HU204851B - Process for producing hirudine derivatives with elongated activity and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents
Process for producing hirudine derivatives with elongated activity and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU204851B HU204851B HU892808A HU280889A HU204851B HU 204851 B HU204851 B HU 204851B HU 892808 A HU892808 A HU 892808A HU 280889 A HU280889 A HU 280889A HU 204851 B HU204851 B HU 204851B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hirudin
- gly
- glu
- cys
- leu
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K17/00—Carrier-bound or immobilised peptides; Preparation thereof
- C07K17/02—Peptides being immobilised on, or in, an organic carrier
- C07K17/10—Peptides being immobilised on, or in, an organic carrier the carrier being a carbohydrate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/81—Protease inhibitors
- C07K14/815—Protease inhibitors from leeches, e.g. hirudin, eglin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új, nyújtott hatású hirudinszármazékok előállítására. A találmány szerint előállított hirudinszármazékok trombin-inhibitorként használhatók.
Hirudinok ismertek például a 142 860,158 564,158
986,168 342,171 024,193 175, 200 655, 209 061 és
227 938 számú európai szabadalmi leírásokból, a 34 45
517 Al és 38 05 540.6 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásokból és a Chang, FEBS, 164, 307 (1983) szakirodalmi helyről. Chang többek között kimutatta, hogy a C-terminálison végrehajtott láncrövidítések erősen befolyásolják a hirudinok antitrombotikus hatását. Megfelelőén leírták már a hirudinoknak az antikoagulációs terápiában való alkalmazását is [P. Walsmann és F. Markwardt; Pharmazie, 36, 653 (1981)]. A hírűdül specifikus trombingátló, egyébként azonban farmakológiailag inért, azaz ez ideig nem álapítottak meg nemkívánt mellékhatásokat.
A gyógyászati felhasználás szempontjából, trombózis profilaktikumként való alkalmazásnál hátrányos azonban a hirudinoknak az állati vagy emberi szervezetben való viszonylag rövid tartózkodási ideje [Richter és mtsai, Haematol. 115 64 (1988); Markwardt és mtsai, Pharmazie 43 202 (1988)].
A találmány célja a fentieknek megfelelőén olyan hirudinszármazékok felkutatása, amelyek hosszabb felezési idővel bírnak, vagy amelyeknek a kiürülése alacsony.
A kitűzött célt nem várt módon olyan hirudinszármazék előállításával értük el, amely hirudinből vagy annak fiziológiás szempontból elfogadható, savval vagy bázissal alkotott sójából és egy dextrán vagy Sepharose hordozóanyagból áll.
Az alkalmazott hirudin képlete:
1 10 Leu-Thr-Tyr-Thr-Asp-Cys-Thr-Glu-Ser-Gly-Gln20
-Asn-Leu-Cys-Leu-Cys-GIu-GIy-Ser-Asn-Val30
-Cys-GIy-Gln-GIy-Asn-Lys-Cys-He-Leu-Gly40
-Ser-Asp-Gly-GIu-Lys-Asn-Gln-Cys-Val-Thr50
-Gly-GIu-Gly-Thr-Pro-Lys-Pro-GIn-Ser-His60
-Asn-Asp-Gly-Asp-Phe-Glu-Glu-He-Pro-Glu-GIu-Tyr-Leu-Gln.
Ez a hirudin szakember számára általánosan ismert 50 peptidkémiai módszerekkel, például a Houben-Wéyl, Methoden dér organischen Chemie, 15/2. kötet szakirodalmi helyen leírt módszerrel, különösen pedig szilárd fázisú szintézissel, műit például a B. Merifíeld, [J.
