JPH0262892A - 抗―凝集ペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＆吸ｑ分野 本発明は血小板凝集を抑制する新規なペプチド、該ペプ
チドを含有する医薬組成物、および該ペプチドを使用す
る方法に関する。特に、線維素溶解剤と組み合わせての
本発明のペプチドの使用法に関する。

発明の背景 血栓は凝固カスケード（ｃａｓｃａｄｅ）を開始する過
程の結果である。それは、フィブリンのポリマー状ネッ
トワークにからんだ血小板の凝集よりなる。この過程は
、通常、組織の損傷の結果として開始し、血管中の血流
を遅くしたり、または阻害する効果を有する。アテロー
ム硬化斑、血管の炎症（静脈炎）および敗血症のごとき
組織の損傷に直接には関係しない病因も血栓形成を開始
させる。

ある場合においては、血栓の不適当な形成、および引き
続いての血液流量の減少は、発作、肺塞栓症および心臓
病のごとき病的結果を引き起こしかねない。

凝固カスケードは、その終わりから２番目の過程として
、フィブリノーゲンを２つの特異的なＡｒｇ−Ｇａｙ残
基部で加水分解して２つのより小さい線維素−ベプチド
およびフィブリンモノマーを形成させる蛋白分解酵素、
トロンビンを生成する多因子よりなる過程である。２つ
の相補的結合部位は該線維素−ペプチドの除去によって
露出サレ、各フィブリンモノマーは２つの１也のモノマ
ーに結合してポリマー状ネットワークを形成できる。ま
た、血小板もトロンビンによって活性化され、フィブリ
ノーゲンおよびフィブリンモノマーに結合できる。これ
らの血小板は、さらに他の凝固アクチベーターを放出す
ることによって該過程を増幅する。フィブリンのこのポ
リマー化が進行するにつれ、凝集体が血液から沈澱して
いわゆるソフト血餅を形成する。やはりトロンビンによ
って活性化される酵素であるフィブリン安定化因子（Ｆ
ＳＦ）は共有結合架橋の形成を触媒して最終的な固い血
餅を形成する。

血小板は血栓形成において主要な役割を果たす。

これは、主としてＧＰＩＩｂ−Ｉ［［ａと呼ばれる血小
板受容体複合体を通じて媒介される。Ｖａｎ　Ｙｉｌｌ
ｅｂｒａｎｄ因子、血漿蛋白、およびフィブリノーゲン
は隣接血小板上のＧＰＩＩｂ−Ｔｌｌａ受容体に結合し
架橋することができ、それにより血小板の凝集を起こす
。フィブロネクチン、ビトロネクチン（ｖｉｔｒｏｎｅ
ｃｔｉｎ）およびトロンポスボンジン（ｔｈｒｏｍｂ−
ｏｓｐｏｎｄｉｎ）は、やはりＧＰＩＩｂ−ＩＩ［ａに
結合することが示された蛋−白である。フィブロネクチ
ンは血漿中において、細胞内マトリックス中の構造蛋白
として見い出されている。該構造蛋白とＧＰＩＩｂ−ｍ
、ａと間の結合は血小板が損傷した血管壁に粘着するよ
うに機能する。

フィブロネクチンおよびビトロネクチンは広範囲な細胞
付着機能を促進する一部の構造蛋白の一員である。これ
らの蛋白、特にフィブロネクチンの細胞付着ドメインの
アミノ酸配列の解明により、結合を媒介する本質的構造
の一部として配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（単一文字
アミノ酸コードで、ＲＧＤ）が明らかとなった。ルオス
ラティら（Ｒｕｏｓｌａｈｔｉ　ｅｔ　ａｌ、）ｍサイ
エンス（３ｃｉｅｎｃｅ）ｍ２３８．４９１−７　（１
９８７）参照。ヒト血漿フィブロネクチンから調製され
た細胞付着特性を有するポリペプチドが開示されている
（ピエシュバシエールら（Ｐｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒ
　ｅｔ　ａｌ、）　、米国特許第４５８９８８１号（１
９８６）およびルオスラテイら（Ｒｕｏｓｌａｈｔｉ　
ｅｔ　ａｌ、）ｍＷＯ８４１００５４０号（１９８４）
）。やはりこの配列を含むより小さいペプチドか、固体
支持体に付着させた場合、正常なラット腎臓（ＮＲＫ）
細胞に細胞粘着する特性を有し、かつ可溶化形態で用い
た場合、これらの細胞がフィブロネクンに粘着するのを
抑制することが示されている。ルオスラティら（Ｒｕｏ
ｓｌａｈｔｉ　ｅｔ　ａｌ、）ｍ米国特許第４５７８０
７９号（１９８６）およびルオスラティら（Ｒｕｏｓ　
Ｉａｈｔ　１ｅｔａ１．）ｍ米国特許第４６１４５１７
号（１９８６）参照。

ＧＰＩＩｂ−１１１ａのフィブリノーゲン、フィブロネ
クンおよびｖｏｎ　Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子への結合
には血小板の活性化が必要である。正確な機構は知られ
ていないが、血小板のＡＤＰまたはトロンビン刺激が受
容体複合体を変化させて結合を容易とするらしい。この
受容体の血小板凝集に対する重要性が該受容体をマスク
する方法によって示されている。かくして、コラ−らは
（Ｃｏｌｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ、）　（ブラッド（Ｂｌｏ
ｏｄ）ｍ６６．１４５６−９（１９８５））ｍこの複合
体に対する抗体がＡＤＰによって誘導されたイヌで血小
板凝集を抑制することを示している。ニーベルスティン
らは（Ｎｉｅｖｅｌｓｔｅｉｎ　ｅｔ　ａｌ、）（スロ
クボウシス・アンド・ヘモスタシス（Ｔｈｒｏｍｂ、　
ａｎｄ　Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ）ｍ５８．２１３３　（
１９８７）　）ｍ−ＲＧＤＳ−ペプチドがトロンビン誘
発凝集および血小板のフィブロネクチンへの粘着を抑制
し、該ｃ　ｐ　ｎ　ｂ　−ＩＩ［ａ　７１合体を通じて
相互作用する可能性があることを報告している。ライマ
ーマンらは（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ　ｅｔ　ａｌ、）　（
米国特許第４６８３２９１号（１９８７））ｍフィブロ
ネクチンの血小板への結合を抑制し、かつ血小板凝集を
抑制するＡｒｇとＬｙｓと−ＲＧＤ−配列とを含有する
ペプチドを開示している。

現行の抗血栓治療は、ブロスタサイタリン同族体、シク
ロオキシゲナーゼ抑制剤、トロンボキサン合成抑制剤お
よびトロンボキサン受容体拮抗剤；およびヘパリンのご
とき抗凝血物質のごとき血小板／表皮細胞アラキトネー
ト−プロスタグランジン系を修飾する剤を使用する。こ
れらの剤は血小板凝集の２つの識別できる相のうち１つ
または両方を抑制する。ＡＤＰ　（アゾンシンニリン酸
）ｍコラーゲン、エピネフリンまたはトロンビンのごと
き化学的刺激に対する応答である第１の相は血小板の最
初の活性化を引き起こす。これに続き、血小板自体によ
って開始され、トロンボキサンＡ。

（ＴｘＡ＊）合成および血小板貯蔵顆粒からのさらなる
ＡＤＰの放出によって特徴付けられる第２の相がある。

これらのメデイエータ−はさらに他の血小板を活性化す
る。

プロスタグランジンＬ（ｐａ■、）とも呼ばれるプロス
タサイクリンは血管壁に沿って並ぶ表皮細胞によって天
然に生じる。ＰＧｌ、は血小板ｃＡＭＰを刺激し、その
結果、ＧＰ！Ｉｂ−ＩＩＩａ受容体の調節を低下させ、
それによりフィブリノーゲン媒介の血小板凝集および無
傷血管における血小板活性化を抑制する。ＰＧＩ２およ
び安定なＰＧｌ、同族体は血小板凝集の第１および第２
の相をともに抑制する。しかしながら、かかる同族体の
使用は血圧の望ましくない変化を伴ってきた。

アイケンら（Ａｉｋｅｎ　ｅｔ　ａｌ、）ｍプロスタグ
ランジン系（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ）ｍ１９．
６２９−４３　（１９８０）参照。

シクロオキンゲナーゼはＰＣＩ、およびＰＧＨ。

のごときプロスタグランジン類の合成を担う酵素である
。ＰＧＨ，はトロンボキサンシンターゼによってＴｘＡ
、まで転化される。シクロオキシゲナーゼ抑制剤および
トロンボキサンシンテターゼ抑制剤はＴｘＡ２の産生を
阻止するように作用し、一方ＴｘＡ２拮抗剤はＴＸＡ２
受容体を結合させることによってＴｘＡ、の効果を阻止
する。これらの治療のすべては、血小板の活性化の第２
段階にのみ働きかける。シクロオキシゲナーゼ抑制剤は
、それらがＰＣｌ、合成を抑制するため、さらに利点を
有し、ＰＣＩ、産生の陽性抗−凝集効果をいくぶん取り
除く。シクロオキシゲナーゼ抑制剤の使用は潰瘍誘発と
関係付けられてきた。

ヘパリンは凝固カスケードにおいてプロトロンビンなら
びにある種の他の因子に結合するムコ多糖である。それ
は、トロンビンによるフィブリノーゲンの活性化を防止
することによって、およびトロンビンによるＧＰＩＩｂ
−ＩＩ［ａ受容体の活性化を防止することにより、その
効果を発揮する。これは、血小板凝集の第１の相のみを
抑制し、コラーゲン、ＡＤＰおよびエピネフリンのごと
き他の手段による血小板の活性化に対してはほとんど効
果を有しない。

カ（シて、シクロオキシゲナーゼ抑制剤、プロスタグラ
ンジン同族体およびヘパリンは、すべて、血小板／フィ
ブリノーゲン活性化の第１および第２の相を抑制するこ
とによって間接的に血小板凝集を抑制する。従って、血
小板活性化の第１の相から起こるか第２の相から起こる
かにかかわらず、血小板凝集を直接阻止する選択的な治
療製品に対する要求が存在する。

閉塞された動脈および深静脈血栓症についての最近の進
歩した治療では、血流を回復するかまたは改善するため
に線維素溶解剤を用いて血栓および塞栓を溶解する。線
維素溶解剤はフィブリンを特異的部位で加水分解し、そ
れによってフィブリンネットワークをバラバラにする蛋
白分解酵素である。フィブリンをより小さなペプチドに
ばらけさすのは、血栓または塞栓を可溶化する効果があ
る。ヒト由来の組織ブラスミノーゲンアクチベーター（
ｔＰＡ）ｍウロキナーゼ（Ｕ　Ｋ）およびプローウロキ
ナーゼ（ｐ［ＪＫ）および細菌由来のステレブトキナー
ゼ（Ｓ　Ｋ）は本開示の意味の範囲内においては線維製
溶解剤とみなされる。それらのｉｎ　ｖｉｖｏ作用は血
液中で蛋白分解によりプラスミノーゲンを活性化して、
実際の線維製溶解剤であるプラスミンを形成することに
ある。これらのうち、ｔＰＡおよびＳＫは線維素溶解治
療に商業的に使用されている。しかしながら、かかる治
療についてよく起こる問題は第２の血栓の形成による血
管の再閉塞である。

線維素溶解治療は、最も普通には、血栓血管中で流動を
回復するのに使用される。それは、しばしば閉塞の直接
の原因となる血栓の溶解に有用である。しかしながら、
線維素溶解治療は血栓の開始を担う因子を全く変えてし
まうものではない。

この理由で、ヘパリンのごとき抗凝固剤はしばしば再閉
塞を防止するのに使用される。事実、動脈にひどい狭窄
をもつ患者は、高用量のヘパリンの存在下においてさえ
、再潅流の後に極端（巳高い再血栓症の危険性がある。

ゴールドら（Ｇｏｌｄ　ｅｔ　ａｌ、）ｍサーキュ’ｖ
−ジョン（Ｃｉｒｃ、　）　７３．３４７−５２（１９
８６）参照。加えて、ＳＫおよびｔＰＡの使用は血小板
の高凝集能と関係付けられてきた。

オールスティンら（Ｏｈｌｓｔｅｉｎ　ｅｔ　ａｌ、）
ｍスロンポウシス・リサーチ（Ｔｈｒｏｍｂ、　Ｒｅｓ
、　）ｍ４．５７５８５　（１９８７）参照。高用量の
ｔＰＡでの治療は全身出血と関係付けることができ、再
閉塞を防止するには推奨できない。従って、線維素溶解
治療の後に再血栓症を防止する方法に対する要求が存在
する。

最近、ＴｘＡ、拮抗剤が再潅流後の再閉塞を抑制し、お
よび線維素溶解に要するｔＰＡの用量を低下させるいく
らかの希望が示された。米国特許同時継続出願９１７１
２２号参照。ヤスダらは（Ｙａｓｕｄａ　　ｅｔ　　ａ
ｌ、）　　（クリ二カノいリサーチ（ＣＩ　ｉｎ。

Ｒｅｓ、　）ｍ３４．２　（１９８６））　、イヌにお
いて、ｔＰＡでの血栓崩壊の後、フィブリン豊富血小板
血栓による再閉塞がＧＰＩＩｂ−ｎｌａに対するネズミ
単クローン抗体によって開始され得ることを証明してい
る。

聚里９影 本発明は、血小板ＧＰＩＩｂ−［ｎａ受容体に結合する
ペプチドまたはポリペプチドを用いて、血小板凝集およ
び血栓形成を抑制する方法を提供するものである。この
方法において、活性化された血小板がｖｏｎ　Ｗｉｌｌ
ｅｂｒａｎｄ因子、フィブロネクチンおよびフィブリノ
ーゲン／フィブリンに結合する能力が抑制される。この
ような抗−凝集活性は、凝集過程の１の刺激の抑制によ
るのみならず、すべての公知刺激に共通する最終過程に
干渉する点で独特である。他の抗−血栓／抗−凝血方法
は非類似の手段によって作用するので、かかるペプチド
またはポリペプチドは「抵−線維症剤」と呼ばれて、従
来の方法と機構的にも機構的にも区別される。

本発明の１の１様は式（Ｉ）； Ｘ−（Ａ）　、Ｂ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ａｓｐ−（Ｃ）ｍ−Ｙ
［式中、ＡはＡ　ｒ　ｇ、　ＨＡ　ｒ　ｇ、　（Ｍｅ、
）　Ａ　ｒ　ｇ。

（Ｅｔｙ）ＡｒｇＳ　Ａｌａ、Ｇｌ　ｙ、Ｈｉ　ｓ、Ａ
ｂｕまたはそれらのα−Ｒ°置換誘導体、あるいはＰｒ
ｏ； ＢはＡｒｇ、ＨＡｒｇ、（Ｍｅｚ）Ａｒｇ。

（Ｅｔ、）Ａｒｇまたはそれらのα−Ｒ′置換誘導体； ＣはＴｙｒ、（Ａｌｋ）Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。

（４’Ｗ）Ｐｈｅ、ＨＰｈｅ、Ｐｈｇ、Ｔｒｐ。

ＨｉｓＳＳｅｒ、（Ａｌｋ）ＳｅｒＸＴｈｒ、（Ａｌｋ
）Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、（Ａｌｋ）Ｃｙｓ。

Ｐｅｎ、（Ａｌｋ）Ｐｅｎ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、
Ｍｅ　ｔＳＬｅｕ、Ｉ　Ｉ　ｅＳＮ　Ｉ　ｅまたはＮａ
ｌから選択されるＤまたはＬアミノ酸；Ｗはハロゲンま
たはＡｌｋ； ＹはＮＲ，Ｒ，またはＯＲ，； Ｒ，およびＲ１は、各々、独立してＨ，Ａｌｋまたは（
ＣＨ，）ｍＰｈ　； Ｒ８はＡ　］　ｋ、（ＣＨ，）−Ｐｈあるいは、ＢがＨ
Ａｒｇ、（Ｍｅ、）Ａｒｇ、（Ｅｔｔ）Ａｒｇ、または
Ａｒｇ、ＨＡｒｇ、（Ｍｅ、）Ａｒｇもしくは（Ｅｔ、
）Ａｒｇのα−Ｒ°置換誘導体である場合はＨ； ＸはＲ，Ｒ，Ｎ； Ｒ４はＨまたはＡｌｋ： Ｒ，はＨＳＡ　ｌ　ｋ％ＨＣＯＳＡ　ｌ　ｋｃｏ。

ＰｈＣＨ，またはＰｈ　（ＣＨ，）　ｑＣｏ　；Ｒｏは
ＡｌｋまたはＰ　ｈ　ＣＨ！　：ｑＳｍおよびｎはＯま
たは１；および ｐは０，１．２または３を意味する］ で示される化合物またはその区画上許容される塩、また
は式（■）： （ＩＩ） ［式中、Ａ゛はＡｒｇ、ＨＡｒｇ、（Ｍｅ、）Ａｒｇ。

（Ｅｔ、）ＡｒｇＳ　ＡｌａＳＧｌｙ、Ｈｉｓ。

Ａｂｕ、Ｌｙｓまたはそれらのα−Ｒ°置換誘導体、あ
るいはＰｒｏから選択されるＤ−またはＬ−アミノ酸； Ｂ゛はＡ　ｒ　ｇ、　ＨＡ　ｒ　ｇ、　　（Ｍｅｔ）　
Ａ　ｒ　ｇ。

（Ｅ　ｔｚ）Ａｒｇ、Ｌｙｓまたはそれらのａ−Ｒ置換
誘導体より選択されるＤ−またはＬ−アミノ酸； Ｃ゛はＴｙｒ、（Ａｌｋ）ＴｙｒＳＰｈｅ。

（４°Ｗ）Ｐｈｅ、ＨＰｈｅ、Ｐｈｇ、Ｔｒｐ。

Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、（Ａｌｋ）Ｓｅｒ、Ｔｈｒ。

（Ａｌｋ）Ｔｈｒ、（Ａｌｋ）Ｃｙｓ、（Ａｌｋ）Ｐｅ
ｎ、Ａｌａ、ＶａｌＳＮｖａ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ。

１１ｅ、ＮｌｅまたはＮａｌ、あるいはそれらのα−Ｒ
′置換誘導体から選択されるＤまたはＬアミノ酸； ＷはハロゲンまたはＡｌｋ・ ＹはＮＲ，Ｒ，または○Ｒよ Ｒ，およびＲ７は、各々、独立してＨ，Ａｌｋまたは（
ＣＨ，）　ｌ、Ｐｈ　； Ｒ６はＡ１　ｋ、（ＣＨ，）ｍＰｈ、あるいはＢがＨＡ
ｒｇ、（Ｍｅ、）Ａｒｇ、（Ｅｔａ）Ａｒｇ。

またはＡｒｇ、ＨＡｒｇ、（Ｍｅｔ）Ａｒｇもしくは（
Ｅ　ｔ　ｘ）　Ａ　ｒ　ｇのα−Ｒ゛置換誘導体である
場合はＨ； ＸはＲ，Ｒ２ＨまたはＨ； Ｒ３はＨまたはＡｌｋ。

Ｒ６はＨＳＡ　１　ｋ、ＨＣＯＳＡ　ｌ　ｋｃｏ。

ＰｈＣＨ，またはＰｈ　（ＣＨ，）ｍＣｏ：ＲｏはＡｌ
ｋまたはＰｈＣＨ，； ＺｌはＣｙｓ、ＰｅｎまたはＡＰｍｐのＤ−またはＬ−
異性体； Ｚ２はＣｙｓ、ＰｅｎまたはＡＰｍｐのＤ−またはＬ−
異性体； ｑ、ｍおよびｎは独立して０または１；およびｐはＯｌ
ｌ、２または３を意味するコ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である
。

また、本発明は、抗−線維症ペプチドおよび医薬上許容
される担体よりなることを特徴とする血小板凝集および
血餅形成の抑制用医薬組成物を提供するものである。

さらに、本発明は、有効量の式（１）または（ＩＩ）の
抗−線維症ペプチドを体内に投与することを特徴とする
それを必要とする哺乳動物において血栓症または塞栓症
を治療する方法、または血小板凝集または血餅形成を抑
制する方法を提供するものである。

本発明の化合物、ならびに同一機構で作用し得る他の化
合物は血栓崩壊治療の間に再血栓症を防止するのに特に
有用である。従って、もう１つの態様において、本発明
は、有効量の線維未溶解剤および抗−線維症ペプチドを
体内に投与することを特徴とする血栓崩壊後の動物にお
いて動脈または静脈の再閉塞を抑制する方法を提供する
ものである。ストレプトキナーゼ（ＳＫ）ｍウロキナー
ゼ（ＵＫ）ｍプローウロキナーゼ（ｐＵＫ）および組織
プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）ならびにそ
れらの変異体または突然変異体のごとき公知の線維素溶
解物質を組み合わせると、前記したペプチドは再血栓症
を抑制するのに有用である。加えて、アミノ酸配列−Ｒ
ＧＤ−を含有するある種の他のペプチドおよびポリペプ
チド、特にｖｏｎ　Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子、ヒト・
血漿フィブリノーゲンおよびヒト・血漿フィブロネクチ
ンのある種のフラグメントまたは誘導体は本発明におい
て有用である。

また、本発明は、医薬担体中に線維溶解物質および抗−
線維症ペプチドを含有させてなる哺乳動物の動脈または
静脈において、血栓崩壊および再潅流を行うための、お
よび再閉塞を抑制するための医薬組成物を提供するもの
である。

最後に、本発明は、ｌの容器中に線維溶解物質、および
第２の容器中に抗−線維症ペプチドを含有させてなる血
栓崩壊治療を行う方法で使用するためのキットを提供す
るものである。

第１図は、ｉｎ　ｖｉＬｒｏにて、ペプチドＡｃ　　Ｒ
ＧＤＳ　　ＮＨｌがｔＰＡ促進のヒト血餅溶解に対して
影響しないことを示すグラフである。

該グラフは４時間における％血餅溶解を組織ブラスミノ
ーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）の濃度増加の関数とし
て表わす。四角印は制御時間におけるｔ　ＰＡ　（ＭＴ
２Ｎ３）−誘発溶解（Ｅ　Ｃ，。＝３１．５±９．９　
ｕ　ｇ／ｍ１２）を表わし、丸印はｔＰＡおよび１ｍＭ
　　Ａｃ、ＲＧＤＳ　　ＮＨ２の存在下での溶解（ＥＣ
，。＝３１．９±８．６μｇ／ｍｌ２）を表わす。

第２図はＯ，１ｍ１２／分の速度での４００ｍＭＡｃ　
　ＲＧＤＳ　　ＮＨｘの潅流によるｉｎ　ｖｉｖｏでの
血小板凝集の抑制を示すグラフである。血小板凝集／血
栓形成は血流の減少によって示す。矢印は潅流の開始お
よび終了を示す。ＳＬ（振り離し）は血栓の機械的除去
を示す。最上部の記録（ａ）は冠状動脈血圧（ｍｍＨｇ
）を時間の関数として示し、これはＡｃ−ＲＧＤＳ−Ｎ
Ｈ，の潅流が血圧に影響しないことを示す。中央の記録
（ｂ）は段階状冠血流（ｍρ／分）の変化を時間の関数
として示し、ペプチドの潅流の後の血栓形成の抑制を示
す。下部の記録（Ｃ）は平均冠血流＜ｍＱ　／分）を時
間の関数として示し、これはペプチドの潅流の後の血栓
形成の抑制を示す。

第３図は冠血栓症モデルにおける血小板凝集のｉｎ　ｖ
ｉｖｏ抑制の用量依存性を示すグラフである。

該グラフは平均冠血流を時間の関数として示す。

矢印はＡｃ−ＲＧＤＳ−ＮＨ２の潅流の開始および停止
を示す。血栓形成は血流の減少によって示す。ＳＬ（振
り離し）は血栓の機械的除去を示し、Ｘは血栓の自発脱
却を示す。最上部の記録は血栓形成の完全な抑制を示す
（潅流速度０．０５２ｍρ／分における４　００　ｍＭ
）。中央の記録は血栓の自発脱却を伴う中程度の抑制を
示す（０，０２６ｍＱ／分潅流における４００ｍＭ）。

最下部の記録は、血栓の機械的除去を必要とし、完全な
阻止に至る時間か延長される部分的な抑制を示す（００
１３ｍＱ／分における４００ｍＭ）。

ある種のペプチドが血小板の凝集を抑制することが判明
した。かかるペプチドは、フィブロネクチンおよびビト
ロネクチンのごとき広範囲の外因性構造蛋白に結合でき
、ＧＰＩＩｂ−ＩＩ［ａ複合体によって特徴付けられる
血小板上の受容体と相互作用をすると信じられている。

かくして、血管の内膜の負傷、破壊または異常は細胞外
マトリックスの下層構造蛋白を露出させ、血小板は、恐
らくＧＰＩＩｂ−Ｉ１１ａ受容体を通じて血管壁に結合
することを示すことができる。加えて、フィブリノーゲ
ン／フィブリンおよびｖｏｎ　Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ因
子は血小板上のＧＰ［［ｂ−１ｂ ることが示されている。これは、ＧＰＩｌｂ−Ｉ１１ａ
受容体の多価結合を介して血小板の凝集を促進する。血
小板受容体とフィブリ／−ゲン、ｖｏｎＷ　ｉ　ｌ　１
ｅｂｒａｎｄ因子およびフィブロネクチンとの間のこれ
らの粘着相互作用の干渉はこれらの蛋白の結合部位を模
倣することによって行われる。フィブロネクチンの活性
フラグメントの分析はフィブロネクチンの結合部位がア
ミノ酸配列Ａ　ｒ　ｇ　−Ｇ　１ｙ−Ａｓｐ　（ＲＧＤ
）を含むことを示している。

さらに、この配列を含むペプチドは細胞がフィブロネク
チンに付着するのを抑制でき、ＶＯｎＷｉ　１ｌｅｂｒ
ａｎｄ因子およびフィブリノーゲンが血小板に結合する
のを抑制できることが判明している。

か（して、ある種の蛋白、天然に生じるポリペプチドフ
ラグメントおよびこれらのフラグメントの誘導体は血小
板凝集を抑制できる。単クローン抗体のＦ　（ａｂ’）
２フラグメント（コラ−ら（Ｃｏｌｌｅｒｅｔａｌ、）
ｍブラッド（Ｂｌｏｏｄ）ｍ６６．１４５６−９　（１
９８５乃およびヒト血漿フィブロネクチンのペプチドフ
ラグメント（ルスラソティら（Ｒｏｕｓ−Ｉａｈｔｉ　
ｅｔ　ａｌ、）ｍＰＣＴ　　ＷＯ３４１００５４０（１
９８４）およびビエシニバシエールらＣＰｉｅｒ−ｓｃ
ｈｂａｃｈｅｒ　ｅｔ　ａｌ、）ｍ米国特許第４５８９
８８１号（１９８６））はＧＰＩ［ｂ−Ｉ１１ａ受容体
に結合できる。

本発明は、血小板ＧＰＩＩｂ−Ｉｎａ受容体に結合でき
、それによって血小板凝集を抑制する配列Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐよりなるペプチドを開示する。本発明の１の態様は、
ペプチドが血小板に結合するのを容易とするために、ア
ミノ酸の添加を適当に選択したり、この配列内のＡｒｇ
を誘導体化または再配置することによって該ＲＧＤの立
体配座を修飾するものである。本発明のもう１つの態様
はアセチル化またはアルキル化によりペプチドのアミノ
末端を保護し、およびアミド、置換アミドまたはエステ
ルとしてカルボキシル末端を修飾するものである。これ
らの修飾は、ペプチドの蛋白分解酵素に対する安定性を
促進し、細胞粘着を促進するために（ルスラノテイら（
Ｒｏｕｓｌａｈｔｉ　ｅｔ　ａｌ、）ｍ米国特許第４５
７８０７９号（１９８６）およびルスラノテイら（Ｒｏ
ｕｓｌａｈｔｉ　ｅｔ　ａｌ、）ｍ米国特許第４６１４
５１７号（１９８６））および血小板凝集を抑制するた
めに（ライマーマンら（Ｚ　ｉｍｍｅｒｍａｎｅｔａｌ
、）ｍ米国特許第４６８３２９１号（１９８７））以前
用いられてきた化合物からそれらを区別する。本発明の
ある種のペプチドは、それらの代謝安定性および生物学
的活性をともに促進する分子内ジスルフィド結合を含有
する。

本発明の化合物は式（１）および（■）：Ｘ−（Ａ）　
、、−Ｂ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ａ　ｓ　ｐ−（Ｃ）　ｎ−Ｙ［
式中、ＡはＡ　ｒ　ｇ、　ＨＡ　ｒ　ｇ、　（Ｍｅｚ）
　Ａ　ｒ　ｇｚ（Ｅｔｙ）Ａｒｇ、ＡｌａＳＧｌｙ、Ｈ
ｉｓ。

