FI98703C - Menetelmä hirudiinijohdannaisen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä hirudiinijohdannaisen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI98703C FI98703C FI892686A FI892686A FI98703C FI 98703 C FI98703 C FI 98703C FI 892686 A FI892686 A FI 892686A FI 892686 A FI892686 A FI 892686A FI 98703 C FI98703 C FI 98703C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hirudin
- gly
- glu
- cys
- thr
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K17/00—Carrier-bound or immobilised peptides; Preparation thereof
- C07K17/02—Peptides being immobilised on, or in, an organic carrier
- C07K17/10—Peptides being immobilised on, or in, an organic carrier the carrier being a carbohydrate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/81—Protease inhibitors
- C07K14/815—Protease inhibitors from leeches, e.g. hirudin, eglin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
98703
Menetelmä hirudiinijohdannaisen valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä hirudiini-johdannaisen valmistamiseksi, joka on muodostunut hirudiinista 5 tai sen fysiologisesti siedettävästä suolasta ja dekst-raanista, Sepharosesta tai polyetyleeniglykolista kantajana. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla hirudiinijohdannaisilla on hidastunut vaikutus.
Hirudiinit ovat esim. tunnettuja julkaisuista EP-A 10 142 860, EP-A 158 564, EP-A 158 986, EP-A 168 342, EP-A
171 024, EP-A 193 175, EP-A 200 655, EP-A 209 061, EP-A 227 938, DE 3 445 517 AI, DE 3 805 540.6 ja Chang, FEBS,
Bd. 164 (1983) 307. Chang osoitti mm., että C-terminaali-set lyhennykset haittaavat voimakkaasti hirudiinin anti-15 tromboottista vaikutusta. Myös hirudiinien merkitystä an-tikoagulaatioterapiaan kuvattiin riittävästi [esim. P. Walsmann ja F. Markwardt; Pharmazie, 36 (1981) 653]. Siten se inhiboi spesifisesti trombiinia, mutta on muuten farmakologisesti tehoton, tämä tarkoittaa, että ei-toivottuja 20 sivuvaikutuksia ei ole tähän mennessä osoitettu.
Haittapuolena lääketieteelliselle käytölle verisuonitukoksen ennakkotorjunnassa voidaan kuitenkin pitää suhteellisen lyhyttä hirudiinin pysymistä eläin- tai ihmiskehossa [Richter et ai., Haematol. 115 (1988) 64; Markwardt ' 1. 25 et ai., Pharmazie 43 (1988) 202].
'l\ Keksinnön tehtävänä onkin siten löytää uusia hiru- • · · ’· diini johdannaisia, joilla on pidempi puoliintumisaika tai joiden eliminaatio on vähäistä.
• · ·.1.· Tämä tehtävä ratkaistaan yllättäen hirudiinijohdan- 30 naisilla, jotka ovat muodostuneet hirudiinistä tai sen fysiologisesti hyväksyttävästä suolasta ja kantajasta.
;1j1; Hirudiineinä tulevat kysymykseen esimerkiksi sivul- la 1 lainatuissa kirjallisuuskohdissa kuvatut yhdisteet, erityisesti julkaisuissa EP-A 171 024, EP-A 158 986, EP-A 35 209 061 ja DE 3 805 540.6 kuvatut yhdisteet, kuten esim.
2 98703 0 1 10 Leu-Thr-Tyr-Thr-Asp-Cys-Thr-Glu-Ser-Gly-Gin-Asn-Leu-Cys- 20 ^ Leu-Cys-Glu-Gly-Ser-Asn-Val-Cys-Gly-Gln-Gly-Asn-Lys-Cys- 30 40
Ile-Leu-Gly-Ser-Asp-Gly-Glu-Lys-Asn-Gin-Cys-Val-Thr-Gly- 50
Glu-Gly-Thr-Pro-Lys-Pro-Gin-Ser-His-Asn-Asp-Gly-Asp-Phe-10 60
Glu-Glu-lie-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu-Gin.