Am. Chem. Soc. 85, 2149 (1963)] vagy R. C. Shep- 55 páni, [Int. J. Peptide Protein Rés. 21, 118 (1983)] szakirodalmi helyen leírt eljárással, vagy ezekkel ekvivalens eljárásokkal állíthatók elő. Más eljárás szerűit előállítható a megnevezett hirudin szakember számára ismert géntechnikai eljárásokkal is. 60
Hordozóanyagként dextránt (M=20 000-75 000), előnyösen 70 000 molekulatömegú dextránt, vagy Sepharose-okat, például CH-Sepharose 4B-t (Phaimacia), agarózokat, cellulózt, hidroxi-metakrilátot alkalmazunk, amely hordozóanyagok közül a dextrán metaperjodáttal, a Sepharose a gyártó cég által leírt eljárással aktiválható.
A hirudinnak a hordozóanyaghoz való aránya a hirudinszánnazékokban igen széles körben változhat. Az arány a hordozóanyag fajtájától és a reakciókörülményektől függő.
A találmány szerint a hirudínszármazékokat úgy állítjuk elő, hogy a hirudűit egy aktív dextrán vagy Sepharose hordozóanyaggal 0 és 25 °C közötti, előnyösen 4 °C hőmérsékleten reagáltatjuk.
A találmány szerint előállított hirudinszármazékok értékes trombin-inhibitorok, amelyek meghosszabbodott felezési idejükkel tűnnek ki, miáltal széleskörűen alkalmazhatók például a trombózis profilaxis területén.
A hirudinokat és hirudinszármazékokat például előnyösen alkalmazzák szívbillentyűkön (például műanyag billentyűkön), mű véredényeken, biokompatibilis gyógyászati készítmények katéterem vagy használatban lévő vérdializáló berendezések szűrőin, membránjain és egyéb anyagain, például keiámiarészein történő felületi réteglerakódás esetén.
Az egyes vérkomponensek meghatározásánál és elemzésénél az a probléma merül fel, hogy a vizsgálandó vért előzetesen kezelni kell. Ez az ilyen vizsgálatok bizonyító erejével kapcsolatos problémát jelenthet. A hirudinnal rétegezett vizsgálati csövecskék alkalmazása a gyakorlatban új lehetőségeket tár fel.
Felhasználásra kerülnek továbbá a hirudinok és hirudinszármazékok implantátumokban, többek között olyanokban, amelyek a hatóanyag elnyújtott felszabadulását szolgálják, például ozmotikus miniszivattyúkban, biológiailag Iebomló mikrokapszulákban és liposzómakészífményekben.
A találmány szerint előállított hirudinszármazékok azt mutatják, hogy a hirudin nagy molekulatömegú hordozóanyagokkal reagáltatható, miközben a hírűdül nem várt módon megőrzi aktivitását. A hirudinok farmakokinetikus viselkedése előnyösen megváltozik. Ha összehasonlító kísérletben patkányoknak hirudint és dextrán-hirudint injektálunk be, és a plazmakoncentrációt egy trombingátlási teszttel mérjük, egy óra múlva mintegy tizedrésznyi mennyiségű dextrán-hirudinnal mérhető trombíngátlás észlelhető. Egy további előny abban rejlik, hogy a hirudinszármazék felezési ideje nem várt módon meghosszabbodik. Dextrán-hirudin esetén ez 6-7 óra, míg a hirudin esetén 1-2 óra [Markwardt és mtsai, Pharmazie 43, 202 (1988)].
A következő példákban a találmány szerinti eljárást világítjuk meg a 38 05 540.6 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban leírt (’Leu-ThrHirudin’) alkalmazásával. A reagáltatás során egyes reakciókörülmények megváltoztathatók.
HU 204 851 Β
1. példa
Hirudin előállítása
A hirudin származhat például élesztősejtekből, amelyek a 38 05 540.6 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalomban leírt módon hirudint termelnek. A kapott hirudint HP20-oszlopon kromatográfiásan dúsítjuk, a 37 38 541.0 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon. Dialízist, majd trombin-Sepharose-on végzett affinitás-kromatográfiát [Walsmann, P.: Pharmazie 36, 860-861 (1981)] követően a végleges tisztítást fordított fázisú, nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással végezzük.
