HU210334B

HU210334B - Process for production of nitroglycerine plaster

Info

Publication number: HU210334B
Application number: HU9303532A
Authority: HU
Inventors: Robert-Peter Klein; Reinhold Meconi; Henning Knobelsdorff; Rainer Hoffmann; Dieter Beutner; Hans-Michael Wolff
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts; Sanol Arznei Schwarz Gmbh
Priority date: 1991-06-10
Filing date: 1992-05-25
Publication date: 1995-03-28
Also published as: IE67792B1; KR0165875B1; CA2109956A1; EP0518113A1; CN1053591C; NO934518D0; ES2077419T3; CA2109956C; GEP19991583B; UA29400C2; CN1072093A; JPH06506944A; FI101854B1; FI935522A; HUT65979A; IE921863A1; DK0588839T3; EP0588839A1; FI101854B; JP2579729B2

Description

A találmány tárgya eljárás nitroglicerin transzdermális adagolásához alkalmas bőrtapasz előállítására, amely hordozó fóliából és térhálósított akril-kopolimer alapú, nitroglicerint tartalmazó tapadó masszából áll. A tapasznak továbbá védőfóliája is van, amelyet a tapasz alkalmazása, azaz bőrre való elhelyezése előtt lehúzással el kell távolítani.

Nitroglicerin transzdermális adagolására szolgáló bőrtapaszok számos alakban ismertek. A DE 2 135 533 és a DE 3 315 272 számú német szabadalmi leírások például szabályozott hatóanyagleadású, többrétegű tapaszt ismertetnek. A nitroglicerin felszabadítása különböző módon történik, a DE 2 135 533 számú német szabadalmi leírás szerint egy rétegből álló tárolóból szabályozó membránon keresztül, a DE 3 315 272 számú német szabadalmi leírás szerint a tárolóréteg különös kialakításának köszönhetően. A sok rétegből álló tapaszok előállítása igen bonyolult és drága, ezért a közelmúltban olyan tapaszt fejlesztettek ki, amely - a hordozó fóliát leszámítva - egyetlenegy rétegből áll. Ahhoz, hogy a tapasz elegendő nitroglicerint tudjon felvenni, majd a bőrön keresztül leadni, számos öntapadó masszát fejlesztettek ki, a legkülönbözőbb tulajdonságokat, például a hatóanyagfelvevő képességet, a hatóanyagleadást és bőrön való tapadást variálva. Példaként az alábbi irodalmat nevezzük meg: GB-A 2 095 108, DE-OS 3 231 400, GBA 2 086 224, EP-A 0 062 682, EP 85 903 926 5, EP 86 902 978· 5, EP 0 285 550, EP 0 272 562, US 4 608 249 és DEr-PS 3 200 369 számú szabadalmi leírások. Az alkalmazott anyagoktól és a térhálósodás fokától függően a tapaszok különböző mértékben tudják felvenni és leadni a nitroglicerint, különböző mértékben tapadnak a bőrön, különböző mértékben elfogadható fiziológiai értelemben (bőrizgatás). Van olyan tapasz is, amely transz-epidermális anyagtranszportot gyorsító anyagokat, azaz felszívódást gyorsító anyagokat tartalmaz.

A találmány célja a nitroglicerin transzdermális adagolására alkalmas, bőrre ragasztható tapasz kifejlesztése olyan öntapadó massza alkalmazásával, amely nemcsak sok nitroglicerint tud felvenni, hanem sokat le is tud adni, úgyhogy az egy napra szükséges mennyiség felszabadításához kisebb felület szükséges, így a tapasz kicsi lehet, ami csökkenti a költségét A találmány további célja az előállítási eljárás egyszerűsítése speciális öntapadó massza alkalmazása révén, és a felszívódást gyorsító anyagok megtakarítása. A farmakológiai kiszerelés egyszerűsödése során a bőr initálásának és/vagy a nitroglicerinkoncentráció ellenőrizhetetlen változásának veszélye csökken; az utóbbi lehet az oka annak, hogy a felszívódást elősegítő anyagok a bőrön keresztül felszívódnak.

A nitroglicerin transzdermális adagolására alkalmas találmány szerinti tapasz előállítása során nitroglicerint tartalmazó, térhálósított akrilát-vinilacetát-kopolimer bázisú öntapadó masszát készítünk és szokásos hordozóra kenünk. Az eljárásra jellemző, hogy

- 21-40 t% vinilacetát, 55-70 t% akrilsav-C₂-C₈alkilészter és 3-10 t% akrilsav-C₂-C₄-hidroxialkil-észter (monomerek összesen 1001%) elegyét szerves oldószerben gyökösen polimerizáljuk,

- a kapott polimerizátumhoz szokásos térhálósítót és a felhasználási célnak megfelelő mennyiségű nitroglicerint keverünk, végül

- a kapott elegyet hordozóra kenjük, melegítés és az alkalmazott szerves oldószerek eltávolítása közben térhálósítjuk és

- a kapott tapaszt a szokásos, lehúzható védőfóliával ellátjuk és a kívánt méretre vágjuk és/vagy sajtoljuk

A nitroglicerin a különleges akrilát-vinilacetát-kopolimer utólagos térhálósítása révén különleges módon beépül a tapadó masszába. Az akrilát-vinilacetát-kopolimer relatív viszkozitása 3,0 és 4,2 közötti.