Näitä hirudiinejä voidaan valmistaa asiantuntijalle yleisesti tunnettujen peptidikemian menetelmien mukaan, 15 ks. esim. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, nidos 15/2, edullisesti kiinteäfaasisynteesin avulla, kuten esim. B. Merifield, J. Am. Chem. Soc. 85, 2149 (1963) tai R.C. Sheppard, Int. J. Peptide Protein res. 21, 118 (1983) kuvaavat tai vastaavien tunnettujen menetelmien 20 mukaan. Vaihtoehtoisesti voi asiantuntija saada mainittuja hirudiinejä tunnetuin geeniteknisin menetelmin.
Lisäksi tulevat seuraavat geeniteknologisin menetelmin muutetut hirudiinit kysymykseen. Edullisesti sellaiset, jolloin esim. kaksi sekvenssissä luonnollisesti ' I 25 olevasta kolmesta lysiinistä on korvattu luonnollisella aminohapolla, edullisesti Asg:llä, Asn:llä. Myös sellaiset I · · *· '· hirudiinit, jotka on muutettu suunnatulla N- (edullisesti • · · 1
Lys) tai C-terminaalisella (edullisesti Met) pidennyksel- • ♦ v.; lä. N-terminaalisessa pidennyksessä ovat sekvenssin kulus- 30 sa esiintulevat lysiinit korvattu toisella luonnollisella aminohapolla, edullisesti Asntllä, Argsllä.
Kantajina käytetään liukoisia kantajia, erityisesti polysakkarideja, kuten esim. dekstraania (MW 20 000 -75 000 dt) - edullisesti dekstraania (MW 70 000 dt) - tai 35 polyetyleeniglykolia (MW 1 500 - 15 000 dt) tai liukene- 3 98703 mattomia kantajia, kuten esim. Sepharoset, esimerkiksi CH-Sepharose 4B (Fa. Pharmacia), jotka kaikki on aktivoitu tunnettujen menetelmien mukaan, kuitenkin erityisesti käytetään dekstraania.
5 Hirudiinin suhde kantajaan voi vaihdella suuresti hirudiinijohdannaisissa. Se riippuu kantajan luonteesta ja reaktio-olosuhteista.
Keksintö käsittää menetelmän hirudiinijohdannaisen valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista se, 10 mitä patenttivaatimuksessa 1 esitetään. Hirudiini siirretään aktiiviselle kantajalle lämpötilassa 0-25 eC, edullisesti 4 eC:ssa.
Keksinnön mukaisesti valmistetut hirudiinijohdannaiset ovat arvokkaita trombiini-inhibiittoreita, jotka 15 ovat erityisen hyviä siinä, että niillä on pidentynyt puoliintumisaika, mikä taas puolestaan mahdollistaa laajan käytön esim. verisuonitukoksen ennakkotorjunnassa.
Siten hirudiinejä ja hirudiinijohdannaisia käytetään esimerkiksi edullisesti sydänläppien (esim. teko-20 aine), keinotekoisten suonten, biokompatiibeleiden lääketieteellisten laitteiden, katetrien tai suodattimien, membraanien ja sellaisten materiaalien kuin esim. tavallisten hemidialyysilaitteiden keramiikan pintakerroksissa. Määritettäessä ja osoitettaessa tärkeitä veren komponent-'· 25 teja, on ongelmana, että tutkittava veri täytyy esikäsi- *·*·' teliä. Tämä voi tuoda mukanaan ongelmia sellaisten testien • · paikkansapitävyydelle. Koeputket, jotka on peitetty hiru-: diinillä, avaavat asiantuntijalle uusia mahdollisuuksia.
« · - Hirudiinilla ja hirudiini-johdannaisilla on lisäksi 30 käyttöä siirrännäisissä, joita käytetään mm. vaikutusai-neen hidastuneeseen vapauttamiseen, esim. osmoottiset mi-.·:*. nipumput, biologisesti hajotettavat mikrokapselit, sauvat, liposomivalmisteet.
