alá | Ser- | Gly | ti;'; | Tyr | Gly | Gin | Trp |
| 1140 | 1145 | 1150 | |||||||||||||
| Al .a | Pro | Lye; | Leu | Ars | Arc:· | Leu | iii s | Tyr | Ser | Gly | Ser | 11 e | As n | Ai a | T x: p |
| 12 55 | 1150 | 1155 | |||||||||||||
| Ser | Thr | Lys | Glu | P Ϊ.Ό | Phe | Ser: | Trp | lle | Lye | Vei | Asp | Leu | Leu | A.1 a | Pre |
| 117 0 | 1175 | 113 0 | |||||||||||||
| Mefc | lle | lle | Mis | Gly | lle | Lys | Thr | Gin | G i y | Al a | Arg | SÍ n | Lys | Phe | Ser |
| 1185 | 1100 | MIPS | 1200 | ||||||||||||
| Se·; | Leu | Tyr | lle | Ser | •Glu | Phe | lle | lle | Met | Tyr | S e r | Len | Asp | Gly | Lys |
| 1205 | 1210 | 1215 | |||||||||||||
| Lys | Trp | Glu | Thr | Tyr | Arg | Gly | Asn | Ser | Thr | Gly | Thr | Leu | Met | val | Phe |
| 12:20· | 1225 | 1230 | |||||||||||||
| P he | í:c r v | Asn | Vei | Asp | Ser | Ser | Oly | lle | Lye | His | Asn | He | Phe | As n | Pro |
| 1235 | 1240 | 1 | .2 4 5 | ||||||||||||
| P .r o | Tle | lle | Ale | Arg | Tyr | lle | Arg | Let: | his | Pro | Thr | H 3. s | Tyr | Ser | lie |
| 1250 | 1255 | 1260 | |||||||||||||
| Arg | Ser | Th.r | Leu | Arg | Met | Glu | Len | Líet | Gly | Cys | Asp | Leu | Áss | S ex: | Cys |
| 12 65 | '1270 | 1275 | 12 80 | ||||||||||||
| Ser | Meri: | Pro | Leu | Sly | Me;t: | ere | Ser | Lys | Al | lle | 3e r | Asp | Aha | Gin | lie |
| 12 85 | 1230 | i | .235 | ||||||||||||
| Thr | Ale | Ser | Ser | Tyr | Phe | Thr | Asu | Met | Phe | Alá | Thr | Trp | Ser | Pro | Se r |
| 1300 | 1305 | 1 | .310 | ||||||||||||
| Lys | Ale | Arg | Lc:u | Öle | Len. | Gin | Cl.y | Arg | Se r | Asn | Ais | Trp | Arg | Pre | Gin: |
| 1315 | 1320 | 1 | 325 | ||||||||||||
| 1' U 3. | Asn | Ae; n | Pro | Lys | Glu | Trp | Lee | •G3.n | Vei | Asp· | Phe | G:.!r | Lys | Th r | Met |
1330
1035
1315 ** »* ’ X Φ * * * * « ·> X * ♦♦♦ **
| Lys | Val | Thr | Oly | Val | Thr | Thr | Gle | Oly | W. | Lys- | Ser | Los Lee | Thr | Ser |
| 1345 | 1353 | 1353 | 1 3 60 | |||||||||||
| l'fefc | Ser | Val | Lys | Gl a | The | LeU | 1 le | Se r | Se ?? | Ser | Gir· | Asp Gly | His | Glrt |
| 1365 | 13 7 0 | 1315 | ||||||||||||
| Trp | Thr | Lea | Lhe | Phe | Gl a | A a rí- | 61 y | Lys | Vb i | Lys; | Val | The Gin | Gl y | Asn |
| 1 3 AO | 1385 | 133 0 | ||||||||||||
| Sir? | Asp | Se r | Phe | Thr | Pro | va 1 | Val | As ti | S ···. | Lea | Asp | Pro Pro | Lse | 5>ee |
