PT90743B - Processo para a preparacao de derivados de hirudina com accao retardada e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de hirudina com accao retardada e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de hirudina que apresentam uma acção retardada, bem como para a preparação de composições farmacêuticas que contêm estes derivados.
As hirudinas são conhecidas p. ex. de EP-A 142 860, EP-A 158 564, EP-A 158 986, EP-A 168 342, EP-A 171 024, EP-A 193 175, EP-A 200 655, EP-A 209 061, EP-A 227 938, DE 34 45 517 Al, DE 38 05 540.6 e Chang, FEBS, Vol. 164 (1983) 307. Chang mostra, entre outras coisas, que os encurtamentos C-terminais prejudicam fortemente a acção antitrombótica da hirudina. O significado da hirudina para a terapia de anticoagulação foi também suficientemente descrito (p.ex. P. Walsmann e F. Markwardt; Pharmazie, 36 (1981) 653). De facto a hirudina inibe a trombina de forma específica, isto é, até agora ainda não foram determinados efeitos secundários indesejados.
O tempo relativamente curto de permanência da hirudina no corpo de animais ou humanos pode ser encarado como desvanANA
tagem para a sua utilização medicinal como profilático da trom!
bose (Richter et al., Haematol. 115 (1988) 64; Markwardt et al., Pharmazie 43 (1988) 202).
A presente invenção tem por conseguinte como objectivo a preparação de novos derivados de hirudina que apresentassem um tempo de semi-vida mais longo ou cuja eliminação fosse mínima.
Este objectivo foi alcançado surpreendentemente através de derivados de hirudina, formados a partir de hirudina ou dos seus sais fisiológicamente aceitáveis e de uma substância veicular.
Como hirudinas interessam, por exemplo, os compostos descritos na literatura referida na página 1, em especial os compostos descritos em EP-A 171 024, EP-A 158 986, EP-A 209 061 e DE 38 05 540.6, como por exemplo
1 10 Leu-Thr-Tyr-Thr-Asp-Cys-Thr-Glu-Ser-Gly-Gln-Asn-Leu-Cys20
Leu-Cys-Glu-Cly-Ser-Asn-Val-Cys-Gly-Gln-Gly-Asn-Lys-Cys30 40
Ile-Leu-Gly-Ser-Asp-Gly-Glu-Lys-Asn-Gln-Cys-Val-Thr-Gly50
Glu-Gly-Thr-Pro-Lys-Pro-Gln-Ser-His-Asn-Asp-Gly-Asp-Phe60
Glu-Glu-Ile-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu-Gln.
Estas hirudinas podem ser preparadas segundo métodos da química dos peptídeos geralmente conhecidos pelos especialistas da matéria, ver p.ex. Houben-Weyl, Methoden der organische | Chemie, Vol. 15/2, de preferência por meio de síntese em fase sólida como, p.ex., é descrito por B. Merifield, J.Am. Chem.
Soc. 85, 2149 (1963) ou R.C. Sheppard, Int. J. Peptide Protein j Res. 21, 118 (1983) ou através de métodos conhecidos eguivalení tes. Em alternativa as hirudinas referidas são também obteníj veis através de métodos de tecnologia de manipulação genética
I conhecidos dos especialistas.
Para além disso interessam outras hirudinas modificadas por métodos de manipulação genética, especialmente as em que foram substituídas, por exemplo, duas ou três lisinas que ocorrem naturalmente na sequência por um ácido aminado natural, de preferência Asg ou Asn. Interessam também aquelas hirudinas que foram modificadas através de prolongamentos dirigidos N-ter minais (de preferência Lys) ou C-terminais (de preferência Met) Num prolongamento N-terminal são substituídas as lisinas que ocorrem no decurso da sequência por um outro ácido aminado natural, de preferência Asn, Arg.