A monomerelegy vinilacetát mellett előnyösen 2etil-hexilakrilátot és hidroxietil-akrilátot tartalmaz. A különleges akrilát-vinilacetát-kopolimer utólagos térhálósítását előnyösen titánsavészterrel, mégpedig polibutiltitanáttal és/vagy titánacetilacetonáttal végezzük, amikor is a titánsavésztert a kopolimer tömegére vonatkoztatva 0,3-3 t% mennyiségben alkalmazzuk.

A találmány szerinti tapasz előállítására jellemző, hogy 21^40t% vinilacetátot, 55-70t% akrilsav-C₂-C₈-alkilésztert és 3-10 t% akrilsav-C₂-C₄-hidroxialkil-észtert tartalmazó monomerelegy polimerizálásával kapott kopolimemek a szándékozott felhasználásnak megfelelő mennyiségű nitroglicerint és egy vagy több térhálósítót tartalmazó oldatát a kívánt rétegvastagságban felhordjuk a tapasz védőfóliájára, majd melegítéssel az oldószert eltávolítjuk és az akrilát-vinilacetát-kopolimert térhálósítjuk.

Előnyösen úgy járunk el, hogy az akrilát-vinilacetát-kopolimert, a nitroglicerint és a térhálósítót etanolban vagy etanol-metanol elegyben oldjuk, és az oldat szilárd-anyagtartalma előnyösen 40-60t%.

Kiviteli példa

A nitroglicerin transzdermális alkalmazását szolgáló tapasz találmány szerinti előállítására. A mennyiségek 100 m² felületre vonatkoznak.

Az akrilát-vinilacetát-kopolimert az alábbiak szerint állítjuk elő:

112 g vinilacetát,

270 g 2-etilhexil-akrilát, g hidroxietil-akrilát,

1,4 g azodiizobutironitril,

407 g etil-acetát.

112 g vinilacetát, 39 g 2-etilhexil-akrilát. 3 g hidroxietil-akrilát és 0,5 g azodiizobutironitril 115 g etilacetáttal készített elegyét visszafolyatásig melegítjük. A maradék kiindulási anyagot visszafolyatás közben 4 óra alatt adagoljuk. A polimerizálás befejeztével szobahőmérsékletre hűtjük az elegyet. A kapott polimer ragasztóoldat 25 °C-on Brookfield-viszkoziméterrel mért viszkozitása 5300 mPa · s, szilárdanyag-tartalom 47,9%, relatív viszkozitása 3,1.

Az oldathoz 1,35 g titánacetilacetonátot és a szilárdanyag-tartalom 401% értékre való beállításához szükséges etanolt, illetve etanol-etilacetát-elegyet adjuk.

Az akrilát-vinilacetát-kopolimer 40 t%-os oldatának 16,00 kg-jához erélyes keverés közben 4,00 kg olajos nitroglicerint adagolunk lassan. A keveréket lassú keveréssel homogenizáljuk. Az oldat 20 t% nitroglicerint tartalmaz.

HU 210 334 Β

1. példa

A fentiek szerint előállított, 201% nitroglicerint tartalmazó ragasztó oldatot 100 gm vastagságú, szilikonozott poliészterfóliára kenjük olyan mennyiségben, hogy az oldószer eltávolítása, azaz a térhálósítás után a film négyzetmétertömege 92 g/m² legyen. A filmre 19gm-es poliészterfóliát helyezünk, és a kapott sík terméket 16 cm² érintkezési felülettel rendelkező tapaszokká vágjuk. (Lásd 1. és 2. ábra*)

Az így előállított tapasz tömege 420 mg, nitroglicerin-tartalma 55 mg.

A hatóanyag felszabadulását in vitro az alábbi kísérleti elrendezéssel vizsgáljuk. 3,14 cm² felületű tapaszt módosított Franz féle diffúziós cellában [vö. Chien, Yie W., Drugs of Today Vol. 23, Növények. 11 (1987), 625646] szőrtelen egér preparált bőrére helyezünk. Közvetlenül utána a cellát buborékmentesen 18,00 ml izotóniás foszfátpuffer oldattal (32 ± 0,5 °C) töltjük és a megadott hőmérsékleten tartjuk. 2,4,6, majd 24 óra után az oldatot friss, termostatizált oldattal cseréljük. A kicserélt oldat nitroglicerintartalmát HPLC-kromatográfiásan [Pharm. Bioi. 4, 32, (1981)] meghatározzuk. Az ezzel a módszerrel 16 cm²-es tapaszra vonatkoztatott felszabadulási profilt a 3. ábra mutatja.