| 1335 | 5 | ϊ 4 OG | 1435 | |||||||||||
| Thr | .Arg | Tyr | Lea | Arg | lls | a i s | P r ;> | Öle | Ser | Trp | Va 1 | H.l s Ol a | He | AH |
| 1410 | 1415 | 14 30 | ||||||||||||
| Leu | Arg | kel | Olt | Val | Lea | <:·!. y | 5vr | Glu | Al b | Gl a | Asp | heti Tyr |
1425
1430
1435 < 210 > 2 <21ΐ> 402 <212> DNS <?!:;> mesterséges szekvencia
0>
<223> A mesterséges szekvencia leírása: Epstein-Barr vírusból származó szekvencia <10ö> 2
| ggesetiggag | cgtgacgaas | gccsccaggs | clgaccscgg | iraaac.gr cac | cegggsctcc | 60 |
| ggggtgaccc | aggctaagegh | ggcraagcgg | secghgggtg | acacaggcaa | ccctgacaaa | 120 |
| ggccccccag | gaaacasccs | opgOGOgeat | sggsggyghg | ttggegggtc | acgggggcgg | ISO |
| cg go Ha-gr | sgcg rracc c.c | tygaaaaagt | gccggy y;cg | tggccttser | vvcycggcec | 245 |
| se tagssccs | cegcag&gag | r 0' r qc a ai a ej | gegggcgage | ggsgggggg-:. | cggcg-sogc | 300 |
| gggcTccggg | ggctgcgggc | ggtggatgge | egeAggcg el. | ccgggga heg | TG.VHs | 565 |
| cgseggeget | gsgsgggsgo | sgceatgcgt | cassytgahg | ag | 4 02 |
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás VIII. lator aktivitású fehérje előállítására és izolálására, azzal jellemezve, hogy az ATCC>aél (American Type Culture- Cohecdon) CRL-12568 katalógusszámon nyilvántartott, a fehérjét kódoló szekvenciát promőterhez kapcsolt formában tartalmazó sejteket szaporítunk a .fehérje expresszálását és izolálását lehetővé tévő körülmények között.
- 2. Az I. igénypont szerinti eljárás, aszal /eí/ewzve, hogy fehérjeként az 1. azonosítószámon megadott szekvenciáin Fehérjét álhíunk elő.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a fehérjét legalább 2 μϋ/sejt/nap aktivitási szinten expresszáljnk, amennyiben a sejteket píaztnaeredetü, lehetiementes· tápközegben szaporítjuk.
- 4. A 3, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a fehérjét legalább4 aU/sejt/nap aktivitási szinten expresszáljnk.
- 5. A 4, igénypont szerinti eljárás·,, azzal jellemezve, hogy a fehérjét legalább5 püZsejt/nap aktivitási szinten expresszáljnk.
- 6. Emberi sejtvonal, amely Vili, faktor aktivitású fehérjét képes expresszálni, és amely az ATCC-nél CRL·· 12568 katalógusszámon nyilvántartott sejtekből állítható elő.
- 7. A. 6. igénypont szerinti, emberi sejtvonal, amely olyan Vili. faktort képes expresszálni, amelyből a B-domén déleíálva van.