Como substâncias veiculares podem ser empregues substâncias veiculares solúveis, especialmente polissacarídeos como p.ex., dextrano (p.m. 20000-75000 Dt), - de preferência dextrano (p.m. 70000 Dt)- levano, heparina (p.m. 6000-20000 Dt) ou he parina de low molecular weight (baixo peso molecular) (p.m.
< 6000 Dt), polietilenoglicol (p.m. 1500-15000 Dt) ou hidrolisado parcial de gelatina, como por exemplo hidrolisado parcial de gelatina reticulado com diisocianatos (poligelina, Haemaccel ), ou substâncias de suporte insolúveis, como p.ex. Sepharose, por exemplo Sepharose CH 4B (da Firma Pharmacia), agarose, celulose ou hidroximetacrilato, as quais foram todas activadas segundo processos conhecidos, especialmente, no entanto, dextra no, heparina e heparina de baixo peso molecular.
A proporção entre a hirudina e a substância veicular pode ter grandes variações nos derivados de hirudina. Esta pro porção depende do tipo de substância veicular e das condições de reacção.
A presente invenção refere-se por conseguinte a um processo para a preparação de derivados de hirudina, o qual se caracteriza por se fazerem reagir as hirudinas com uma substância veicular activa a uma temperatura de 0°C a 25°C, de preferência a 4°C.
Os derivados de hirudina de acordo com a presente invenção são inibidores de trombina valiosos que se distinguem especialmente por um tempo de semi-vida prolongado, o que permite como consequência um extenso emprego, p.ex. na profilaxia de tromboses.
Assim, as hirudinas e os derivados de hirudinas são utilizados com vantagem, por exemplo, nas camadas superficiais das válvulas cardíacas, (p.ex. de matéria sintética), em vasos artificiais, em cateteres de aparelhos médicos biocompatíveis ou em filtros, membranas e materiais como p.ex. cerâmicas dos aparelhos de hemodiálise correntes.
Na determinação e na detecção de componentes do sangue relevantes, coloca-se o problema de o sangue a ser examinado precisar de ser previamente tratado. Isto pode trazer consigo problemas à precisão de tais testes. A utilização de tubos de ensaio contendo um revestimento de hirudina abre aos técnicos novas possibilidades.
Além disso as hirudinas e os derivados de hirudina encontram utilização em implantações que, entre outros usos, também são utilizadas para a libertação retardada da substância activa, por exemplo em minibombas osmóticas, microcápsulas desintegráveis biologicamente, cilindros e preparados de lipossomas.
Os derivados de hirudina de acordo com a presente invenção mostram que as hirudinas podem reagir com materiais de suporte de alto peso molecular, mantendo-se surpreendentemente a actividade da hirudina. O comportamento farmacocinético da hirudina modifica-se com vantagem. Injectou-se hirudina e dextranohirudina numa experiência de comparação em ratos e mediu-se por meio de um teste de inibição de trombina a concentração no plasma, verificando-se após uma hora com uma quantidade de cerca de 10 vezes inferior à de dextrano-hirudina uma inibição de trombina mensurável. Uma outra vantagem encontra-se, surpreendentemente, no prolongamento do tempo de semi-vida. Este tempo é para a dextrano-hirudina de 6 a 7 horas, enquanto que para a hirudina é de 1 a 2 horas (Markwardt et al. Pharmazie 43 (1988 202) .
Os exemplos que se seguem, nos quais foi empregue a iso-hirudina descrita no pedido de patente alemã 38 05 5406 ('Leu-Thr-hirudina1), destinam-se a elucidar a presente invenção , sem, no entanto, a restringir. É evidente para o técnico que todas as hirudinas conhecidas equivalentes à hirudina utilizada podem ser feitas reagir com uma substância veicular para além da hirudina descrita na página 2. Neste caso as condições para reacções podem variar.
Exemplo 1 Preparação da Hirudina
A síntese da hirudina realiza-se, por exemplo, em células de levedura, que segregam hirudina de acordo com o pedido de Patente Alemã P 38 05 540.6 (HOE 88/F 043). A hirudina é , em seguida, concentrada por cromatografia em coluna de HP20 (pedido de Patente Alemã P 37 38 541.0; HOE 87/F 337).