Keksinnön mukaisesti valmistetut hirudiini-johdan-35 naiset osoittavat, että hirudiini on mahdollista saattaa 4 98703 reagoimaan suurimolekulaarisen kantajamateriaalin kanssa, jolloin yllättäen hirudiiniaktiivisuus säilyy. Hirudiinin farmakokineettinen käyttäytyminen muuttuu edullisesti. Kun injisoidaan hirudiinia ja dekstraani-hirudiinia vertaile-5 vassa kokeessa rottiin ja mitataan plasmakonsentraatio trombiiniestotestin avulla, niin on tunnin kuluttua mitattavissa n. 10-kertaisesti pienemmällä dekstraani-hiru-diinimäärällä trombiiniesto. Eräs lisäetu on yllättäen puoliintumisajan pidentymisessä. Se on dekstraani-hiru-10 diinilla 6-7 tuntia, kun se hirudiinilla on 1 - 2 tuntia (Markwardt et ai. Pharmazie 43 (1988) 202).
Seuraavien esimerkkien, joissa käytetään saksalaisessa patenttihakemuksessa 3 805 540.6 kuvattua isohiru-diinia ("Leu-Thr-hirudiini"), pitäisi valaista keksintöä, 15 kuitenkin niin ettei sitä rajoiteta. Asiantuntija on täysin perillä siitä, että kaikki tunnetut hirudiinit voidaan muuntaa samanarvoisiksi käytetyn hirudiinin kanssa kantajan avulla ja myös sivulla 2 kuvatut hirudiinit. Tällöin voivat olosuhteet yksittäisille reaktioille vaihdella.
20 Esimerkki 1
Hirudiinin valmistaminen
Hirudiinin synteesi tapahtuu esimerkiksi hiivasoluissa, jotka saksalaisen patenttihakemuksen P 3 805 540.6 (HOE 88/F 043) mukaan erittävät hirudiinia. Sen jälkeen ! 25 hirudiini rikastetaan HP20-pylväskromatografiässä (saksa- * *. lainen patenttihakemus P 3 738 541.0; HOE 87/F 337). Dia- « · · ’· '· lyysin jälkeen ja sitä seuraavan affiniteettikromatogra- ’·’ * fian Trombin-Seharose'ssa jälkeen (Walsmann, P.: Pharmazie
• C
v.* 36 (1981) 860 - 861) tapahtuu lopullinen puhdistaminen 30 käänteisfaasi-HPLC:ssä.
Synteesi voi tapahtua myös muiden tunnettujen gee-niteknisten tai peptidikemian menetelmien avulla.
5 98703
Esimerkki 2
Hirudiinin käyttäminen ja sen jälkeinen trombiini-estotesti
Naaras- ja koiras-Wistar-rottia, joiden kehonpaino 5 on noin 300 g, tainnutetaan etyyliuretaanilla (1,5 g/ kg i.p.)· Rottiin laitetaan i.v. 1 000 AT-U/kg hirudiini-joh-dannaista tai autenttista "Leu-Thr-hirudiinia", joka on liuotettu fysiologiseen keittosuolaliuokseen. Verenottoa varten istutetaan eläimiin katetri päänvaltimoon. Anti-10 trombiiniaktiivisuuden määrittämiseksi otetaan eläimistä verta ja käsitellään sitraatilla. 0,1 ml siten käsiteltyä verta sekoitetaan 0,2 ml:n kanssa Tris/HCl-puskuria (0,1 mol/1; pH 7,4) ja esi-inkuboidaan 37 eC:ssa. Sen jälkeen, kun on lisätty 0,1 ml trombiiniliuosta (10 NIH-U/ml), mää-15 ritetään hyytymisaika koagulaatiomittarin avulla Schnit-gerin ja Grossin mukaan. Kokeen kanssa rinnakkain tehdään kalibrointikäyrä referenssiplasmalla, ja luetaan kulloinenkin plasma-hirudiini- tai plasma-hirudiini-johdan-nainen-konsentraatio käyrältä.