- 8. Az ATCC-nél CRL-12582 katalógusszámon nyilvántartod sejtvonakA meghatalmazott: DANUBIASzabad almi és Védjegy Iroda Kft.Dr. Svingor Ádám szabadalmi ügyvivő
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/209,916 US6358703B1 (en) | 1998-12-10 | 1998-12-10 | Expression system for factor VIII |
| PCT/US1999/029169 WO2000034505A1 (en) | 1998-12-10 | 1999-12-08 | Expression system for factor viii |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0200558A2 HUP0200558A2 (en) | 2002-06-28 |
| HUP0200558A3 HUP0200558A3 (en) | 2004-11-29 |
| HU228489B1 true HU228489B1 (en) | 2013-03-28 |
Family
ID=22780858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0200558A HU228489B1 (en) | 1998-12-10 | 1999-12-08 | Expression system for factor viii |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (10) | US6358703B1 (hu) |
| EP (1) | EP1137797B1 (hu) |
| JP (1) | JP4240818B2 (hu) |
| KR (1) | KR100616028B1 (hu) |
| AT (1) | ATE412765T1 (hu) |
| AU (1) | AU761801B2 (hu) |
| BG (1) | BG65431B1 (hu) |
| BR (1) | BRPI9916069B8 (hu) |
| CA (1) | CA2354845C (hu) |
| CZ (1) | CZ302330B6 (hu) |
| DE (1) | DE69939839D1 (hu) |
| DK (1) | DK1137797T3 (hu) |
| ES (1) | ES2315026T3 (hu) |
| HU (1) | HU228489B1 (hu) |
| IL (2) | IL143353A0 (hu) |
| NO (1) | NO329544B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ512234A (hu) |
| PL (1) | PL200676B1 (hu) |
| PT (1) | PT1137797E (hu) |
| RO (1) | RO121604B1 (hu) |
| RU (1) | RU2249041C2 (hu) |
| SI (1) | SI20644B (hu) |
| SK (1) | SK286945B6 (hu) |
| TR (1) | TR200101592T2 (hu) |
| UA (1) | UA77383C2 (hu) |
| WO (1) | WO2000034505A1 (hu) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6475725B1 (en) | 1997-06-20 | 2002-11-05 | Baxter Aktiengesellschaft | Recombinant cell clones having increased stability and methods of making and using the same |
| US6358703B1 (en) * | 1998-12-10 | 2002-03-19 | Bayer Corporation | Expression system for factor VIII |
| US6180108B1 (en) * | 1998-12-10 | 2001-01-30 | Bayer Corporation | Vectors having terminal repeat sequence of Epstein-Barr virus |
| CA2404163C (en) * | 2000-03-22 | 2009-09-29 | Octagene Gmbh | Production of recombinant blood clotting factors in human cell lines |
| EP2110385A1 (en) | 2001-06-14 | 2009-10-21 | The Scripps Research Institute | Stabilized factor VIII with engineered disulfide bonds |
| EP1596887B1 (en) * | 2003-02-26 | 2022-03-23 | Nektar Therapeutics | Polymer-factor viii moiety conjugates |
| WO2005017149A1 (en) * | 2003-06-03 | 2005-02-24 | Cell Genesys, Inc. | Compositions and methods for enhanced expression of recombinant polypeptides from a single vector using a peptide cleavage site |
| US7485291B2 (en) * | 2003-06-03 | 2009-02-03 | Cell Genesys, Inc. | Compositions and methods for generating multiple polypeptides from a single vector using a virus derived peptide cleavage site, and uses thereof |
| JP2008518597A (ja) * | 2004-10-29 | 2008-06-05 | セントカー・インコーポレーテツド | 化学的規定培地組成物 |
| EP2371856B1 (en) | 2004-11-12 | 2022-05-18 | Bayer HealthCare LLC | Site-directed modification of FVIII |
| ES2439641T3 (es) | 2005-12-20 | 2014-01-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Composiciones y procedimientos de producción de una composición |
| AR058568A1 (es) | 2005-12-20 | 2008-02-13 | Bristol Myers Squibb Co | Metodos para producir una composicion con moleculas ctla4-ig a partir de un medio de cultivo |
| DK2235197T3 (en) | 2007-12-27 | 2017-10-09 | Baxalta GmbH | Methods of cell culture |
| KR101005967B1 (ko) | 2008-04-12 | 2011-01-05 | (주)셀트리온 | 우수한 재조합 단백질을 생산하기 위한 인간 숙주 세포 |