Após diálise seguida de cromatografia de afinidade através de trombina-Sepharose (Walsmann, P.: Pharmazie 36 (1981) 860-861) realiza-se a purificação final por HPLC de fase invertida.
A síntese também se pode realizar por meio de outros métodos conhecidos da tecnologia de manipulação genética ou da química dos peptídeos.
Exemplo 2 Aplicação de hirudina e subsequente teste de inibição de trombina
Ratos machos e femêas Wistar com um peso corporal de cerca de 300 g foram anestesiados com etiluretano (1,5 g/kg
i.p.). Administrou-se por via i.v. aos ratos 1000 AT-U/kg de um derivado de hirudina ou de 1Leu-Thr-hirudina' autêntica previamente diluída numa solução fisiológica de cloreto de sódio. Para recolha de sangue foi implantado na carótida dos animais um cateter. Para determinação da actividade anti-trombina foi recolhido sangue dos animais que foi tratado com citrato. 0,1 ml do sangue assim tratado foi misturado com 0,2 ml de tampão de Tris/HCl (0,1 mol/1; pH 7,4) e foi pré-imcubado a 37°C. Após adição de 0,1 ml de uma solução de trombina (10 NIH-U/ml) determinou-se o tempo de coagulação por meio de um coagulómetro segundo Schnitger e Gross. Paralelamente à experiência foi traçada uma curva de calibração com plasma de referência, a partir da qual foi feita uma leitura da concentração de hirudina no plasma ou de concentração de derivado de hirudina no plasma, respectivamente.
Exemplo 3 Dextrano-hirudina
O 'acoplamento' de 1Leu-Thr-hirudina' a dextrano (p. m. 70000 Dt) realiza-se segundo o método de Parikh, J. et al. Meth. Enzymol 34 (1974) 77. Para esse fim o dextrano é activado através de tratamento com meta-periodato a 4°C e em seguida dialisado e liofilizado. 2 g de dextrano activado são então diluídos em 285 ml de tampão de fosfato de sódio a 0,1 mol/1 (pH 8,8) à temperatura ambiente, a solução é arrefecida a 4°C, são-lhe adicionados 20 mg de hirudina e é incubada a 4°C durante 14 horas. Em seguida separam-se 75 ml e liofilizam-se. Apó separação dos sais de tampão de baixo peso molecular através de filtração em gel (Sephadex G-25, 1 cm x 100 cm) a solução é novamente liofilizada.
A reacção tem lugar no mínimo entre uma das três lisinas e o dextrano activado.
Para redução da base de Schiff formada, adicionam-se 75 mg de NaBH^ aos 75 ml da solução incubada, agita-se durante 40 minutos a 4°C e finalmente submete-se a solução a diálise contra água durante 24 horas a 4°C (Membrana: Servapor Dialysis Lubing; diâmetro 10 mm, firma Serva Feinbiochemica GmbH Heidelberg). Em seguida procede-se a uma filtração em gel atra vés de Sephadex^ G-25 e a uma liofilização.
A dextrano-hirudina é purificada por meio de uma cromatografia de afinidade em Sepharose-trombina conforme o Exemplo 1. A determinação da actividade de dextrano-hirudina realiza-se de acordo com o método de Griesbach et al. (Thromb. Res 37 (1985) 347-350). Assim mede-se a inibição da desagregação de cromozima TH catalisada por trombina. A actividade medida correspondente à quantidade de hirudina expressa numa base molar. A dextrano-hirudina assim purificada é aplicada, de acordo com o Exemplo 2, a ratos Wistar i.v.. Após 1 hora encontra-se uma concentração detectável no plasma dos ratos. Este resultado só pode ser obtido em experiências com hirudina para comparação com doses superiores de cerca de 10 vezes. Se se continuar a medição da concentração de hirudina no plasma, encontra-se um semi-período de eliminação da substância de 6 a 7 horas. Este período representa um prolongamento nítido em relação às hirudinas (1 a 3 horas). Os animais de experiência utilizados não mostram quaisquer danos no seu estado de saúde.