Ａｂｕまたはそれらのα−Ｒ°置換誘導体、あるいはＰ
ｒｏ　； ＢはＡｒｇ、ＨＡｒｇ、（Ｍｅｔ）Ａｒｇ。

（Ｅｔａ）Ａｒｇまたはそれらのα−Ｒ°置換誘導体； ＣはＴｙｒ、（Ａｌｋ）Ｔｙｒ、、Ｐｈｅ。

（４’Ｗ）Ｐｈｅ、ＨＰｈｅ、Ｐｈｇ、Ｔｒｐ。

Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、（Ａｌｋ）Ｓｅｒ、Ｔｈｒ。

（Ａｌｋ）Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、（Ａｌｋ）Ｃｙｓ。

Ｐｅｎ、（Ａｌｋ）Ｐｅｎ、Ａｌａ、Ｖａｌ。

Ｎｖａ、ＭｅｔＳＬｅｕ、Ｉｌｅ、ＮｌｅまたはＮａｌ
のＤまたはＬアミノ酸； ＷはハロゲンまたはＡｌｋ。

ＹはＮＲ，Ｒ，またはＯＲ１； Ｒ２およびＲ６は、各々、独立してＨ，Ａｌｋまたは（
ＣＨ，）ｍＰｈ　； Ｒ５はＡｌｋ、（ＣＨ，）ｍＰｈあるいは、ＢがＨＡｒ
ｇ、（Ｍｅｔ）Ａｒｇ、（Ｅｔｔ）Ａｒｇ、またはＡｒ
ｇ、ＨＡｒｇ、’　（Ｍｅｚ）Ａｒｇもしくは（Ｅｔ、
）Ａｒｇのα−Ｒ°置換誘導体である場合はＨ； ＸはＲ，Ｒ，Ｎ； Ｒ４はＨまたはＡｌｋ。

Ｒ６はＨ，Ａ　ｌ　ｋ、ＨＣＯ，Ａ　Ｉ　ｋｃｏ。

ＰｈＣＨ，またはＰｈ　（ＣＨＩ）ｍＣＯ。

Ｒ′はＡｌｋまたはＰｈＣＨ，。

ｑ、ｍおよびｎはＯまたは１；および ｐはＯｌｌ、２または３を意味する］ のトリー、テトラ−ペンタ−ヘキサ−およびヘプタペプ
チドまたはその医薬上許容される塩である。

適当には、ＡはＧｌｙまたはＡｒｇであり、ｍが１であ
る場合、ｎは適当には０である。

Ｂは適当にはＨＡｒｇまたはＡｒｇもしくはＨＡｒｇの
α−Ｒ゛置換誘導体である。Ｂは好ましくは、ＭｅＡｒ
ｇである。

Ｃは適当にはＳｅｒ、（Ｍｅ）Ｓｅｒ、Ｔｈｒ。

Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｖａ　ｌまたはＮａｌである。ｎが１
である場合、ｍは適当にはＯである。

また、本発明の化合物は式（■）： （エエ） ［式中、ＡｏはＡ　ｒ　ｇ、　ＨＡ　ｒ　ｇ、　（Ｍｅ
、）　Ａ　ｒ　ｇ。

（Ｅｔ、）Ａｒｇ、、Ａｌａ、ＧｌｙＸ　Ｈｉ　ｓ。

Ａｂｕ、Ｌｙｓまたはそれらのα−Ｒ°置換誘導体、あ
るいはＰｒｏから選択されるＤ−またはＬ−アミノ酸； Ｂ゛はＡｒｇ、ＨＡｒｇ、（Ｍｅ２）Ａｒｇ。

（Ｅｔ、）Ａｒｇ、Ｌｙｓまたはそれのａ−Ｒ’置換誘
導体より選択されるＤ−またはＬ−アミノ酸Ｃ゛はＴｙ
ｒ、（Ａｌｋ）ＴｙｒＳＰｈｅ。

（４’Ｗ）Ｐｈｅ、ＨＰｈｅＳ　Ｐｈｇ、Ｔｒｐ。

ＨｉｓＳ　Ｓｅｒ、　　（Ａｌｋ）Ｓｅｔ、Ｔｈｒ。

（Ａｌｋ）Ｔｈｒ、　　（Ａｌｋ）Ｃｙｓ、　　（Ａｌ
ｋ）Ｐｅ　ｎ、、Ａ　ｌ　ａ、Ｖａ　Ｉ、Ｎｖａ、Ｍｅ
　ｔ、Ｌｅｕ。

１１ｅ、ＮｌｅまたはＮａ　ｌ、あるいはそれらのα−
Ｒ゛置換誘導体のＤまたはＬアミノ酸；Ｗはハロゲンま
たはＡｌｋ。

ＹはＮＲ，Ｒ，またはＯＲ５； Ｒ１およびＲ３は、各々、独立してＨ，Ａｌｋまたは（
ＣＨ，）ｍＰｈ　。

Ｒ３はＡｌｋ、（ＣＨ，）ｍＰｈ、あるいはＢがＨＡｒ
ｇ、　　（Ｍｅｔ）Ａｒｇ、　　（Ｅｔｔ）Ａｒｇ、ま
たはＡｒｇ、ＨＡｒｇ、（Ｍｅｔ）Ａｒｇもしくは（Ｅ
　ｔ　ｔ）Ａ　ｒ　ｇのα−Ｒ゛置換誘導体である場合
はＨ； ＸはＲ，Ｒ，ＮまたはＨ Ｒ４はＨまたはＡｌｋ； Ｒ６はＨ，Ａ　Ｉ　ｋ、ＨＣＯＳＡ　ｌ　ｋｃｏ。

ＰｈＣ１（、またはＰｈ　（ＣＨ，）　ｑＣｏ　；Ｒ゛
はＡｌｋまたはＰｈＣＨ，； Ｚ、はＣｙｓＳＰｅｎまたはＡｐｍｐのＤ−またはＬ−
異性体： Ｚ、はＣｙｓＳＰｅｎまたはＡＰｍｐのＤ−またはし＝
異性体； ｑ、ｍおよびｎは独立してＯまたは１；およびｐは０．
１．２または３を意味する］ のベンター、ヘキサまたはへブタペプチドまたはその医
薬上許容される塩である。

適当には、Ａ“はＧｌｙまたはＡｒｇであり、ｍが１で
ある場合、ｎは好ましくはＯである。

Ｂ゛は適当にはＨＡｒｇまたはＡｒｇもしくはＨＡｒｇ
のα−Ｒ′置換誘導体である。Ｂは好ましくはＭｅＡｒ
ｇである。

Ｃ゛は適当にはＳｅ　ｔ、（Ｍｅ）Ｓｅ　ｒ、Ｔｈ　５
ＴｙｒＳＰｈｅまたはＮａｌである。ｎが１である場合
、ｍは適当にはＯである。

Ｚ、は好ましくはＡＰｍｐ、ＣｙｓまたはＰｅｎのし一
異性体である。

好ましくはｍおよびｎはともにＯである。

本明細書中で描く式中のＸの意味はペプチドのアミノ末
端を示すことを意図し、それにより約束から区別する。

ＸがＨである場合、Ｚｌはデスアミノ酸であることは明
らかであろう。例えば、ＺｌがＣｙｓであってＸがＨで
ある場合、残基は３−メルカプトプロパン酸であるデス
−アミノシスティンに対応する。

本発明の特別の化合物は：Ｎ”　−Ａｃ−シクロ（Ｓ、
Ｓ）Ｃｙｓ−ＭｅＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−３ｅ　ｒ−
ＮＨ，； Ｎ’−Ａｃ−／りｃ’　（Ｓ、Ｓ）Ｃｙｓ−ＡｒｇＧ　
Ｉ　Ｙ　　Ａ　ｓ　ｐ−（Ｄ　、　Ｌ　）　　Ａ　Ｐ　
ｍ　ｐＮ　Ｈ２；Ｎ”−Ａｃ−シフｏ　（Ｓ、Ｓ）Ｃｙ
ｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ２
シクＯ（Ｓ、Ｓ）Ｍｐｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓ　ｐ−
３ｅ　ｒ−Ｃｙ　５−ＮＨ，；Ｎ’−Ａｃ−シフｏ　（
Ｓ、Ｓ）Ｃｙｓ＝ＭｅＡｒｇ−Ｇｌ　ｙ−Ａｓｐ−３ｅ
　ｒ−Ｐｅｎ−ＮＨ。

Ｎａ−Ａｃ−シフｏ　（Ｓ、Ｓ）Ｃｙｓ−ＭｅＡｒｇ−
Ｇｌｙ−ＡＳｐ−（Ｍｅ）Ｓｅｒ−ＣｙｓＮＨ。

シフｏ　（Ｓ、　　Ｓ）　Ｍｐ　ｒ−ＭｅＡ　ｒ　ｇ−
Ｇ　ｌ　ｙＡｌｓｐ−Ｓｅ　ｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ，；Ｎ”
−Ａ　ｃ−シフＯ（Ｓ、Ｓ）Ｃｙｓ−ＭｅＡｒｇ−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−ＮＨｔ： シフＯ（Ｓ、　　Ｓ）ｍＭｐ　ｒ　−Ｍｅ　Ａ　ｒ　ｇ
−Ｇ　Ｉ　Ｙ−Ａｓ　ｐ−Ｐｅｎ−ＮＨｔ； Ｎ”Ａｃ−シフＣ’　（Ｓ、Ｓ）Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨ，； Ｎ”−Ａｃ−シフｏ　（Ｓ、５）Ｃｙｓ−Ａ、ｒｇ−Ｇ
ｌ　ｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｅｎ−ＮＨｖ：Ｎ’−Ａｃ−’
ｉりｏ　（Ｓ、５）Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌ　ｙ−Ａｓｐ
−Ｐｅｎ−ＮＨ２；Ｎ’−Ａｃ−シフｏ　（Ｓ、Ｓ）Ｃ
ｙｓ−ＨＡｒｇ−Ｇｌ　ｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨｔ；
Ｎ”−Ａｃ−シフｏ　（Ｓ、Ｓ）　Ｃｙ　ｓ−ＭｅＡ　
ｒ　ｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨｔ； Ｎ’Ａｃ−シフｏ　（Ｓ、Ｓ）Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌ　
ｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨＥｔ　　；Ｎ’−Ａｃ−シフ
ｏ　（Ｓ、Ｓ）Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌ　ｙ−Ａｓｐ
−Ｐｅｎ−ＮＨａ：Ｎ”−Ａｃ−シフｏ　（Ｓ、Ｓ）Ｃ
ｙｓ−ＭｅＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−
ＮＨｔ；Ｎ　”−Ａ　ｃ−シフｏ　（Ｓ、Ｓ）Ｐｅｎ−
ＭｅＡｒｇ−Ｇｌ　ｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨ，；Ｎ’
−Ａｃ−シクロ（Ｓ、Ｓ）Ｐｅｎ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ−Ｃｙｓ　−ＮＨ。

Ｎ’−Ａｃ−シクロ（Ｓ、５）Ｃｙｓ−Ｄ　−Ａｒｇ−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ，；Ｎ“−Ａｃ
−シフ（ｆｆ　（Ｓ、　　Ｓ）　Ｃｙｓ−３ａ　ｒ−Ａ
ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨｔ；Ｎ’−Ａｃ−
／りＯ（Ｓ、Ｓ）Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｃ
ｙｓ　−ＮＨｙ Ｎ’−Ａｃ−シフｏ　（Ｓ、Ｓ）Ｃｙｓ−Ａｒｇ（Ｅｔ
ｔ）　　　ＧＩ　Ｙ　　Ａｓｐ　　Ｐｅｎ　　ＮＨｔ；
Ｎ”−Ａｃ−シクロ（Ｓ、　　Ｓ）　Ｃｙｓ−Ｄ　−Ｍ
ｅＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨ，；Ｎ’−Ａ
ｃ−ＭｅＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ　　　ＮＨｔ
； Ｎ”−Ａｃ−Ａｒｇ−Ｇｌ　ｙ−Ａｓｐ−３ｅ　ｒ−Ｎ
Ｈ，； Ｎ’−Ａｃ−Ａ、ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｎ）
（、； Ｎ”−Ａｃ−Ａ　ｒ　ｇ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ａｓ　ｐ−ＮＨ
，；Ｎ’−Ａｃ−Ａｒｇ−Ｇｌ　ｙ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ
　　　ＮＨｔ； Ｎ’−、Ａｃ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａ　１−Ｎ
Ｈ，。

Ｎ’−Ａｃ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｎａ　１−ＮＨ
，； Ｎ’−Ａｃ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＡｓｐＰ　ｈ　
ｅ　　　Ｎ　Ｈ２； Ｎ’−Ａｃ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＨ−ＣＨ，−
ＣＨ，−Ｃ，Ｈ，： Ｎ’−Ａｃ−ＭｅＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｎ
Ｈ，； Ｎ”−Ａｃ−ＨＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｔ−ＮＨ
，； Ｎ”−Ａｃ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＳｅｒＨＥｔ Ｎ”−ＭｅＡｒｇ−Ｇｌ　ｙ−Ａｓｐ−３ｅ　ｒ　−Ｎ
Ｈ，； Ｎ’−ホルミル−ＭｅＡｒｇ−Ｇｌ　ｙ−Ａｓｐ−Ｓｅ
ｒ−ＮΣ（、；または Ｇｌｙ−ＭｅＡｒｇ−ｃｒｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−ＮＨ，
。

である。

当該分野で通常用いる命名法を本明細書中でペプチドを
記載するのに用いる。

ア　ミ　〕酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
３文字記号　　　　１文字２号アラニン　　　　　　　
　　　Ａｌａ　　　Ａアルギニン アスパラギン アスパラギン酸 Ａｓｎおよび／またはＡｓｐ システィン グルタミン グルタミン酸 Ｇｉｎおよび、／またはＧｌｕ グリシン ヒスチジン インロイシン ロイシン リジン メチオニン フェニルアラニン プロリン セリン スレオニン トリブトファン チロシン Ａｒｇ Ａｓｎ Ａｓｐ ｓｘ Ｃｙｓ Ｇｉｎ Ｇｌｕ Ｇｌｙ １ｙ ｉｓ １ｅ ｅｕ Ｃｙｓ ｅｔ Ｐｈｅ Ｐｒ。

Ｓｅｒ ｈｒ ｒｐ ｙｒ バリン　　　　　　　　　Ｖａｌ　　　Ｖ通常の表示法
に従い、アミノ末端は左側にあり、カルボキシ末端は右
側にある。特に断りのない限り、すべてのカイラルなア
ミノ酸（Ａ　Ａ）はＬ−絶対立体配置であるとみなされ
る。Ｐｅｎはし一ペニシラミンまたはβ、βジメチルシ
スティン、ＡＰｍｐは２−アミノ−３，３−シクロペン
タメチレン−３−メルカプトプロピオン酸、Ｍｐａは３
−メルカプトプロピオン酸、Ｐｍｐは３．３−シクロペ
ンタメチレン−３−メルカプトプロピオン酸、Ｍｄｐは
３−メルカプト−３−メチルブタン酸、ＨＡｒｇはホモ
アルギ−１−ン、（Ｍｅ　ｔ）　Ａ　ｒ　ｇはＮ’、　
　Ｎ”−ジメチルアルギニン、（Ｅ　ｔ　＊）　Ａ　ｒ
　ｇはＮ’、　Ｎ”−ジエチルアルギニン、Ｎｖａはノ
ルバリン、Ｎｌｅはノルロイシン、α−ＭｅＡｓｐはＮ
“−メチルアスパラギン酸、Ｎａｌはベーター２−ナフ
チルアラニン、Ｐｈｇはフェニルグリシン、ＨＰｈｅは
ホモフェニルアラニン、Ｔｒｐはトリプトファン、Ａｂ
ｕは２−アミノ酪酸、（Ａｌｋ）ＴｙｒはＯ−Ｃ、−、
アルキル−チロシン、（Ａｌｋ）ＳｅｒはＯ−Ｃ，−。

アルキル−セリン、（Ａｌｋ）ＴｈｒはＯ−Ｃ，−。

アルキル−スレオニン、（Ａｌｋ）Ｃｙｓは５−Ｃ７−
４アルキル−システィン、（Ａｌｋ）ＰｅｎはＳ−Ｃ，
、アルキル−ペニシラミン、（４°Ｗ）Ｐｈｅはフェニ
ル環の４位がＷによって置換されたフェニルアラニン、
ＢＯＣはｔ−ブチルオキシカルボニル基、Ｆｍｏｃはフ
ルオレニルメトキシカルボニル基、Ｐｈはフェニル基、
ＣｂＺはカルボベンツルオキン基、ＢｒＺはｏ−プロモ
ベンジルオキシ力ルホニル基、Ｃｌｚは０−クロロベン
ジルオキシカルボニル基、Ｂｚｌはベンジル基、４−Ｍ
Ｂｚｌは４−メチルベンジル基、Ａｃはアセチル、Ａｌ
ｋはＣ１−４アルキル、Ｐｈはフェニル、ＣｈＸはシク
ロヘキシル、ＤＣＣはジシクロへキシルカルボジイミド
、ＤＭＡＰはジメチルアミンピリジン、ＨＯＢＴは１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＴＨＦはテトラヒドロ
フラン、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ＨＦはフッ化
水素酸およびＴＦＡはトリフルオロ酢酸をいう。本明１
［１１ｉ中で適用するＣ　、−、アルキルはメチ／Ｌ／
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびイソ
ブチルを包含させる意図である。

（α−Ｒ’）ＡＡで示すことができる本発明のアミノ酸
のα−Ｒ°置換誘導体は、ＲｏがＡｌｋまたはベンジル
であるＲｏによってα−アミ７基がモノ置換されたアミ
ノ酸を示す。Ｒｏは好ましくはメチルである。各々（α
−Ｍｅ）Ａｒｇおよび（α−Ｍｅ）ＧｌｙであるＮ’−
メチルアルギニンおよびＮａ−メチルグリシンは前の通
常の表記法に従いＭｅＡｒｇおよび５ａｒ（サルコシン
）とここで示すこともできる。すべての他のＮ−α−置
換アミノ酸はそれらの表示の中に記号α−をもつ。か（
して、Ｔｙ　ｒＳＳ　ｅ　ｒＳＴｈ　ｒ、Ｃｙ　ｓまた
はＰｅｎのごときメルカプタン、グアニジノまたはヒド
ロキシル基についてアル牛ル化され得るアミノ酸はこの
表示がないことによって区別される。かくして、（α−
Ｍｅ）ＳｅｒはＮａ−メチルセリンであり、（Ｍｅ）Ｓ
ｅｒは０−メチルセリンであり、（ａ−Ｍｅ、　　Ｅ　
ｔ）　Ｓ　ｅ　ｒはＮｉｌ−メチル、〇−エチルセリン
であって（α−Ｍ　ｅ　。

Ｅｔ、）ＡｒｇはＮａ−メチル＝ＮＺＮ＋＋−ジェチル
アルギモンである。

当該分野で公知の溶液法も好適に用いることができるが
、ペプチドは好ましくはメリーフィールド（Ｍｅｒｒｉ
ｆｉｅｌｄ）　（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミ
カッいソサイエティ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏ
ｃ、）ｍ８５．２１４９、（１９６４）’）の固相法に
よって調製する。ジー、トリー、テトラ−１またはペン
タ−ペプチドフラグメントが固相合成によって調製でき
、溶液合成によってカップリングまたはさらに修飾でき
るコンバージェント（ｃｏｎｖｅｒｇｅ　−ｎｔ）合成
におけるごとく、固相および溶液合成の組合せを用いる
こともできる。一般に、ジャーナル・オブ・メディシナ
ル・ケミストリー（Ｊ、　ＭｅｄＣｈｅｍ、　）ｍ２９
．９８４　（１９８６）およびジャーナル・オブ・メデ
ィシナル・ケミストリー（」。

Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）ｍ３０．２２９１　（１９８
７）においてアリら（Ａｌｉ　ｅｔ　ａｌ、）によって
ｇ己載されているペプチド合成法を用いて本発明のほと
んどのベブチドを合成した。

各アミノ酸またはペプチドは、当該分野で公知のごとく
、適当に保護する。例えば、Ｂｏｃ、ＣｂｚまたはＦｍ
ｏｃ基をアミ７基、特にα−アミノ基の保護に用いるこ
とができる。該Ｂｏｃ基は一般にα−アミン基の保護に
好ましい。ベンジル基または適当に置換されたベンジル
基はシスティン、または他のチオール含有アミノ酸のメ
ルカプト基・あるいはセリンまたはスレオニンのヒドロ
キツルを保護するのに用いる。トシル基をＨｉｓのイミ
ダゾリル基の保護に、およびトシルまたはニトロ基をＡ
ｒｇのグアニジノ窒素の保護に用いることができる。適
当に置換されたカルボベンジルオキシ基またはベンジル
基はＴｙｒ。

ＳｅｒまたはＴｈｒのヒドロキシル基、あるいはリジン
のε−アミノ基の保護に用いることができる。フタルア
ミド基をリジンのε−アミ７基の保護に用いることもで
きる。カルボベンジルオキシまたばベンジル保護基の適
当な置換はクロロ、ブロモ、ニトロまたはメチルでのオ
ルトおよび／またはバラ置換であり、保護基の反応性を
修飾するのに用いる。システィンおよび他の硫黄含有ア
ミノ酸もチオアルキルまたはチオアリール基でジスルフ
ィドを形成することによって保護することができる。Ｂ
ｏｃ基を除き、保護基は、最も便宜には、温和な酸処理
によって除去されないものである。これらの保護基は当
該分野で公知のごとく、接触水素化、液体アンモニア中
のナトリウムまたはＨＦ処理によって除去する。

固相法を用いる場合、ペプチドは、ペプチドのカルボキ
シ末端から出発し、ペプチドのアミノ末端に向けて順次
組み立てる。固相台或は、一般に米国特許第４２４４９
４６号に記載されているごとく、保護アミノ酸のＣ末端
を共有結合によってベンズヒドリルアミン樹脂（ＢＨＡ
）　、メチルベンズヒドリルアミン樹脂（ＭＢＨＡ）ま
たはクロロメチル樹脂（ＣＭＲ）のごとき適当な樹脂に
付着させることによって開始される。生成物ペプチドの
カルボキシ末端がカルボキシアミドとなる場合、ＢＨＡ
またはＭＢＨＡ支持体樹脂を用いる。

カルボキシアミドまたはエステルを生成するのに用いる
こともできるが、生成物ペプチドのカルボキシ末端がカ
ルボキシル基となる場合、ＣＭＲ支持体を一般に用いる
。

第１の保護アミノ酸（Ａ　Ａ）か所望の樹脂にカップリ
ングされたならば、温和な酸処理によってアミ７基を加
水分解し、第２の保護ＡＡの遊離カルボキシルをこのア
ミン基にカップリングする。中間体を単離することな（
、所望のペプチドが形成されるまで、この工程を引き続
いて行う。次いで、完成されたペプチドを、いずれかの
順で、担持樹脂から非ブロック化（ｄｅｂｌｏｃｋ）お
よび／または切断できる。

水性アルコール中、ＣＭＲに支持されたペプチドをアル
カリで処理し、樹脂からペプチドが切断され、カルボン
酸としてのカルボキシ末端アミノ酸が生成する。アルコ
ール性溶媒中、ＣＭＲに支持されたペプチドをアンモニ
アまたはアルキルアミンで処理し、カルボキシ末端にカ
ルボキシアミドまたはアルキルカルボキシアミドが生成
する。

エステルが所望される場合、トリエチルアミンの存在下
でメチル、エチル、プロピル、ブチルまタハベンジルア
ルコールのごとき適当ナアルコールでＣＭＲ樹脂を処理
してペプチドを樹脂から切断し、エステルを直接生成す
ることができる。

本発明のペプチドのエステルはカルボン酸前駆体から常
法によって調製することもできる。典型的には、酸触媒
の存在下でカルボン酸をアルコールで処理する。別法と
して、カルボン酸を酸ノ・ロゲン化物のごとき活性化さ
れたアシル中間体に変換し、好ましくは塩基の存在下で
アルコールで処理する。

アスパラギン酸の側鎖カルボキシル基をエステル化する
ことなくペプチドのＣ−末端エステルを生成する方法は
、少しながらめんどうだが、ペプチド合成分野の当業者
によく知られている。例えば、Ｃ末端アミノ酸、または
ジペプチドのエステルで開始し、溶液相合成を経て適当
に側鎖が保護されたアスパラギン酸残基にカップリング
する。

次いで、側鎖カルボキシル基を選択的に脱保護し、クロ
ロメチル樹脂（ＣＭＲ）にカップリングする。

アミ７基を遊離し、固相ペプチド合成法を用いる。

ＨＦを用いる続いての樹脂からの切断により、所望の側
鎖カルボン酸を生じ、一方、ペプチドのカルボキシ末端
はエステルのままである。同様にして、適当に保護され
たアミノ酸またはジペプチドのアルキルアミドで合成配
列を開始する場合、ペプチドの対応するＣ−末端アルキ
ルアミドが得られる。

かかる工程でエステルおよび置換アミドを生成するには
、アスパラギン酸の４−カルボキシル基についての適当
な保護基はベンジルエステルおよびハロゲンまたはアル
キル−置換ベンジルエステルである。アミノ酸がＢｏｃ
基で保護されている場合、ヘンシルエステル保護基を水
素化によって選択的に除去し、ＣＭＲ支持体にカップリ
ングすることができる。

樹脂への付着に先立ってアスパラギン酸にカップリング
されるべきアミノ酸（またはジペプチド）に（ヒドロキ
シル、チオールまたはアミ７基についてのごと（）ベン
ジルまたは置換ベンジル保護基がある場合、アスパラギ
ン酸の側鎖カルホキノルを保護するにｔ−ブチルエステ
ルまたは池の酸で化学変化を起こしやすい基が適当であ
る。この場合、アスパラギン酸のアミン基はフルオレニ
ルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）のごとき塩基で化
学変化を起こしやすい基によって保護する。

アスパラギン酸のアミノ酸（またはジペプチド）への溶
液相カップリングの後、温和な酸加水分解によって【−
ブチルエステルの選択的脱保護が達成され、常法によっ
て側鎖カルボキシルを樹脂にカップリングさせる。次い
で、引き続いての固相ペプチド合成のために、フルオレ
ニルメトキシカルボニル基を温和な塩基処理によって除
去する。

ペプチドを支持体樹脂から切断する好ましい方法は、ア
ニソールまたはジメトキシベンゼンのごとき適当なカチ
オンスカベンジャーの存在下で無水ＨＦで樹脂支持ペプ
チドを処理することである。

この方法により、チオアルキル基保護硫黄を除き、すべ
ての保護基が同時に除去され、ペプチドが樹脂から切断
される。このようにしてＣＭＲから加水分解されたペプ
チドはカルボン酸であり、ＢＨＡ樹脂から切断されるも
のはカルボキシアミドとして得られる。

ペプチドの末端アミノ基の修飾は当該分野で一般に公知
のごとくアルキル化またはアセチル化によって達成され
る。これらの修飾はペプチドへの取り込み前にアミノ酸
に対して行うことができるか、または合成され、末端ア
ミ７基が遊離された後であるが保護基が除去される前の
ペプチドに対して行うことができる。

典型的には、アセチル化は第三級アミンの存在下で対応
するアルキル酸のアシルハロゲン化物または無水物を用
い、遊離アミ７基に対して行う。

モノ−アルキル化は、最も便宜には、水素化シアノホウ
素ナトリウムもしくはカリウムのごとき温和な還元剤の
存在下で適当な脂肪族アルデヒドまたはケトンでアミノ
基を還元的にアルキル化することによって行う。ジアル
キル化は、塩基の存在下で、過剰のアルキルハロゲン化
物でアミノ基を処理することによって行うことができる
。

ペプチドの溶液合成は、アミド結合を形成するのに用い
る通常の方法を用いて行う。典型的には、所望により、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４０ＢＴ）およ
びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のごとき触媒の
存在下で、Ｎ、Ｎ’ジシクロへキシルカルボジイミド（
ＤＣＣ）のごとき適当なカルボジイミドカップリング剤
を用い、遊離カルボキシル基を有する保護Ｂｏｃ−アミ
ノ酸を遊離アミン基を有する保護アミノ酸にカップリン
グする。保ａ　Ｂ　ｏ　ｃ−アミノ酸の遊離カルボキツ
ルの活性化したエステル、無水物または酸ハロゲン化物
の形成、および所望により、塩基の存在下での保護アミ
ノ酸の遊離アミンとの引き続いての反応のような池の方
法も適当である。例えば、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＭ
ＡＰまたはトリアルキルアミンのごとき塩基の存在下、
塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のご
とき無水溶媒中で保護Ｂｏｃ−アミノ酸またはペプチド
をクロロギ酸イソブチルで処理して「活性化された無水
物」を得、これを引き続いて第２の保護アミノ酸または
ペプチドの遊離アミンと反応させる。

これらの方法によって形成されたペプチドは、通常の方
法を用い、アミノまたはカルボキシ末端において、選択
的に脱保護され、同様の方法を用いて他のペプチドまた
はアミノ酸にカップリングさせることができる。

Ａｒｇ、ＨＡｒｇ、　　（Ｍｅｔ）Ａｒｇ、　　（Ｅｔ
ｚ）Ａｒｇ、Ａｌａ、、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｂｕ、Ｔｙ
ｒ。