| KR20110033242A (ko) * | 2008-06-25 | 2011-03-30 | 바이엘 헬스케어 엘엘씨 | 면역원성이 감소된, 인자 ⅷ 뮤테인 |
| JP2012500250A (ja) | 2008-08-21 | 2012-01-05 | オクタファルマ アクチェン ゲゼルシャフト | 組換えにより産生したヒト第ｖｉｉｉ及び第ｉｘ因子 |
| CA2735376C (en) * | 2008-09-03 | 2016-11-29 | Octapharma Ag | New protecting compositions for recombinantly produced factor viii |
| EP2393828B1 (en) | 2009-02-03 | 2016-10-12 | Amunix Operating Inc. | Extended recombinant polypeptides and compositions comprising same |
| JP5739865B2 (ja) * | 2009-03-24 | 2015-06-24 | バイエル・ヘルスケア・エルエルシー | 第ｖｉｉｉ因子変異体および使用の方法 |
| WO2011028229A1 (en) | 2009-08-24 | 2011-03-10 | Amunix Operating Inc. | Coagulation factor ix compositions and methods of making and using same |
| US20110150843A1 (en) * | 2009-10-30 | 2011-06-23 | National Institute Of Immunology | Method for the therapeutic correction of hemophilia a by transplanting bone marrow cells |
| US20130017997A1 (en) * | 2010-08-19 | 2013-01-17 | Amunix Operating Inc. | Factor VIII Compositions and Methods of Making and Using Same |
| DK3626737T3 (da) * | 2011-05-13 | 2024-02-05 | Octapharma Ag | Fremgangsmåde til at forøge produktiviteten af eukaryote celler i produktionen af rekombinant fviii |
| LT2804623T (lt) | 2012-01-12 | 2019-12-10 | Bioverativ Therapeutics Inc | Chimeriniai viii faktoriaus polipeptidai ir jų panaudojimas |
| RS63870B1 (sr) | 2012-02-15 | 2023-01-31 | Bioverativ Therapeutics Inc | Sastavi faktora viii i postupci za pravljenje i upotrebu istih |
| HUE043537T2 (hu) | 2012-02-15 | 2019-08-28 | Bioverativ Therapeutics Inc | Rekombináns VIII faktor fehérjék |
| US10548953B2 (en) | 2013-08-14 | 2020-02-04 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Factor VIII-XTEN fusions and uses thereof |
| CN116731201A (zh) | 2014-01-10 | 2023-09-12 | 比奥贝拉蒂治疗公司 | 因子viii嵌合蛋白及其用途 |
| EP3331608A4 (en) | 2015-08-03 | 2019-05-01 | Bioverativ Therapeutics Inc. | FUSION XI FUSION PROTEINS AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAME |
| HUE065455T2 (hu) | 2016-04-15 | 2024-05-28 | Takeda Pharmaceuticals Co | Eljárás és berendezés egy farmakokinetikai gyógyszer adagolási rendjének biztosítására |
| EP3487538A1 (en) | 2016-07-22 | 2019-05-29 | Nektar Therapeutics | Conjugates of a factor viii moiety having an oxime-containing linkage |
| US10896749B2 (en) | 2017-01-27 | 2021-01-19 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Drug monitoring tool |
| US20200245667A1 (en) * | 2017-09-13 | 2020-08-06 | Evolve Biosystems, Inc. | Oligosaccharide compositions and their use during transitional phases of the mammalian gut microbiome |
| KR20190086269A (ko) * | 2018-01-12 | 2019-07-22 | 재단법인 목암생명과학연구소 | 체내 지속형 재조합 당단백질 및 이의 제조방법 |
| WO2020086686A2 (en) * | 2018-10-23 | 2020-04-30 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Compositions and methods for modulating factor viii function |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6045849B2 (ja) | 1980-08-25 | 1985-10-12 | 林原 健 | ヒトエリトロポエチンの製造方法 |
| US4766075A (en) * | 1982-07-14 | 1988-08-23 | Genentech, Inc. | Human tissue plasminogen activator |
| GB8308235D0 (en) * | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
| US4757006A (en) * | 1983-10-28 | 1988-07-12 | Genetics Institute, Inc. | Human factor VIII:C gene and recombinant methods for production |
| US4703008A (en) * | 1983-12-13 | 1987-10-27 | Kiren-Amgen, Inc. | DNA sequences encoding erythropoietin |
| KR890002004B1 (ko) * | 1984-01-11 | 1989-06-07 | 가부시끼 가이샤 도오시바 | 지폐류 판별장치 |
| US4965199A (en) * | 1984-04-20 | 1990-10-23 | Genentech, Inc. | Preparation of functional human factor VIII in mammalian cells using methotrexate based selection |