A nitroglicerin átlagosan (n = 3) kioldott mennyisége (± S. D.) 16 cm² esetén az alábbi volt:

óra 2,32 + 0,56 mg/16 cm² óra 4,42 ± 1,00 mg/16 cm² óra 6,43 ± 1,33 mg/cm² óra 18,74 ± 2,43 mg/cm²

2. példa

A fentiek szerint előállított, 201% nitroglicerint tartalmazó oldathoz járulékosan 0,8 t% titánacetilacetonátot (gyártja: Dynamit Nobel Nederland Β. V., 75%os izopropanolos oldat) adagolunk, az oldat szilárdanyag tartalmára vonatkoztatva. A keveréket homogenizáljuk, majd 100 μπι vastagságú szilikonozott poliészterfóliára kenjük úgy, hogy az oldószer eltávolítása után 93 g/m² felülteű fűm maradjon. A filmre 19 μπι-es poliészterfóliát helyezünk, és a kapott sík terméket 16 cm² érintkeztetési felülettel rendelkező tapaszokká vágjuk. (1. és 2. ábra). Az így előállított tapasz tömege 420 mg, nitroglicerin-tartalma 55 mg.

A hatóanyag felszabadulását az 1. példa szerint határoztuk meg. A felszabadult mennyiséget az idő függvényében szintén a 3. ábra mutatja.

óra 0,54 ±0,20 mg/16 cm² óra 1,20 ± 0,37 mg/16 cm² óra 1,78 ± 0,53 mg/cm² óra 6,60+1,56 mg/cm².

Az 1. ábrán a ,,TF’ hordozófóliát, a ,,KF’ öntapadó filmet, az ,,SF’ habfóliát jelent a tapasz keresztmetszetén. A 2. ábra bal oldalán a kivágott tapaszt színoldalának, jobb oldalán pedig a tapasz fonák oldalának sematikus rajza látható.

3. példa

A fentiek szerint előállított, 20 t% nitroglicerint tartalmazó oldatot 100 μm vastagságú szilikonozott poliészterfóliára kenjük úgy, hogy az oldószer eltávolítása után 64 g/cm² felülettömegű film maradjon. A filmre 19 μιη-es poliészterfóliát helyezünk, és a kapott sík terméket 16 cm² érintkezési felülettel rendelkező tapaszokká vágjuk. (1. és 2. ábra). Az így előállított tapasz tömege 360 mg, nitroglicerin-tartalma 40 mg.

A hatóanyag felszabadulását az L példa szerint határoztuk meg. A felszabadult mennyiséget az idő függvényében szintén a 3. ábra mutatja.

2 óra	1,27 ± 0,29 mg/16 cm²
4 óra	2,48 ±0,48 mg/16 cm²
6 óra	3,56 ± 0,60 mg/cm²
24 óra	10,79 + 0,82 mg/cm².

Claims

1. Eljárás nitroglicerin transzdermális adagolására alkalmas tapasz előállítására, mely eljárás során nitroglicerint tartalmazó, térhálósított akrilát-vinilacetát-kopolimer bázisú öntapadós masszát készítünk és szokásos hordozófóliára kenünk, azzal jellemezve, hogy

- 21—401% viniacetát, 55-701% akrilsav-C₂-Cgalkilészter és 3-10 t% akrilsav-C₂-C₄-hidroxialkil-észter (monomerek összesen 100 t%) elegyét szerves oldószerben gyökösen polimerizáljuk,

- a kapott polimerizátumhoz szokásos térhálósítót és a felhasználási célnak megfelelő mennyiségű nitroglicerint keverünk,

- a kapott elegyet védőfóliára kenjük, melegítés és az alkalmazott szerves oldószerek eltávolítása közben térhálósítjuk, majd

- a kapott tapaszt a szokásos, lehúzható védőfóliával ellátjuk és/vagy sajtoljuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy akrilsav-C₂-C₄-hidroxilészterként hidroxietilakrilátot alkalmazunk.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy akrilsav-C₂-Cg-alkilészterként 2-hidroxi-etilakrilátot és etilakrilátot alkalmazunk.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a térhálósítóként titánsavésztert vagy titánsavészterek elegyét alkalmazzuk.

5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a térhálósításhoz 0,3-3 t% titánsavésztert vagy titánsavészterek elegyét alkalmazzuk, a térhálósítót tartalmazó kopolimer tömegére számítva.

6. Az 1-5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az akrilát-vinilacetát-kopolimert, a nitroglicerint és a térhálósítót etanolban vagy etanol-metanol elegyben oldjuk, és az oldat szilárdanyag tartalma 40-601%.