（Ａｌｋ）Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、（４’Ｗ）Ｐｈｅ。

ＨＰｈｅ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ。

（Ａｌｋ）ＳｅｒＳＴｈｒ、（Ａｌｋ）Ｔｈｒ、Ｃｙｓ
、（Ａｌｋ）Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、（Ａｌｋ）Ｐｅ　ｎ、Ａ
　ｌ　ａ、Ｖａ　ｌ、Ｎｖａ、Ｍｅ　ｔ、Ｌｅｕ。

１１ｅ、ＮｌｅおよびＮａｌの誘導体を包含する本発明
のアミノ酸のα−Ｒ“置換誘導体は化学技術で通常の方
法によって調製される。Ｒ゛置換基は前記で定義したご
ときＡｌｋ、またはベンジルであり得る。これらの誘導
体を調製する代表的な方法は米国特許第４６８７７５８
号；チオンら（Ｃｈｅｕｎｇ　ｅｔ　ａｌ、）ｍカナデ
イ７ンージヤーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｎ、　
　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、）ｍ５５．９０６　（１９７７）；
フライディンガーら（Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒｅｔ　ａｌ
、）ｍジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（Ｊ、　　Ｏｒｇ、　　Ｃｈｅｍ、）ｍ４８．７７　　
（１９８２）；およびシニーマンら（Ｓｈｕｍａｎ　ｅ
ｔ　ａｌ、）ｍペブタイズ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）　：プ
ロシーディングズ・オブ・ザ・セブンス・アメリカン・
ベプタイド・シンポジウム（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　
ｏｆ　ｔｈｅ　７ｔｈ　ＡｍｅｒｉｃａｎＰｅｐｔｉｄ
ｅ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ）ｍリッチ・デイ（Ｒｉｃｈ　
Ｄ、）ｍグロス・イー（Ｇｒｏｓｓ　Ｅ、）編、ピエス
・ケミカル・カンパニー（Ｐｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ　Ｃｏ、）ｍロノフォード、イリノイ州、６１７　
（１９８１）に開示されている。典型的には、水素化ナ
トリウムまたは水素化カリウムのごとき塩基の存在下で
、Ｃｂｚ−またはＢｏｃ−アミノ酸のＤＭＦ／ＴＨＦ中
溶液をヨウ化メチルもしくはエチルのごとき適当なアル
キルハロゲン化物と縮合させる。所望により、水素化カ
リウムとともに１８−クラウン−６のごときクラウンエ
ーテルを添加して該反応を容易とすることもできる。一
般的には、この方法および続く方法においては、アミノ
酸がヒドロキシル、メルカプタン、アミノ、グアニジノ
、インドリルまたはイミタゾリル基のごとき官能基をも
つ場合、これらの基を前記したごとくに（呆護する。か
くして、０℃にて、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ　（Ｂｚｌ）をＴＨ
Ｆ／ＤＭＦ溶液中の水素化ナトリウムもしくはヨウ化メ
チルで処理し、室温で２４時間攪拌してＢｏｃ−（１２
−Ｍｅ）Ｔｙｒ　（Ｂｚ　ｌ）を得る。

別法として、水素化シア／ホウ素ナトリウムのごとき還
元剤の存在下で、アミノ酸の遊離アミンをアセトアルデ
ヒドまたはベンズアルデヒドのごとき適当なアルデヒド
と反応させてモノ−アルキル化する。この方法は、α−
ベンジルアミノ酸を調製するのに特に有用である。また
、α−ベンジル化アミノ酸を中間体として用いてα−メ
チルアミノ酸を調製することもできる。例えば、１．）
メタノール溶液中でＡｒｇ（Ｔｏｓ）をベンズアルデヒ
ドおよび水素化シアノホウ素ナトリウムと反応させて（
、ａ−Ｂｚ　ｌ）Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）を得、２、）ベン
ジル化生成物をホルムアルデヒド／ギ酸溶液で還元して
（α−Ｂｚ　Ｉ、ａ−Ｍｅ）Ａｒｇ（Ｔｏｓ）を得；次
いで３．）接触水素化（氷酢酸ＺＨＣ中の５％Ｐｄ／Ｃ
）によってベンジル基を遊離してＭｅ　Ａ　ｒ　ｇ　（
Ｔ、ｏ　ｓ）を得ることによる３工程にてα−メチルア
ルギニンを調製スる。

Ｆｍｏｃ−またはＣｂｚ−アミノ酸から調製したオキサ
ゾリジノンの還元によってアミノ酸のα−Ｒ’置換誘導
体を調製することもできる。典型的には、トルエン溶液
中、トルエンスルホン酸の存在下で、アセトアルデヒド
またはベンズアルデヒドのごとき適当なアルデヒドとも
にＦｍｏｃまたはＣｂｚ−アミノ酸を加熱する。クロロ
ホルム溶液中でのトリエチルシランおよびＴＦＡを用い
てのこのオキサゾリジノンの還元により、Ｃｂｚ−また
はＦｍｏｃ−α置換アミノ酸が直接に得られる。当業者
ならば、ホルムアルデヒドを用いる場合、オキサゾリジ
ノンは２位が置換されず、α−メチルアミノ酸が生成す
ることを認識するであろう。

本発明の化合物の好ましい群は式（ＩＩ）で示されるも
のである。これらの化合物は、ジスルフィド結合に参加
して環状構造を形成するチオール基を有する２つのアミ
ノ酸をもつ。かかる構造は、前記したごとく所望により
保護されていてもよいいずれの化学的反応性中心を有す
る対応する線状ペプチド（■）： （ＩＩＩ） ［式中、Ａｏ、Ｂ゛、Ａｓｐ、Ｃ’、２．．２．、ｍ、
ｎ、　　ｐＳ　ｑ、Ｗ、Ｘ、ＹＳ　Ｒ’、Ｒ３、Ｒ，、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記で定義したに同じ］から製
造する。Ｔ１およびＴ２はチオアルキル、チオアリール
基、置換ベンジル基または水素のごとき置換可能な基で
ある。適当な置換可能な基の例は水素、チオエチル、ベ
ンジルおよび４−メチルベンジル基である。

ジスルフィド結合の形成は２つの一般的な方法のうちい
ずれか１つで達成できる。線状ペプチドの硫黄含有アミ
ノ酸がモノメルカプタンの形成が可能なように異なって
保護されている場合、第２の硫黄含有アミノ酸の保護基
の塩基触媒求核置換反応によって環化を行うことができ
る。置換可能な保護基として特に有用な基はチオアルキ
ル、またはチオアリール基である。この方法の例は、チ
オエチル基による１の硫黄含有アミノ酸の保護、および
置換ベンジル基による第２の保護である。

ＨＦによるかかるペプチドの脱保護により、ベンジル基
が１のアミノ酸から除去され、一方、第２のものはエチ
ルジスルフィドとして保護されたままである。ｐＨ約７
〜８にて希薄溶液中のこのメルカプト／ジスルフィドを
攪拌して、チオエチル基の置換および線状ペプチドの環
化が行われる。

式（Ｉ［［）の対応する線状ペプチドが完全に脱保護さ
れ、ジメルカプタンとして生成すると、ジメルカプタン
をジスルフィドに変換できる当該分野で公知のいずれの
酸化剤も用いることができる。

かかる剤の例はアルカリ金属のフェリシアニド、特にカ
リウムまたはナトリウムのフェリシアニド、酸素ガス、
ショートメタンまたはヨウ素である。

反応は、高希薄下、約０ないし４０°Ｃの温度で、水性
メタノールまたは水のごとき適当な不活性溶媒中で行う
。ｐＨは、通常、約７ないし約８に維持する。環化は、
まだ指示体樹脂に付着したペプチドまたは他の官能基が
まだ保護されているペプチドに対して行うことができる
が、脱保護した遊離ペプチドに対して行うのが好ましい
。

ペプチドの酸付加塩は、粗化合物および塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸または
メタンスルホン酸のごとき過剰の酸から、適当な溶媒中
、標準的な方法で調製される。酢酸塩形か特に有用であ
る。ある種の化合物は許容され得る白場または双生イオ
ンを形成する。

カチオン塩は、適当なカチオンを含有する水酸化物、炭
酸塩またはアルコキシドのごとき過剰のアルカリ性剤で
粗化合物を処理することによって調製される。Ｎａ”、
Ｋｏ、Ｃａ　”およびＮＨ，°のごときカチオンは医薬
上許容される塩に含まれるカチオンの例である。

本発明は式（１）または（ＩＩ）のペプチドおよび医薬
上許容される担体よりなることを特徴とする抗−線維症
組成物を提供するものである。前記したごとく調製した
ペプチドおよび他のペプチドまたはフィブロネクチン、
フィブリノーゲンまたはｖｏｎ貰ｉｔ　ＩｅＭａｎｄ因
子のポリリペプチド誘導体の医薬組成物は非経口投与用
として溶液または凍結乾燥粉として処方できる。粉末は
、使用に先立ち、適当な希釈剤または他の医薬上許容さ
れる担体の添加によって復元できる。液体処方は一般に
緩衝液、等張液、水性溶液である。適当な希釈剤の例は
、生理食塩水、標準的な５％デキストロースの水または
酢酸ナトリウムもしくはアンモニウム緩衝液中溶液であ
る。かかる処方は非経口投与には特に適当であるが、経
口投与にも用いることができるか、あるいは吹入用に計
量用量の吸入器または噴霧器中に含有させることができ
る。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセル
ロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニト
ール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムのごと
き賦形剤を添加するのが望ましい。

別法として、これらのペプチドは経口投与用にカプセル
化し、錠剤化し、またはエマルジョンまたはシロップに
調製することができる。医薬上許容される固体または液
体担体を添加して組成物を増強または安定化するか、あ
るいは組成物の調製を容易とすることができる。固体担
体はスターチ、ラクトース、硫酸カルシウムニ水和物、
白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、
タルク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンを包
含する。液体担体はシロップ、落花生油、オリーブ油、
食塩水または水を包含する。また、担体にはグリセリル
モノステアレートまたはグリセリルジステアレートのご
とき持続放出性物質を単独またはワックスとともに含ま
せることもできる。

固体担体の量は変更できるが、好ましくは用量単位当た
り約２０ｍｇないし約１ｇである。医薬製剤は、錠剤形
態の場合、粉砕、混合、顆粒化、および要すれば打錠、
またはハードゼラチンカプセル形態の場合、粉砕、混合
および充填を含む通常の製剤技術によって製造される。

液体担体を用いる場合、製剤はシロップ、エリキシル剤
、エマルジョンまたは水性もしくは非−水性懸濁液の形
態とする。かかる液体処方は直接に経口投与するか、ま
たはソフトゼラチンカプセルに充填できる。

バッカル投与には、本発明のペプチドをカカオバター、
グリセリン、ゼラチンまたはポリエチレングリコールの
ごとき賦形剤と組み合せ、生薬に成形することもできる
。

また、本発明は、有効量の抗線維症ペプチドおよび医薬
上許容される担体よりなることを特徴とするそれを必要
とする哺乳動物、特にヒトにおいて血小板凝集および血
餅形成を抑制する方法を提供するものである。かかる治
療の適応症は心筋梗塞、深静脈血栓症、肺塞栓症、解剖
アヌリズム（ａｎｕｒｙｓｍ）ｍ発作および他の梗塞関
連障害を包含する。散在性脈管向凝固（ＤＩＣ）ｍ敗血
症、外科的または感染性ショック、術後および分娩後外
傷、心肺バイパス外科手術、不適合血液輸血、常位胎盤
早期剥離、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）ｍヘビ
毒および免疫病のごとき高凝集性の慢性または急性状態
がかかる治療に適用できる。抗線維症ペプチドは、面漿
中の薬剤ａ度が血小板凝集を抑制するのに十分となるよ
うｌこ経口または非経口いずれかで患者に投与する。該
ペプチドを含有する医薬組成物は患者の症状に応じて約
０．２ないし約５０ｍｇ／ｋｇＯ間の用量で投与する。

急性治療については、非経口投与が好ましい。高凝集性
の継続的状態については、筋肉内ポーラス注射でも十分
であるが、水または生理食塩水中の５％デキストロース
中のペプチドを静脈内注入するのが最も効果的である。

血小板凝集性の慢性であるが非臨界的な状態については
、カプセル剤または錠剤の経口投与あるいはポーラス筋
肉内注射が適当である。ペプチドは約０．４ないし約５
０ｍｇ／ｋｇのレベルにて毎日１〜４回投与して１日に
合計約０．４ないし約２００ｍｇ／ｋｇ／日を達成する
。

さらに、本発明は、有効１の抗線維症ペプチドおよび線
維素溶解剤をそれを必要とする哺乳動物体内に投与する
ことを特徴とする線維素溶解治療後の動脈もしくは静脈
の再閉塞を抑制する方法を提供するものである。線維素
溶解治療で抗線維症ペプチドを投与すると再閉塞を完全
に防止するか、または再閉塞までの時間を延長すること
が判明した。線維素溶解治療後の血管の再閉塞を抑制す
る方法で用いる場合、本発明は、前記したペプチドのみ
ならず、アミノ酸配列−ＲＧＤ−を有し、かつＧＰＩＩ
ｂ−ＩＩ［ａ受容体に結合できる他のペプチド、ポリペ
プチドならびにペプチドのフラグメントまたは誘導体を
含むことを意図する。かかる抗線維症化合物の例はフィ
ブロネクチン、フィブリノーゲンおよびｙｏｎ　Ｗｉｌ
ｌｅｂｒａｎｄ因子の誘導体およびフラグメントである
。これらのペプチド／ポリペプチドは、組換えＤＮＡ法
あるいは固体状態ペプチド合成または通常の溶液合成ま
たは溶液合成によって当該分野で公知のごとくに製造で
きる。

フィブロネクチンのフラグメントの調製法は開示されて
いる（ルオスラソティら（Ｒｕｏｓｌａｈｔｉ　ｅｔａ
ｔ、）ｍＷＯ８４１００５４０；ビエスンユバシェール
ら（Ｐｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒ　ｗｔ　ａｌ、）ｍ米
国特許第４５８９８８１号；およびルオスラッティら（
Ｒｕｏｓｌａｈｔｉ　ｅｔ　ａｌ、）ｍ米国特許第４６
６１１１１号）。

このようにして製造されたペプチドはさらに、アミデー
ト化、エステル化、アルキル化、アセチル化または他の
天然もしくは非天然アミノ酸への力。

ブリングによって誘導体化できる。このようにして製造
されたペプチド／ポリペプチドは非経口または経口投与
について前記したごとくに処方できる。

本発明の意味で用いる場合、線維素溶解剤なる語は、天
然または合成品を問わず、フィブリン血塊の溶解を直接
または間接に引き起こすいずれの化合物も意味すること
を意図する。プラスミノーゲンアクチベーターは線維素
溶解剤のよく知られた群である。有用なブラスミノーゲ
ンアクチベーターは、例えば、ウロキナーゼ（ＵＫ）ｍ
プローウロキナーゼ（ｐＵＫ）ｍストレプトキナーゼ（
ＳＫ）ｍ組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ
）および１またはそれ以上のアミノ酸が添加され、欠失
されまたは置換されているか、あるいはｌのプラスミノ
ーゲンアクチベーター、例えばｔＰＡの活性部位をもう
１つのブラスミノーゲンアクチベーターのフィブリン結
合ドメイン、例えばウロキナーゼからのクリングル（Ｋ
ｒｉｎｇｌｅ）領域と、または抗−フィブリンＩｇＧの
Ｆａｂフラグメントのごときもう１つのフィブリン結合
分子と組み合わせる等によって１もしくはそれ以上のま
たは機能性のドメインが添加され、欠失されまたは変更
されている変異体のごとく、プラスミノーゲンアクチベ
ーター活性を保持しているその突然変異体または変異体
を包含する。池の例示的変異体は１またはそれ以上のグ
リコジル化部位が変更されているｔＰＡ分子を包含する
。ブラスミノーゲンアクチベーターのうち好ましいもの
は、次アミノ酸配列が、ブラスミノーゲンアクチベータ
ーの血清半減期を増加させるように成長因子ドメインに
おいて変更されているｔＰＡの変異体である。ｔＰＡ成
長因子変異体は、例えば、ロビンソンら（Ｒｏｂｉｎｓ
ｏｎ　ｅｔ　ａｌ、）ｍＥＰ−Ａ−２９７５８９号およ
びフ゛ラウ不ら（Ｂｒｏｗｎｅ　ｅｔ　ａｌ、）ｍＥＰ
−Ａ−２４０３３４号によって記載され、スミスクライ
ン・ベックマン・コーポレーション（ＳｍｉｔｈＫｌｉ
ｎｅ　Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）ファ
イル番号５ＫＢ１４４２２を有する、ブリティシュ・バ
イオテクノ。ジー、リミテッド（Ｂｒｉｔｉｓｈ　　Ｂ
ｉｏｔｅｃｎｏｌｏｇｙｌｔｄ、　）が１９８８年６月
２４日に出願した英国特許出願に記載されている。線維
素溶解剤は天然源から一単離できるが、通常、伝統的な
方法または遺伝子工学によって製造される。

ｔ　ＰＡ、、ＳＫ、ＵＫおよびｐＵＫの有用な処方は、
例えば、米国同時継続特許出願８９０４３２号、西独特
許出願３０３２６０６号、欧州特許出願８３１０３６２
９．８号および米国特許第４５６８５４３号に開示され
ている。典型的には、線椎素溶解剤はｐＨ３，５〜５．
５の酢酸ナトリウムもしくはアンモニウムまたはアジピ
ン酸塩緩衝のごとき水性溶液、緩衝溶液、等張溶液に処
方できる。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキ
シセルロース、アカシア、ポリエチレン、グリコール、
マンニトールおよび塩化ナトリウムのごとき賦形剤をさ
らに添加することもできる。かかる組成物は凍結乾燥で
きる。

医薬組成物は同一容器中に抗−線維症および線維素溶解
剤の両方で処方してもよいが、異なる容器中の処方が好
ましい。両剤を溶液形態とする場合、同時投与用の注入
／注射系に、またはタンデム配置にそれらを含有させる
ことができる。

かかる治療の適応症は心筋梗塞、深静脈血栓症、肺塞栓
症、発作および他の梗塞関連障害を包含する。抗−線維
症剤はｔＰＡまたは他の線維素溶解剤の非経口投与に先
立ち、それと同時に、またはそれより後に投与する。治
療後再閉塞を最大限に抑制するには、再潅流が確立され
た後、抗−線維症剤での治療を十分な時間継続するのが
望ましい。

ｔ　ＰＡＳＳＫ、ＵＫまたはｐＵＫの効果的な用量は０
．５ないし５ｍｇ／ｋｇであり、抗−線維症ペプチドの
効果的な用量は約０．１ないし２５ｍｇ／ｋｇである。

該抑制剤および線維症溶解剤を同時にまたは異時に行う
便利な投与のためには、箱、カートンまたは他の容器の
ごとき単一の容器中に、各々が前記したごとき非経口投
与用の有効量の抑制剤および前記したごとき非経口投与
用の有効量のｔＰＡ。

または他の線維素溶解剤を有する個々のビン、バッグ、
バイアルまたは他の容器を含めてなるキットを調製する
。かかるキットは、例えば、所望により凍結乾燥栓とし
てもよい別々のまたは同一の容器中の両回薬剤、および
復元用溶液の容器よりなる得る。この変形は、使用に先
立って混合できる単一の容器の２つのチャンバー中の復
元用溶液および凍結乾燥栓を包含する。かかる構成によ
り、線維素溶解剤および抗−線維症ペプチドは２（ｌｉ
！ｌの容器中のように別々にパ、りし、あるいは粉末と
して一緒に凍結乾燥し、単一の容器中に入れることがで
きる。

固剤を溶液形態とする場合、それらは同時投与用の注入
／注射系に、あるいはタンデム配置で含有させることが
できる。例えば、血小板凝集抑制剤は静脈内注射形態、
あるいは第２の注入バッグ中の線維素溶解剤へチューブ
を介して直列に接続した注入バッグとすることができる
。かかる系を用い、患者は抗−線維症性抑制剤の最初の
ポーラス−タイプの注射または注入、続いての線維素溶
解剤の注入を摂取することができる。

ペプチドの薬理学的活性は以下の試験によって評価した
。

予め形成したヒト血餅の線維素溶解治療−溶解との相互
作用 ヒト血餅溶解アッセイを用いて抗−線維症ペプチドがｔ
ＰＡ誘発線維素溶解に与えるｉｎ　ｖｉｔｒｏ効果を評
価する。米国赤十字からの古いクエン酸塩加ヒト血漿を
１３００Ｘｇにて２０分間回転して残存する血液細胞を
除去する。血漿、１２５Ｉ−フィブリノーゲン、塩化カ
ルシウムおよびトロンビンよりなる溶液を（３ｍｍ組織
培養平板に添加し、３７°Ｃにて１５〜１８時間インキ
ニベートする。翌朝、各ウェルをすすいで血餅を放出さ
せる。血餅を、ヘパリンおよびアルブミンを含有するト
リス緩衝生理食塩水で２回洗浄する。次いで、各血餅を
該血餅を調製するのに用いたのと同一の血漿ｌ。

Ｏｍｆ２に添加する。ｔＰＡを７ないし２５０ｎｇ／ｍ
Ｑ　　（終濃度）の濃度範囲にわたって試験管に添加す
る。ゆっくり回転しつつ試験管を３７°Ｃにて４時間イ
ンキュベートする。該４時間の最後に、２５μρ分を取
り出し、計数して該血餅から放出された１″５Ｉを測定
する。すべての試料を二連で試験する。

この試験の結果を第１図のグラフに示す。これより、ペ
プチドＡｃ−ＲＧＤＳ−ＮＨ，はｔ’ＰＡ誘発血餅溶解
とは同等相互作用がないことが示される。

血小板凝集の抑制のｉｎ　ｖｉｖｏ証明血栓形成のｉｎ
　ｖｉｖｏ抑制は、アイケンら（Ａｉｋｅｎｅｔａｌ、
）ｍプロスタグランジンズ（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉ
ｎｓ）ｍ１９．６２９−４３　（１９８０）に記載され
ている方法により、麻酔イヌへのペプチドの注入の全身
的、血行力学効果を記録することによって示される。略
言すれば、小さなレフサン（Ｌｅｘａｎ）　（商品名）
シリンダーを機械的にｔＭ　（％させた左回旋冠動脈あ
たりに置いて８０−９０％の固定した部分的閉塞を生じ
させた。これらの条件下で、血小板は露出された内皮下
コラーゲンに粘着し、閉塞部位で凝集する。凝集は、血
栓が閉塞された血管の内腔から機械的に移動し、冠血流
が回復するまでの２〜３分間にわたる血流の漸次の減少
として評価する。実験の制御時間を通じて、この過程を
２〜３分毎に反復する。

Ａ　ｃ　　ＲＧ　Ｄ　Ｓ　　’　Ｎ　Ｈ２を用いるかか
る実験の結果を第２図（ａ−ｃ）に示す。かくして、最
上部の記録（ａ）は動脈血圧（ｍｍ）（ｇ）を測定し、
中央の記録（ｂ）は段階状冠血流（ｍ１２　／分）を記
録し、最下部の記録（Ｃ）は平均冠血流を測定する。制
御時間の間、流動は血餅が振り離される（Ｓ　Ｌ）まで
減少する（記録（ｂ）および（Ｃ））。

矢印はＡｃ−ＲＧＤＳ−ＮＨ，の冠潅流の開始を示す（
０，４ｍＱ／ｍｍにて４００　　ｍｍ）。この潅流の結
果、潅流が停止（第２の矢印）されるまで血栓形成は完
全に抑制される。湾流の停止の結果、血栓形成が起こる
に従って流動が減少する。

抗凝集活性の用量依存性は、抗−線維症ペプチドの潅流
速度を変化させた場合に平均冠血流（＋Ｊ／ｍｍ）に与
える効果を観察することによって示される。これをＡｃ
−ＲＧＤＳ−ＮＨ，について第３図（ａ−ｃ）に示す。

最上部の記録（ａ）は血栓形成の完全な抑制を示す（０
，０５２ｍＱ／分における４００ｍＭ）。中央の記録（
ｂ）は、血栓が振り離される（Ｓ　Ｌ）に要する完全な
阻止に至る時間が延長された部分的抑制を示す（０゜２
６ｍｆｆ／分における４　００　ｍＭ）。最下部の記録
（ｃ）は血栓が振り離される（Ｓ　Ｌ）に要する完全な
阻止に至る延長された時間を伴う部分的抑制を示す（４
００ｍＭ１．０１３ｍ＋２／分）。ここでも、７Ｎ！Ｉ
流の開始および停止は矢印で示す。

血小板凝集の抑制 まだ実験に使用されたことがない成長した雑種イヌから
血液を収集また（凝集を防止するためにクエン酸塩を添
加する）。血小板豊富血漿、ＰＲＰは室温で１５０ｘｇ
にて１０分間遠心することによって調製した。かくして
得た細胞ベレットをＣａ’″なしのタイロード緩衝液（
ｐＨ６，５）　中で２回洗浄し、１．８ｍＭＣａ”を含
有するタイロード緩衝液（ｐＨ７，４）中に３ｘｌＯ’
細胞／ｍＱで再＃＆濁した。血小板凝集のすべてのアッ
セイにおいて作用物質に先立つ３分前にペプチドを添加
した。最終作用物質濃度は０．１ユニット／ｍ１２トロ
ンビンおよび２μＭＡＤＰ（シグマ（Ｓｉｇｍａ））で
あった。凝集はクロノ−ａラグ：ルミ−（Ｃｈｒｏｎｏ
−Ｌｏｇ　Ｌｕ＋ｎｉ）血小板凝集針でモニターした。

作用物質添加の５分後の光透過度を用いて、式 ％式％）］ に従ってパーセント凝集を計算した。ここに、ＣＲはチ
ャートの読み、９０はベースラインであって１０はＰＲ
Ｐブランクの読みである。ＩＣ５ｏは［凝集の％抑制］
対［ペプチドの濃度コをプロ。

トすることによって決定した。２００μＭでペプチドを
アッセイに付し、連続的に２倍づつ希釈して適当な用量
応答曲線を得た。

血漿プロテアーセに対するペプチドの安定性を評価する
ために、作用物質の添加に先立ってＰＲＰ中でペプチド
を（３分ではなく）３時間インキュベートした。

以下の表１は本発明のペプチドが血小板凝集に与える活
性を例示するものである。

次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、
これらに限定されるものではない。

寒嵐ガ 実施例中、すべての温度は°Ｃであり、アミノ酸分析は
グイオネノクス・オートイオン１００（Ｄ　１ｏｎｅｘ
・ａｕｔｏｉｏｎ　１００）にて実施した。ペプチド含
量についての分析はアミノ酸分析に基づいている。質量
スペクトルは、高速原子衝撃を利用するＶＧＺａｂ質量
分析器にて測定した。薄層クロマトグラフィーには、Ｅ
Ｍシリカゲル薄層（０，２５ｍｍ）プレートを用いた。

ＯＤＳは、オクタデシルシリルのシリカゲルクロマトグ
ラフィー担体をいう。溶出液成分を示すのに用いられて
いる略語は、Ｂ：ブタノール、Ａ：酢酸、Ｗ：水、Ｅ：
酢酸エチル、ＩＰ：イ７ブロパノール、Ｐ：ピリジンお
よびＣＡ：クロロ酢酸を意味する。ＨＰＬＣは、インク
ラティック（１ｓｏｃｒａＬ　ｉｃ）または連続グラジ
ェント法のいずれかにおいて、ＣＲＩＢ記録インチグレ
ーターを備えたベックマン３４４グラジエントクロマト
グラフイー系（Ｂ’ｅｃｋｍａｎ　３４４　ｇｒａｄｉ
ｅｎｔｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　ｓｙｓｔｅｍ）
にて実施した。ペプチドの純度が示されている場合、そ
れはＨＰＬＣクロマトグラムの積分値に基づいている。

ＭｅＡｒｇは、アリら（Ａｌｉ　ｅｔ　ａｌ、）ｍ米国
特許第４６８７７５８号（１９８７）に開示されている
方法により調製した。

実施例Ｉ Ｎ’Ａｃ−シフａ（Ｓ、Ｓ）Ｃｙｓ−ＭｅＡｒｇ−Ｇｌ
ｙ−Ａ　５ｐ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｎ　Ｈ，の調製保護ペ
プチド−樹脂中間体、Ｎ”−Ａｃ−Ｃｙｓ（Ｓ　ＥＬ）
−ＭｅＡ　ｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ（ＯＣ
ｈｘ）−３ｅｔ（Ｂ　ｚｌ）−Ｃｙｓ（４−ＭＢｚｌ）
−ＭＢＨＡを、１．０ミリモルのスケールにて自動ベッ
クフッ９９０ＭＰ合成装置を用い、４−メチルベンズヒ
ドリルアミンａＪ脂上、固相法により合成した。すべて
のアミノ酸は、そのアミ７基がｔ−ブチルオキシカルボ
ニルで保護されており、アリら、ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリー（Ｊ　、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ
ｍ、　）ｍ２９．９８４（１９８６）およびジャーナル
・オブ・メディシナル・ケミストリー、３０．２２９１
（１９８７）により示されている方法において、Ｎ、Ｎ
−ジシクロへキシル力ルホジイミド／１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（ＤＣＣ／ＨＯＢｔ）を用い、連続的
にカップリングした。最終アミノ酸がカンプリングした
後、該ペプチドを、ジメチルホルムアミド中、無水酢酸
（１０当量）とジイソプロピルエチルアミン（１０当量
）の混合物を用いてアセチル化を行った。アニソール３
．０Ｍｌの存在下、０°Ｃにて６０分間、無水ＨＦ３０
ｒｎ１を用い、側鎖保護基の脱保護を行うと共に該ペプ
チドを樹脂から切断した。真空下、ＨＦを蒸発させた後
、残渣を無水エーテルで洗浄し、粗製ペプチドを５０％
酢酸で抽出し、脱イオン水で２ｇに希釈した。該水溶液
のｐＨを濃水酸化アンモニウム溶液で７．５に調整した
。このわずかなアルカリ性条件下にて、システィンから
４−ＭＢｚｌ基を除去することにより生成した遊離チオ
ールが、別のシスティンのメルカプトエチル保護基の求
核置換をもたらし、該ペプチドの分子内環化がもたらさ
れた。窒素またはアルゴンのような不活性ガスを該溶液
を通して吹き込み、生成した二チルメルカプタンを排除
した。