A hirudin szintézise azonban elvégezhető más, ismert, géntechnológiai vagy peptidkémiai eljárásokkal is.
2. példa
A hirudin alkalmazása és trombingátlás-vizsgálat
Mintegy 300 g testtömegu hím és nőstény Wistar-patkányokat 1,5 g/testtömeg kg etil-uretán intraperitoneális beadásával anesztetizálunk. A patkányoknak 1000 ATE/kg hirudinszármazékot, nevezetesen autentikus hirudin (’Leu-Thr-Hirudin’) fiziológiás nátrium-klorid-oldatban készült oldatát adjuk be intravénásán. Vérvétel céljára az állatok nyaki verőerébe katétert ültetünk be. Az antitrombin-aktivitás meghatározására az állatoktól vért veszünk, és azt citráttal kezeljük. 0,1 ml kezelt vért 0,1 ml trisz/HCl-pufferrel (0,1 mól/1; pH=7,4) elegyítünk, és 37 °C hőmésékleten előinkubáljuk. Ezután 0,1 ml trombinoldatot (10 NIH-E/ml) adunk hozzá, és az alvadási időt Schnitger- és Gross-féle koagulométeirel meghatározzuk. A vizsgálattal egyidejűleg referenciaplazmával kalibrációs görbét veszünk fel, amelyből a mindenkori plazmahirudin, illetve a plazmahirudin-származék koncentráció leolvasható.
3. példa
Dextrán-hirudin előállítása
A hirudin (’Leu-Thr-Hirudin’) és a 70 000-es molekulatömegű dextrán összekapcsolását Parikh J. és mtsai [Meth. Enzymol. 34, 77 (1974)] eljárása szerint végezzük. A dextránt metaperjodáttal 4 °C hőmérsékleten való kezeléssel aktiváljuk, majd dializáljuk és liofilizáljuk. 2 g aktivált dextránt 285 ml 0,1 mól/literes pH=8,8-as nátrium-foszfát-pufferben szobahőmérsékleten feloldunk, az oldatot 4 °C hőmérsékletre hűtjük, majd hozzáadunk 20 mg hirudint, és ezzel 14 órán át inkubáljuk. Ezután 75 ml-es részeket elválasztunk és liofilizálunk. A liofilizált anyagból a puffersókat gélszűréssel (Sephadex G-25®, 1 cm· 100 cm) eltávolítjuk, majd az oldatot ismét liofilízáljuk. A reakció a három lizin közül legalább egy, és az aktivált dextrán között játszódik le.
A képződött Schiff-bázis redukálására 75 mg Na[BH4]-ot adunk a 75 ml inkubált oldathoz, 40 percig 4 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldatot vízzel szemben 24 órán át 4 °C hőmérsékleten dializáljuk [Membrán: Servapor Dialysis Lubing; átmérő: 10 mm, Serva Feinbiochemica GmbH (Heidelberg)]. Ezután gélszűrést végzünk (Sephadex G-25®), majd az anyagot liofilízáljuk. A dextrán-hirudint trombin-Sepharose affinitás-kromatog ráfiás eljárással az 1. példa szerint tisztítjuk. Dialízist é fagyasztva szárítást követően 1,1 g liofilizátumot ka púnk. A készítmény fehérjetartalma aminosav-elemzés alapján 1,1 %. Az aktivitást Griesbach és mtsai eljárásával [Thromb. Rés. 37, 347-350 (1985)] határozzuk meg,; kapott fajlagos aktivitás 60 AT-E/mg.
A fenti módon tisztított dextrán-hirudint 200 AT E/állat dózisban i.v. Wistar-patkányoknak adjuk be. óra múlva a plazma aktivitása 10 AT-E/ml. 4 óra múlva még 6 AT-E/ml (az 1 órás értéknek mintegy 70%-a aktivitás mérhető. Ha nem hordozóanyaggal kapcsolt hirudint alkalmazunk azonos dózisban, 4 óra elteltével a plazmában 1 óra után mért aktivitásnak már csal 16%-a van jelen. A kísérleti állatok általános állapotát nem befolyásolja a kezelés.