| US4970300A (en) * | 1985-02-01 | 1990-11-13 | New York University | Modified factor VIII |
| EP0218712B1 (en) * | 1985-04-12 | 1992-02-26 | Genetics Institute, Inc. | Novel procoagulant proteins |
| US5198349A (en) * | 1986-01-03 | 1993-03-30 | Genetics Institute, Inc. | Method for producing factor VIII:C and analogs |
| ATE63335T1 (de) * | 1986-07-11 | 1991-05-15 | Miles Inc | Herstellung von rekombinantem protein. |
| GB2197321B (en) | 1986-09-12 | 1990-10-03 | Genentech Inc | Method and vectors for obtaining continuous production of heterologous protein in a eukaryotic host cell line |
| IL86693A (en) * | 1987-06-12 | 1994-06-24 | Stichting Centraal Lab | Proteins that have the activity IIIV of the blood, a process for their preparation that uses cells are produced through genetic engineering and pharmaceutical preparations that contain them |
| SE465222C5 (sv) | 1989-12-15 | 1998-02-10 | Pharmacia & Upjohn Ab | Ett rekombinant, humant faktor VIII-derivat och förfarande för dess framställning |
| US5661008A (en) * | 1991-03-15 | 1997-08-26 | Kabi Pharmacia Ab | Recombinant human factor VIII derivatives |
| US5859204A (en) | 1992-04-07 | 1999-01-12 | Emory University | Modified factor VIII |
| EP0629700A3 (en) * | 1993-06-10 | 1995-02-15 | Miles Inc | Vector and mammalian cell line having improved productivity. |
| US5952198A (en) * | 1995-05-04 | 1999-09-14 | Bayer Corporation | Production of recombinant Factor VIII in the presence of liposome-like substances of mixed composition |
| DE19517194A1 (de) * | 1995-05-11 | 1996-11-14 | Giesecke & Devrient Gmbh | Vorrichtung und Verfahren zur Prüfung von Blattgut, wie z.B. Banknoten oder Wertpapiere |
| MX9504215A (es) | 1995-10-05 | 1997-04-30 | Inst Politecnico Nacional | Procedimiento mejorado para la purificacion de oligopeptidos con pesos moleculares de 1000 a 10,000 daltones, a partir de estractos leucocitos y su presentacion farmaceutica. |
| US5922959A (en) * | 1996-10-15 | 1999-07-13 | Currency Systems International | Methods of measuring currency limpness |
| US5923413A (en) * | 1996-11-15 | 1999-07-13 | Interbold | Universal bank note denominator and validator |
| US5804420A (en) * | 1997-04-18 | 1998-09-08 | Bayer Corporation | Preparation of recombinant Factor VIII in a protein free medium |
| AU735763B2 (en) * | 1997-12-05 | 2001-07-12 | Immune Response Corporation, The | Novel vectors and genes exhibiting increased expression |
| US6040584A (en) * | 1998-05-22 | 2000-03-21 | Mti Corporation | Method and for system for detecting damaged bills |
| US6528286B1 (en) * | 1998-05-29 | 2003-03-04 | Genentech, Inc. | Mammalian cell culture process for producing glycoproteins |
| US6136599A (en) * | 1998-12-10 | 2000-10-24 | Bayer Corporation | Human hybrid host cell for mammalian gene expression |
| US6358703B1 (en) | 1998-12-10 | 2002-03-19 | Bayer Corporation | Expression system for factor VIII |
| US6180108B1 (en) * | 1998-12-10 | 2001-01-30 | Bayer Corporation | Vectors having terminal repeat sequence of Epstein-Barr virus |
-
1998
- 1998-12-10 US US09/209,916 patent/US6358703B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-08-12 UA UA2001074777A patent/UA77383C2/uk unknown
- 1999-12-08 ES ES99966068T patent/ES2315026T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-08 AU AU21701/00A patent/AU761801B2/en not_active Expired
- 1999-12-08 WO PCT/US1999/029169 patent/WO2000034505A1/en active IP Right Grant
- 1999-12-08 CZ CZ20012024A patent/CZ302330B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-08 DK DK99966068T patent/DK1137797T3/da active