環化プロセスは、２４〜４８時間以内に起こる。

ついで、該反応溶液を、予め水で平衡にしたオクタデシ
ルシラン（ＯＤＳ）逆相クロマトグラフィーカラムに通
した。該ペプチドを１５％アセトニトリル／Ｈ，Ｏ−０
，１％ＴＦＡ溶液で溶出し、６７８．６ｍｇ（９８％粗
製収率）の化合物を得た。該ペプチドを中圧ＯＤＳ逆相
カラムを用い、５％アセトニトリル／Ｈ，Ｏ−０，１％
ＴＦＡ溶液で溶出するクロマトグラフィーにより精製し
た。表記ペプチドは２フラクシヨンで溶出され、９８％
以上の純度にて２２２．３ｍｇの化合物を得た。

物理データｍ： Ｍ、Ｆ、：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、、○ＩＱｓ　！Ｍ、Ｗ、
　：　６９２．２３１ ＦＡＢ　：（Ｍ＋Ｈ）’　６９３．５、（Ｍ−Ｈ）−６
９２，０ ＡＡＡ：　Ａｓｐ（１，０７）ｍ５ｅｔ（１，００）ｍ
Ｇｌｙ（１，００）ｍＣｙｓ（２，３７）ペプチド含量
：６７．７％ クロマトグラフィーデーター １、ＴＬＣ：（Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｅ、１：１：１：１）ｍＲ
ｒ”０．４２ （Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｐ、ｌ　５：３：８：ｔｏ）ｍＲ，＝０
．３６ ２．８ＰＬＣ：アルテックス・ウルトラスフェア−（Ａ
　Ｉｔｅｘ　Ｕ　１ｔｒａｓｐｈｅｒｅ乃ＯＤ　Ｓ　。

４．５ｍｍｘ２５ｃｍ、２２Ｏｒ＋ｍにて検出イソクラ
ティック溶出：２％アセトニトリル／Ｈ，Ｏ−０，１％
ＴＦＡＳＫ“＝０，２段階的グラジェント溶出：Ｈ６〇
−〇、１％ＴＦＡで平衡にしだカラムを使用、５％アセ
トニ）　！Ｊル／ＨｔＯ’、０．Ｌ％ＴＦＡ　；　５分
、５０％：２０分、Ｋ’＝１．５ 前記配列中、Ｂｏａ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）の代わりにＢｏ
ｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）を用い、Ｎ　’−Ａ　ｃ−シフＯ
（Ｓ　、　Ｓ　）Ｃｙ、ｓ−ＭｅＡ　ｒｇ−Ｇ　Ｉｙ−
Ａ　５ｐ−Ｔ　ｈｒ−Ｃｙｓ−Ｎ　Ｈｔを産生する。

前記配列中、Ｂｏａ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）の代わりにＢｏ
ｃＤ　−（Ｍ　ｅ）　Ｃｙｓを用い、Ｎ　’−Ａ　ｃ−
シクロ（Ｓ、Ｓ）Ｃｙｓ−ＭｅＡ　ｒｇ−Ｇ　Ｉｙ−Ａ
ｓｐ−Ｄ−（Ｍｅ）Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ２を産生ずる
。

前記配列中、Ｂ　ｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂ　ｚｌ）の代わりに
Ｂｏｃ−Ｖａｌを用い、Ｎ　’−Ａ　ｃ−／クロ（Ｓ、
Ｓ）Ｃｙｓ−ＭｅＡｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ−Ｖ　ａ
ｉｃ　ｙｓ−Ｎ　Ｈ、を産生する。

前記配列中、Ｂ　ｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂ　ｚｌ）の代わりに
Ｂｏｃ−Ｎｖａを用い、Ｎ”−Ａｃ−シクロ（Ｓ　、　
Ｓ　）Ｃｙｓ−Ｍ　ｅ、Ａ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ
−Ｎ　ｖａ−Ｃｙｓ−Ｎ　Ｈ１を産生する。

前記配列中、Ｂ　ｏｃ−Ｓ　ｅｒ（Ｂ　ｚｌンの代わり
にＢｏｃ−Ｐｈｇを用い、Ｎ　’−Ａ　ｃ−シフｏ　（
Ｓ　、　Ｓ　）Ｃｙｓ−ＭｅＡ　ｒｇＧ　１ｙ−Ａ　ｓ
ｐ−Ｐ　ｈｇ−Ｃｙｓ−Ｎ　Ｈ２を産生する。

前記配列中、Ｂ　ｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂ　ｚｌ）の代わりに
Ｂｏｃ−ＨＰｈｅを用い、Ｎ　’−Ａ　ｃ−シフｃ＋　
（Ｓ　、　Ｓ　）Ｃｙｓ−ＭｅＡ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ
　５ｐ−ＨＰ　ｈｅ−Ｃｙｓ−Ｎ　Ｈ２を産生ずる。

実施例２ Ｎ　”−Ａ　ｃ−シフｏ（Ｓ、Ｓ）Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｐ−（Ｄ　、　Ｌ　）　Ａ　Ｐ　ｍｐ−Ｎ　
Ｈｔの調製保護ペプチド−樹脂中間体、Ｎ“−Ａ　ｃ−
Ｃｙｓ（Ｓ　Ｅ　Ｌ）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇ　１ｙ−
Ａｓｐ（ＯＣｈｘ）−Ａ　Ｐ＋ｎｐ（４−Ｍ　Ｂ　ｚｌ
）−Ｍ　Ｂ　ＨＡを、０，５ミリモルのスケールにて実
施例１と同じ方法にて調製し、切断し、環化し、単離し
た。該ペプチドを、中圧ＯＤＳ逆相カラムを用い、１５
％アセトニトリル／　Ｈ２００，１％ＴＦＡで溶出する
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表記化
合物が３フラクシヨンにて溶出し、９６％以上の純度に
て表記化合物１５０．９ｍｇ（収率４５．８％）を得た
。゛物理データー Ｍ、Ｆ、：　Ｃ＊ｓＨ＋＋ＮｅＯｓＳｔＭ、ｗ、　：　
６５９．４ ＦＡＢ　：　（Ｍ十Ｈ）’　６６０ ＡＡＡ　：　Ａｓｐ（１，００）ｍＧｌｙ（１，００）
ｍＡｒｇ（０，９１） ペプチド含量：６０．６％ クロマトグラフィーデーター： １、ＴＬＣ：（Ｂ：Ａ＋Ｗ：Ｅ、　　１：ｌ：ｌ　　コ
１）ｍＲ＋＝Ｏ，’６７ （Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｐ、１５：３：８：１０）ｍＲ，＝０．
５ ２、Ｆ（ＰＬＯ・アルテックス・ウルトラスフェア−■
ＯＤＳ、４．５ｎ＋ｎ＋Ｘ２５ｃｎ＋。

２２０ｎｍにて検出 インクラティック：ｌＯ％アセトニトリル／ＨｚＯ１３
，１％ＴＦＡ、に’＝３．２４グラジェント：Ａ；アセ
トニトリル、 Ｂ；Ｈ，Ｏ−０，１％ＴＦＡ。

２０分間；１２〜５０％Ａ、　Ｋ’・１．９７前記配列
中、Ｂ　ｏｃ−Ａ　ｒｇ（Ｔ　ｏｓ）の代わりにＢｏｃ
ＭｅＡｒｇ（Ｔｏｓ）を用い、Ｎ　’−Ａ　ｃ−シクロ
（Ｓ、Ｓ）Ｃｙｓ−ＭｅＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（Ｄ
、　Ｌ）−Ａ　Ｐｍｐ−Ｎ　Ｈ。

を産生する。

実施例３ Ｎ”−Ａｃ−シフｏ（Ｓ、　Ｓ）Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｎ　Ｈｔの調製 保護ペプチド−樹脂中間体、Ｎ“−Ａ　ｃ−Ｃｙｓ（Ｓ
　ＥＬ）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚ
ｌ）−Ｓｅｔ（Ｂｚｌ）−Ｃｙｓ（４−ＭＢｚｌ）−Ｍ
ＢＨＡを、１．０ミリモルのスケールにて実施例１と同
じ方法にて合成し、切断し、環化した。該化合物を冷凍
乾燥し、５３０　ｍｇ（収率７８％）を得た。該ペプチ
ドを、中圧ＯＤＳ逆相カラムを用い、１％アセトニトリ
ル／Ｈ，Ｏ−０．１％ＴＦＡで溶出するフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製した。この操作により、９０
％純度の表記化合物６１ｍｇを得た。

物理データー： Ｍ、　Ｆ　、　：　Ｃ＝ｓＨ３＠Ｎ　１Ｇｏ　ＩＯＳ　
ｔＭ、Ｗ、：　６７８．７５ ＦＡＢ　：　（Ｍ＋Ｈ）”　６７９ ＡＡＡ　＋　Ａｓｐ（１，００）ｍ５ｅｔ（０，９８）
ｍＧｌｙ（０，９７）ｍＡｒｇ（０，９０）ｍＣｙｓ（
１，７５） ペプチド含量：８６．３％ クロマトグラフィーデーター １、ＴＬＣ：（Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｅ、１１：１：１）ｍＲ，
＝０．３２ （Ｂ　：Ｗ：　Ｉ　Ｐ　：ＣＡ、、　６．５：２：１．
５：０．３）ｍＲｒ＝０．０６ ２．８ＰＬＣ：バイダソク２１８ＴＰ　ＯＤＳカラム（
Ｖｙｄａｃ　２ｉ８　Ｔ　Ｐ　ＯＤ　Ｓ　）４、６ｎ＋
ｍＸ　２５ｃ＋ｎ、２２０　ｎ　ｍにて検出グラジェン
ト：Ａ；アセトニトリル、 Ｂ；Ｈ，Ｏ−０，１％ＴＦＡ。

３５分間；０〜５０％、Ｋ’＝６．４ 前記配列中、Ｓ　ｓｒ（Ｂ　ｚｌ）の代わりにＢ　ｏｃ
−Ｔ　ｙｒ（Ｂｒｚ）を用い、Ｎ’−Ａｃ−シフｏ　（
Ｓ　、　Ｓ　）Ｃｙｓ−Ａ　ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔ
ｙｒ−Ｃｙｓ−ＮＨｔを産生する。

前記配列中、Ｂ　ｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂ　ｚＬ）の代わりに
Ｂｏｃ−Ｐｈｅを用い、Ｎ′″−Ａｃ−シクロ（Ｓ　、
　Ｓ　）Ｃｙｓ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　ｓｐ−Ｐ　
ｈｅ−Ｃｙｓ−Ｎ　Ｈ、を産生する。

前記配列中、Ｂ　ｏｃ−Ｓ　ｅｒ（Ｂ　ｚｌ）の代わり
にＢｃｃ−Ｍｅｔを用い、Ｎ’−Ａｃ−シクロ（Ｓ　、
　Ｓ　）Ｃｙｓ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　ｓｐ−Ｍｅ
ｔ−Ｃｙｓ−Ｎ　Ｈ２を産生する。

前記配列中、Ｂｏａ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）の代わりにＢｏ
ｃ−Ｎｌｅを用い、Ｎ”−ＡＣ−シフｏ（Ｓ、Ｓ）Ｃｙ
ｓ−ＡｒｇＧ　１ｙ−Ａｓｐ−Ｎ　Ｉｅ−Ｃｙｓ−Ｎ　
Ｈ、を産生する。

前記配列中、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）の代わりにＥ３
ｏｃ−Ｎａｌを用い、Ｎ”−Ａｃ−シクロ（Ｓ　、　Ｓ
　）Ｃｙｓ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ−Ｎ　ａｌ
−Ｃｙｓ−Ｎ　Ｈ、を産生する。

前記配列中、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）の代わりにＢ　
ｏｃ−ｆｌｅを用い、Ｎ’−Ａｃ−シクロ（Ｓ、　Ｓ）
Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　ｓｐ−１１ｅ−Ｃｙｓ
−Ｎ　Ｈ＊を産生する。

実施例４ シフｏ　（Ｓ　、　Ｓ　）Ｍｐｒ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　Ｉｙ
−Ａ　５ｐ−３５ｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ，の調製 保護ペプチド−樹脂中間体、Ｍｐｒ（４−Ｍ　Ｂ　ｚｌ
）Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＣｈｘ）−３
ｅｔ（Ｂｚｌ）−Ｃｙｓ（ＳＥＬ）−ＭＢＨＡを、１．
０ミリモルのスケールにて実施例１と同じ方法にて調製
し、切断し、環化し、単離した。該ペプチドを、中ｒｆ
ＯＤｓ逆相カラムを用い、３．５％アセトニトリル／Ｈ
，Ｏ−０，１％ＴＦＡで溶出するフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製した。この操作により、９６％純度
の表記化合物４８９ｍｇ（収率７９％）を得た。

物理データｍ： Ｍ　、　Ｆ　、　：　Ｃｚ　＋　Ｈｓ　ｓ　Ｎ　ａ○ａ
ＳｔＭ、Ｗ、　：　６２１．２０８ ＦＡＢ　　コ　（Ｍ＋Ｈ）’　　６２２．　１　　；（
Ｍ−Ｈ）−６２０，７ ＡＡ　Ａ　：　Ａｓｐ（１，ＯＯ）ｍＳ　ｅｔ（０，９
７）ｍＧｌｙ（１，００）ｍＣｙｓ（０；５７）ｍＡｒ
ｇ（１、０３） ペプチド含量ニア３．８８％ クロマトグラフィーデーター １、ＴＬＣ：（Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｅ、　　１：１：ｌ：１）
　、Ｒ，＝０．４２ （Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｐ、１５：３：８：１０）ｍＲｒ＝０．
４１ ２、ＨＰＬＣ：アルテックス・ウルトラスフェア−０Ｄ
Ｓ、４．５ｍｍＸ２５ｃｍ。

２２０ｎｍにて検出 インクラティック：４％アセトニトリル／ＨＩＯ−０，
１％ＴＦＡ、に’＝３．６グラジエント：Ａ；アセトニ
トリル、 Ｂ、Ｈ，○−０，１％ＴＦＡ。

２０分間；３〜５０％Ａ、　Ｋ’＝３．３実施例５ Ｎ”−Ａｃ−シフｏ　（Ｓ　、　Ｓ　）Ｃｙｓ−ＭｅＡ
　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ−８ｅｒ−Ｐ　ｅｎ−Ｎ　
Ｈ＊の調製保護ペプチド−樹脂中間体、Ｎ　’−Ａ　ｃ
−Ｃｙｇ（Ｓ　Ｅ　Ｌ）−ＭｅＡｒｇ（Ｔａｇ）−Ｇ　
１ｙ−Ａｓｐ（ＯＣｈｘ）−Ｓ　ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｅ
ｎ（４−ＭＢｚｌ）−ＭＢＨＡを、１．０ミリモルのス
ケールにて実施例１と同じ方法にてｍｌし、切断し、環
化し、単離し、化合物５４２ｍｇ（収率７５％）を得た
。該ペプチドを、中圧ＯＤＳ逆相カラムを用い、６％ア
セトニトリル／Ｈ，０−Ｏ１％ＴＦＡで溶出するフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製し、９４％純度の表
記化合物４７゜５ｍｇを得た。

物理データー： Ｍ、Ｆ、：　Ｃｔ−Ｈ−Ｎ　ｌｏＯｌｏＳ　ｖＭ、Ｗ、
　：　７２０．２７ Ｆ　Ａ　Ｂ　：　（Ｍ＋Ｈ）”　７２１．３ＡＡＡ　：
　Ａｓｐ（１，００）ｍ５ｅｔ（０，９６）ｍＧｌｙ（
１，００）ｍＭｅＡｒｇ（０，８９）ペプチド含量ニア
８．１２％ クロマトグラフィーデーター： １、ＴＩ、Ｃ：（Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｅ、１：１：１：ｌ）ｍ
Ｒｒ”０．４２ （Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｐ、１５：５：１０：ｔｏ）ｍＲｒ＝０
．４１ ２、ＨＰＬＣ：アルテックス・ウルトラスフェア−■Ｏ
ＤＳ、４．５ｍｍＸ２５ｃｍ。

２２０ｎｍにて検出 インクラティック：６％アセトニトリル／Ｈ！Ｏ〜０．
１％ＴＦＡ、に’＝５．６６グラジエント°Ａ；アセト
ニトリル、 Ｂ、Ｈ，○−０，１％ＴＦＡ。

２０分間：０〜５０％Ａ、　Ｋ’＝３．１９実施例６ Ｎ　”−Ａ　ｃ−シフｏ　（Ｓ　、　Ｓ　）Ｃｙｓ−Ｍ
ｅＡ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　ｓｐ−ＭｅＳ　ｅｒ−Ｃｙ
ｓ−Ｎ　Ｈｔの調製保護ペプチド−樹脂中間体、Ｎ’−
Ａｃ−Ｃｙｓ（Ｓ　Ｅｔ）−ＭｅＡｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｐ（ＯＣｈｘ）−（α−Ｍｅ）Ｓ　ｅｔ（Ｂ
　ｚｌ）−Ｃｙｓ（４−Ｍ　Ｂ　ｚｌ）−Ｍ　Ｂ　ＨＡ
を、０．５ミリモルのスケールにて実施例１と同じ方法
にて調製し、切断し、環化し、単離した。該ペプチドを
、ｌＯ％アセトニトリル／Ｈ，Ｏ−０，１％ＴＦＡを用
い、逆相ＯＤＳカラムから溶出し、化合物４７ｍｇを得
た。さらに、該化合物を２２０ｎｍで検出するアルテッ
クス・ウルトラスフェア−［Ｆ］ＯＤＳ。

５μ、ｌ　ＯｍｍＸ　２５ｃｍのカラム上、５．５％ア
セトニトリル／Ｈ，Ｏ−０．１％ＴＦＡのイソクラティ
、り条件を用い、調製ＨＰＬＣにより精製し、９６％以
上の純度の化合物１０．６ｍｇを得た。

物理データー： Ｍ、　Ｆ　、　：　ＣｔｅＨ４ｔＮ　ｒｏｏ　ｌｏＳ　
ｔＭ、Ｗ、　：　７０６．２３７ ＦＡＢ　：（Ｍ＋Ｈ）’　７０７．５ （Ｍ−Ｈ）−７０９，５ ＡＡＡ　：　Ａｓｐ（１，０６）ｍＧｌｙ（１，００）
ペプチド含Ｍ：５５．８５％ クロマトグラフィーデーター： １、ＴＬＣ：（Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｅ、１：１：１：ｌ）ｍＲ
ｒ”０．４１ （Ｂ：Ａ＋Ｗ：Ｐ、　　　１５：５：１０：１０）ｍＲ
ｒ＝０．４９ ２、ＨＰＬＣ：アルテックス・ウルトラスフェア−■Ｏ
ＤＳ、４．５ｏ＋ｍＸ２５ｃｍ５ ２２０　ｎｍにて検出 インクラティック：４．５％アセトニトリル／Ｈ，Ｏ−
０．１％ＴＦＡＳＫ’＝８．９５グラジェント：Ａニア
セトニトリル、 ＢＡＨ，○−０，１％ＴＦＡ。

２０分間；Ｏ〜５０％Ａ、　Ｋ’＝５．９７実施例７ シクロ（Ｓ　、　Ｓ　）Ｍｐｒ−ＭｅＡ　ｒｇ−Ｇ　１
ｙ−Ａ　５ｐ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｎ　Ｈ１の調製 保護ペプチド−樹脂中間体、Ｍｐｒ（４−Ｍ　Ｂ　ｚｌ
）−ＭｅＡｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＣｈｘ
）−Ｓｅｒ（０−Ｂｚｌ）−Ｃｙｓ（Ｓ　Ｅ　Ｌ）−Ｍ
　Ｂ　ＨＡを、１．０ミリモルのスケールにて実施例１
と同じ方法にて調製し、切断し、環化し、単離した。該
ペプチドを、５％アセトニトリル／Ｈ，Ｏ−０．＝１％
ＴＦＡを用い、カラムから溶出し、表記化合物２５６．
５ｍｇ（収率４０％）を得た。該化合物を溶出液として
０．２Ｍ酢酸を用い、セファデックス（Ｓ　ｅｐｈａｄ
ｅ４）　Ｇ　−１５ゲル濾過により精製した。さらに、
２２０ｒｏｎで検出するアルテックス・ウルトラスフェ
ア−■ＯＤＳ、５μ、ｌ０ＬｌｌＩｎ×２５ＣＩＩｌの
カラム上、Ａニアセトニトリル、Ｂ　：　Ｈ，Ｏ−０，
１％ＴＦＡ、１０分間；５〜３０％のグラジェント条件
を用いる調製ＨＰＬＣにより精製し、９８％以上の純度
の表記化合物を得た。

物理データー： Ｍ、Ｆ、：　ＣｔｔＨｓ７Ｎ−ＯｅＳｔＭ、Ｗ、：　６
３５．２２ ＦＡＢ　：　（Ｍ十Ｈ）”　６３６．２ＡＡＡ　：　Ａ
ｓｐ（１，００）ｍ５ｅｔ（０，８４）ｍＧｌｙ（１，
０４）ｍＣｙｓ（１，４８）クロマトグラフィーデータ
ー １、ＴＬｃ　　：　　（Ｂ：Ａ：Ｗ　二Ｅ、　　ｌ：１
：１：１）　、Ｒ，−０，３９ （Ｂ：Ａ＋Ｗ：ＰＳ　１５：５：１０：１０）ｍＲ，＝
０．４９ ２、ＨＰＬＣ：アルテックス・ウルトラスフェア−■Ｏ
ＤＳ、４．５ｍｍＸ２５ｃｍ。

２２０ｎｍにて検出 インクラティック：５％アセトニトリル／Ｈ，Ｏ−０．
１％ＴＦＡ、に″＝５．９３グラジェント：Ａ；アセト
ニトリル、 Ｂ；’Ｈ，Ｏ−０．１％ＴＦＡ。

２０分間；Ｏ〜５０％Ａ、　Ｋ’＝７．８６実施例８ Ｎ’−Ａｃ−シフｏ（Ｓ、Ｓ）Ｃｙｓ−ＭｅＡｒｇ−Ｇ
ｌｙ−Ａ　５ｐ−Ｃｙｓ−Ｎ　Ｈ２の調製 保護ペプチド−樹脂中間体、Ｎ“−Ａｃ−Ｃｙｓ（４−
Ｍ　Ｂ　ｚｌ）−ＭｅＡ　ｒｇ（Ｔ　ｏｓ）−Ｇ　１ｙ
−Ａ　５ｐ（ＯＣｈｘ）−ｊＣｙｓ（Ｓ　Ｅ　Ｌ）−Ｍ
　Ｂ　ＨＡを、１．０ミリモルのスケールにて実施例１
と同じ方法にて調製し、切断し、環化し、単離した。該
化合物を、５％アセトニトリル／Ｈ，Ｏ−０，１％ＴＦ
Ａを用い、ＯＤＳ逆相カラムから溶出し、表記ペプチド
７８０ｍｇを得た。

該ペプチドを溶出液として０．２Ｍ酢酸を用い、セファ
デックス■Ｇ−１５ゲル濾過により精製した。

さらに、該化合物を２２０ｎｍで検出するアルテックス
・ウルトラスフェア−０ＯＤＳカラム、５μ、１０ｍｍ
Ｘ　２５ｃ＋ｅ上、５％アセトニトリル／Ｈ３Ｏ０，１
％ＴＦＡのインクラティック条件を用い、調製ＨＰＬＣ
により精製し、９８％以上の純度の表記化合物を得た。

物理データー Ｍ、Ｆ、：　Ｃ＋ｚＨｓｓＮｅＯｓＳｔＭ、Ｗ、：　６
０５．２１ ＦＡＢ　：　（Ｍ＋Ｈ）’　　６０６．２（Ｍ−Ｈ）−
６０４ ＡＡＡ　：　Ａｓｐ（１，００）ｍＧｌｙ（１，１３）
ｍＣｙｓ（２，０４） ペプチド含量ニア７．３３％ クロマトグラフィーデーター： １、ＴＬｃ　　：　　（ＢＡＡ：ＷＯＥ、　　１　　：
１　　：ｌ　　：１）　、Ｒｒ”０．４３ （Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｐ、ｌ　５・５：１０：１０）ｍＲ，＝
０．５６ ２、ＨＰＬＣ：アルテックス・ウルトラスフェア−■Ｏ
ＤＳ、４．５ｍｍＸ２５ｃｍ。

２２０ｎｍにて検出 インクラティック：５％アセトニトリル／Ｈ，００，１
％ＴＦＡ、Ｋ　＝４．７６ グラジエント：Ａ；アセトニトリル、 Ｂ：Ｈ，Ｏ−０，１％ＴＦＡ。

２０分間；Ｏ〜５０％Ａ、　Ｋ’＝７．１８実施例９ シフＯ（Ｓ　＋　Ｓ　）Ｍｐｒ−ＭｅＡ　ｒｇ−Ｇ　Ｉ
ｙ−Ａ　５ｐ−Ｐ　ｅｎ−ＮＨ，の調製 保護ペプチド−樹脂中間体、Ｍｐｒ（４−ＭＢｚｌ）Ｍ
ｅＡｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＣｈｘ）−Ｐ
ｅｎ（４−Ｍ　Ｂ　ｚｌ）−Ｍ　Ｂ　ＨＡを、１　、０
　ｎｍｏｌのスケールにて実施例１と同じ方法にて調製
し、切断し、単離した。該ペプチドを０．ＯＩＭＫＪｅ
（ＣＮ）ｓ溶液を用い環化した。該ペプチドを、１０％
アセトニトリル／　Ｈｔｏ　−０、ｌ　％Ｔ　Ｆ　Ａ　
ヲ用イ、ＯＤＳ逆相カラム上にてクロマトグラフィーに
付し、表記化合物３６５ｍｇ（収率６３％）を得た。さ
らに、溶出液として０．２Ｍ酢酸を用い、セファデック
ス■Ｇ−１５ゲル濾過により精製し、９６％以上の純度
の表記化合物を得た。

物理データｍ： Ｍ、Ｆ、：　Ｃ，、ＨｓｓＮｓＯ６Ｓ！Ｍ、Ｗ、：　５
７６．２２ ＦＡＢ　：　（Ｍ十Ｈ）’　５７７．２（Ｍ−Ｈ）−５
７５，３ ＡＡＡ　：　Ａｓｐ（１，００）ｍＧｌｙ（１，１５）
ｍＭｐｒ＋Ｐｅｎ（１，５５） ペプチド含量：６５．７７％ クロマトグラフィーデーター： １、ＴＬｃ：（Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｅ、１：ｌ：１：１）ｍＲ
，＝０．５８ （Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｐ、１５：５：１０：１０）ｍＲ，＝０
．５ ２、ＨＰＬＣ：アルテックス・ウルトラスフェア−■Ｏ
ＤＳ、４．５ｍｍＸ２５ｃｍ、 ２２０ｎｍにて検出 インクラティック：１０％アセトニトリル／Ｈ，Ｏ−０
，１％ＴＦＡ、に’＝６．１１グラジエント二Ａニアセ
トニトリル、 Ｂ、Ｈ，Ｏ−０，１％ＴＦＡ。

２０分間；０〜５０％Ａ、　Ｋ”＝１０．９３実施例１
Ｏ Ｎ　’−Ａ　ｃ−シフｏ　（Ｓ　、　Ｓ　）　Ｃｙｓ−
Ａ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ−Ｐ　ｅｎ−Ｎ　Ｈ、の
調製 保護ペプチド−樹脂中間体、Ｎ　”−Ａ　ｃ−Ｃｙｓ（
Ｓ　Ｅ　Ｌ）−Ａ　ｒｇ（Ｔ　ｏｓ）−Ｇ　１ｙ−Ａ　
５ｐ（ＯＢ　ｚｌ）−Ｐ　ｅｎ（４−Ｍ　Ｂ　ｚｌ）−
Ｍ　Ｂ　ＨＡを、１．０ミリモルのスケールにて実施例
１と同じ方法にて調製し、切断し、環化し、単離し、化
合物４００　ｍｇ（収率６５％）を得た。該ペプチドを
、Ｂ：Ａ：Ｗ、４：１：５でのセファデックス○Ｇ−２
５の分配クロマトグラフィーによ、り精製し、９７％以
上の純度の表記化合物を得た。