Exemplo 4 Sepharose-hirudina
Diluem-se 8 mg de hirudina em 2 ml NaHCOg 0,1 M e NaCl 0,5 M a pH = 8,0. 400 mg de Sepharose CH 4 B activada (Pharmacia) são entumescidos de acordo com as instruções do for necedor. Em seguida adiciona-se a solução de proteínas à substância de suporte e deixa-se em repouso durante 1,5 horas a 23°C. Em seguida filtra-se sob vácuo e deixa-se em repouso o imobilizado para inactivação dos grupos de ligação restantes durante 1 hora em Tris 0,1 M a pH = 8,0. Finalmente o suporte é lavado de acordo com as instruções do fornecedor.
O rendimento do acoplamento da proteína é de 5%. A actividade biológica é determinada in vitro segundo o Exemplo
2. Do plasma tratado é isolada a Sepharose-hirudina, esta é lavada com uma solução de NaCl 1 a 1,5 M e novamente submetida ao teste de inibição. A actividade medida situa-se dentro do limite de erros da lâ medição.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - lã Processo para a preparação de um derivado de hirudina formado a partir de hirudina ou de um seu sal fisiologicamente aceitável e de uma substância de suporte caracterizado por se fazer reagir hirudina com uma substância de suporte a uma temperatura de 0°C a 25°C.
    - 2ã Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por a substância de suporte ser um polissacário.
    Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2 caracterizado por a substância de suporte ser um dextrano ou uma heparina.
    - 44 Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 caracterizado por a substância de suporte ser um dextrano ou heparina de baixo peso molecular (low molecular weight ) .
    - 5ã Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 caracterizado por a hirudina ser
    0 1 10 Leu-Thr-Tyr-Thr-Asp-Cys-Thr-Glu-Ser-Gly-Gln-Asn-Leu-Cys-Leu-Cys20 30
    Glu-Gly-Ser-Asn-Val-Cys-Gly-Gln-Gly-Asn-Lys-Cys-Ile-Leu-Gly-Ser40
    Asp-Gly-Glu-Lys-Asn-Gln-Cys-Val-Thr-Gly-Glu-Gly-Thr-Pro-Lys-Pro50 60
    Gln-Ser-His-Asn-Asp-Gly-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile-Pro-Glu-Glu-Tyr-LeuGln
    - 6ã Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 caracterizado por na hirudina cada um dos resíduos Lys 26 e Lys 35 ou Lys 35 e Lys 46 ou Lys 26 e Lys 46 ser constituído por um ácido aminado natural.
    - 7ã Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 caracterizado por na hirudina o resíduo Lys 26 ser substituído por Asn e o resíduo Lys 35 ou Lys 46 ser substituído por Arg.
    - 8ã Processo de acordo com gualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado por a extremidade N-terminal da hirudina ser prolongada por um ácido aminado natural e os resíduos
    Lys 26, Lys 35 e Lys 46 serem substituídos por um outro ácido i
    I j aminado natural.
    i
    - 9ã I
    Processo de acordo com qualquer das reivindica; ções 1 a 8, caracterizado por a extremidade C-terminal da hiru!i dina ser prolongada por um ácido aminado natural.
    I
    I
    - 10â ! Processo para a preparação de uma composição í farmacêutica útil para a inibição de trombina caracterizado por ; se incorporar como princípio activo um derivado de hirudina qui , ando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9.
    A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 4 de Junho de 1988, sob ο ηθ. P 3819079.6
PT90743A 1988-06-04 1989-06-02 Processo para a preparacao de derivados de hirudina com accao retardada e de composicoes farmaceuticas que os contem PT90743B (pt)

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