4. példa
Nagy fajlagos aktivitású dextrán-hirudint állítunk elő í
3. példában leírt kapcsolási eljárással a hirudint az akti vált dextránhoz viszonyítva megnövelt arányban alkal mázzuk. 0,25 g aktivált dextránt 5 ml, 0,1 mól/l-es pH-8,8-as foszfátpufferben oldunk. Az oldathoz 50 mj hirudint adunk, 14 órán át inkubáljuk, végül 20
NaCBHJ-tal reagáltatjuk. Az oldatot egy órán át vízzé szemben dializáljuk. A továbbiakban a feldolgozást gél· szűrései és affinitás-kromatográfiás eljárással a 3. példá· bán leírt módon végezzük. A tisztított termék fajlagos aktivitása 500 AT-E/mg, fehérjetartalma aminosav-elemzés szerint 7,8%.
A dextránnal kapcsolt hirudint (konjugátum) Rhesus-majomnak adjuk be i.v. 1600 AT-E/kg dózisban Időnként vérmintát veszünk és meghatározzuk a írombinidőt (TT) és a részleges tromboplasztinidőt (PTT)
Az eredményeket az 1. táblázatban ismertetjük. Itt is megmutatkozik a konjugátum meghosszabbodott hatástartama a kapcsolatlan hirudinéhoz képest, amel> utóbbinak a trombinideje már 1 óra alatt 100 sec alatti értékre csökken. A találmány szerint előállított készít40 mény jól elviselhető, nincs mellékhatása.
1. táblázat
Dextrán-hirudin befolyása Rhesus-majomban Yér koagulációjára (3,3 mg/kg i.v. adagolás esetén)
| idő (perc) | TT (sec) | ΡΊΤ (sec) |
| 0 | 27,5 | 38,5 |
| 5 | >300 | 91,7 |
| 15 | >300 | 89,7 |
| 30 | >300 | 93,0 |
| 60 | >300 | 84,4 |
| 120 | >300 | 63,8 |
| 180 | >300 | 47,9 |
| 240 | >300 | 48,4 |
| 300 | >300 | 48,4 |
| 360 | 94,7 | 46,2 |
| 420 | 45,2 | 44,5 |
| 480 | 48,4 | 47,0 |
HU 204851 Β
5. példa
Sepharose-hirudin előállítása mg hirudint 2 ml 0,1 mól/l-es nátrium-hidrogénkarbonátban és 0,5 ml/l-es nátrium-kloridban pH=8,0 érték mellett oldunk. 400 mg, a gyártó előírása szerint 5 aktivált CH-Sepharose 4 B-t (Pharmacia) a gyártó előírása szerint duzzasztunk. Ezután a fehérjeoldatot a hordozóanyaghoz adjuk, és 1,5 órán át 23 ’C hőmérsékleten az elegyet állni hagyjuk. Ezután az elegyról a folyadékot leszívatjuk, és az ímmobilizált hirudint a 10 maradék kötőcsoportok inaktiválása céljából 1 órán át 0,1 mól/literes pH=8,0 értékű triszpufferben állni hagyjuk. Ezután a hordozóanyagot a gyártó előírása szerint mossuk.
A fehérje kapcsolási hozama mintegy 5%. A bioló- 15 giai aktivitást a 2. példában leírt módon határozzuk meg. A kezelt plazmából a Sepharose-hirudint izoláljuk, 1-1,5 mól/I-es nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd ismét a gátlási vizsgálatba visszük. A mért aktivitás az első mérés hibahatárán belül van. 20
A termék biológiai aktivitását az alvadási idő megadásával jellemezzük.