- 1999-12-08 EP EP99966068A patent/EP1137797B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-08 SI SI9920097A patent/SI20644B/sl active Search and Examination
- 1999-12-08 HU HU0200558A patent/HU228489B1/hu unknown
- 1999-12-08 DE DE69939839T patent/DE69939839D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-08 JP JP2000586938A patent/JP4240818B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-08 SK SK792-2001A patent/SK286945B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-08 CA CA002354845A patent/CA2354845C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-08 IL IL14335399A patent/IL143353A0/xx unknown
- 1999-12-08 AT AT99966068T patent/ATE412765T1/de active
- 1999-12-08 PT PT99966068T patent/PT1137797E/pt unknown
- 1999-12-08 NZ NZ512234A patent/NZ512234A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-08 KR KR1020017007149A patent/KR100616028B1/ko active IP Right Grant
- 1999-12-08 RU RU2001119156/13A patent/RU2249041C2/ru active
- 1999-12-08 TR TR2001/01592T patent/TR200101592T2/xx unknown
- 1999-12-08 RO ROA200100649A patent/RO121604B1/ro unknown
- 1999-12-08 PL PL349284A patent/PL200676B1/pl unknown
- 1999-12-08 BR BRPI9916069A patent/BRPI9916069B8/pt not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-24 IL IL143353A patent/IL143353A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-01 NO NO20012718A patent/NO329544B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-06-06 BG BG105567A patent/BG65431B1/bg unknown
- 2001-12-06 US US10/006,091 patent/US20020102730A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-01-15 US US10/047,257 patent/US20020115152A1/en not_active Abandoned
- 2002-08-22 US US10/225,900 patent/US7459525B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-04-25 US US11/789,580 patent/US20090036358A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-11-08 US US12/941,685 patent/US8207117B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-05-29 US US13/482,326 patent/US8945869B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-06-14 US US13/918,053 patent/US9249209B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-12-30 US US14/985,134 patent/US9650431B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-04-05 US US15/480,162 patent/US20170267745A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU228489B1 (en) | Expression system for factor viii | |
| US20210292729A1 (en) | Processable single chain molecules and polypeptides made using same | |
| AU627432B2 (en) | Process for producing recombinant human factor viii:c and transformant to be used therefor | |
| JP3343357B2 (ja) | レトロウイルスによる標的細胞への遺伝子導入方法 | |
| KR20180118659A (ko) | 최적화된 viii 인자 유전자 | |
| SE465222B (sv) | Ett rekombinant, humant faktor viii-derivat och foerfarande foer dess framstaellning | |
| KR20040047698A (ko) | 변형된 ｃＤＮＡ 인자 Ⅷ 및 이의 유도체 | |
| CN113396223A (zh) | 表达因子ix的慢病毒载体的用途 | |
| US6187564B1 (en) | DNA encoding erythropoietin multimers having modified 5′ and 3′ sequences and its use to prepare EPO therapeutics | |
| US5736360A (en) | Endothelial cell tropic compositions and methods of making and using the same | |
| EP1673391B1 (en) | MODIFIED cDNA FOR HIGH EXPRESSION LEVELS OF FACTOR VIII AND ITS DERIVATIVES | |
| EP1502921A1 (en) | Recombinant mutated human factor VIII (FVIII) with improved stability | |
| CA2425732A1 (en) | Optimized messenger rna | |
| MXPA01005667A (en) | Expression system for factor viii | |
| RU2803163C2 (ru) | Применение лентивирусных векторов, экспрессирующих фактор viii |