20 Esimerkki 3
Dekstraani-hirudiini "Leu-Thr-hirudiinin" kytkeminen dekstraaniin (MW 70 000 dt) tapahtuu Parikh, J. et ai. menetelmän mukaan, ··, Meth. Enzymol 34 (1974) 77. Sitä varten aktivoidaan deks- 25 traani käsittelemällä meta-perjodaatilla 4 *C:ssa ja sen * *. jälkeen dialysoidaan ja lyofilisoidaan. 2 g aktivoitua • · · *· ” dekstraania liuotetaan sitten 285 ml:aan 0,1 mol/1 nat- riumfosfaattipuskuriin (pH 8,8) huoneenlämpötilassa, jääh- :.v dytetään liuos 4 eC:een, lisätään 20 mg hirudiinia ja in- 30 kuboidaan 14 tuntia 4 *C:ssa. Sen jälkeen erotetaan 75 ml :*·.. ja lyofilisoidaan. Sen jälkeen, kun on poistettu pienimo- #· ® : ·': lekulaariset puskurisuolat geelisuodatuksella (Sephadex G-25, 1 cm x 100 cm), lyofilisoidaan liuos uudelleen.
Reaktio tapahtuu ainakin yhden kolmesta lysiinistä ja ak-35 tivoidun dekstraanin välillä.
6 98703
Muodostuneen Schiffschen emäksen pelkistämiseksi lisätään 75 mg NaBH«:ää 75 ml:aan inkuboitua liuosta, sekoitetaan 40 minuuttia 4 *C:ssa ja sen jälkeen dialysoi-daan liuosta vettä vastaan 24 tuntia 4 *C:ssa (membraani: 5 Servapor Dialysis Lubing; läpimitta 10 mm, Fa. Serva Feinbiochemica GmbH Heidelberg). Sitten geelisuodatus Sep-hadex® G-25:ssä ja lyofilisaatio. Dekstraani-hirudiini puhdistetaanThrombin-Sepharose-affiniteettikromatografian avulla vastaavasti kuin esimerkissä 1. Dekstraani-hirudii-10 ni-aktiviteetin määritys tapahtuu Griesbach et ai. menetelmän mukaan (Thromb. Res. 37 (1985) 347 - 350). Tällöin mitataan trombiinin katalysoiman Chromozym TH:n pilkkomisen esto. Sovitettuna molaariselle pohjalle vastaa mitattu aktiivisuus hirudiinin aktiivisuutta. Näin puhdistettu 15 dekstraani-hirudiini laitetaan esimerkin 2 mukaan wistar-rottiin i.v. Tunnin kuluttua löydetään rottien plasmasta havaittava konsentraatio. Tätä voidaan kuvata vertailutes-tissä vain n. 10-kertaisesti suuremmalla hirudiiniannok-sella. Jos seurataan plasman hirudiinikonsentraatiota 20 edelleen, niin havaitaan aineen poistumiselle 6-7 tunnin puoliintumisaika. Tämä on selvä pidentyminen verrattuna hirudiineihin (1-3 tuntia). Käytetyt koe-eläimet eivät osoita käyttäytymisessään häiriötä.
i Esimerkki 4 25 Sepharose-hirudiini 8 mg hirudiinia liuotetaan 2 ml:aan 0,1 M NaHC03:a « · · *· ” ja 0,5 M NaCl:a pH = 8,0:ssa. 400 mg aktivoitua CH- • · · * Sepharose 4 B:tä (Pharmacia) turvotetaan valmistajan oh- • · *.v jeiden mukaan. Sitten lisätään proteiiniliuos kantajan
30 päälle ja annetaan seistä 1,5 tuntia 23 *C:ssa. Sen jäl-keen imetään ja annetaan immobi li saatin seistä jäljelle jääneiden sitomisryhmien inaktivoimiseksi 1 tunti 0,1 M
♦ TRlS:ssa, pH = 8,0. Sen jälkeen pestään kantaja valmistajan ohjeiden mukaan.
7 98703
Proteiini-kytkeytymissaanto on 5 %. Biologinen aktiivisuus määritetään nitrossa esimerkin 2 mukaan. Käsitellystä plasmasta eristetään Sepharose-hirudiini, pestään 1 - 1,5 M NaCl-liuoksella ja tehdään estotesti uudelleen.