物理データー Ｍ、Ｆ、：　Ｃ，２Ｈ３７ＮｅＯ，Ｓ。

Ｍ、Ｗ、：６１９．７１１ ＦＡＢ　：（Ｍ＋Ｈ）’　６２０．２ （Ｍ−Ｈ）−６１８，７ ＡＡＡ　：　Ａｓｐ（１，００）ｍＧｌｙ（１，０１）
ｍＣｙｓ（１，００）ｍＡｒｇ（０，６７）ペプチド含
量：９５．６％ クロマトグラフィーデーター： １、ＴＬＣ：（Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｅ、ｌ：１：ｌ：１）ｍＲ
ｒ＝０．３７ （Ｂ：Ｗ：Ｉ：Ｃ，６５：２０：１５：３）ｍＲ，＝０
．０９７ ２、ＨＰＬＣ：バイダック２１８ＴＰ　ＯＤＳカラム、
４．６ｍｍＸ　２５ｃｍ、２２０ｎｍにて検出インクラ
ティック：６％アセトニトリル／ＨＸ〇−〇、１％ＴＦ
Ａ、　Ｋ’＝２．２ グラジェント：Ａ；アセトニトリル、 Ｂ、Ｈ，Ｏ−０，１％ＴＦＡ、 １５分間；０〜５０％Ａ、　Ｋ’＝３．７実施例１Ｉ Ｎ　”−Ａ　ｃ−シフｏ（Ｓ、　Ｓ）Ｃｙｓ−Ａｒｇ−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ　−Ｐ　ｅｎ−Ｎ　Ｈ２の調製 保護ペプチド−樹脂中間体、Ｎ“−Ａｃ−Ｃｙｓ（Ｓ　
Ｅ　Ｌ）−Ａ　ｒｇ（Ｔ　ｏｓ）−Ｇ　１ｙ−Ａｓｐ（
ＯＢ　ｚｌ）−Ｄ　−Ｐ　ｅｎ（４−Ｍ　Ｂ　ｚｌ）−
Ｍ　Ｂ　ＨＡを、１．５ミリモ／Ｌ、（７）７．’７’
−ルにて実施例１と同じ方法にて調製し、切断し、環化
し、単離した。該ペプチドを中圧ＯＤＳ逆を目カラムを
用い、１５％メタノール／Ｈ７○−０．１％ＴＦＡで溶
出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

この操作により、９６％以上の純度の表記化合物５０ｍ
ｇ（収率５．４％）を得た。

物理データｍ： Ｍ　Ｆ、：　Ｃ，ｔＨ，？Ｎ、Ｏ，Ｓ。

Ｍ、Ｗ、　：　６１９．７１１ ＦＡＢ　：（Ｍ＋Ｈ）’　６２０．２ （Ｍ−Ｈ）−６１８，８ ＡＡＡ：　Ａｓｐ（１，００）ｍＧｌｙ（１，０３）ｍ
Ａｒｇ（０，８８） ペプチド含量・５４％ クロマトグラフィーデータｍ： １、ＴＬＣ：（Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｅ、ｌ：１：１：１）ｍＲ
ｒ＝０．４２ （Ｂ　：Ｗ＋　Ｉ　：Ｃ１６５：２０：ｌ　５：３）ｍ
Ｒ，≠０．１１ ２、ＨＰＬＣ：バイダック２１８ＴＰ　ＯＤＳカラム、
４．６＋ｎｆｆｉＸ２５ｃｍ、２２０ｎｍにて検出イン
クラティック：５％アセトニトリル／Ｈ，０−０，１％
ＴＦＡ、に’＝２．７ グラジエント；Ａ；アセトニトリル／Ｈ、Ｏ−０，１％
ＴＦＡ。

１５分間：０〜５０％Ａ、　Ｋ’＝３．３実施例１２ Ｎ’−Ａｃ−シクロ（Ｓ、　５）Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ−Ｐ　ｅｎ−Ｎ　Ｈ１の調製 保護ペプチド−樹脂中間体、Ｎ　”−Ａ　ｃ−Ｃｙｓ（
Ｓ　Ｅ　ｔ）−Ｌ　ｙｓ（ＣＩｚ）−Ｇ　１ｙ−Ａ　ｓ
ｐ（○Ｂ　ｚｌ）−Ｐ　ｅｎ（４−Ｍ　Ｂ　ｚｌ）−Ｍ
　Ｂ　ＨＺを、２，０ミリモルのスケールにて実施例１
と同じ方法にて調製し、切断し、環化し、単離した。該
粗製ペプチドをアンバーライト’（Ａ　ｍｂｅｒｌ　１
ｔｅ）　Ｘ　Ａ　Ｄ　−２カラムに通し、５０％アセト
ニトリル／Ｈ，Ｏ−０，１％ＴＦＡにより溶出した。中
圧ＯＤＳ逆相カラムを用い、５％アセトニトリル／Ｈ，
○−０，１％ＴＦＡで溶出するフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製した。

この操作により、９７％以上の純度の表記化合物１８０
ｍｇ（収率１５％）を得た。

物理データー°： Ｍ、　Ｆ　、　：　ＣｔｔＨｓ’ｒＮ　’ｔｏ　ｓ　Ｓ
　ｔＭ、Ｗ、　：　５９１．６９８ ＦＡＢ　：（Ｍ＋Ｈ）”　５９２．３ （Ｍ−Ｈ）−５９１ ＡＡＡ　：　Ａｓｐ（１，００）ｍＧｌｙ（１，１３）
ｍＬｙｓ（１，０９）ｍＣｙｓ（２，２５）クロマトグ
ラフィーデーター： １、ＴＬＣ：　（Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｅ、１　：１：１：１）
ｍＲｒ＝０．３８ ２、ＨＰＬＣ：バイダック２１８ＴＰ　ＯＤＳカラム、
４．６ｍｍＸ２５ｃｍ、２２０ｎｍにて検出イソクラテ
ィック：３％アセトニトリル／Ｈ，０−０．１％ＴＦＡ
、　Ｋ’＝３．５ グラジェント：Ａニアセトニトリル、 Ｂ　；　Ｈｔｏ　　Ｏ、１％Ｔ　Ｆ　Ａ　。

１５分間；Ｏ〜５０％Ａ、　Ｋ’＝２．９実施例１３ Ｎ　”−Ａ　ｃ−シフｏ（Ｓ、Ｓ）Ｃｙｓ−ＨＡｒｇ−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐ　ｅｎ−Ｎ　Ｈｔの調製 ｐＨを１１に調整した２、５ＭＮａＯＨ溶液中、硫酸水
素０−メチルイソ尿素２９０ｍｇ（１，７ミリモル）の
溶液に、ペプチド、Ｎ　’−Ａ　ｃ−Ｃｙｓ−Ｌ　ｙｓ
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨｔ　ｌ　ＯＯ＋ｎｇ（
０，１７ミリモル）を加えた。室温にて一夜放置した後
、該反応混合物をアンバーライト■ＸＡＤ−２カラムに
通し、５０％アセトニトリル／Ｈ，Ｏ−０，１％ＴＦＡ
で溶出した。中圧ＯＤＳ逆相カラムを用い、１０％アセ
トニトリル／Ｈ，○−０，１％ＴＦＡで溶出するフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製し、９５％純度の表
記ペプチド４０ｍｇ（収率３７％）を得た。

物理データｍ： Ｍ、Ｆ、：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｓ。

Ｍ、Ｗ、　　：　　６３３．７　４ ＦＡＢ　：（Ｍ＋Ｈ）”　６３４．２ （Ｍ−Ｈ）−６３２，３ ＡＡＡ：　Ａｓｐ（１，００）ｍＧｌｙ（１，１６）ｍ
Ｃｙｓ（２，４５） ペプチド含量：６８．９％ クロマトグラフィーデータｍ： １、ＴＬＣ：（Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｅ、１：１：１：１）ｍＲ
，＝０．４４ （Ｂ：Ｗ：Ｉ：Ｃ，６５：２０：Ｌ　　５：３）　、Ｒ
ｔ＝０．１９ ２．ＨＰＬＣ：バイダック２１８ＴＰｏＤＳカラム、４
．５ｍｎＸ２５ｃｍ、２２０ｎｍにて検出イソクラティ
ック：４％アセトニトリル／Ｈ，０−０，１％ＴＦＡ、
に＝２．０ グラジェント：Ａ；アセトニトリル Ｂ　；　Ｈ！０　０　、１％ＴＦＡ。

１５分間；Ｏ〜５０％Ａ、　Ｋ’＝３．２実施例１４ Ｎ”−Ａｃ−シフｏ（Ｓ、Ｓ）Ｃｙｓ−ＭｅＡｒｇ−Ｇ
ｌｙ−Ａ　ｓｐ−Ｐ　ｅｎ−Ｎ　Ｈ＊の調製 保護ペプチド−樹脂中間体、Ｎ“−Ａ　ｃ−Ｃｙｓ（Ｓ
　Ｅ　Ｌ）−ＭｅＡ　ｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇ　１ｙ−Ａｓ
ｐ（ＯＢ　ｚｌ）−Ｐ　ｅｎ（４−Ｍ　Ｂ　ｚｌ）−Ｍ
　Ｂ　ＨＡを、１．０ミリモルのスケールにて実施例１
と同じ方法にて調製し、切断し、環化し、単離した。該
ペプチドを、中圧ＯＤＳ逆相カラムを用い、５％アセト
ニトリル／Ｈ、Ｏ−０，１％ＴＦＡで溶出するフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製し、９５％純度の表記
化合物２０９　ｍｇ（収率３５％）を得た。

物理データｍ： Ｍ、　Ｆ、　：　ＣｔａＨｓｅＮｅＯａＳ　ｘＭ、Ｗ、
　＋　６３３．７３８ ＦＡＢ　：（Ｍ＋Ｈ）”　６３４．７ ＡＡＡ　：　Ａｓｐ（１，００）ｍＧｌｙ（０，９８）
ｍＣｙｓ（１，０６） ペプチド含量：６６％ クロマトグラフィーデーター： １、ＴＬｃ：（Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｅ、１：１：１：１）ｍＲ
，＝０．６２ （Ｂ：Ａ＋Ｗ：Ｐ、１５：５：１０：１０）ｍＲ，＝０
．３９ ２．８ＰＬＣ：アルテックス・ウルトラスフェア−■Ｏ
ＤＳ、４．５ｍｍｘ２５ｃｎ＋。

２２０ｎｍにて検出 インクラティック：５％アセトニトリル／Ｈ，０−０，
１％ＴＦＡ、Ｋ　＝２．３９ グラジエント二Ａ；アセトニトリル Ｂ　、Ｈ，Ｏ−０，１％ＴＦＡ。

２０分間；５〜５０％Ａ、　Ｋ’＝４．１６実施例１５ Ｎ　”−Ａ　ｃ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ−Ｓｅ
ｒ−Ｎ　ＨＥ　ｔの調製ａ）Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）
−ＮＨＥｔの調製Ｔ　ＨＦ　５０ｍｌ中、Ｂｏｃ−３ｅ
ｔ（Ｂｚｌ）６．０ｇ（２０，３ミリモル）およびＮ−
メチルモルホリン２．３ＭＩ（２０，９ミリモル）の溶
１夜に、−１５°Ｃ１こでクロロギ酸イソブチル２．７
ｄ（２０，８ミリモル）を加えた。該溶液を２〜３分間
撹拌し、ガス状エチルアミンを該混合物に通して吹き込
んだ。該混合物を一１５°Ｃにて３０分間撹拌した。つ
いで濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣を酢酸
エチル１００ｍ１２に溶かし、ＩＭＨ（１（２Ｘ５０Ｍ
ｌ）ｍ水（５０ｍｆ２）ｍ１０％Ｎａ、ｃｏｓ（２ｘ５
Ｍ）およびブライン（５０ｍ１２）で連続的に洗浄した
。有機層を無水硫酸すｌ−ＩＪウム上で乾燥し、濾過し
、濃縮して白色粉末６．０ｇを得た。その構造をＮＭＲ
データーにより確認した。

ｂ　）　Ｂ　ｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢ　ｚｌ）−３ｅｔ（Ｂ
　ｚｌ）−Ｎ　ＨＥ　ｔの調製 実施例１５（ａ）の化合物のＢｏａ保護基を、室温にて
４０分間、無水ＴＦＡ（１０ｍｌ／ｇ）により脱保護し
た。ＴＦＡを除去し、残りのＴＦＡを重量から測定した
。実施例１２（ａ）の操作に従い、Ｂ　ｏｃ−Ａ　ｓｐ
（○Ｂｚｌ）５．８２ｇ（１８ミリモル）ｍＢｏｃ−３
ｅｔ（Ｂｚｌ）ＮＨＥｔ　１０．４　ｇ　　（１８ミリ
モル）ｍＮ−メチルモルホリン８ｍ１２（７３ミリモル
）およびクロロギ酸イソブチル２．４ｍ１２（１８ミリ
モル）から、表記ジペプチドを調製し、ガラス状物質８
．８１ｇを得た。該構造をＮＭＲにより確認した。

ｃ）Ｂｏａ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−ＮＨＥｔの調
製酢酸エチル１００ｄおよびメタノール２５ｍ１中、実
施例１５（ｂ）の化合物４．０ｇの溶液に、５％Ｐｄ／
　ＢａＳ　Ｏ，２，０ｇを加え、該混合物を、水素４５
ｐｓｉ下にて３０分間、パール混合器（Ｐ　ａｒｒｓｈ
ａｋｅｒ）にて水素添加した。混合物を濾過し、濾液を
白色ガラス状物質３．１８ｇに濃縮した。該構造をＮＭ
Ｒにより確認した。

ｄ　）　Ｂ　ｏｃ−Ａ　ｓｐ（○−ベンジルー樹脂）−
Ｓｅｒ（Ｂ　ｚｌ）Ｎ　ＨＥ　ｔの調製 実施例１５（Ｃ）の化合物１．３１ｇ（３ミリモル）を
、塩化メチレン中、４−ピロリジノピリジン０゜１５ｇ
（１ミリモル）およびＤＣＣ６２０ｍｇ（３ミリモル）
を用い、ヒドロキシメチル樹脂（１％架ｊＮ、１ｇ、１
ミリモル）にカップリングさせた。

ｅ　）　Ａ　ｃ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ−Ｓ　
ｅｔ−Ｎ　ＨＥ　ｔの調製ペプチド−樹脂中間体、Ａ　
ｃ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ（ＯＢｚｌ−樹脂）
−Ｓｅｒ（Ｂ　ｚｌ）−Ｎ　ＨＥ　ｔを、Ｂｏｃ−Ｇｌ
ｙおよびＢ　ｏｃ−Ａ　ｒｇ（Ｔ　ｏｓ）を連続的にカ
ップリングさせることにより実施例１５（ｄ）の化合物
から調製し、実施例１に記載のように樹脂から切断し、
脱保護した。該ペプチドを、逆相○ＤＳシリカララムを
用い、５％アセトニトリル／Ｈ，〇−〇、１％ＴＦＡで
溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、
９５％以上の純度の表記化合物１７３ｍｇを得た。

物理データー： Ｍ、　Ｆ　、　：　Ｃ＋ｓＨ３４Ｎ　ｓｏ　ｓＭ、Ｗ、
　：　５０２．５３ ＦＡＢ　：　（Ｍ十Ｈ）”　５０３．０ＡＡＡ　＋　Ａ
ｓｐ（１，０８）ｍＧｌｙ（１，００）ｍ５ｅｔ（１，
０２）ｍＡｒｇ（１，０７）ペプチド含量ニア６．３６
％ クロマトグラフィーデーター； １、ＴＬＣ：　（Ｂ：Ａ：ＷＯＥ、１：１：ｌ：１）ｍ
Ｒ，＝０．３８ （Ｂ：Ｗ：Ｉ　Ｐ：ＣＡ、６．５：２：１．５：０．３
）ｍＲ、−ｏ、　０８ ２、ＨＰＬＣ：バイダック２１８７Ｐ　ＯＤＳ。

４．６ｍｍＸ　２５ｃｍ、　２２０　ｎｍにて検出イン
クラティック°５％アセトニトリル／Ｈ７０−０，１％
ＴＦＡ、に’＝０．４ グラジエント二人；アセトニトリル Ｂ；Ｈ，Ｏ−Ｑ、１％ＴＦＡ。

１０分間；０〜１０％Ａ、　Ｋ’＝３．５エチルアミン
の代わりにジ−ｎ−ブチルアミンを用い、同一操作に従
って、Ｎ″−Ａ　ｃ−Ａ　ｒｇ−Ｃ；　１ｙ−Ａｓ＋）
−Ｎ（Ｃ＊Ｈｅ）ｔを得る。

実施例１６ Ｎ”Ａｃ−シフｏ　（Ｓ　、　Ｓ　）　Ｃｙｓ−Ａ　ｒ
ｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ−Ｐ　ｅｎ−Ｎ　ＨＥ　ｔの調
製 ａ）Ｂｏｃ−Ｐｅｎ（４−ＭＢｚｌ）−ＮＨＥｔの調製
表記保護アミノ酸を、Ｂｏａ−Ｐｅｎ（４−ＭＢｚｌ）
を用い、実施例１５（ａ）と同一の方法において調製し
た。

ｔ）　）　　Ｆ　ｍｏｃ−Ａ　ｓｐ（○−ｔＢｕｔ）−
Ｐｅｎ（４−ＭＢｚｌ）−ＮＨＥｔの調製 表記化合物を実施例１５（ｂ）の操作に従って調製した
。

ｃ　）　Ｆ　ｍｏｃ−Ａ　５ｐ（０−ベンジル−樹脂）
−Ｐｅｎ（４Ｍ　Ｂ　ｚｌ）−Ｎ　ＨＥ　ｔの調製 実施例１６（ｂ）の化合物のＢｏｃ保護基を、室温にて
４０分間、無水ＴＦＡと共に撹拌することにより脱保護
した。該ＴＦＡを除去し、残りのＴＦＡを重量により測
定した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結
晶し、ＴＦＡ塩１．８８ｇ（２，５ミリモル）を得た。

ついで、塩化メチレン中、４−ピロリジノピリジン（触
媒量）およびＤＣＣ（２，５ミリモル）を用い、ヒドロ
キシメチル樹脂（１％架橋、１．８２ｇ、１．０ミリモ
ル）にカップリングさせた。

ｄ）Ｎ’−Ａｃ−シフ’（ｓ＋　Ｓ）Ｃｙｓ−Ａｒｇ−
Ｇｌｙ＝Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨＥｔの調製 保護ペプチド−樹脂中間体、Ｎ　’−Ａ　ｃ−Ｃｙｓ（
Ｓ　Ｅ　ｔｌＡ　ｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ
（０−Ｂ　ｚｌ−樹脂）−Ｐｅｎ−ＮＨＥｔを、Ｂｏａ
−Ｇｌｙ、　Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）ｍＢ　ｏｃ−Ｃ
ｙｓ（Ｓ　Ｅ　Ｌ）と連続的に結合させ、ＤＭＦ中、２
０％ピペリジンによりＦ　ｍｏｃ基を脱保護した後、ア
セチル化することにより、実施例１６　（ｃ）の化合物
から調製した。ついで、該化合物を実施例１と同じよう
に切断し、環化し、単離した。該ペプチドを中圧ＯＤＳ
逆相カラムを用い、１５％アセトニトリル／　Ｈｔｏ　
−０、１％ＴＦＡで溶出するフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製し、９７％純度のペプチド３０７ｍｇ（
収率４８％）を得た。

物理データー： Ｍ、　Ｆ、　：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｓ　！Ｍ　Ｗ、
・６４７．７７ ＦＡＢ　：（Ｍ＋Ｈ）’　６４８．３；（Ｍ−Ｈｌ　６
４６．７ ＡＡＡ：　Ａｓｐ（１，００）ｍＧｌｙ（１，０４）ｍ
Ａｒｇ（１，０３） ペプチド含量：６９．５％ クロマトグラフィーデーター； １、ＴＬｃ：（Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｅ、ｌ：１：１：１）ｍＲ
ｒ＝０．５３ （Ｂ：Ｗ：１：Ｃ，６５：２０：１５：３）ｍＲ，＝０
．１６ ２、ＨＰＬＣ：バイダノク２１ＲＴＰ　ＯＤＳカラム、
４、５ｍｍＸ　２５ｃｍ、２２０ｎｍにて検出インクラ
ティック：９％アセトニトリル／Ｈ，０−０，１％ＴＦ
Ａ、に’＝１．６グラジエント二Ａ；アセトニトリル、 Ｂ；Ｈ，Ｏ−０，１％ＴＦＡ。

１５分間；０〜５０％Ａ、　Ｋ’＝３．９実施例１７ Ｎ　”−Ａ　ｃ−シフｏ（Ｓ、Ｓ）Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｒｇ
−Ｇｌｙ−Ａ　ｓｐ−Ｐ　ｅｎ−Ｎ　Ｈｔの調製 保護ペプチド−樹脂中間体、Ｎ　”−Ａ　ｃ−Ｃｙｓ（
Ｓ　Ｅ　Ｌ）−Ｄ　−Ａ　ｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇ　１ｙ−
Ａ　５ｐ（ＯＢ　ｚｌ）−Ｐ　ｅｎ（４−Ｍ　Ｂ　ｚｌ
）−Ｍ　Ｂ　ＨＡを、ｌ、００ミリモルのスケールにて
実施例１と同じ方法にて調製し、切断し、環化し、単離
した。中圧ＯＤＳ逆相カラムを用い、６％Ｔセト＝）　
’）ル／ＨｔＯ−０，１％ＴＦＡで溶出するフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製し、９５％純度の表記化
合物３００　ｍｇ（収率５０％）を得た。

物理データｍ： Ｍ、　Ｆ、　：　（、ｔＨ，、Ｎ、０８Ｓ　。

Ｍ、Ｗ、　：　６１９．７３ ＦＡＢ　：（Ｍ＋Ｈ）”　６２０．４ （Ｍ−Ｈ）−６１９ ＡＡＡ：　Ａｓｐ（１，００）ｍＧｌｙ（１，０３）ｍ
Ｃｙｓ（２，４２）ｍＡｒｇ（１，０１）ペプチド含量
：　７１．１％ クロマトグラフィーデーター １、ＴＬｃ・（Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｅ、１：１：１：ｌ）ｍＲ
，＝０．３１ （Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｐ、１５：５：１０：１０）ｍＲ，＝０
．５４ ２、ＨＰＬＣ：アルテノクス・ウルトラスフェア−０Ｏ
ＤＳ、４，５ｍｍＸ２５ｃｍ。

２２０ｎｍにて検出 イソクラティック：６％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ−０，
１％ＴＦＡＳＫ’＝５．２グラジェント：Ａ；アセトニ
トリル、 Ｂ；Ｈ，Ｏ−０，１％ＴＦＡ。

２０分間；５〜５０％ＡＳＫ’＝３．９実施例１８ Ｎ’−Ａｃ−シフＯ（Ｓ　、　Ｓ　）Ｃｙｓ−ＭｅＡｒ
ｇ−Ｇ　ｌｙＡ　５ｐ−Ｔ　ｙｒ−Ｃｙｓ−Ｎ　Ｈ、の
調製保護ペプチド−樹脂中間体、Ｎ”−Ａｃ−Ｃｙｓ（
Ｓ　ＥＬ）−ＭｅＡ　ｒｇ（Ｔ　ｏｓ）−Ｃ；　１ｙ−
Ａ　５ｐ（ＯＢ　ｚｌ）−Ｔ　ｙｒ（Ｂ　ｒＺ　）−Ｃ
ｙｓ（４−Ｍ　Ｂ　ｚｌ）−Ｍ　Ｂ　ＨＡを、１．．０
ミリモルのスケールにて実施例１と同じ方法にて調製し
、切断し、環化し、単離した。該ペプチドを、中圧ＯＤ
Ｓ逆相カラムを用い、１１％アセトニトリル／Ｈ，Ｏ−
０，１％ＴＦＡで溶出するフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製し、表記化合物３５Ｑｍｇ（収率４５％）
を得た。さらに、該化合物を溶出液として０．２Ｍ酢酸
を用いるセフアゾ・ノクス■Ｇ−１５ゲル濾過により精
製し、９５％純度の表記ペプチドを得た。

物理データー： Ｍ、Ｆ、・Ｃ３（ＩＨ４４Ｎ　、。ＯＩＱｓ　２Ｍ、Ｗ
、　：　７６８．２７ ＦＡＢ　：（Ｍ＋Ｈ）’　７６９．３ （Ｍ−Ｈ）−７６７，８ ＡＡＡ　：　Ａｓｐ（１，００）ｍＧｌｙ（１，００）
Ｃｙｓ（１，９１）ｍＴｙｒ（１，０２）ペプチド含量
：８２．７５％ クロマトグラフィーデーター： １、ＴＬＣ：（Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｅ、ｌ：ｌ：１：１）ｍＲ
，＝０．６５ （Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｐ、１５：５：１０：１０）ｍＲＩ＝０
．７８ ２．８ＰＬＣ：アルテノクス・ウルトラスフェア−■Ｏ
ＤＳ、４．５ｍｍＸ２５ｃｍ。

２２０ｎｍにて検出 イソクラティック＝９％アセトニトリル／Ｈ，Ｏ−０，
１％ＴＦＡ、に’＝６．４グラジェント：Ａ；アセトニ
トリル、 Ｂ；Ｈ，Ｏ−０，１％ＴＦＡ。

２０分間；５〜５０％ＡＳＫ’＝５．５実施例１９ Ｎ”−Ａｃ−シフｏ　（、Ｓ　、　Ｓ　）　Ｐ　ｅｎ−
ＭｅＡ　ｒｇ−Ｇ　Ｉｙ−Ａ　ｓｐ−Ｐ　ｅｎ−Ｎ　Ｈ
、の調製 保護ペプチド−樹脂中間体、Ｎ　”−Ａ　ｃ−Ｐ　ｅｎ
（４−Ｍ　Ｂ　ｚｌ）−ＭｅＡ　ｒｇ（Ｔ　ｏｓ）−Ｇ
　１ｙ−Ａ　５ｐ（ＯＣｈｘ）−Ｐ　ｅｎ（４−Ｍ　Ｂ
　ｚｌ）−Ｍ　Ｂ　ＨＡを、１．０ミリモルのスケール
にて実施例１と同じ方法にて調製し、切断し、単離した
。該ペプチドを０．０１％Ｋ　ｓ　Ｆ　ｅ（ＣＮ）ｓ溶
液を用いて環化した。該ペプチドを、１０％アセトニト
リル／Ｈｆ１ｏ−ｏ、１％ＴＦＡを用い、ＯＤＳ逆相カ
ラムから溶出し、表記化合物３９５ｍｇ（収率６０％）
を得た。さらに、溶出液として０゜２Ｍ酢酸を用いるセ
ファデックス■Ｇ−１５ゲル濾過により精製し、９５％
純度の表記ペプチドを得た。

物理データー： Ｍ、Ｆ、：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｓ。

Ｍ、Ｗ、　：　６６１．２７ ＦＡＢ　：（Ｍ＋Ｈ）’　６６２．３ （Ｍ−Ｈ）−６６０，１ ＡＡＡ　：　Ａｓｐ（１，００）ｍＧｌｙ（１，０３）
ペプチド含量：４３．７％ クロマトグラフィーデーター： １、ＴＬＣ：（Ｂ：Ａ：Ｗ：ＥＳ　ｔ：ｔ・１：１）ｍ
Ｒ，＝０．６ （Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｐ、１５：５：ｔｏ：１０）ｍＲｒ＝０
．５６ ２．８ＰＬＣ：アルテックス・ウルトラスフェア−■○
ＤＳ、４．５１１１ｍＸ２５ｃｍ。

２２０ｎｍにて検出 イソクラティック：ｌＯ％アセトニトリル／Ｈ，Ｏ−０
，１％ＴＦＡＳＫ“＝４．４グラジェント：Ａ；アセト
ニトリル、 Ｂ；Ｈ，Ｏ−０，１％ＴＦＡ。

２０分間；ｌ〜５０％Ａ、　Ｋ’＝６．８実施例２Ｏ Ｎ　”−Ａ　ｃ−シフＯ（Ｓ　、　Ｓ　）　Ｐ　ｅｎ−
Ａ　ｒｇ−Ｇ　Ｉｙ−Ａ　５ｐ−Ｃｙｓ−Ｎ　Ｈ、の調
製 保護ペプチド−樹脂中間体、Ｎ”−Ａｃ−Ｐｅｎ（４−
ＭＢｚｌ）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＣ
ｈｘ）−Ｃｙｓ（ＳＥ　ｔ）−Ｍ　Ｂ　ＨＡを、■、０
ミリモルのスケールにて実施例１と同じ方法にて調製し
、切断し、環化し、単離した。該ペプチドを５％アセト
ニトリル／Ｈ２Ｏ−〇、１％ＴＦＡを用い、ＯＤＳ逆相
カラムから溶出し、表記化合物４００ｍｇ（収率６５％
）を得た。さらに、溶出液として０．２Ｍ酢酸を用いる
セファデックス”Ｇ−１５ゲル濾過により精製し、９５
％純度の表記ペプチドを得た。