| 3 mg Sepharose-hirudin | alvadási idő >300 s |
| 0,3 mg Sepharose-hirudin | 100±16s |
| Összehasonlításul: 3 mg Sepharose | 34±8 s |
| Vér | 25±5s |
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az0 1 10 Leu-Thr-Tyr-Thr-Asp-Cys-Thr-Glu-Ser-Gly-Gln20-Asn-Leu-Cys-Leu-Cys-Glu-Gly-Ser-Asn-Val30-Cys-GIy-GIn-Gly-Asn-Lys-Cys-Ile-Leu-Gly40 (I)-Ser-Asp-GIy-Glu-Lys-Asn-Gln-Cys-Val-Thr50-Gly-Glu-Gly-Thr-Pro-Lys-Pro-Gln-Ser-His60-Asn-Asp-Gly-Asp-Phe-Glu-Glu-He-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu-Gln (I) képletű hirudinból vagy fiziológiás szempontból elfogadható savaddíciós vagy bázissal alkotott sójából és egy hordozóanyagból álló hirudinszármazék előállítására, azzal jellemezve, hogy az (0 képletű hirudint vagy sóját metaperjodáttal aktivált dextrán hordozóanyaggal vagy aktivált Sepharose hordozóanyaggal 025 ’C-on reagáltatjuk.
- 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerint előállított hirudinszármazékot gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverünk, és gyógyászati készítménnyé alakítunk.Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: dr. Szvoboda Gabriella osztályvezető AGUILAR & TÁRSA Kft Felelős vezető: Javier Aguilar ügyvezető ig.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3819079A DE3819079A1 (de) | 1988-06-04 | 1988-06-04 | Hirudin-derivate mit verzoegerter wirkung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT51298A HUT51298A (en) | 1990-04-28 |
| HU204851B true HU204851B (en) | 1992-02-28 |
Family
ID=6355879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU892808A HU204851B (en) | 1988-06-04 | 1989-06-01 | Process for producing hirudine derivatives with elongated activity and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5538946A (hu) |
| EP (1) | EP0345616B1 (hu) |
| JP (1) | JP2804514B2 (hu) |
| KR (1) | KR0140884B1 (hu) |
| AT (1) | ATE130315T1 (hu) |
| AU (1) | AU625215B2 (hu) |
| CA (1) | CA1340197C (hu) |
| CY (1) | CY2025A (hu) |
| DE (2) | DE3819079A1 (hu) |
| DK (1) | DK175103B1 (hu) |
| ES (1) | ES2080732T3 (hu) |
| FI (1) | FI98703C (hu) |
| GR (1) | GR3018364T3 (hu) |
| HK (1) | HK1006024A1 (hu) |
| HU (1) | HU204851B (hu) |
| IE (1) | IE72201B1 (hu) |
| IL (1) | IL90507A0 (hu) |
| NO (1) | NO177312C (hu) |
| NZ (1) | NZ229402A (hu) |
| PT (1) | PT90743B (hu) |
| ZA (1) | ZA894180B (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2000887A1 (en) * | 1988-11-01 | 1990-05-01 | Cecilia S.L. Ku | Thromboresistant materials and methods for making same |
| JP3187044B2 (ja) * | 1989-12-01 | 2001-07-11 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | ヒルジン突然変異蛋白質及びヒルジンポリアルキレングリコール複合体 |
| JP2975632B2 (ja) * | 1990-03-30 | 1999-11-10 | 生化学工業株式会社 | グリコサミノグリカン修飾プロテイン |
| GB2247239A (en) * | 1990-08-22 | 1992-02-26 | Ciba Geigy Ag | Hirudin conjugates with polyoxyethylene |
| DE4041185A1 (de) * | 1990-12-21 | 1992-06-25 | Knoll Ag | Verwendung von hirudin und dessen muteinen zur kombinationsbehandlung von tumoren |
| DE4437502A1 (de) * | 1993-12-02 | 1995-06-08 | Basf Ag | Hirudin-Konjugate aus Hirudin und lipophilen Verbindungen |
| DE4342154A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Behringwerke Ag | Amidinophenylalaninderivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und diese enthaltende Mittel als Antikoagulantien |
| DE4404168A1 (de) * | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Hoechst Ag | Hirudinderivate und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE19533817C2 (de) * | 1995-09-13 | 1999-12-09 | Max Planck Gesellschaft | Komplex-gebundene Hemmstoffe aktivierbarer Stoffwechselenzyme als molekulare Marker zur Diagnostik und Therapieüberwachung |