5 Mitattu aktiivisuus on 1. mittauksen virherajojen sisäpuolella.
• · • · • · · • · · « · • · 4 « « · • · · *.v m # 9 · • ·« • « · • · · • ♦ · I · · • ·
Claims (4)
- 98703
- 1. Menetelmä hirudiini-johdannaisen valmistamiseksi, joka on muodostunut hirudiinista tai sen fysiologises-5 ti siedettävästä suolasta ja dekstraanista, Sepharosesta tai polyetyleeniglykolista kantajana, tunnettu siitä, että hirudiini saatetaan reagoimaan aktivoidun kantajan kanssa lämpötilassa 0-25 °C, jotta kantaja sitoutuu kovalenttisesti.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hirudiini on 0 1 10 Leu-Thr-Tyr-Thr-Asp-Cys-Thr-Glu-Ser-Gly-Gin-Asn-Leu-Cys- 20
- 15 Leu- Cys-Glu-Gly-Ser-Asn-Val-Cys-Gly-Gln-Gly-Asn-Lye-Cys- 30 40 I1e-Leu-Gly-Ser-Asp-Gly-Glu-Lys-Asn-Gin-Cys-Vai-Thr-Gly- 50 Glu-Gly-Thr-Pro-Lys-Pro-Gln-Ser-His-Asn-Asp-Gly-Asp-Phe- 20 60 Glu-Glu- Ile-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu-Gin tai sen fysiologisesti siedettävä suola. k • · * 9 9 9· • · ♦ e · M I i : : • 4 i : . t 9 98703
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI935707A FI104232B (fi) | 1988-06-04 | 1993-12-17 | Hirudiinijohdannaisten käyttö trombiini-inhibiittoreina |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3819079 | 1988-06-04 | ||
| DE3819079A DE3819079A1 (de) | 1988-06-04 | 1988-06-04 | Hirudin-derivate mit verzoegerter wirkung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI892686A0 FI892686A0 (fi) | 1989-06-01 |
| FI892686A FI892686A (fi) | 1989-12-05 |
| FI98703B FI98703B (fi) | 1997-04-30 |
| FI98703C true FI98703C (fi) | 1997-08-11 |
Family
ID=6355879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI892686A FI98703C (fi) | 1988-06-04 | 1989-06-01 | Menetelmä hirudiinijohdannaisen valmistamiseksi |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5538946A (fi) |
| EP (1) | EP0345616B1 (fi) |
| JP (1) | JP2804514B2 (fi) |
| KR (1) | KR0140884B1 (fi) |
| AT (1) | ATE130315T1 (fi) |
| AU (1) | AU625215B2 (fi) |
| CA (1) | CA1340197C (fi) |
| CY (1) | CY2025A (fi) |
| DE (2) | DE3819079A1 (fi) |
| DK (1) | DK175103B1 (fi) |
| ES (1) | ES2080732T3 (fi) |
| FI (1) | FI98703C (fi) |
| GR (1) | GR3018364T3 (fi) |
| HK (1) | HK1006024A1 (fi) |
| HU (1) | HU204851B (fi) |
| IE (1) | IE72201B1 (fi) |
| IL (1) | IL90507A0 (fi) |
| NO (1) | NO177312C (fi) |
| NZ (1) | NZ229402A (fi) |
| PT (1) | PT90743B (fi) |
| ZA (1) | ZA894180B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2000887A1 (en) * | 1988-11-01 | 1990-05-01 | Cecilia S.L. Ku | Thromboresistant materials and methods for making same |
| EP0502962B1 (de) * | 1989-12-01 | 1996-03-13 | BASF Aktiengesellschaft | Hirudin-Muteine und deren Polyalkylenglykolkonjugate |
| JP2975632B2 (ja) * | 1990-03-30 | 1999-11-10 | 生化学工業株式会社 | グリコサミノグリカン修飾プロテイン |
| GB2247239A (en) * | 1990-08-22 | 1992-02-26 | Ciba Geigy Ag | Hirudin conjugates with polyoxyethylene |
| DE4041185A1 (de) * | 1990-12-21 | 1992-06-25 | Knoll Ag | Verwendung von hirudin und dessen muteinen zur kombinationsbehandlung von tumoren |
| DE4437502A1 (de) * | 1993-12-02 | 1995-06-08 | Basf Ag | Hirudin-Konjugate aus Hirudin und lipophilen Verbindungen |
| DE4342154A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Behringwerke Ag | Amidinophenylalaninderivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und diese enthaltende Mittel als Antikoagulantien |