物理データー： Ｍ、Ｆ、：　Ｃ，ｔＨ３？Ｎ、Ｏ，Ｓ。

Ｍ、Ｗ、：　６１９．２２ ＦＡＢ　：（Ｍ＋Ｈ）’　６２０．２ （Ｍ−Ｈｌ　６１８．９ ＡＡＡ　：　Ａｓｐ（１，００）ｍＧｌｙ（１，０７）
ｍＡｒｇ（０，，８５） ペプチド含量：６２．４％ クロマトグラフィーデーター： １、ＴＬＣ：（Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｅ、ｌ：１：１：１）ｍＲ
ｒ＝０．６１ （Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｐ、１５：５：１０：１０）ｍＲｒ＝０
．６９ ２．８ＰＬＣ：アルテックス・ウルトラスフェア−■Ｏ
ＤＳ、４．５ｍｍＸ２５ｃｍ。

２２０ｎｍにて検出 インクラティック：３％アセトニトリル／Ｈ，Ｏ−０，
１％ＴＦＡＳＫ’＝８．４グラジェント；Ａ；アセトニ
トリル、 Ｂ；ＨｚＯｏ、ｔ％ＴＦＡ。

２０分間：ｌ〜５０％Ａ、　Ｋ’＝５．８実施例２１ Ｎ″’−Ａｃ−シフｏ（Ｓ、Ｓ）Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｒｇ−
Ｇｌｙ−Ａ　５ｐ−Ｓｅｒ−Ｃ，ｙｓ−Ｎ　Ｈｔの調製
保護ペプチド−樹脂中間体、Ｎ′−Ａ　ｃ−Ｃｙｓ（Ｓ
　ＥＬ）−Ｄ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（Ｏ
Ｃｈｘ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｃｙｓ（４−ＭＢｚｌ）
−ＭＢＨＡを、１．０ミリモルのスケールにて実施例１
と同じ方法にて調製し、切断し、環化し、単離した。該
ペプチドを、５％アセト＝　）　’）　ル／　Ｈｔ　Ｏ
−０、１％　Ｔ　Ｆ　Ａ　ヲ用い、カラムから溶出し、
表記化合物３７０ｍｇ、（収率５５％）を得た。さらに
、溶出液として０゜２Ｍ酢酸を用い、セフアゾ・ノクス
■Ｇ−１５ゲル濾過により精製し１．９５％純度の表記
ペプチドを得た。

物理データー： Ｍ、Ｆ、：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、。０．。Ｓ。

Ｍ、Ｗ、　＋　６７８．２２ ＦＡＢ：（Ｍ＋Ｈ）’　６７９．２ （Ｍ−）１１６７７．２ ＡＡＡ　：　Ａｓｐ（１，００）ｍＧ　ｌｙ（１，１３
）ｍ５ｅｔ（０，８６）ｍＣｙｓ（２，０２）ｍＡｒｇ
（１，２１） ペプチド含量：４５．５％ １、ＴＬＣ：　（ＢＡＡ：ＷＯＥ、１：１：１：１）ｍ
Ｒ，＝０．４７ （Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｐ、１５：５：１０：１０）ｍＲ，＝０
．６２ ２、ＨＰＬＣ：アルテックス・ウルトラスフェア−０Ｏ
ＤＳ、４．５ｎ＋ｍＸ　２５ｃｍ。

２２０ｎｍにて検出 インクラティック＝３％アセトニトリル／Ｈ，Ｏ−０，
１％ＴＦＡ、に’＝＝３．６グラジエント、Ａ；アセト
ニトリル、 Ｂ：Ｈ，Ｏ−０，１％ＴＦＡ。

２０分間：１〜５０％Ａ、　Ｋ’＝５．３実施例２２ Ｎ”−Ａｃ−シクロ（Ｓ　、　Ｓ　）Ｃｙｓ−３ａｒ−
Ａ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　ｓｐ−Ｐ　ｅｎ−Ｎ　Ｈｔの
調製 保護ペプチド−樹脂中間体、Ｎ　’−Ａ　ｃ−Ｃｙｓ（
Ｓ　Ｅ　Ｌ）−３ａｒ−Ａ　ｒｇ（Ｔ　ｏｓ）−Ｇ　１
ｙ−Ａ　５ｐ（ＯＣｈｘ）−Ｐ　ｅｎ（４−Ｍ　Ｂ　ｚ
ｌ）−Ｍ　Ｂ　ＨＡを、１．０ミリモルのスケールにて
実施例１と同じ方法にて調製し、切断し、環化し、単離
した。該ペプチドを、７％アセトニトリル／Ｈ，Ｏ−０
，１％ＴＦＡを用い、カラムから溶出し、表記化合物６
００ｍｇ（収率８７％）を得た。さらに、溶出液として
０．２Ｍ酢酸を用いるセファデックス■Ｇ−１５ゲル濾
過により精製し、９５％純度の表記ペプチドを得た。

物理データｍ： Ｍ、　Ｆ　、　：　ＣｔｓＨ４ｓＮ　１゜Ｏ，Ｓ。

Ｍ、Ｗ、　：　６９０．２６ ＦＡＢ：（Ｍ十Ｈ）”　６９１．２ （Ｍ−）１）−６８９ ＡＡＡ　：　Ａｓｐ（１，００）ｍＧｌｙ（１，１４）
Ａｒｇ（１，０４） ペプチド含量ニア８．８％ クロマトグラフィーデーター； １、ＴＬＣ：（Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｅ、１：１：１：１）ｍＲ
，＝０．５３ （Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｐ、１５：５：１０：１０）ｍＲｔ＝０
．６７ ２、ＨＰＬＣ：アルテックス・ウルトラスフェア−０Ｏ
ＤＳ、４．５ｎ＋ｍＸ２５ｃｎ＋。

２２０ｎｍにて検出 インクラティックニア％アセトニトリル／Ｈ，Ｏ−０，
１％ＴＦＡ、に’＝４．２グラジェント：Ａ；アセトニ
トリル、 Ｂ：Ｈ，Ｏ−０，１％ＴＦＡ。

２０分間：１〜５０％ＡＳＫ’＝６．５実施例２３ Ｎ　”−Ａ　ｃ−シクロ（Ｓ、　Ｓ）Ｃｙｓ−Ａｒｇ−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｎ　Ｈ、の調製 保護ペプチド−樹脂中間体、Ｎ　”−Ａ　ｃ−Ｃｙｓ（
Ｓ　Ｅ　ｔ）−Ａ　ｒｇ（Ｔ　ｏｓ）−Ｇ　１ｙ−Ａ　
５ｐ（ＯＣｈｘｌｃ　ｙｓ（４−Ｍ　Ｂ　ｚｌ）−Ｍ　
Ｂ　ＨＡを、１０ミリモルのスケールにて実施例１と同
じ方法にて調製し、切断し、環化し、単離した。該ペプ
チドを３％アセトニトリル／　Ｈｔｏ　　Ｏ−１％Ｔ　
Ｆ　Ａを用い、ＯＤＳ逆相カラムから溶出し、表記化合
物２８０　ｍｇ（収率４７％）を得た。溶出液として０
．２Ｍ酢酸を用いるセファデックス■Ｇ−１５ゲル濾過
により精製し、９５％純度の表記ペプチドを得た。

クロマトグラフィーデータ一二 １、ＴＬＣ：（Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｅ、１：１：１：１）ｍＲ
ｒ＝０．４９ （Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｐ、１５：５：１０：１０）ｍＲ，＝０
．４５ ２．８ＰＬＣ：アルテックス・ウルトラスフェア−■０
Ｄ３１４．５＋＋＋ｍＸ２５ｃｍ。

２２０ｎｍにて検出 インクラティック：３％アセトニトリル／ＨｔＯＯ，１
％ＴＦＡ、に’＝２゜７ クラジエント：Ａ；アセトニトリル、 Ｂ；ＨｔＯ−０，１％ＴＦＡ。

２０分間；１〜５０％Ａ、　Ｋ’＝５．Ｑ実施例２４ Ｎ　’−Ａ　ｃ−シフｏ（Ｓ、　Ｓ）Ｃｙｓ−（Ｅｔｔ
）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ　ｓｐ−Ｐ　ｅｎ−Ｎ　Ｈ！の調
製 保護ペプチド−樹脂中間体、Ｎ“−Ａ　ｃ−Ｃｙｓ（Ｅ
　ｔ）−（Ｅｔｔ）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＣｈｘ
）−Ｐｅｎ−ＭＢＨＡを、１．０ミリモルのスケールに
て実施例１と同じ方法にて調製し、切断し、環化し、単
離した。

該ペプチドを、９％アセトニトリル／Ｈ，０−０１％Ｔ
ＦＡを用い、カラムから溶出し、表記ペプチド５９０ｍ
ｇ（収率８７％）を得た。さらに、溶出液として０．２
Ｍ酢酸を用い、セファデックス句−１５ゲル濾過により
精製し、９５％純度の表記ペプチドを得た。

物理データｍ： Ｍ、Ｆ、：Ｃ，、Ｈ，ｓＮｓ○ＳＳｔ Ｍ、Ｗ、　：　６７５．８２ ＦＡＢ　：　（Ｍ＋Ｈ）”　６７６．４ＡＡＡ　：　Ａ
ｓｐ（１，ＯＯ）ｍＧｌｙ（１，１２）ペプチド含量＋
５１．７７％ クロマトグラフィーデータｍ： １、ＴＬＣ：　（Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｅ、１．：　１　：　１
　：　１　）ｍＲｒ＝０．４５ （Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｐ、ｌ　５：５：１０：１０）ｍＲｒ＝
０．６４ ２、ＨＰＬＣ：アルテックス・ウルトラスフェア−■Ｏ
ＤＳ、４．６＋ｎｍＸ２５ｃｍ。

２２０ｎｍにて検出 インクラティック：９％アセトニトリル／Ｈ３○−０，
１％ＴＦＡＳ　Ｋ’＝３．２グラジエント二Ａ；アセト
ニトリル、 ＢＡＨ２０−〇、１％ＴＦＡ、 ２０分間；５〜５０％Ａ、　Ｋ’＝４．２実施例２５ Ｎ　”−Ａ　ｃ−シフｏ（Ｓ、Ｓ）Ｃｙｓ−Ｄ−ＭｅＡ
ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ　ｓｐ−Ｐ　ｅｎ−Ｎ　Ｈ２の調製 保護ペプチド−樹脂中間体、Ｎ“−Ａ　ｃ−Ｃｙｓ（Ｓ
　Ｅ　Ｌ）−Ｄ　−ＭｅＡ　ｒｇ（Ｔ　ｏｓ）−Ｇ　１
ｙ−Ａ　５ｐ（ＯＣｈｘ）−Ｐ　ｅｎ−Ｍ　Ｂ　ＨＡを
、１．０ミリモルのスケールにて実施例１と同じ方法に
て調製し、切断し、環化し、単離した。米国特許第４６
８７７５８号記載のように、Ｌ−異性体として同一方法
にて、Ｂｏｃ’−Ｄ−ＭｅＡ　ｒｇ（Ｔ　ｏｓ）を調製
した。該ペプチドを、７％ｙ　セトニト’）　ル／　Ｈ
ｔｏ　−０、１％　Ｔ　Ｆ　Ａを用い、カラムから溶出
し、表記ペプチド４５０ｍｇ（収率７１％）を得た。さ
らに、溶出液として０１２Ｍ酢酸を用いるセファデック
ス［株］Ｇ−１５ゲル濾過により精製し、表記ペプチド
を得た。

実施例２６ Ｎ　”−Ａ　ｃ−Ｎ　’−ＭｅＡ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ
　５ｐ−Ｓ　ｅｒ−Ｎ　Ｈｔの調製 保護ペプチド−樹脂中間体、Ｎ′−Ａｃ−ＭｅＡｒｇ（
Ｔ　ｏｓ）−Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ（ＯＢ　ｚｌ）−Ｓｅ
ｒ（Ｂ　ｚｌ）−Ｂ　ＨＡを、実施例１に記載されてい
るように、０．５ミリモルのスケールでの固相法にて調
製した。ＨＦで切断し、無水エーテルで洗浄した後、該
ペプチドを氷酢酸で抽出し、冷凍乾燥して７５．８ｍｇ
（収率３１％）を得た。溶出液としてＱ、　２Ｍ酢酸を
用いるセファデックス＠Ｇ−１５ゲル濾過により精製し
た。

表記化合物が３フラクシヨンにて溶出し、９６％以上の
純度の表記ペプチド６０．６ｍｇを得た。

物理データー： Ｍ、　Ｆ　、　：　ＣＩａＨｓｔＮ　ｓ○。

Ｍ、Ｗ、　：　４８８．５０１ ＦＡＢ　：（Ｍ＋Ｈ）’　４８９．５ ＡＡＡ　：　Ａｓｐ（１，００）ｍ５ｅｔ（０，４８）
ｍＧｌｙ（１，０９）ｍ ＴＬＣ：（Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｅ、１：１：１：１）ｍＲ，＝
０．２５ （Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｐ、１５：５：１０：１０）ｍＲｆ＝０
．３１ 実施例２７ Ｎ　”−Ａ　ｃ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ−Ｓｅ
ｒ−Ｎ　Ｈｔの調製保護ペプチド−樹脂中間体、Ｎ　”
−Ａ　ｃ−Ａ　ｒｇ（Ｔ　ｏｓ）−Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ
（ＯＢ　ｚｌ）−Ｂ　ＨＡを、０．５ミリモルのスケー
ルにて実施例２６と同じ方法にて調製し、切断し、単離
した。該ペプチドを、Ｂ：Ａ：Ｗ（４１：５）を用いる
向流分配（ＣＯＤ）により精製した。

２４０トランスフアーが４フラクシヨンにおいて８０．
８ｍｇ得られた。

物理データー： Ｍ、Ｆ、　：　Ｃ，、Ｈ３゜Ｎ、Ｏ。

Ｍ、Ｗ、　：　４７４．４７４ ＦＡＢ　：（Ｍ＋Ｈ）’　４７５ ＡＡＡ　：　Ａｓｐ（０，９９）ｍ５ｅｔ（０，２４）
ｍＧｌｙ（１，０３）ｍＡｒｇ（１，００）ＴＬＣ：（
Ｂ：Ａ：Ｗ：ＥＳ　１：１：１：ｌ）ｍＲ，＝０．２ （Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｐ、１５：５：１０：ｔｏ）ｍＲ＋＝０
．４９ 実施例２８ Ｎ　’−Ａ　ｃ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ−Ｔ　
ｙｒ−Ｎ　Ｈｔの調製保護ペプチド−樹脂中間体、Ｎ　
’−Ａ　ｃ−Ａ　ｒｇ（Ｔ　ｏｓ）−Ｇ　Ｉｙ−Ａｓｐ
（ＯＢ　ｚｌ）−Ｔ　ｙｒ（Ｂ　ｒＺ　）−Ｂ　ＨＡを
、０゜５ミリモルのスケールにて実施例２７と同じ方法
にて調製し、切断し、単離した。該ペプチドを、溶出液
として０．２Ｍ酢酸を用いるセファデックス■Ｇ−１５
ゲル濾過により精製した。この操作により、表記ペプチ
ド１４２．１ｍｇを得た。

物理データー・ Ｍ、　Ｆ　、　：　Ｃ２３Ｈｚ−Ｎ　ｓｏ　ｓＭ、Ｗ、
：　５５０．５７ ＦＡＢ　：　（Ｍ＋Ｈ）’　５５１ ＡＡＡ　＋　Ａｓｐ（１，００）ｍＧｌｙ（１，０２）
ｍＴｙｒ（１，００）ｍＡｒｇ（０，９０）ＴＬＣ：（
Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｅ、１：ｌ：１：１）ｍＲ，＝０．４１ （Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｐ、ｔ５：５：１０：ｔＯ）ｍＲ、＝　
ｏ、　４ 実施例２９ Ｎ　’−Ａ　ｃ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ−Ｎ　
Ｈ、の調製保護ペプチド−樹脂中間体、Ｎ”−Ａｃ−Ａ
ｒｇ（Ｎｏｔ）Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ（ＯＢ　ｚｌ）−Ｂ
　ＨＡを、０，５ミリモルのスケールにて実施例２７と
同じ方法にて調製し、切断し、単離した。該ペプチドを
、Ｂ　：Ａ　：Ｗ（４：１・５）を用いるＣＣＤにより
精製し、４フラクシヨンにて化合物９８．６ｍｇを得た
。さらに、該ペプチドを溶出液として０．２Ｍ酢酸を用
いるセファデックス■Ｇ−１５ゲル濾過により精製し、
数フラクションにて表記ペプチド６５．７ｍｇを得た。

物理データー： Ｍ、Ｆ、　：　Ｃ，、Ｈ□Ｎ、Ｏ。

Ｍ、Ｗ、：　３８７．３８９ ＦＡＢ　：　（Ｍ＋Ｈ）”　３８８ ＡＡＡ　：　Ａｓｐ（１，００）ｍＧｌｙ（１，１３）
ｍＡｒｇ（０，９３） クロマトグラフィーデータｍ： ＴＬＣ：　（Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｅ、１　：ｌ　：１　：１）
ｍＲｒ−０，２ （Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｐ、１５：５・１０：１０）ｍＲ＋＝０
．４４ 実施例３Ｏ Ｎ　’−Ａ　ｃ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　Ｉｙ−Ａ　５ｐ−Ｄ　
−Ｓｅｒ−Ｎ　Ｈ２の調製保護ペプチド−樹脂中間体、
Ｎ　”−Ａ　ｃ−Ａ　ｒｇ（Ｔ　ｏｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−３ｅｔ（Ｂｚｌ）−ＢＨＡを、１
．０ミリモルのスケールにて実施例２７と同じ方法にて
調製し、切断し、単離した。中圧ＯＤＳ逆相カラムを用
い、０．５％アセトニトリル／　Ｈ２０−０，１％ＴＦ
Ａで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製
した。この操作により、９５％純度の表記ペプチド３３
７ｍｇを得た。

物理データー： Ｍ、　Ｆ、　：　Ｃ，、Ｈ，。Ｎ、Ｏ。

Ｍ、Ｗ、：　４７４．４７４ ＦＡＢ　：　（Ｍ＋Ｈ）’　４７５．３（Ｍ−Ｈ）−４
７３，５ ＡＡＡ　：　Ａｓｐ（１，００）ｍＳ　ｅｔ（０，９９
）ｍＧｌｙ（０，’９６）ｍＡｒｇ（１，０１）ペプチ
ド含量：４４．８％ クロマトグラフィーデーター： １、ＴＬＣ：（Ｂ：Ａ＋Ｗ：Ｅ、ｌｌ：１：１）ｍＲ，
＝Ｏ，’３ ２．８ＰＬＣ：バイダック２１８ＴＰ　ｏＤＳカラム、
４．６ｍｍＸ２５ｃｍ、２２０ｎｍにて検出グラジェン
ト：Ａ；アセトニトリル、 Ｂ、Ｈ，Ｏ−０，１％ＴＦＡ。

３０分間；０〜５０％ＡＳＫ’＝３．４実施例３１ Ｎ　’−Ａ　ｃ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ−Ｖ　
ａｌ−Ｎ　Ｈ、の調製保護ペプチド−樹脂中間体、Ｎ　
’−Ａ　ｃ−Ａ　ｒｇ（Ｔ　ｏｓ）−Ｇ　１ｙ−Ａ　ｓ
ｐ（○Ｂ　ｚｌ）−Ｖ　ａｌ−Ｍ　Ｂ　ＨＡを、１．０
ミリモルのスケールにて実施例２７と同じ方法にて調製
し、切断し、単離した。中圧ＯＤＳ逆相カラムを用い、
１５％メタノール／Ｈ，Ｏ−０，１％ＴＦＡで溶出する
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この操
作により、９５％以上の純度の表記ペプチド１２５ｍｇ
を得た。

物理データー： Ｍ、　Ｆ、　：　Ｃ、、Ｈ，、Ｎ、Ｏ。

Ｍ、Ｗ、　：　４８６．５２８ ＦＡＢ：（Ｍ＋Ｈ）”　４８７．３ （Ｍ−Ｈ）−４８５，９ ＡＡＡ：　Ａｓｐ（１，００）ｍＧｌｙ（０，９９）ｍ
Ｖａｌ（１，０６）ｍＡｒｇ（０，９６）ペプチド含Ｍ
ニア９．６％ クロマトグラフィーデータｍ： １、ＴＬＣ：（Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｅ、、１：１：ｌ：ｌ）ｍ
Ｒｒ−０，４３ （Ｂ：Ｗ：Ｉ　Ｐ：ＣＡ、　６．５：２：１．５：０．
３）ｍＲｒ＝０．１１ ２、ＨＰＬ、Ｃ：バイダック２１８ＴＰ　ＯＤＳカラム
、４．６ｍｍＸ２５ｃｍ、２２０ｎｍにて検出インクラ
ティック＝５％アセトニトリル／Ｈ！Ｏ−０，１％ＴＦ
Ａ、に’＝１．３グラジエント二Ａ；アセトニトリル、 Ｂ；Ｈ２Ｏｏ、１％ＴＦＡ。

１５分間；６〜５０％、Ｋ’＝０．８４実施例３２ Ｎ　’−Ａ　ｃ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ−Ｎ　
ａｌ−Ｎ　Ｈ１の調製保護ペプチド−樹脂中間体、Ｎ　
”−Ａ　ｃ−Ａ　ｒｇ（Ｔ　ｏｓ）Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ
（ＯＢ　ｚｌ）−Ｎ　ａｉＭ　Ｂ　ＨＡを、１．０ミリ
モルのスケールにて実施例２７と同じ方法にて調製し、
切断し、単離した。中圧ＯＤＳ逆相カラムを用い、４０
％メタノール／Ｈ，Ｏ−０．１％ＴＦＡで溶出するクロ
マトグラフィーにより精製した。この操作により、９８
％以上の純度の表記ペプチド５７ｍｇを得た。

物理データｍ： Ｍ、　Ｆ　、　：　Ｃｔ、Ｈ３６Ｎ　８０　？Ｍ、Ｗ、
：　５８４．６３２ ＦＡＢ　：（Ｍ＋Ｈ）’　５８５．３ （Ｍ−Ｈ）−５８３，９ ＡＡＡ：Ａｓｐ（１，００）ｍＧｌｙ（０，９９）ｍＡ
ｒｇおよびＮａｌは存在するが、共溶出するペプチド含
量：　８１．３％ クロマトグラフィーデータｍ： １、ＴＬｃ：（Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｅ、１：ｌ：１：１）ｍＲ
ｒ＝０．６０ （Ｂ　：Ｗ：　Ｉ　Ｐ　：ＣＡ、　６．５：２：１．５
：０．３）ｍＲ，＝０．２３ ２、ＨＰＬＣ：バイダック２１８ＴＰｏＤＳカラム、４
、６ｍｍＸ　２５ｃｍ、２２０ｎｍにて検出インクラテ
ィック：１８％アセトニトリル／Ｈ，Ｏ−０，１％ＴＦ
Ａ、、に’＝１．２グラジエント二Ａニアセトニトリル
、 Ｂ；Ｈ，Ｏ−０，１％ＴＦＡ。

１５分間：１５〜５０％Ａ、　Ｋ“＝２．１この操作に
おいて、Ｂｏａ−Ｎａｌの代わりにＢｏｃ−（Ｍｅ）Ｔ
ｈｒを用い、Ｎ　”＝Ａ　ｃ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ
　ｓｐ−（Ｍｅ）Ｔ　ｈ　ｒ　−Ｎ　Ｈｔを得る。

この操作において、Ｂ　ｏｃ−Ｎ　ａｌの代わりにＢｏ
ｃ−Ｎｖａを用い、Ｎ　”−Ａ、ｃ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　１
ｙ−Ａ　５ｐ−Ｎ　ｖａ−Ｎ　Ｈ。

を得る。

この操作において、Ｂ　ｏｃ−Ｎ　ａｌの代わりにＢｏ
ａＮｌｅを用い、Ｎ　”−Ａ　ａ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ
−Ａ　５ｐ−Ｎ　１ｅ−Ｎ　Ｈ。

を得る。

実施例３３ Ｎ　”−Ａ　ｃ−Ａ　ｒｇ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　
ｓｐ−Ｐ　ｈｅ−Ｎ　Ｈ＊の調製 保護ペプチド−樹脂中間体、Ｎ　”−Ａ　ｃ−Ａ　ｒｇ
（Ｔ　ｏｓ）Ａ　ｒｇ（Ｔ　ｏｓ）−Ｇ　１ｙ−Ａ　５
ｐ（ＯＣｈｘ）−Ｐ　ｈｅ−Ｂ　ＨＡを、１．０ミリモ
ルのスケールにて実施例２７と同じ方法にて調製し、切
断し、単離した。中圧ＯＤＳ逆相カラムを用い、８％ア
セトニトリル／Ｈ，０−０，１％ＴＦＡで溶出するフラ
ッシニクロマトグラフィーにより精製した。この操作に
より、９８％純度の表記ペプチド３０３．４ｍｇを得た
。

物理データー： Ｍ、　Ｆ、　：　Ｃｔ＊Ｈ４ｍＮ＋＊ｏａＭ、Ｗ、　：
　６９０．３５６ ＦＡＢ　：　（Ｍ＋Ｈ）’　６９１ （Ｍ−Ｈ）−６９０ ＡＡＡ：　Ａｓｐ（１，００）ｍＧｌｙ（１，００）Ｐ
ｈｅ（０，９１）ｍＡｒｇ（１，８９）ペプチド含量：
５６．３％ クロマトグラフィーデータｍ： １、ＴＬＣ：（Ｂ：Ａ＋Ｗ：Ｅ、ｌ：ｌ：ｌ：１）ｍＲ
ｒ＝０．４ （Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｐ、１５：３：８：１０）ｍＲｒ＝０．
４ ２　、８　Ｐ　Ｌ　Ｃ：　ウルトラスフ　エフ　−”　
ＯＤ　Ｓ　。

４．６ｍｍｘ２５ｃｍ、２２０ｎｍにて検出インクラテ
ィック：１０％アセトニトリル／Ｈ＝０　０．１％ＴＦ
Ａ、に’＝２．７８グラジエント二Ａ；アセトニトリル
、 Ｂ、Ｈ，Ｏ−０，１％ＴＦＡ。

２０分間；１０〜５０％Ａ、　Ｋ’＝２．８前記合成配
列における付加した第５残基のＢｏｃ−Ａ　ｒｇ（Ｔ　
Ｏ８）の代わりにＢ　ｏｃ−ＨＡ　ｒｇ（Ｔ　ｏｓ）を
、第１残基のＢｏａ−Ｐｈｅの代わりにＢ　ｏｃ−（４
’　−Ｍ　ｅ）Ｐｈｅを用い、Ｎ　”−Ａ　ｃ−ＨＡ　
ｒｇ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ−（４’　−Ｍｅ
）　Ｐ　ｈｅ−Ｎ　Ｈ，を得る。

前記合成配列における樹脂に付加した第５残基において
、Ｂｏａ−（Ｅｔ、）Ａｒｇを、第１残基のＢｏｃ−Ｐ
ｈｅの代わりにＢ　ｏｃ−Ｈ１ｓ（Ｔ　ｏｓ）を用い、
Ｎ　”−Ａ　ｃ（Ｅ　ｔｔ）Ａｒｇ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　１
ｙ−Ａｓｐ−Ｈ＋ｓ−Ｎ　Ｈｔを得る。

前記合成配列における付加した第５残基のＢｏａ−Ａｒ
ｇ（Ｔｏｓ）の代わりにＢｏａ−Ａｌａを、第１残基の
Ｂ　ｏｃ−Ｐ　ｈｅの代わりにＢｏａ−１１ｅを用い、
Ｎ　’−Ａ　ｃ−Ａ　１ａ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　
ｓｐ−１１ｅ−Ｎ　Ｈ２を得る。

実施例３４ Ｎ　”Ａ　ｃ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　Ｉ　ｙ−Ａ　５ｐ−Ｎ　
Ｈ−ＣＨｔ−ＣＨｔ−Ｃ，Ｈ，の調製 ａ　）　Ｂ　ｏｃ−ｋ　５ｐ（ＯＢ　ｚｌ）−Ｎ　Ｈ−
（ＣＨ２）１　Ｃ＠　Ｈｓの調製 アルゴン雰囲気下、無水ＴＨＦ５０ｍｌ中、ＢｏａＡｓ
ｐ（ＯＢｚｌ）５．０ｇ（１５，５ミリモル）およびＮ
−メチルモルホリン１５．５ミリモルのｔｊｔ　拌溶液
に、−１５°Ｃにてクロロギ酸イソブチル１５．５ミリ
モルを加えた。２〜３分後、無水ＴＨＦ　１５−中、フ
ェネチルアミン２．０ｄ（１５，５ミリモル）を添加し
た。該混合物を一１５°Ｃにて１５分間保持し、室温に
加温した。さらに２時間撹拌した後、反応混合物を濾過
し、濾液を真空下、濃縮乾固した。得られた残渣を酢酸
エチル１００ｍ１に溶かし、１Ｍ塩酸（２８５０ｍ１２
）ｍ水５０ｍ１２．１０％炭酸ナトリウム（２Ｘ５０ｍ
ｌ）およびブライン５０ａＩ２で連続的に洗浄した。有
機層を硫酸すｌ−ＩＪウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し
て無定形白色固体５．５９．ｇ（収率８５％）を得た。

ｂ　）　Ｂｏａ−Ｇ　Ｉｙ−Ａｓｐ（ＯＢ　ｚｌｌＮ　
Ｈ−（ＣＨ２）。

Ｃ，Ｈ，の調製 実施例１２（ａ）の化合物４．１８ｇ（１２，８ミリモ
ル）のＢｏａ−保護基を、室温にて３０分間、無水ＴＦ
Ａ（１０ｍ１２／ｇ）で処理することにより除去した。

ＴＦＡを真空除去し、ＴＦＡ残部を重量により測定した
。Ｂｏｃ−Ｇｌｙ２．２４　ｇ　（１２，８ミリモル）
を、１２（ａ）の操作に従い、遊離アミンにカップリン
グさせた。シリカカラムを用い、酢酸エチル−へ牛サン
（３：１）の混合物で溶出するクロマトグラフィーによ
り精製し、淡黄色ガラス状物質３．３５ｇ（収率５４％
）を得た。

ｃ　）　Ｂ　ｏｃ−Ａ　ｒｇ（Ｔ　ａｓ）−Ｇ　１ｙ−
Ａ　５ｐ（ＯＢ　ｚｌ）−Ｎ　Ｈ−（ＣＨｔ）ｓｃａＨ
ｓの調製 実施例１２（ｂ）の化合物２．６１ｇ（６，８ミリモル
）のＢｏａ−保護基を除去し、得られたジペプチドを実
施例１２（ｂ）の方法によりＢ　ｏｃ−Ａ　ｒｇ（Ｔ　
ｏｓ）３．４ｇ（６，８ミリモル）にカップリングさせ
た。

シリカカラムを用い、酢酸エチル−イソプロパツール（
１：　１）の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製し、白色ガラス状物質３．４１ｇ（収
率６３％）を得た。

ｄ　）　Ａｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇ　１ｙ−Ａｓｐ（
ＯＢｚｌ）Ｎ　Ｈ（ＣＨ、）ｍＣ、Ｈ、の調製 実施例１２（Ｃ）の化合物を、実施例１２（ｂ）におけ
る記載ように脱保護した。該遊離塩基２．９２ｇ（４，
２ミリモル）および無水酢酸２．０Ｍ１（２１，２ミリ
モル）を、ＤＭＦ３０ｄに溶かし、ジイソプロピルエチ
ルアミン０．７３ｄ（４，２ミリモル）で処理した。反
応混合物を３０分間撹拌し、真空下、濃縮乾固した。こ
の残渣を、シリカカラムラ用い、酢酸エチル−イソプロ
パツール（１：　１）の混合物で溶出するフラッシュク
ロヤトグラフィーにより精製し、白色ガラス状物質２．
９４ｇ（収率９５％）を得た。

ｅ）Ａｃ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＨ−（ＣＨ２）
ｚｃｅＨｓの調製 実施例１２（ｄ）の保護ペプチド２．５ｇおよびアニソ
ール２．５ｍ１２を、０°Ｃにて３０分間、無水ＨＦ２
５ｍ１２で処理した。ＨＦを蒸発させた後、該ペプチド
−アニソール混合物を、１Ｍ酢酸（３Ｘ　５０−）で処
理し、水溶液を無水エーテル（３Ｘ１００ｄ）で洗浄し
た。水性抽出物を凍結乾燥し、１．５２ｇを得た。ＯＤ
Ｓカラムを用い、４０％メタノール／Ｈ，Ｏ−０，１％
ＴＦＡで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより
精製した。この操作により、９７％純度の表記ペプチド
３２６ｍｇを得た。

物理データー： Ｍ、Ｆ、：　Ｃ，２Ｈ３３Ｎ、０８ Ｍ、Ｗ、：　４９１．５４７ ＦＡＢ　：　（Ｍ＋Ｈ）’″４９２．１（Ｍ−Ｈ）−４
９０，６ ＡＡＡ　：　Ａｓｐ（０，５１）ｍＧｌｙ（０，９９）
ｍＡｒｇ（１，００） ペプチド含量：　８１．２％ クロマトグラフィーデーター： １、ＴＬＣ：（Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｅ、１’：１：１．：１）
ｍＲｆ＝０．５８ （Ｂ　：Ｗ：　Ｉ　Ｐ　：ＣＡ、　６．５：２：１．　
ｓ：ｏ、　３）ｍＲｒ＝Ｏ，１７ ２、ＨＰＬＣ：バイダック２１８ＴＰ　ｏＤＳカラム、
４．６ｍｍＸ２５ｃｍ、２２Ｑｎｍにて検出インクラテ
ィック：１２％アセトニトリル／Ｈ，Ｏ−０，１％ＴＦ
Ａ、Ｋ”＝２．３グラジエント二Ａ、アセトニトリル、 Ｂ　；Ｈ２００，１％Ｔ　Ｆ　Ａ。

１５分間；１０〜５０％ＡＳＫ’＝２．２フェネチルア
ミンの代わりにアニリンを用い、同じ操作に従って、Ｎ
　’−Ａ　ｃ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ−ＮＨＣ
，Ｈ，を得た。

実施例３５ Ｎ　’−Ａ　ｃ−ＭｅＡ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　ｓｐ−
Ｐ　ｈｅ−Ｎ　Ｈｔの調製保護ペプチド−樹脂中間体、
Ｎ・−Ａｃ−ＭｅＡｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−
Ｐｈｅ−ＢＨＡを、実施例２６と同じ方法にて調製し、
樹脂から切断し、単離し、精製し、表記ペプチドを得た
。

物理データー： Ｍ、　Ｆ　、　：　Ｃｔ４Ｈ２１１Ｎ　ｓｏ　７Ｍ、Ｗ
、：５４８．２７０ ＦＡＢ　：　（Ｍ＋Ｈ）’　５４９．２（Ｍ−Ｈ）−５
４７，８ ＡＡＡ　＋　ＡＳＰ（１，００）ｍＧｌｙ（１，００）
ｍＰｈｅ（１，０５）ｍＭｅＡｒｇ（１，１８）クロマ
トグラフィーデータｍ： １、ＴＬＣ：（Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｅ、ｌ：ｌ：ｌ：ｌ）ｍＲ
，＝０．５°２ （Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｐ、１５：３：８：１０）ｍＲ，＝０．
４６ ２、ＨＰＬＣ：’フルトラス７エ７−■ＯＤＳ。

４．６ｍｍｘ２５ｃｍ、２２０ｎｍにて検出イソクラテ
ィック：１０％アセトニトリル／Ｈ，Ｏ−０．１％ＴＦ
Ａ、に’＝３．４３グラジエント二Ａ；アセトニトリル
、 Ｂ、Ｈ，Ｏ−０，１％ＴＦＡ。

２０分間；１０〜５０％ＡＳＫ’＝３．６実施例３６ Ｎ　”−Ａ　ｃ−ＨＡ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ−８
ｅｒ−Ｎ　Ｈｔの調製保護ペプチド−樹脂中間体、Ｎ”
−Ａｃ−Ｌｙｓ（Ｃ１ｚ）−Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ（ＯＢ
　ｚｌ）−Ｓｅｒ（Ｂ　ｚｌ）−Ｂ　ＨＡを、実施例２
６と同じ方法にて調製し、樹脂から切断し、単離し、Ｎ
　”−Ａ　ｃ−Ｌ　ｙｓ−Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ−Ｓｅｒ
−Ｎ　Ｈｘを得た。炭酸塩緩衝液２ｒＭｌ（ｐＨ１０，
５）に溶かした該ペプチドｌ　ＯＯｍｇ（０，１９７ミ
リモル）の溶液に、０．ＩＭＮａＯＨ１ｍ＆（４Ｍ　Ｎ
ａＯＨでｐＨ１１に調整）に溶かした硫酸水素Ｏ−メチ
ルイソ尿素０゜３４ｇ（１，９７ミリモル）の溶液を加
えた。室温にて一夜放置した後、反応物を２回クロマト
グラフィー（水に膨張させたセファデックス■Ｇ−１ｏ
、０．１Ｍ水性酢酸で溶出）に付し、精製したペプチド
を冷凍乾燥し、表記ペプチド４８ｍｇを得た。

物理データｍ： Ｍ、　Ｆ、　：　Ｃ，、Ｈｓ、Ｎａ０５Ｍ、Ｗ、：、４
８８．５０ ＦＡＢ：（Ｍ＋Ｈ）″４８９．２ （Ｍ−Ｈ）−４８７，７ ＡＡＡ　＋　Ａｓｐ（１，ＯＯ）ｍ５ｅｔ（０，９７）
ｍＧ　１ｙ（０，９９）ｍＣｙｓ（０，２１）ｍＨＡｒ
ｇ（０，８８） クロマトグラフィーデーター： １、ＴＬＣ：（Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｅ、１：ｌ：１：１）ｍＲ
，＝０．３３ （Ｂ　：Ｗ：　ｒ　Ｐ　：ＣＡ、　６．５：２：１．５
：０．３）ｍＲｒ＝０．０４ ２、ＨＰＬＣ：アルテックス・ウルトラスフェア−■○
ＤＳ、４．５ｍｍＸ２５ｃｍ、 ２２０ｎｍにて検出 インクラティック：３％アセトニトリル／Ｈ，Ｏ−Ｑ、
１％ＴＦＡ、に’＝０．８グラジェント：Ａ；アセトニ
トリル、 ＢＡＨ，○−０，１％ＴＦＡ。

１５分間；０〜５０％Ａ、　Ｋ′＝２．１実施例３７ Ｎ’−ＭｅＡｒｇ−Ｇ　Ｉｙ−Ａｓｐ−Ｓ　ｅｒ−Ｎ　
Ｈｔの調製保護ペプチド−樹脂中間体、ＭｅＡ　ｒｇ（
Ｔｏｓ）−Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ（ＯＢ　ｚｌ）−３ｅｔ
（Ｂ　ｚｌ）−Ｂ　ＨＡを、アセチル化工程を省略する
以外、実施例２６と同じ方法にて調製し、樹脂から切断
した。該遊離ペプチドを、実施例２６と同じ方法にて精
製し、表記ペプチドを得た。

物理データー： Ｍ、　Ｆ　、　：　Ｃ１ｍＨ３゜Ｎ、Ｏ。

Ｍ、Ｗ、：４４６゜２２ ＦＡＢ　：　（Ｍ十Ｈ）’　４４７．２（Ｍ−Ｈ）−４
４５゜６ ＡＡＡ　：　Ａｓｐ（１，００）ｍ５ｅｔ（０，９５）
ｍＧｌｙ（１，００）ｍＭｅＡｒｇ（１，００）ペプチ
ド含量ニア６．７４％ クロマトグラフィーデータｍ： １、ＴＬＣ：（Ｂ：Ａ＋Ｗ：Ｅ、　　１：ｌ：１：１）
ｍＲｒ＝０．２６ （Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｐ、１５：５：１０：１０）ｍＲｒ＝０
．３１ ２．８ＰＬＣ：ウルトラスフェア−■ＯＤＳ。

４．６ｎｆｍＸ２５ｃｎ＋、２２０ｎｍにて検出インク
ラティック：Ｈ２Ｏ−０，１％ＴＦＡ。

Ｋ’＝０　６６ グラジエント：Ａ；アセトニトリル、 Ｂ、Ｈ，Ｏ−０，１％ＴＦＡ。

２０分間；Ｏ〜５０％Ａ、に’＝０．６４実施例３８ Ｎ’−ホルミル−ＭｅＡ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ−
Ｓｅｒ−Ｎ　Ｈ２の調製 保護ペプチド中間体、ＭｅＡ　ｒｇ（Ｔ　ｏｓ）−Ｇ　
１ｙＡｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−ＢＨＡを
、０．５ミリモルのスケールにて常法にて調製した。末
端アミ７基をＨＦで脱保護した後、樹脂−担持ペプチド
を、ギ酸（９８％、７＋ｄ）中、無水酢酸１ｍ＆の混合
物で処理した。樹脂から連続切断し、表記ペプチドを得
た。

物理データー： Ｍ、Ｆ、：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ。

Ｍ、Ｗ、　：　４７４．２１９ ＡＡＡ：　Ａｓｐ（１，ＯＯ）ｍ５ｅｔ（０，９７）Ｇ
ｌｙ（０，９８） ペプチド含ｉ１ニア８．１５％ クロマトグラフィーデーター： １．ＴＬＣ：（Ｂ：Ａ＋Ｗ：Ｅ、１：１：１：１）ｍＲ
，−０，３７ （Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｐ、１５：５：１０：１０）ｍＲ，＝０
．３４ ２、ＨＰＬＣ：ウルトラスフェア−０ＯＤＳ１４．６ｍ
ｍＸ２５ｃｍ、２２０ｎｍにて検出イソクラティック：
１％アセトニトリル／Ｈ，Ｏ−０，１％ＴＦＡ。

Ｋ’＝２．０２．２．６９（シス／トランスＮ−ホルミ
ル異性体） グラジエント二人；アセトニトリル、 Ｂ；）（、Ｏ−０，１％ＴＦＡ。

２０分間；０〜５０％Ａ、　Ｋ’＝２．１７実施例３９ Ｇ　ｌｙ−ＭｅＡ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ−Ｓｅｒ
−Ｎ　Ｈ２の調製保護ペプチド−樹脂中間体、Ｂ　ｏｃ
−Ｇ　ｌｙ−ＭｅＡ　ｒｇ（Ｔｏｓ）−Ａｓｐ（ＯＣｈ
ｘ）−３ｅｔ（Ｂｚｌ）−Ｂ　ＨＡを、実施例２６のよ
うに調製し、樹脂から切断した。該遊離ペプチドを、中
圧ＯＤＳ逆相カラムを用い、１％アセトニトリル／Ｈ，
Ｏ−０，１％ＴＦＡで溶出するフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製した。この操作により、４フラクシヨ
ンにて９５％以上の純度の化合物４０６ｍｇ（収率８０
％）を得た。

物理データｍ： Ｍ、　Ｆ　、　：　Ｃ１−ＨｓｓＮ　−ＯａＭ、Ｗ、　
：　５０３．２４５ ＦＡＢ　：（Ｍ＋Ｈ）’　５０４ （Ｍ−Ｈ）−５０２ ＡＡＡ　：　Ａｓｐ（１，００）ｍ５ｅｔ（０，９４）
ｍＧｌｙ（１，９６）ｍＮ　−ＭｅＡ　ｒｇ（０、９８
）ペプチド含量：６９．９７％ クロマトグラフィーデーター ｌ、ＴＬＣ：（Ｂ：Ａ：Ｗ：Ｅ、１：１：１：１）ｍＲ
Ｉ＝０．２９ ２、ＨＰＬＣ：アルテックス・ウルトラスフェア−０Ｏ
ＤＳ、４．５ｍｍＸ２５ｃｍ。

２２０ｎＭにて検出 インクラティック：１％アセトニトリル／Ｈ，ＯＯ，１
％ＴＦＡ、に’＝１．０７グラジエント：Ａ；アセトニ
トリル、 Ｂ；Ｈ，ＯＯ，１％ＴＦＡ。

２０分間；０〜５０％ＡＳＫ“＝２．３５実施例４０ Ａ　ｌａ−ＭｅＡ　ｒｇ−Ｇ　Ｉｙ−Ａ　５ｐ−Ｓｅｒ
−Ｎ　Ｈ，の調製保護ペプチド−樹脂中間体、Ａ　ｌａ
−ＭｅＡ　ｒｇ（Ｔｏｓ）Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ（ＯＢ　
ｚｌ）−３ｅｔ（Ｂ　ｚｌｌＢ　ＨＡを、アセチル化工
程を省略する以外、実施例２６と同じ方法にて調製する
。線状ペプチドを常法にてＨＦを用いて樹脂から切断し
、表記ペプチドを得る。

実施例４１ Ｎ　’−Ａ　ｃ−Ａ　１ａ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　
５ｐ−ＯＣＨ，の調製Ｂ　ｏｃ−Ａ　５ｐ−ＯＭｅを、
セシウム塊法を用いてり四ロメチル樹脂にカップリング
させ、アスパラギン酸がその側鎖カルボキシル基を介し
て樹脂に結合したＢ　ｏｃ−Ａ　５ｐ（０−ベンジル樹
脂）−０Ｍｅを得る。

各３当量の保護アミノ酸（Ｂｏａ−Ｃｒｌｙ、　Ｂｏａ
−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）およびＢ　ｏｃ−Ａ　ｌａ）をジメ
チルホルムアミドに溶かし、等モル量のジシクロへキシ
ルカルボジイミドおよびｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールを用いて連続的にカップリングさせた。カップリン
グ度を、一部、定性ニンヒドリン（ｎｉｎｈｙｄｒｉｎ
）分析法により測定し、要すれば、カップリングを繰り
返す。Ｂｏａ基を、トリフルオロ酢酸／塩化メチレン（
１：　１）の混合物で処理して除去し、塩化メチレンで
洗浄した後、５％ジイソプロピルエチルアミン／塩化メ
チレンを用いて遊離アミンを生成する。最終カップリン
グおよびＢｏａ基の除去の後、該ペプチド／樹脂をジメ
チルホルムアミドおよび塩化メチレンで洗浄し、乾燥す
る。該ペプチドを無水酢酸（１０当量）およびジイソプ
ロピルエチルアミン（１０当量）の混合物を用いてアセ
チル化する。該ペプチドを脱保護し、Ｏ′Ｃにて１時間
、アニソールの存在下、ＨＦで処理することによって樹
脂から切断する。ＨＦを０°Ｃにて蒸発させることによ
り除去し、残渣をジエチルエーテル（４Ｘ、廃棄）で洗
浄し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、表記化合物を得る。

実施例４２ Ｎ　’−Ａ　ｃ−シフｏ　（Ｓ　、　Ｓ　）Ｃｙｓ−Ａ
　ｂｕ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　ｌｙＡ　ｓｐ−Ｐ　ｅｎ−Ｎ　
Ｈｔの調製 保護ペプチド−樹脂中間体、Ｎ　’−Ａ　ｃ−Ｃｙｓ（
Ｓ　Ｅ　ｔ）−Ａ　ｂｕ−Ａ　ｒｇ（Ｔ　ｏｓ）−Ｇ　
１ｙ−Ａ　５ｐ（ＯＢ　ｚｌ）−Ｐ　ｅｎ（４−Ｍ　Ｂ
　ｚｌ）−Ｍ　Ｂ　ＨＡを、実施例３と同じ方法にて調
製し、切断し、環化し、単離した。該ペプチドを中圧Ｏ
ＤＳ逆相カラムを用いるフラ、ンユクロマトグラフィー
により精製し、表記化合物を得る。

前記合成配列中、第５残基のＢｏｃ−Ａｂｕの代わりに
Ｂｏａ−（Ｅｔｔ）Ａｒｇを用い、Ｎ　”−Ａ　ｃ−シ
フＣ１（Ｓ、Ｓ　）Ｃｙｓ−（Ｅ　ｔｚ）Ａｒｇ−Ａｒ
ｇ−Ｇ　Ｉｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−Ｎ　Ｈ。

を得る。

前記合成配列中、第５残基のＢｏｃ−Ａｂｕの代わりに
Ｂｏｃ−（α−Ｍｅ）Ａ　ｌａを用い、Ｎ”−Ａｃ−シ
クロ（Ｓ、　５）Ｃｙｓ−（α−Ｍｅ）Ａｌａ−Ａｒｇ
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨ，を得る。

実施例４３ Ｎ”−Ａｃ−シフｏ　（Ｓ　、　Ｓ　）Ｃｙｓ−ＭｅＡ
　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ−Ｃｙｓ−〇ＣＨ，の調製 ａ　）　Ｈ２Ｎ　−Ａ　Ｓり（０−ベンジル樹脂）−Ｃ
ｙｓ（４−ＭｅＢ　ｚｌ）−０ＣＨａの調製 Ｈ，Ｎ−Ｃｙｓ（４−ＭＢｚｌ）−ＯＭｅを、３当量の
ＩＨＯＢＴおよび３当量のジシクロへキシルカルボシイ
アミドを用い、ＤＭＦ中、３当量のＦ　ｍｏｃ−Ａｓｐ
（４−ｔＢｕＯ）とカップリングさせる。３時間後、Ｄ
ＭＦを真空下にて蒸発させ、残漬を酢酸エチルでトリチ
ニレートし、濾過した６ａ液を５％水性炭酸水素ナトリ
ウムおよび水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下にて除去する。さらに
、保護ジペプチドをシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製する。

Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（４−ｔＢｕｏ）−Ｃｙｓ（４−ＭＢ
ｚｌ）−ＯＭｅを、０°Ｃにて１時間、５０％ＴＦＡ／
塩化メチレンで処理し、溶媒を真空下にて蒸発させる。

残渣を塩化メチレンに再度溶かし、水で３回洗浄し、有
機層をＭｇ５Ｏ，上で簡単に乾燥させる。濾過し、溶媒
を蒸発させて、Ｆ　ｍｏｃ−Ａ　５ｐ−Ｃｙｓ（４−Ｍ
Ｂｚｌ）−ＯＭｅを得る。

ジペプチドの遊離カルボン酸を、ギンンら（Ｇｉｓｉｎ
　ｅｔ　ａｌ、）ｍＨｅ１ｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ
、　５６．１４７６　（１９７３）により示されている
センラム塊法を用い、クロロメチル樹脂にカップリング
させる。ＨＪ　脂担持ジペプチドを、ＤＭＦ中、２０％
ピペリジンで処理する（３Ｘ１０分）。該樹脂をＤＭＦ
で３回洗浄し、表記樹脂担持ジペプチドを得る。

ｂ）Ｎ’−アセチル−シフｏ（Ｓ、Ｓ）Ｃｙｓ−ＭｅＡ
ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ−Ｃｙｓ−ＯＣＨｓの調製実
施例４３（ａ＞にて産生じた樹脂担持ジペプチドを、Ｂ
ｏｃ−Ｇｌｙ、　Ｂｏａ−ＭｅＡｒｇ（Ｔｏｓ）および
Ｂ　ｏｃ−Ｃｙｓ（Ｓ　Ｅ　Ｌ）に連続的にカップリン
グさせ、アセチル化し、実施例１の操作を用いて樹脂か
ら切断し、環化する。表記ペプチドを逆相ＨＰＬＣを用
いて精製する。

Ｈ＊Ｎ　−Ｃｙｓ（４−Ｍ　Ｂ　ｚｌ）−０Ｅ　ｔで出
発し、前記合成配列中、（ａ　−Ｍｅ）ｔ（Ａｒｇ（Ｔ
ｏｓ）で置き換える以外は、同一操作を用いて、Ｎ“−
アセチル−シフｏ（３，５）Ｃｙｓ−（α−Ｍｅ）ＨＡ
ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＣｙｓＯＥｔを得る。

実施例４４ Ｎａ−アセチル−シフ０．（Ｓ　、　Ｓ　）Ｃｙｓ−Ｍ
ｅＡ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ−Ｃｙｓ−Ｎ　ＨＥ　
ｔの調製ａ）Ｈ，Ｎ−Ｃｙｓ（４−ＭＢｚｌ）−ＮＨＥ
ｔの調製Ｂｏａ−Ｃｙｓ（４−ＭＢＺＩ）−０ＣＨ３を
メタノールに溶かし、Ｏ′Ｃに冷却し、１倍容量のエチ
ルアミン（予めＯ′Ｃに冷却）を加える。反応混合物を
気密に栓を閉め、室温にて８日間撹拌する。反応物を再
度ｉｏ、’ｃに冷却し、ガス抜きを行い、溶媒を真空下
にて除去する。残渣を塩化メチレンに溶かし、１倍容量
のＴＦＡで処理し、室温にて１時間撹拌する。表記エチ
ルアミドをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製す
る。

８２　Ｎ　−Ａ　ｓｐ　（０−ベンジル樹脂）−Ｃｙｓ
（４−Ｍ　Ｂ　ｚｌ）ＮＨＥｔの調製 ｂ）実施例４３（ａ）の操作におけるＨ　ｔ　Ｎ　−（
４−Ｍ　Ｂ　ｚｌ）Ｃｙｓ−ＯＭｅの代わり実施例４４
（ａ）の二チルアミドを用い、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（４−
ｔＢｕｏ）にカップリングさせ、クロロメチル樹脂に連
結させ、遊離アミンを遊離させ、表記化合物を得る。

Ｎ”−Ａｃ−シフ０（Ｓ、Ｓ）Ｃｙｓ−ＭｅＡｒｇ−Ｇ
ｌｙＡ　５ｐ−Ｃｙｓ−Ｎ　ＨＥ　ｔの調製Ｃ）実施例
４４（ｂ）の樹脂担持ジペプチドを、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、
　Ｂｏａ−ＭｅＡｒｇ（Ｔｏｓ）およびＢ　ｏｃ−Ｃｙ
ｓ（ＳＥＬ）と連続的にカップリングさせ、アセチル化
し、実施例１の操作を用いて樹脂から切断し、環化する
。表記ペンタペプチドを逆相ＨＰＬＣを用いて精製する
。

エチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用い、Ｂ
　ｏｃ−Ｐ　ｅｎ（４−Ｍ　Ｂ　ｚｌ）−’ＯＣＨｓで
操作を開始する以外、同一操作に従い、Ｎ　’−Ａ　ｃ
−シクロ（ＳＳ）Ｃｙｓ−ＭｅＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｐｅｎ−ＮＨＣ，Ｈ７を得る。

実施例４５ 実施例２６または３３の合成配列において、適当な保護
アミノ酸を代わりに用い、以下の線状ペプチド： ａ　）　Ｎ”−Ａｃ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−ＮＨ＊　；ｂ）　Ｎ’−Ａｃ−ＭｅＡｒｇ−Ｇｌｙ−
Ａｓｐ−Ｎｌｅ−ＮＨ，；ｃ　）　Ｎ　’−Ａ　ｃ−Ｍ
ｅＡ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　ｓｐ−Ｍｅｔ−Ｎ　Ｈ、：
ｄ　）　Ｎ　’−Ａ　ｃ−ＨＡ　ｒｇ−Ｇ　Ｉｙ−Ａ　
５ｐ−Ｌ　ｅｕ−Ｎ　Ｈｔ　：ｅ　）　Ｎ　”−Ａ　ｃ
−ＭｅＡ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ−Ｔ　ｒｐ−Ｎ　
Ｈｔｆ　）　　Ｎ　”−Ａ　ｃ−ＭｅＡ　ｒｇ−Ａ　ｒ
ｇ−Ｇ　Ｉｙ−Ａ　５ｐ−Ｔ　ｈｒ−ＮＨ，。

ｇ）Ｎ”−Ａｃ−Ａｌａ−ＭｅＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−（Ｍｅ）Ｓ　ｅｔ−Ｎ　Ｈ。

ｈ　）　Ｎ　”−Ａ　ｃ−Ａ　ｒｇ−（Ｅ　ｔ２）Ａ　
ｒｇ−Ｇ　Ｉｙ−Ａ　５ｐ−Ａ　１ａ−ＮＨ，； ｉ　）　Ｎ　”−Ａ　ｃ−Ａ　ｂｕ−ＭｅＡ　ｒｇ−Ｇ
　Ｉｙ−Ａ　５ｐ−Ｄ−Ｐ　ｈｅ−ＮＨ，。

ｊ　）　Ｎ　”−Ａ　ｃ−ＭｅＡ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ
ｓｐ−Ｄ−（Ｅ　ｔ）Ｔ　ｙｒ−ＮＨ，； ｋ）　Ｎ”−Ａｃ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＨＰｈｅ
−ＮＨ２；および １　）　Ｎ　”−Ａ　ｃ−ＭｅＡ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ
　ｓｐ−（Ｍｅ）　Ｃｙｓ−ＮＨ，を得る。

実施例４６ 実施例１または実施例４２に従い、前記合成配列におい
て適当な保護アミノ酸を代わりに用いて、以下の環状ペ
プチド。

ａ）Ｎ”−Ａｃ−シフｏ　（Ｓ　、　Ｓ　）−Ｃｙｓ−
ＭｅＡ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ−Ｃｙｓ−Ｎ　Ｈｘ
　；ｂ）Ｎ’Ａｃ−シクロ（Ｓ、Ｓ）−Ｃｙｓ−ＨＡｒ
ｇ−ＧｌｙＡ　５ｐ−Ｃｙｓ−Ｎ　Ｈ２； ｃ）Ｎ’Ａｃ−シフｏ（Ｓ、５）−Ｄ、Ｌ−ＡＰｍ＋）
−Ａ　ｒｇ−ＭｅＡ　ｒｇ−Ｇ　Ｉｙ−Ａ　５ｐ−Ｐ　
ｅｎ−Ｎ　Ｈ２；ｄ）Ｎ”Ａｃ−シフｏ　（Ｓ　、　Ｓ
　）−Ｃｙｓ−ＭｅＡ　ｒｇ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ
　５ｐ−Ｃｙｓ−Ｎ　Ｈ、；ｅ）Ｎ’−Ａｃ−シフｏ（
Ｓ、Ｓ）−Ｐｅｎ−Ｐｒｏ−ＡｒｇＧ　１ｙ−Ａ　５ｐ
−Ｃｙｓ−Ｎ　Ｈｔ　；ｆ）シフＯ（Ｓ　、　Ｓ　）−
Ｍｐａ−Ａ　ｒｇ−（Ｅ　ｔｔ）Ａｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ
ｓｐ−（４’　−ＣＩ　）Ｐｈｅ−Ｄ、　Ｌ−Ａ　Ｐｍ
ｐ−ＮＨ，； ｇ）Ｎ”−Ａｃ−シフＣ’　（Ｓ　、　Ｓ　）−Ｐ　ｅ
ｎ−Ａ　ｌａ−ＭｅＡ　ｒｇ＝Ｇ　Ｉｙ−Ａ　５ｐ−Ｔ
　ｒｐ−Ｃ’ｙｓ−Ｎ　Ｈｔｈ）Ｎ”−Ａｃ−シフｏ（
Ｓ、Ｓ）−Ｃｙｓ−ＨＡｒｇ−Ａｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　
５ｐ−Ａ　１ａ−Ｃｙｓ−Ｎ　Ｈ、；ｉ）Ｎ’−Ａｃ−
シフａ　（Ｓ　、５）−Ｃｙｓ−ＭｅＡ　ｒｇ−Ｇ　　
１ｙ−Ａ　ｓｐ−（Ｍｅ）Ｔ　ｈｒ−Ｃｙｓ−Ｎ　　Ｈ
、；ｊ）Ｎ’−ＡＣ−シフｏ（Ｓ、Ｓ）−Ｃｙｓ−ＨＡ
ｒｇ−Ｇｌｙノ＼５ｐ−（Ｅｔ）Ｔｙｒ−Ｄ、Ｌ−ＡＰ
ｍｐ−Ｎｉ（。

ｋ）Ｎ’−Ａｃ−７りｏ（Ｓ、５）−Ｄ、Ｌ−ＡＰｍｐ
Ａ　ｒｇ−Ｇ　Ｉｙ−Ａ　５ｐ−Ｌ　ｅｕ−Ｃｙｓ−Ｎ
　Ｈ２１）Ｎ’−Ａｃ−シフＯ（Ｓ　、　Ｓ　）−Ｃｙ
ｓ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｐｅｎ−Ｎ
Ｈ＊：およびｍ）ンクｏ（Ｓ、　Ｓ）−Ｍｐａ−Ａｒｇ
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（Ｍｅ）Ｓ　ｅｒ−Ｃｙｓ−Ｎ　Ｈ
、を得る。

実施例４７ ンクＯ（Ｓ、　Ｓ）Ｃｙｓ−ＭｅＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ−ＰｅｎＮＨ，の調整 アセチル化工程を省略する以外、実施例１４の方法に従
い、表記化合物を調整する。

実施例４８ Ｎ　’−Ｐ　ｈＣＯ−シフｏ（Ｓ、Ｓ）Ｃｙｓ−ＭｅＡ
ｒｇ−ＧｌｙＡ　ｓｐ−Ｐ　ｅｎ−Ｎ　Ｈ、の調整 実施例４７の化合物０．５ミリモルを塩化メチレン中に
て撹拌し、Ｏ′Ｃにてトリエチルアミン１ミリモルで処
理する。塩化ベンゾイル０．６ミリモルを加え、反応物
を室温に加温する。３時間後、反応物を氷水および塩化
メチレンで希釈する。有機層を分離し、水および５％炭
酸水素ナトリウムで洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥する。

溶媒を蒸発させ、残渣を中圧ＯＤＳ逆相カラム上にてク
ロマトグラフィーに付し、表記化合物を得る。

フェニルアセチルクロリドを代わりに用いる以外、同一
操作に従い、Ｎ　”　−Ｐ　ｈ　ＣＨｔ　ＣＯ−シフ。

（Ｓ　、　Ｓ　）Ｃｙｓ−ＭｅＡ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ
　５ｐ−Ｐ　ｅｎ−Ｎ　Ｈ，を得る。

実施例４９ シフｏ　（Ｓ　、　Ｓ　）Ｃｙｓ−ＭｅＡ　ｒｇ−Ｇ　
１ｙ−Ａ　５ｐ−Ｐ　ｅｎＯＨの調製 実施例１５（Ｃ）の操作に従い、Ｂｏｃ−Ｐｅｎ（４−
ＭＢｚｌ）を、塩化メチレン中、４−ビロリジ／ピリジ
ン０．１５ｇ（１ミリモル）およびＤＣＣ６２０ｍｇ（
３ミリモル）を用い、ヒドロキシメチル樹脂（１％架橋
、Ｉｇ、ｉミリモル）にガノプリングさせる。実施例１
の操作に従い、Ｂ　ｏｃ−Ａ　５ｐ（ＯＢ　ｚｌ）ｍＢ
ｏａ−Ｇｌｙ、　Ｂｏｃ−ＭｅＡｒｇ（Ｔｏｓ）および
Ｂ　ｏｃ−Ｃｙｓ（ＳＥＬ）をカップリングさせ、アセ
チル化し、ＨＦで処理し、環化し、表記化合物を得る。

実施例５０ 前記において詳細に記載した合成方法を用い、以下の化
合物 ａ’）　Ｎ’−Ａｃ−シフｏ　（Ｓ　、　Ｓ　）−Ｃｙ
ｓ−（α−Ｅ　ｔ）ＨＡ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ−
Ｃｙｓ−Ｎ　Ｈ２ｂ）Ｎ’−Ａｃ−シフ０（Ｓ、５）−
Ｃｙｓ−（α−Ｂｚｌ）Ａ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ
−Ｐ　ｅｎ−Ｎ　Ｈ、；ｃ）Ｎ’−Ａｃ−シフｃ＋（Ｓ
、５）−Ｄ、Ｌ−ＡＰｍｐ−ＭｅＡ　ｒｇ−Ｇ　Ｉｙ−
Ａ　５ｐ−Ｔ　ｒｐ−Ｃｙｓ−Ｎ　Ｈ、；ｄ）Ｎａ−Ａ
ｃ−ンクｏ（Ｓ、Ｓ）−Ｐｅｎ−Ｄ−ＨＡｒｇＧ　１ｙ
−Ａ　５ｐ−Ｄ　−Ｔ　ｙｒ−Ｃｙｓ−Ｎ　Ｈｖ　；ｅ
）Ｎ’Ａｃ−シフＣ’（Ｓ、５）−Ｐｅｎ−Ｄ−（α−
Ｅｔ）Ａ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ−（Ｅ　ｔ）　Ｓ
　ｅｒ−Ｃｙｓ−Ｎ　Ｈ２；ｆ）Ｎ”−Ａｃ−シフＯ（
Ｓ　、　Ｓ　）−Ｃｙｓ−Ｄ　−ＭｅＡ　ｒｇＧｌｙ−
Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−ＮＨｔ　：ｇ）Ｎ’−Ａ
ｃ−シフＯ（Ｓ　、　Ｓ　）−Ｃｙｓ−Ｄ　−（ａ　−
Ｅ　ｔ）Ａ　ｒｇ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ−Ｄ
　−Ｃｙｓ−Ｎ　Ｈ、；ｈ）シフｏ（Ｓ、Ｓ）−Ｍｐｒ
−Ｄ−（α−Ｍｅ）Ｈｉｓ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　
５ｐ−Ｃｙｓ−Ｎ　Ｈ！　；ｉ）シフＯ（Ｓ、Ｓ）−Ｐ
ｍｐ−Ｄ−Ａｌａ−ＭｅＡｒｇＧ　１ｙ−Ａ　ｓｐ−Ｐ
　ｅｎ−Ｎ　Ｈ、；ｊ）Ｎ’Ａｃ−シフｏ　（Ｓ　、　
Ｓ　）−Ｐ　ｅｎ−Ｃａ　−Ｍｅ。

Ｅ　ｔ、）Ａ　ｒｇ−ＭｅＡ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　５
ｐ−Ｃｙｓ−Ｎ　Ｈ、；ｋ）Ｎ’−ＨＣ○−シクロ（Ｓ
　、　Ｓ　）−Ｃｙｓ−（α−Ｍｅ）Ａ　１ａ−Ａ　ｒ
ｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　ｓｐ−（Ｍｅ）　Ｐ　ｅｎ−Ｃｙ、
ｓＮＨ。

Ｉ）Ｎ’−Ａｃ−ンクｏ（Ｓ、　Ｓ）−Ｃｙｓ−（Ｍｅ
ｔ）Ａｒｇ−ＭｅＡ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ−Ｃｙ
ｓ−Ｎ　Ｈｔ　；ｍ）Ｎａ−Ａｃ−シフｏ　（Ｓ　、　
Ｓ　）−Ｃｙｓ−（ａ　−Ｅ　ｔ）Ｇ　１ｙ−ＨＡｒｇ
−Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ−Ｄ　−Ｃｙｓ−Ｎ　ｆ（、；ｎ
）Ｎ’−Ａｃ−シクロ（Ｓ、５）−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ
−（α−Ｍｅ）　ＨＡ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ−Ｃ
ｙｓ−Ｎ　Ｈ、；および ｏ）Ｎ”−Ａｃ−シクロ（Ｓ、５）−Ｄ−Ｐｅｎ−（α
−Ｍｅ）Ａ　ｂｕ−Ａ　ｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａ　５ｐ−Ｄ
　−Ｐ　ｅｎ−Ｎ　Ｈ、を得る。

実施例５１ 前記において詳細に記載した合成方法を用い、以下の化
合物： ａ　）　　Ｎ　’−Ａｃ−Ｈｉｓ−ＭｅＡ　ｒｇ−Ｇ　
１ｙ−Ａ　５ｐ−Ｄ　−Ａ　１ａＮＨ，・ ｂ　）　Ｎ　’−Ａ　ｃ−（Ｍｅｔ）　Ａ　ｒｇ−Ａ　
ｒｇ−Ｇ　Ｉｙ−Ａ　５ｐ−ＤＴｙｒ−ＮＨ，； ｃ）　Ｎ’−Ａｃ−（α−Ｍｅ、Ｍｅｔ）Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ−ＡｓｐＮａｌ−ＮＨ，； ｄ　）　Ｎ”−Ａｃ−（α−Ｍｅ）ＨＡｒｇ−Ｇ　１ｙ
−Ａｓｐ−（Ｅ　ｔ）Ｐｅｎ−ＮＨ，； ｅ　）　Ｎ　”−Ａｃ−（α−Ｂ　ｚｌ）Ａ　ｒｇ−Ｇ
　１ｙ−Ａｓｐ−Ｄ　−Ｔｈｒ−Ｎ　Ｈ、；および ｆ　）　　Ｎ　’−Ｐ　ｈＣＯ−ＭｅＡ　ｒｇ−Ｇ　１
ｙ−Ａｓｐ−Ｄ　−Ｌ　ｅｕＮＨ，を産生する。

実施例５２ 非経口投与単位組成物 滅菌乾燥粉末として実施例１または実施例２のペプチド
５０ｍｇを含有する調製物を、以下のように調製する： 該ペプチド２０ｍｇを蒸留水１５ｄに溶かす。該溶液を
滅菌条件下、多用量アンプル２５献に濾過充填し、冷凍
乾燥する。該粉末を、静脈内または筋自白注射用に、水
中５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）２０ｍｌを加えること
により再組成する。投与量は注射容量から求める。つづ
いて、計１した容量の該投与単位を、さらなる容量の注
射用Ｄ５Ｗに添加することにより希釈を行っても、また
は計量した投与量を、ＩＶ点滴注入または他の注射−注
入系用の瓶または袋のような薬剤分散用の別の手段に加
えてもよい。

実施例５３ 経口投与単位組成物 経口投与用カプセルは、ペプチド５０ｍｇを、ラクトー
ス７５ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｍｇと混
合し、粉砕することにより調製する。得られた粉末をス
クリーンに付し、ハードゼラチンカプセルに充填する。

実施例５４ 経口投与単位組成物 経口投与用錠剤は、シュークロース２０ｍｇ、硫酸カル
シウムニ水和物１５０ｍｇおよびペプチドを、１０％ゼ
ラチン溶液と混合し、顆粒化することにより調製する。

該湿式顆粒をスクリーンに付し、乾燥し、澱粉１０ｍｇ
、タルク５ｍｇおよびステアリン酸３ｍｇと混合し、錠
剤に圧縮する。

【図面の簡単な説明】

第１図は組織プラスミノーゲン（ｔＰＡ）の濃度と％血
餅溶解との関係を示すグラフであり、１印はｔＰＡ−誘
発溶解、・印はｔＰＡおよび１ｍＭＡｃＲＧＤＳ−ＮＨ
，の存在下での溶解を示す。 第２図ａ）〜Ｃ）は０．１ａｆ２／分の速度での４００
ｍＭ　Ａｃ−ＲＧＤＳ−ＮＨ，の潅流によるｉｎ　ｖｉ
ｔｒ。 での抑制を示し、第２図ａ）は冠状動脈血圧（ｎ＋＋ｎ
Ｈｇ）と時間との関係を示すグラフであり、第２図ｂ）
は段階状冠血流（ｄ／分）と時間との関係を示すグラフ
であり、第２図Ｃ）は平均冠血流（ＭＩ／分）と時間と
の関係を示すグラフである。 第３図ａ）〜Ｃ）は冠血栓症モデルにおける血小板凝集
のｉｎ　ｖｉｖｏ抑制の用量依存性を示すグラフであり
、第３図ａ）は潅流速度０．０５２ｍ１２／分における
平均血流（ｍ１２／分）の時間変化を示すグラフであり
、第３図ｂ）は潅流速度０．０２６ｍ１２／分における
平均血流（−７分）の時間変化を示すグラフであり、第
３図Ｃ）は潅流速度０．０１３ａ＋Ｉ２／分における平
均血流（ｍｌ！／分）の時間変化を示すグラフである。 パーセント溶解 特許出願人　スミスクライン・ベックマン・コーポレイ
ション

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（ I ）： Ｘ−（Ａ）＿ｍ−Ｂ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（Ｃ）＿ｎ−Ｙ
   （ I ）［式中、ＡはＡｒｇ、ＨＡｒｇ、（Ｍｅ＿２）
   Ａｒｇ、（Ｅｔ＿２）Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ
   、Ａｂｕまたはそれらのα−Ｒ′置換誘導体、あるいは
   Ｐｒｏ； ＢはＡｒｇ、ＨＡｒｇ、（Ｍｅ＿２）Ａｒｇ、（Ｅｔ＿
   ２）Ａｒｇまたはそれらのα−Ｒ′置換誘導体； ＣはＴｙｒ、（Ａｌｋ）Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、（４′Ｗ）Ｐ
   ｈｅ、ＨＰｈｅ、Ｐｈｇ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、（
   Ａｌｋ）Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、（Ａｌｋ）Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、
   （Ａｌｋ）Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、（Ａｌｋ）Ｐｅｎ、Ａｌａ
   、Ｖａｌ、ＮＶａ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅま
   たはＮａｌから選択されるＤまたはＬアミノ酸；Ｗはハ
   ロゲンまたはＡｌｋ；ＹはＮＲ＿１Ｒ＿２またはＯＲ＿
   ３； Ｒ＿１およびＲ＿２は、各々、独立してＨ、Ａｌｋまた
   は（ＣＨ＿２）＿ｐＰｈ； Ｒ＿３はＡｌｋ、（ＣＨ＿２）＿ｐＰｈあるいは、Ｂが
   ＨＡｒｇ、（Ｍｅ＿２）Ａｒｇ、（Ｅｔ＿２）Ａｒｇ、
   またはＡｒｇ、ＨＡｒ、（Ｍｅ＿２）Ａｒｇもしくは（
   Ｅｔ＿２）Ａｒｇのα−Ｒ′置換誘導体である場合はＨ
   ； ＸはＲ＿４Ｒ＿５Ｎ； Ｒ＿４はＨまたはＡｌｋ； Ｒ＿５はＨ、Ａｌｋ、ＨＣＯ、ＡｌｋＣＯ、ＰｈＣＨ＿
   ２またはＰｈ（ＣＨ＿２）＿ｑＣＯ；Ｒ′はＡｌｋまた
   はＰｈＣＨ＿２； ｑ、ｍおよびｎは０または１；および ｐは０、１、２または３を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 （２）ＣがＳｅｒ、（Ｍｅ）Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、
   Ｐｈｅ、ＮａｌまたはＶａｌである請求項（１）記載の
   化合物。 （３）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ａ′はＡｒｇ、ＨＡｒｇ、（Ｍｅ＿２）Ａｒｇ
   、（Ｅｔ＿２）Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ａｂ
   ｕ、Ｌｙｓまたはそれらのα−Ｒ′置換誘導体、あるい
   はＰｒｏから選択されるＤ−またはＬ−アミノ酸； Ｂ′はＡｒｇ、ＨＡｒｇ、（Ｍｅ＿２）Ａｒｇ、（Ｅｔ
   ＿２）Ａｒｇ、Ｌｙｓまたはそれらのα−Ｒ′置換誘導
   体より選択されるＤ−またはＬ−アミノ酸； Ｃ′はＴｙｒ、（Ａｌｋ）Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、（４′Ｗ）
   Ｐｈｅ、ＨＰｈｅ、Ｐｈｇ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、
   （Ａｌｋ）Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、（Ａｌｋ）Ｔｈｒ、（Ａｌ
   ｋ）Ｃｙｓ、（Ａｌｋ）Ｐｅｎ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｎｖ
   ａ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ＮｌｅまたはＮａｌ、あ
   るいはそれらのα−Ｒ′置換誘導体； ＷはハロゲンまたはＡｌｋ； ＹはＮＲ＿１Ｒ＿２またはＯＲ＿３； Ｒ＿１およびＲ＿２は、各々、独立してＨ、Ａｌｋまた
   は（ＣＨ＿２）＿ｐＰｈ； Ｒ＿３はＡｌｋ、（ＣＨ＿２）＿ｐＰｈ、あるいはＢが
   ＨＡｒｇ、（Ｍｅ＿２）Ａｒｇ、（Ｅｔ＿２）Ａｒｇ、
   またはＡｒｇ、ＨＡｒｇ、（Ｍｅ＿２）Ａｒｇもしくは
   （Ｅｔ＿２）Ａｒｇのα−Ｒ′置換誘導体である場合は
   Ｈ； ＸはＲ＿４Ｒ＿５ＮまたはＨ； Ｒ＿４はＨまたはＡｌｋ； Ｒ＿５はＨ、Ａｌｋ、ＨＣＯ、ＡｌｋＣＯ、ＰｈＣＨ＿
   ２またはＰｈ（ＣＨ＿２）＿ｑＣＯ；Ｒ′はＡｌｋまた
   はＰｈＣＨ＿２； Ｚ＿１はＣｙｓ、ＰｅｎまたはＡＰｍｐのＳ−またはＬ
   −異性体； Ｚ＿２はＣｙｓ、ＰｅｎまたはＡＰｍｐのＤ−またはＬ
   −異性体； ｑ、ｍおよびｎは独立して０または１：およびｐは０、
   １、２または３を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 （４）Ｃ′がＳｅｒ、（Ｍｅ）Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ
   、ＰｈｅまたはＮａｌである請求項（３）記載の化合物
   。 （５）ＡまたはＡ′がＡｒｇまたはＧｌｙである請求項
   （１）〜（４）いずれか１つに記載の化合物。 （６）ＢまたはＢ′がＨＡｒｇまたはＡｒｇもしくはＨ
   Ａｒｇのα−Ｒ′置換誘導体であってｍまたはｎが０で
   ある請求項（１）〜（５）いずれか１つに記載の化合物
   。 （７）ｍおよびｎがともに０である請求項（３）記載の
   化合物。 （８）ＢまたはＢ′がＭｅＡｒｇである請求項（１）〜
   （７）いずれか１つに記載の化合物。 （９）−Ｎ＾α−Ａｃ−ＭｅＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−
   Ｓｅｒ−ＮＨ＿２； Ｎ＾α−Ａｃ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−ＮＨ
   ＿２； Ｎ＾α−Ａｃ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−ＮＨ
   ＿２； Ｎ＾α−Ａｃ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＨ＿２； Ｎ＾α−Ａｃ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｓｅｒ−
   ＮＨ＿２； Ｎ＾α−Ａｃ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−ＮＨ
   ＿２； Ｎ＾α−Ａｃ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｎａｌ−ＮＨ
   ＿２； Ｎ＾α−Ａｃ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈ
   ｅ−ＮＨ＿２； Ｎ＾α−Ａｃ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＨ−ＣＨ＿
   ２−ＣＨ＿２−Ｃ＿６Ｈ＿５； Ｎ＾α−Ａｃ−ＭｅＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−
   ＮＨ＿２； Ｎ＾α−Ａｃ−ＨＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｎ
   Ｈ＿２； Ｎ＾α−Ａｃ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−ＮＨ
   Ｅｔ； Ｎ＾α−ＭｅＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−ＮＨ＿
   ２； Ｎ＾α−ホルミル−ＭｅＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅ
   ｒ−ＮＨ＿２；または Ｇｌｙ−ＭｅＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−ＮＨ＿
   ２； である請求項（１）記載の化合物。 （１０）Ｎ＾α−Ａｃ−シクロ（Ｓ，Ｓ）Ｃｙｓ−Ｍｅ
   Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−ＮＨ＿２；Ｎ＾α−
   Ａｃ−シクロ（Ｓ，Ｓ）Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓ
   ｐ−（Ｄ，Ｌ）ＡＰｍｐ−ＮＨ＿２； Ｎ＾α−Ａｃ−シクロ（Ｓ，Ｓ）Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌ
   ｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ＿２； シクロ（Ｓ，Ｓ）Ｍｐｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓ
   ｅｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ＿２； Ｎ＾α−Ａｃ−シクロ（Ｓ，Ｓ）Ｃｙｓ−ＭｅＡｒｇ−
   Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｅｎ−ＮＨ＿２；Ｎ＾α−
   Ａｃ−シクロ（Ｓ，Ｓ）Ｃｙｓ−ＭｅＡｒｇ−Ｇｌｙ−
   Ａｓｐ−（Ｍｅ）Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ＿２； シクロ（Ｓ，Ｓ）Ｍｐｒ−ＭｅＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
   −Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ＿２； Ｎ＾α−Ａｃ−シクロ（Ｓ，Ｓ）Ｃｙｓ−ＭｅＡｒｇ−
   Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−ＮＨ＿２； シクロ（Ｓ，Ｓ）Ｍｐｒ−ＭｅＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
   −Ｐｅｎ−ＮＨ＿２； Ｎ＾α−Ａｃ−シクロ（Ｓ，Ｓ）Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌ
   ｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨ＿２；Ｎ＾α−Ａｃ−シクロ
   （Ｓ，Ｓ）Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｅ
   ｎ−ＮＨ＿２；Ｎ＾α−Ａｃ−シクロ（Ｓ，Ｓ）Ｃｙｓ
   −Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨ＿２； Ｎ＾α−Ａｃ−シクロ（Ｓ，Ｓ）Ｃｙｓ−ＨＡｒｇ−Ｇ
   ｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨ＿２； Ｎ＾α−Ａｃ−シクロ（Ｓ，Ｓ）Ｃｙｓ−ＭｅＡｒｇ−
   Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨ＿２； Ｎ＾α−Ａｃ−シクロ（Ｓ，Ｓ）Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌ
   ｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨＥｔ；Ｎ＾α−Ａｃ−シクロ
   （Ｓ，Ｓ）Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅ
   ｎ−ＮＨ＿２；Ｎ＾α−Ａｃ−シクロ（Ｓ，Ｓ）Ｃｙｓ
   −ＭｅＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ
   ＿２；Ｎ＾α−Ａｃ−シクロ（Ｓ，Ｓ）Ｐｅｎ−ＭｅＡ
   ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨ＿２； Ｎ＾α−Ａｃ−シクロ（Ｓ，Ｓ）Ｐｅｎ−Ａｒｇ−Ｇｌ
   ｙ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−ＮＨ＿２；Ｎ＾α−Ａｃ−シクロ
   （Ｓ，Ｓ）Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅ
   ｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ＿２；Ｎ＾α−Ａｃ−シクロ（Ｓ，Ｓ
   ）Ｃｙｓ−Ｓａｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−
   ＮＨ＿２；Ｎ＾α−Ａｃ−シクロ（Ｓ，Ｓ）Ｃｙｓ−Ａ
   ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−ＮＨ＿２； Ｎ＾α−Ａｃ−シクロ（Ｓ，Ｓ）Ｃｙｓ−Ａｒｇ（Ｅｔ
   ＿２）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨ＿２；または Ｎ＾α−Ａｃ−シクロ（Ｓ，Ｓ）Ｃｙｓ−Ｄ−ＭｅＡｒ
   ｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨ＿２である請求項（
   ３）記載の化合物。 （１１）Ｎ＾α−Ａｃ−ＭｅＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−
   Ｓｅｒ−ＮＨ＿２である請求項（９）記載の化合物。 （１２）Ｎ＾α−Ａｃ−シクロ（Ｓ，Ｓ）Ｃｙｓ−Ｓａ
   ｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨ＿２である
   請求項（１０）記載の化合物。 （１３）Ｎ＾α−Ａｃ−シクロ（Ｓ，Ｓ）Ｃｙｓ−Ｍｅ
   Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨ＿２である請求
   項（１０）記載の化合物。 （１４）医薬に用いる請求項（１）〜（１３）いずれか
   １つに記載の化合物。 （１５）請求項（１）〜（１３）いずれか１つに記載の
   化合物と医薬上許容される担体とよりなることを特徴と
   する医薬組成物。 （１６）請求項（１）〜（１３）いずれか１つに記載の
   化合物、線維素溶解剤および医薬上許容される担体より
   なることを特徴とする医薬組成物。 （１７）該線維素溶解剤がストレプトキナーゼ、ウロキ
   ナーゼ、プローウロキナーゼ、ｔＰＡあるいはそれらの
   突然変異体または誘導体である請求項（１６）記載の医
   薬組成物。（１８）ａ）保護されたアミノ酸をカップリ
   ングして式： Ｘ−（Ａ）＿ｍ−Ｂ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（Ｃ）＿ｎ−［
   Ｙ″］［式中、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｃ、ｍおよびｎは請求項（
   １）で定義したに同じ；および［Ｙ″］はクロロメチル
   、ベンズヒドリルアミンまたはメチルベンズヒドリルア
   ミン樹脂、または請求項（１）で定義したに同じＹを意
   味する］ の適当に保護された化合物を得； ｂ）いずれの保護基も除去し、次いで、要すれば、該ペ
   プチドを樹脂から切断し；次いでｃ）所望により、その
   医薬上許容される塩を成形してもよいことを特徴とする
   請求項（１）記載の式（ I ）の化合物またはその医薬
   上許容される塩の製法。 （１９）ａ）、ｉ．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ、Ｚ＿１、Ａ′、Ｂ′、Ｚ＿２、Ｙ、ｍおよ
   びｎは請求項（３）で定義したに同じ； Ｔ＾１およびＴ＾２はＨまたは置換可能な基；および［
   Ｙ″］はクロロメチル、ベンズヒドリルアミンまたはメ
   チルベンズヒドリルアミン樹脂、または請求項（３）で
   定義したに同じＹを意味する］で示される所望により保
   護されていてもよい化合物を環化し； ｉｉ、いずれの保護基も除去し、次いで、要すれば、該
   ペプチドを樹脂から切断し；次いでｉｉｉ、所望により
   、その医薬上許容される塩を形成してもよいか；あるい
   は ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ、Ｚ、Ａ′、Ｂ′、Ｃ′、Ｚ＿２、［Ｙ″］
   、ｍおよびｎは前記で定義したに同じ］ で示される所望により保護されていてもよい化合物を酸
   化的に環化し； ｉｉ、いずれの保護基も除去し、次いで、要すれば、該
   ペプチドを樹脂から切断し；次いで ｉｉｉ、所望により、その医薬上許容される塩を形成し
   てもよいことを特徴とする請求項（３）記載の式（II）
   の化合物またはその医薬上許容される塩の製法。 （２０）式： Ｘ−（Ａ）＿ｍ−Ｂ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（Ｃ）＿ｎ−［
   Ｙ′］ ［式中、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｃ、ｍおよびｎは請求項（１）で
   定義したに同じ；および ［Ｙ′］はクロロメチル、ベンズヒドリルアミンまたは
   メチルベンズヒドリルアミン樹脂を意味する］ で示される化合物。 （２１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ、Ｚ＿１、Ａ′、Ｂ′、Ｃ′、ｍおよびｎは
   請求項（３）で定義したに同じ；Ｔ＾１およびＴ＾２は
   置換可能な基またはＨ；および［Ｙ″］はクロロメチル
   、ベンズヒドリルアミンまたはメチルベンズヒドリルア
   ミン樹脂、または請求項（３）で定義したに同じＹを意
   味する］ で示される化合物。 （２２）線維素溶解治療用の医薬に用いるための請求項
   （１）または請求項（３）記載の化合物および線維素溶
   解剤の使用。 （２３）該線維素溶解剤がストレプトキナーゼ、ウロキ
   ナーゼ、ｔＰＡまたはそれらの突然変異体または誘導体
   である請求項（２２）記載の化合物の使用。