| US7045585B2 (en) | 1995-11-30 | 2006-05-16 | Hamilton Civic Hospital Research Development Inc. | Methods of coating a device using anti-thrombin heparin |
| US6491965B1 (en) | 1995-11-30 | 2002-12-10 | Hamilton Civic Hospitals Research Development, Inc. | Medical device comprising glycosaminoglycan-antithrombin III/heparin cofactor II conjugates |
| US6562781B1 (en) | 1995-11-30 | 2003-05-13 | Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. | Glycosaminoglycan-antithrombin III/heparin cofactor II conjugates |
| US5856452A (en) | 1996-12-16 | 1999-01-05 | Sembiosys Genetics Inc. | Oil bodies and associated proteins as affinity matrices |
| DE19915862A1 (de) * | 1999-04-08 | 2000-10-12 | Max Planck Gesellschaft | Verwendung von molekulargewichtserweitertem Hirudin als Antikoagulans bei der extrakorporalen Nierenersatztherapie |
| US6809076B2 (en) * | 2000-03-20 | 2004-10-26 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Use of anticoagulant agents in the extracorporeal treatment of blood |
| US6818392B2 (en) | 2000-12-06 | 2004-11-16 | Abbott Laboratories | Monoclonal antibodies to human immunodeficiency virus and uses thereof |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1979000638A1 (en) * | 1978-02-17 | 1979-09-06 | Thin Conductive Coating Oester | A method of producing thrombosis-resistant surfaces |
| DE2930542A1 (de) * | 1979-07-27 | 1981-02-12 | Hoechst Ag | Neue insulinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| WO1985004418A1 (fr) * | 1984-03-27 | 1985-10-10 | Transgene S.A. | Vecteurs d'expression de l'hirudine, cellules transformees et procede de preparation de l'hirudine |
| US4666884A (en) * | 1984-04-10 | 1987-05-19 | New England Deaconess Hospital | Method of inhibiting binding of von Willebrand factor to human platelets and inducing interaction of platelets with vessel walls |
| DE3438296A1 (de) * | 1984-04-18 | 1985-11-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue polypeptide mit blutgerinnungshemmender wirkung, verfahren zu deren herstellung bzw. gewinnung, deren verwendung und diese enthaltende mittel |
| EP0168342B1 (de) * | 1984-06-14 | 1991-07-03 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von Thrombin-Inhibitoren |
| DE3429430A1 (de) * | 1984-08-10 | 1986-02-20 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Gentechnologisches verfahren zur herstellung von hirudin und mittel zur durchfuehrung dieses verfahrens |
| DE3500268A1 (de) * | 1985-01-05 | 1986-07-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Praeparate mit verzoegerter wirkung, verfahren zu deren herstellung sowie entsprechende mittel zur human- bzw. veterinaermedizinischen anwendung |
| DE3506992A1 (de) * | 1985-02-27 | 1986-08-28 | Plantorgan Werk Heinrich G.E. Christensen, KG, 2903 Bad Zwischenahn | Modifizierte hirudine, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische mittel, die diese wirkstoffe enthalten |
| FR2593518B1 (fr) * | 1985-05-02 | 1989-09-08 | Transgene Sa | Vecteurs d'expression et de secretion de l'hirudine par les levures transformees |
| DE3689525D1 (de) * | 1985-07-17 | 1994-02-24 | Hoechst Ag | Neue Polypeptide mit blutgerinnungshemmender Wirkung, Verfahren zu deren Herstellung bzw. Gewinnung, deren Verwendung und diese enthaltende Mittel. |
| DE3541856A1 (de) * | 1985-11-27 | 1987-06-04 | Hoechst Ag | Eukaryotische fusionsproteine, ihre herstellung und verwendung sowie mittel zur durchfuehrung des verfahrens |
-
1988
- 1988-06-04 DE DE3819079A patent/DE3819079A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-05-30 EP EP89109772A patent/EP0345616B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-30 ES ES89109772T patent/ES2080732T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-30 DE DE58909493T patent/DE58909493D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-30 AT AT89109772T patent/ATE130315T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-01 FI FI892686A patent/FI98703C/fi active IP Right Grant
- 1989-06-01 AU AU35955/89A patent/AU625215B2/en not_active Expired
- 1989-06-01 HU HU892808A patent/HU204851B/hu unknown
- 1989-06-02 KR KR1019890007560A patent/KR0140884B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-06-02 NO NO892267A patent/NO177312C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-06-02 ZA ZA894180A patent/ZA894180B/xx unknown
- 1989-06-02 DK DK198902707A patent/DK175103B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-06-02 NZ NZ229402A patent/NZ229402A/en unknown
- 1989-06-02 PT PT90743A patent/PT90743B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-06-02 IL IL90507A patent/IL90507A0/xx unknown
- 1989-06-02 JP JP1139378A patent/JP2804514B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-02 CA CA000601593A patent/CA1340197C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-12 IE IE181589A patent/IE72201B1/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-05 US US07/895,436 patent/US5538946A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-12-12 GR GR950403492T patent/GR3018364T3/el unknown
-
1998
- 1998-02-20 CY CY202598A patent/CY2025A/xx unknown
- 1998-06-11 HK HK98105201A patent/HK1006024A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU204851B (en) | Process for producing hirudine derivatives with elongated activity and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| AU651196B2 (en) | Amidinophenylalanine derivatives, a process for the preparation thereof, use thereof and agents containing these as anticoagulants | |
| CA1126652A (en) | Antithrombin preparation and process for the production thereof | |
| CA1299126C (en) | Hirudin-pa and its derivatives | |
| JPS60136597A (ja) | デスルフアトヒルジン、その製造及びそれを含む製薬組成物 | |
| US5164378A (en) | Supersulfated heparins | |
| WO1991011458A1 (en) | CYCLIC PEPTIDES CONTAINING Arg-Gly-Asp FLANKED BY PROLINE | |
| HUT57060A (en) | Process for producing compositions for inhibiting blood platelet aggregation | |
| JP4369052B2 (ja) | 抗血栓症化合物 | |
| JPH06192291A (ja) | 新規ペプチドとそれを用いた血小板凝集抑制剤及び血液凝固抑制剤 | |
| TWI403334B (zh) | 包含生物素殘基之抗血栓雙重抑制劑 | |
| JPH04502907A (ja) | 抗トロンビン | |
| JP3352128B2 (ja) | 安定性の改善された新規な合成イソヒルジン | |
| Dodt | Anticoagulatory substances of bloodsucking animals: from hirudin to hirudin mimetics | |
| EP0344068B1 (fr) | N-Polyosyl-polypeptides | |
| JPH02223525A (ja) | 血管新生阻害剤 | |
| US5786330A (en) | Peptide compounds which are therapeutically active in the cascade of blood coagulation, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH08109140A (ja) | 高血圧症予防治療剤 | |
| US5262521A (en) | Isolated atrial peptide-degrading enzyme and novel compounds useful as inhibitors thereof | |
| US5614554A (en) | Reverse transcriptase inhibitors and antiviral agents | |
| FI104232B (fi) | Hirudiinijohdannaisten käyttö trombiini-inhibiittoreina | |
| JPH03220131A (ja) | カソキシンｃを有効成分とする血圧降下剤 | |
| JPH04327538A (ja) | 新しい医薬組成物 | |
| MXPA02005278A (en) | Antithrombotic compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH, DE |