| DE4404168A1 (de) * | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Hoechst Ag | Hirudinderivate und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE19533817C2 (de) * | 1995-09-13 | 1999-12-09 | Max Planck Gesellschaft | Komplex-gebundene Hemmstoffe aktivierbarer Stoffwechselenzyme als molekulare Marker zur Diagnostik und Therapieüberwachung |
| US6491965B1 (en) | 1995-11-30 | 2002-12-10 | Hamilton Civic Hospitals Research Development, Inc. | Medical device comprising glycosaminoglycan-antithrombin III/heparin cofactor II conjugates |
| US6562781B1 (en) | 1995-11-30 | 2003-05-13 | Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. | Glycosaminoglycan-antithrombin III/heparin cofactor II conjugates |
| US7045585B2 (en) | 1995-11-30 | 2006-05-16 | Hamilton Civic Hospital Research Development Inc. | Methods of coating a device using anti-thrombin heparin |
| US5856452A (en) * | 1996-12-16 | 1999-01-05 | Sembiosys Genetics Inc. | Oil bodies and associated proteins as affinity matrices |
| DE19915862A1 (de) * | 1999-04-08 | 2000-10-12 | Max Planck Gesellschaft | Verwendung von molekulargewichtserweitertem Hirudin als Antikoagulans bei der extrakorporalen Nierenersatztherapie |
| US6809076B2 (en) * | 2000-03-20 | 2004-10-26 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Use of anticoagulant agents in the extracorporeal treatment of blood |
| US6818392B2 (en) | 2000-12-06 | 2004-11-16 | Abbott Laboratories | Monoclonal antibodies to human immunodeficiency virus and uses thereof |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55500091A (fi) * | 1978-02-17 | 1980-02-14 | ||
| DE2930542A1 (de) * | 1979-07-27 | 1981-02-12 | Hoechst Ag | Neue insulinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| CA1341417C (fr) * | 1984-03-27 | 2003-01-21 | Paul Tolstoshev | Vecteurs d'expression de l'hirudine, cellules transformees et procede de preparation de l'hirudine |
| US4666884A (en) * | 1984-04-10 | 1987-05-19 | New England Deaconess Hospital | Method of inhibiting binding of von Willebrand factor to human platelets and inducing interaction of platelets with vessel walls |
| DE3438296A1 (de) * | 1984-04-18 | 1985-11-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue polypeptide mit blutgerinnungshemmender wirkung, verfahren zu deren herstellung bzw. gewinnung, deren verwendung und diese enthaltende mittel |
| ATE64956T1 (de) * | 1984-06-14 | 1991-07-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von thrombininhibitoren. |
| DE3429430A1 (de) * | 1984-08-10 | 1986-02-20 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Gentechnologisches verfahren zur herstellung von hirudin und mittel zur durchfuehrung dieses verfahrens |
| DE3500268A1 (de) * | 1985-01-05 | 1986-07-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Praeparate mit verzoegerter wirkung, verfahren zu deren herstellung sowie entsprechende mittel zur human- bzw. veterinaermedizinischen anwendung |
| DE3506992A1 (de) * | 1985-02-27 | 1986-08-28 | Plantorgan Werk Heinrich G.E. Christensen, KG, 2903 Bad Zwischenahn | Modifizierte hirudine, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische mittel, die diese wirkstoffe enthalten |
| FR2593518B1 (fr) * | 1985-05-02 | 1989-09-08 | Transgene Sa | Vecteurs d'expression et de secretion de l'hirudine par les levures transformees |
| DE3689525D1 (de) * | 1985-07-17 | 1994-02-24 | Hoechst Ag | Neue Polypeptide mit blutgerinnungshemmender Wirkung, Verfahren zu deren Herstellung bzw. Gewinnung, deren Verwendung und diese enthaltende Mittel. |
| DE3541856A1 (de) * | 1985-11-27 | 1987-06-04 | Hoechst Ag | Eukaryotische fusionsproteine, ihre herstellung und verwendung sowie mittel zur durchfuehrung des verfahrens |
-
1988
- 1988-06-04 DE DE3819079A patent/DE3819079A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-05-30 EP EP89109772A patent/EP0345616B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-30 ES ES89109772T patent/ES2080732T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-30 DE DE58909493T patent/DE58909493D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-30 AT AT89109772T patent/ATE130315T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-01 HU HU892808A patent/HU204851B/hu unknown
- 1989-06-01 FI FI892686A patent/FI98703C/fi active IP Right Grant
- 1989-06-01 AU AU35955/89A patent/AU625215B2/en not_active Expired
- 1989-06-02 NO NO892267A patent/NO177312C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-06-02 JP JP1139378A patent/JP2804514B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-02 CA CA000601593A patent/CA1340197C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-02 DK DK198902707A patent/DK175103B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-06-02 NZ NZ229402A patent/NZ229402A/en unknown
- 1989-06-02 PT PT90743A patent/PT90743B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-06-02 IL IL90507A patent/IL90507A0/xx unknown
- 1989-06-02 KR KR1019890007560A patent/KR0140884B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-06-02 ZA ZA894180A patent/ZA894180B/xx unknown
- 1989-06-12 IE IE181589A patent/IE72201B1/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-05 US US07/895,436 patent/US5538946A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-12-12 GR GR950403492T patent/GR3018364T3/el unknown
-
1998
- 1998-02-20 CY CY202598A patent/CY2025A/xx unknown
- 1998-06-11 HK HK98105201A patent/HK1006024A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI98703C (fi) | Menetelmä hirudiinijohdannaisen valmistamiseksi | |
| FI102183B (fi) | Menetelmä uusien trombiini-inhibiittoreiden valmistamiseksi | |
| KR100380124B1 (ko) | 인자Xa억제제 | |
| CA2079778C (en) | Inhibitors of thrombin | |
| US5256559A (en) | Methods and compositions for inhibiting platelet aggregation | |
| JPS62501011A (ja) | ヒルディン−ｐａとその誘導体、それらの製造法と応用 | |
| JPH0262892A (ja) | 抗―凝集ペプチド | |
| JP2000501082A (ja) | グリコサミノグリカン―アンチトロンビンｉｉｉ／ヘパリン補因子ｉｉ結合体 | |
| JPH03118330A (ja) | フイブリノーゲンレセプター拮抗剤 | |
| CA2257614A1 (en) | Novel heparin binding peptides | |
| AU623882B2 (en) | Methods and compositions for inhibiting platelet aggregation | |
| WO1991011458A1 (en) | CYCLIC PEPTIDES CONTAINING Arg-Gly-Asp FLANKED BY PROLINE | |
| WO1990003391A1 (en) | Hirudin peptides | |
| EP0291981B1 (en) | Cyclic anticoagulant peptides | |
| NZ337639A (en) | Hybrid dendroaspin based polypeptide comprising RGD motif and further amino acid sequence, preparation, pharmaceutical composition comprising it | |
| FI104232B (fi) | Hirudiinijohdannaisten käyttö trombiini-inhibiittoreina | |
| KR100330465B1 (ko) | 삼관능성항트롬빈및항혈소판펩티드 | |
| US5786330A (en) | Peptide compounds which are therapeutically active in the cascade of blood coagulation, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO2002076965A1 (en) | Non peptide mimetics based on the active sequence s42fllr46 of the thrombin receptor for the treatment of thrombosis and cancer | |
| JPH08512020A (ja) | トロンビン阻害因子、その製造および治療、予防および診断用途への応用 | |
| BG61670B2 (bg) | Инхибитори на тромбина |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH Free format text: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH |