JPH01190699A - 血小板凝集インヒビターペプチド誘導体 - Google Patents

血小板凝集インヒビターペプチド誘導体

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JPH01190699A
JPH01190699A JP63305879A JP30587988A JPH01190699A JP H01190699 A JPH01190699 A JP H01190699A JP 63305879 A JP63305879 A JP 63305879A JP 30587988 A JP30587988 A JP 30587988A JP H01190699 A JPH01190699 A JP H01190699A
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arg
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JP63305879A
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Steven P Adams
スチーブン　ポール　アダムス
Larry P Feigen
ラリー　フィリップ　フェイゲン
Masateru Miyano
マサテル　ミヤノ
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Monsanto Co
GD Searle LLC
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Monsanto Co
GD Searle LLC
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は新規なペプチド誘導体に関し、さらに詳しくは
血小板凝集のインヒーターとしての活性を有するテトラ
ペプチド誘導体に関する。
フイブリノーゲンは血漿の正常成分として存在する糖タ
ンパク質である。これは血液凝固機構において血小板凝
集とフィブリンに関与している。
血小板は全血中に見出される細胞性成分で、これも血液
凝固に関与している。フイブリノーゲンの血小板への結
合は血液凝固機構における正常な血小板機能に重要であ
る。血管が傷害を受けると、フイブリノーゲンへの血小
板の結合が凝集を開始させ、血栓を生成させる。フイブ
リノーゲンと血小板の相互作用はｇｐＵｂ／Ｉａとして
知られる脱糖タンパク質複合体を介して起こり、これが
血小板機能の重要な特徴である。この相互作用のインヒ
ビターは血小板血栓生成を調節するのに有用である。
また、主要な細胞外マトリックスタンパク質であり、フ
イブリノーゲンやフィブリン、その他の構造分子たとえ
ばアクテン、コラーダンおよびプロテオグリカンと相互
作用する、フィブロネクチンと命名されている他の大き
な糖タンパク質も知られている。フィブロネクチンの細
胞結合性ドメイン中の様々な比較的大きいボリペゾチド
ブングメントは細胞付着性を有することが見出されてい
る（米国特許第４，５１７，６８６号、第４．５８９，
８８１有する。同じ分子からのある種の比較的短いペプ
チド７ラグメントは、基質上に固定化された場合は基質
への細胞の付着を促進し、可溶化または懸濁型内では付
着を阻害することが見出された（米国特許第４，５７８
，０７９号および第４，６１４，５１７号参照）。これ
らのペプチドは、式 ％式％ （式中、ＸはＨまたはアミノ酸であり、ＲはＴｈｒまた
はＣｙｓである）および Ｘ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−８ｅｒ−Ｙ（式中、Ｘは
Ｈまたはアミノ酸であり、ＹはＯＨまたはアミノ酸であ
る） によって定義されている。
米国特許第４．６８３，２９１号には、血小板へのフイ
ブリノーデン結合の高度に親和性のアンタが二ストとし
て設計された合成ペプチドによる血小板機能の阻害が開
示されている。これらの合成ペプチドは、Ｃ末端に、 Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＶａｌまたはＡｒｇ−Ｇｌｙ
−Ａｓｐ−８ｅｒ を有する１６個までのアミノ酸残基を有する。
Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ配列を含有する類似の合成ペプ
チドおよびその血小板へのフイプリノーデン結合のイン
ヒビターとしての使用は、Ｋｌｏｃｚｅｗｉａｋら（Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ、、　　２５　：　１７６７〜１７７４．
１９８４；Ｐｌｏｗら（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃ
ｎｄ、　Ｓｃｉ、、　８２　：　８０５７〜８０６１．
１９８５　：　Ｒｕｇｇｅｒｉら（Ｉｂ１ｄ、、　８３
：５７０８〜５７１２．１９８６）、Ｇｉｎｓｂｅｒｇ
ら（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、　　２６０　（７）　
：　３９５１〜３９６６．１９８５）およびＨａｖｅｒ
ｓｔｉｃｋら（Ｂｌｏｏｄ、　６６（４）’９４６〜９
５２．１９８５）Ｉｃよって開示されている。
発明の詳細な説明 本発明は、血小板凝集のインヒビターとしての有用な活
性を有する新規なテトラペプチド誘導体を提供するもの
である。これらは、フィブリノ−ｒンおよび／または細
胞外マトリックスタンパク質と血小板ｇｐ　ｎｂ　／　
Ｉａ受容体の間の相互作用に拮抗することによって作用
するものと考えられる。
これらのテトラペプチドは、式 ％式％（１） で示される配列を含有する。
式中、Ｘは またはＡｃ−Ａｒｇであり、２はＨ，ＮＨ２またはＮＨ
−アシル、ｎは１〜４であり、 ｌま Ｈ２Ｎ−Ｃ−Ｒ２、Ｔｙｒ　−ＮＨ２または■ （ＣＨ２）工 Ｐｈｅ−ＮＨ２であシ、Ｒ１はＨ１アルキル、フェニル
またはフェニルアルキルであ’）　％　’　Ｒ２はＨ、
Ｃ０ＯＨ。
ｃｏＮＨ２，ＣＯＣＨ３，ＣＨ２０Ｈ、ＣＨ２ＮＨ２Ｃ
（ＮＨ）ＣＨ，またはＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、Ｒ３は
それぞれ１〜６個のアルキルもしくはアルコキシ基、で
置換されたフェニル、♂フェニルもしくはナフチル、ま
たは非置換ナフチルもしくはキリジル基であり、ｍはＯ
〜２であり、アルキルおよびアルコキシ基はそれぞれ１
〜４個の炭素原子を有する。ただしＹがＴｒｙ−ＮＨ２
またはＰｈｅ−ＮＨ２である場合はＸはＡｃ　−Ａｒ　
ｇであり、さらに２がＮＨ２またはＮＨ−アシルである
場合はＸはＤ−もしくはＬ−アミノ酸立体配置を有する
。上記一般式（Ｉ）において、ＸおよびＹは通常のペプ
チド結合によってそれぞれグリシンおよびアスパラギン
に結合しＮ末端は左側に、Ｃ末端は右側に示されている
。
上記式において、２がＮＨ２、口が６の場合にはＸはア
ルギニンであり、ＺがＮＨ２、ｎが４の場合にはＸはホ
モアルイニンであり、２がＨ，ｎが２の場合にはＸはグ
アニジノ酪酸である。また、このアルギニンのα−ＮＨ
２はＨまたはＮ−アシルで、好ましくはＮ−アセチルで
置換されていてもよい。
メチレン鎖は式に示されているように１から４単位の範
囲でよいが、ＣＨ２単位の長さは６個であることが好ま
しい。
上記式（Ｄにおいて、Ｙは一般に非天然芳香酸アミノ酸
誘導体、好ましくはＣ末端がａ、ｃｏｏｎ。
ＣＯＮＨ２，ＣＯＣＨ３，ＣＨ２０Ｈ、ＣＨ２ＮＨ３，
Ｃ（ＮＨ）ＣＨ３またはＣ（ＮＨ）ＮＨ２であるチロシ
ン誘導体であ多い芳香環もしくはベンゼノイド環は１〜
６個の低級アルキルもしくはアルコキシ基で置換される
。一般式（１）における低級アルキル置換基は、たとえ
ば、メチル、エチル、イソゾロぎルまたはブチルであっ
てよい。
とくに好ましい化合物は、式 で示されるＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（０−メチルチロ
シｙ）−アミドである。
チロシンのｐ−ヒドロキシフェニル基カメチル化され、
Ｃ末端がカルボキシアミドであるこの化合物は、予期に
反して、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−８ｅｒまたはＡｒｇ
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｙｒよりも血小板凝集インヒビタ
ーとして高い活性を示す。この利点は、多血小板血漿検
定およびｉｎ　ｖｉｖｏ検定によって明らかにされた。
この場合、比較に用いたＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−８ｏ
ｒはほとんど無効である。さらに、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ−（０−メチルチロシン）−アミドは、ラット頚動
脈検定モデルにおいて血栓の防止忙有効で、抗血栓剤と
しての有用性が示されている。
上記式（１）においてＣ末端アミノ酸が天然アミノ酸で
ある場合は、それはチロシンまたは７エ二ルアラニンの
アミド誘導体であり、Ｎ末端アミノ酸Ｘはアセチルアル
ギニンである。すなわち、驚くべきことに、アセチル−
Ｒ（）ＤＹ−アミドは１ｎｖｉｖｒ栓球減少症検定にお
いてきわめて有効で（８５％阻害）、一方非アシル化Ｒ
ＧＤＹ−アミドはほとんど無効である（１９チ阻害）こ
とが明らかにされてｂる。
本発明の他の好ましい化合物は、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ−（０−エチルチロシン）−アミド、デスアミノＡｒ
ｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（０−メチルチロシン）−アミド
、デスアミノ（ホモアルギニン）　−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−
（ｏ　−メチルチロシン）−アミｒ１アセチル−Ａｒｇ
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（０−メチルチロシン）−アミド、
アセテルー（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ｏ−メ
チルチロシン）−アミド、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（
４−メトキシ−１−す７チルアラニン）−アミド、Ａｒ
ｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（２，６−シメチルーＯ−メチル
チロシン）−アミド、およびＡｒｇ−Ｃ）ｌｙ−Ａｓｐ
−（ｐ−フェニル−フェニルアラニン−アミドがある。
発明の詳細な記述 本発明の新規なペプチドはペプチド合成の慣用方法によ
って製造できる。好ましい方法はＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ
の固相合成である（　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏ
ｃ、　。
８５：２１４９〜２１５４、　１　９　６　３　　；　
　５ｃｉｅｎｃｅ。
１５０：１７８〜１８５．１９６５　；　ｘｂｉａ、、
写ス：６４１〜６４７．１９８６）。
固相合或は一般にペプチドのＣ末端から、保護α−アミ
ノ酸を適当な樹脂、たとえばクロロメチル化ポリスチレ
ン樹脂またはペプチＰアミド誘導体を合成する場合はｐ
−メチルベンズヒドリルアミン樹脂にカップリングさせ
て開始する。本発明においては、上述のように固相合成
を開始するＣ末端ペプチドとしてチロシン誘導体を使用
できる。
ついで６個の残りのα−アミノ酸を所望の順序に段階的
にカップリングさせて、樹脂にカップリングした中間′
体ペプチＰを得る。この合成時には、必要に応じて適当
な保護基を使用する。すなわち、アスパライン酸はβ−
カルボキシル基をベンジルエステルとして保護し、アル
ギニンはグアニジノ基をトシルによって保護する。各α
−アミノ基はｔ−ブチルオキシカルボニル基（ＢＯＣ）
で保護する。
所望のテトラペプチド配列が完成したのち、中間体ペプ
チドを樹脂から切断し、保護基をＨＦのような試薬で処
理して除去する。ペプチドをついで、高速液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）またはタンパク質の精製のため
の他の方法で精製することができる。
本発明のテトラペプチド誘導体の製造に使用できる確立
された固相合成操作に関する背景情報については、Ｓｔ
ｅｗａｒｔ　＆　Ｙｏｕｎｇの論文、′″５ｏｌｉｄＰ
ｈａｓｅ　Ｐｅｐｔｘｄｅ　５ｙｎｔ１１ｅＳｉ８＊”
　Ｎ−Ｈ−Ｆｒｅｅｍａｎ　＆　（：：ｏ、。
Ｓａｎ　ＦｒＰｎｃｉ８ｃＯ１１９６９；　Ｍｅｒｒｉ
ｆｉｅｌｄによるＡｄｖａａｃｅｓ　ｉａ　Ｅａｚ）ｒ
ｍｒｌｏｇｙｎ　３２　：２２１〜２９６頁の総論の章
、Ｆ、Ｆ、　Ｎｏｌｄ編、ＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅＰ
ｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｃｒｋ、　１９６９
　”、およびＥｒ１ｃｋｓｏｎ　　＆　　Ｍｅｒｒｉｆ
ｉｅｌｄ　　：　　Ｔｈｅ　　Ｐｒｏｔｅｉｎａ、　　
第２噌艇２５５頁以下、Ｎｅｕｒａｔｈ　＆　Ｈｉｌｌ
　１％、　ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓｐ　Ｎｅｗ　Ｙ
ｏｒｋ＋　１９７６が参考になる。
本明細書においては、ペプチド配列をその構成アミノ酸
の慣用の一文字または三文字記号で次のように示す。
Ａ　　Ａｌａ　　　　　　アラニン ＣＣｙｓ　　　　　　システィン Ｄ　　Ａｓｐ　　　　　　アスパラギン酸Ｂ　　Ｇｌｕ
　　　　　　グルタミン酸Ｆ　　Ｐｈｅ　　　　　　フ
ェニルアラニン（）　　Ｇ１７　　　　　　グリシン ＨＨｉｓ　　　　　　ヒスチジン 、　　　ｒ　　Ｉｌｅ　　　　　　インロイシンＫ　　
Ｌｙｓ　　　　　　リジン Ｌ　　Ｌｅｕ　　　　　　ロイシン Ｍ　　Ｍｅｔ　　　　　　メチオニン Ｎ　　Ａｓ口　　　　　アスパラギン Ｐ　　Ｐｒｏ　　　　　　　ゾロリン Ｑ　　Ｇｌロ　　　　　グルタミン ＲＡｒｇ　　　　　　アルギニン Ｓ　　Ｓｅｒ　　　　　セゾン Ｔ　　Ｔｈｒ　　　　　　スレオニン Ｖ　　Ｖａｌ　　　　　バリン Ｗ　　Ｔｒｐ　　　　　　）リデトファン＊本明書に定
義されたナト２ペプチド誘導体の一般式（１）　ＶＣお
けるＣ末端のＹと混同しないように注意 本発明のベプチＰ誘導体の血小板結合阻害活性は各種検
定によって明らかにされズいる。ひとつの検定では、洗
浄ヒト血小板におけるト四ンビン誘発血小板凝集のベプ
チＶによる阻害が試験される。試験ペプチドの阻害率チ
は、そのペプチドの存在下および非存在下における血小
板凝集の程度を比較することにより求める。
他の検定では、フイブリノーゲンおよび他の血漿タンパ
ク質にも富んだ多血小板血漿中で血小板凝集を調べる。
さらに他の試験では、コラーデン誘発栓球減少（血小板
凝集）に対するペプチドの作用をラットを用い１０Ｖ１
ｖＯで測定する。この場合も試験ペプテＰＫついて阻害
率チを求めペゾチｒ非存在下における食塩水またはエタ
ノールビークルと比較スる。
これらの検定によ）、試験化合物の結果をついで既知の
活性インヒーターテトラペプチドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ−８ｅｒの活性と比較した。
最終に、本発明の最も好ましい化合物については、ラッ
ト頚動脈血栓バイオアッセイによって試験した。この試
験では、ラット頚動脈に５分間、電流を適用して血栓の
形成を誘導する。食塩水の注入下には、凝血の形成およ
び大動脈の閉塞が約８〜９分以内に起こる。本発明の好
ましいインヒビター化合物、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−
（０−メチルチロシン）−アミドの注入時には、閉塞は
有意に遅延するかまたは防止された。一方、比較のため
に既知のインヒビター、Ａｒｇ−Ｃ１ｙ−Ａａｐ−８ｅ
ｒを注入したが、閉塞までの時間がわずかに凪長したの
みであった。
以下の実施例により、本発明をさらに詳細に説明するが
、これらの特定の例に本発明が限定されるものではない
ことに留意すべきである。
例１ 本発明の新規なペプチドは慣用の同相合ＵＣよって製造
した。この合成を以下に、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａａｐ−（
０−メチルチロシン）　−ＮＨ２について例示する。
ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂２１１（アミノ基
１４　ｍｏｌｅ含有）をＢＯＣ−チロシンメチルエステ
ル２”Ｈｌ（ｅｑ）およびジシクロへキシルカルボジイ
ミド（ＤＣＣ）　２　ｅＣＩとメチレンクロリド中で４
時間振盪した。樹脂を濾過し、クリ返しジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）、ついでメタノール、次にメチレンク
ロリドで洗浄した。メチレンクロリド中５０％）リフル
オロ酢酸（’Ｉ’ＦＡ　）で６０分間処理してＢＯＣ基
を除去し、樹脂をメチレンクロリドで洗浄し、１０ｔｓ
ジイソプロピルアミンで中和し、再び洗浄した。ついで
樹脂を次のアミノ酸、ＢＯＣ−β−ベンジルアスパラギ
ン酸２ｅｑと反応させる用意をした。上述のサイクルを
各アミノ酸について、ＢＯＣ−）シルアルイニシとＤＣ
Ｃにはヒドロキシベンゾトリアゾール２　ｅｑを加えた
ほかは同様に、くり返した。
得られたテトラペプチドを樹脂１０．０　ｇから除去し
、液体ＨＦ中１０チアニソール８８′ＩＬｔによシ０℃
で脱保護し、ＨＦを蒸発させたのちペプチドを３０％酢
酸水溶液に取り、凍結乾燥した。ペプチド生成物は１５
〜２０μｍ　（５００Ａ　）　ＶｙｄａｃＣ１８逆相バ
ッキング（Ｔｈｅ　５ｅｐａｒａｔｉｏｎ　Ｇｒｏｕｐ
。
Ｈｅ５ｐｅｒｉａ、　Ｃａ１ｉｆｏｒｎｉａ　）の７０
０ｄカラム上、アセトニトリル（０６１チＴＦＡ　）　
Ｏ〜５０チ勾配を用いたＨＰＬＣで精製した。分析ＨＰ
ＬＣで確認された生成含有分画を集め、凍結乾燥すると
、樹脂１０ｙから純粋なテトラペプチド約１．ＯＩが得
られた。
本発明の他のペプチド誘導体の固相合或は、ＢＯＣ−チ
ロシンメチルエステルの代わりに他のＢ（ｌＣ−チロシ
ン誘導体、および／または上記例のアルギニンの代わり
にデスーアミノアルイニン、ホモアルギニンもしくはア
セチルアルギニンの当量を用いてほぼ同様に操作した。
例２ 例１で製造したペプチド誘導体について、以下の標準プ
ロトコールにより、血小板結合阻害活性を試験した。
阻害 血小板の調製 新たに採血した全血６０ｄを室温で、１０分の１容のＣ
ＣＤ　（１００ｍＭクエン酸ナトリウムと１６６甑グル
コース、ＨＣＩでｐ）１６．５とする）により凝血を阻
害する。血液を２個の使い捨て６０−プラスチック遠沈
管に分け、１０００Ｘ、ｆで６分間遠心分離し、停止す
るまで（制動しない）惰力で遠心分離を続ける。多血小
板血漿（ＰＲＴ）を、白崩球が入らないように注意しな
がら吸引し、６０＋１１１１の遠沈管に取る。管は直ち
に氷上ＶＣｌ５分間置く。１５分間０℃に置いたのち、
２分の１容の水冷ＣＯＤを加える（すなわち１５１／の
ＣＣＤ／３０１のＰＲＰ　）。管を混合し、内容を２本
の遠沈管に等量に分ける。次に、これらを０℃、９００
）１で１００分間遠心離する（制動しない）。上溝を注
意深く傾瀉する。血小板のペレットを、１４５ｍＭ　Ｎ
ａＣｊ　、　５　ｍＭ　ＫＣｊ、０−０５　ｍＭ　Ｃａ
Ｃｊ２　、　０．１ｍＭＭｇＣｊ２＊　　１１　ｍＭグ
ルコース、１５　ｍＭ　ａｅｐｅｓ　（Ｎ−２−ヒドロ
キシエチルピペラジン−Ｎ／　＋＋　２−エタンスルホ
ン酸）、１η／ＩＬｌウシ血清アルチミンからなる改良
Ｔａｎｇｅｎ−Ｈｅｐｅｓ−Ｂ８Ａ緩衝液、−７，４（
ｐＨはＮａＯＨで調整）のＰＲＰの最初の容量の２分の
１に０℃で静かに再懸濁した。再懸濁したペレットを１
本の遠沈管に合し、攪拌しないで６０分間、６７℃にお
いてインキュベーションした。インキュベーション後、
血小板懸濁液を取）出し、そのサンプルについて、ヘモ
サイトメーターまたはコールタ−■カウンター（ｃｏｕ
ｌｔｅｒ　ｇｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ。
Ｈｉａｌｅａｈ、　ＰＬ、　）によシ速やかに計数する
。血小板数は、Ｔａｎｇｅｎ−Ｈｅｐｅｓ−ＢＳＡ緩衝
液によ＃）６×１０８細胞／ｄに調整した。
化合物試験 凝集試験はＰａ７ｔＯＱアグレゴメーター（Ｐａｙｔｏ
ｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、　Ｉｎｃ、、　　Ｂｕｆｆａ
ｌｏ＋　Ｎ、Ｙ、　）を用いて行う。対照として用いた
化合物ＲＧＤＳ　（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−８ｅｒ　
）はＰｅｎ１ｎｓｕｌａ　Ｌａｂｏｒａｔｅｒｉｅｓ、
　Ｃａ１．から購入し、トロンビンはＰａｒｋｅ−Ｄａ
ｖｉｓ、　Ｎ、Ｊ、から購入し、１６　ｍＭ　ＣａＣｊ
２　、　１６　ｍ）Ｊ　ＭｇＣｊ２補充Ｔａｎｇｅｎ−
Ｈｅｐｅｓ−ＢＳＡ緩衝液によって使用濃度の０．５単
位／ＩＩＬＩＫ調製した。化合物はすべて、２回蒸留水
によって使用濃度１０−’Ｍ希釈する。反応混合物は６
ｘ１０’／ｊｌｊの洗浄血小板４００μ１１緩衝液（対
照）またはＩ　Ｃｒ３　Ｍの試験化合物５０μｌからな
る（試験化合物の終濃度１０−’Ｍ　）。血小板、試験
化合物または緩衝液をアグレビメーターのキュベツトに
取す、トロンビンの添加前に１分間ブレインキュベーシ
ョンする。キュベツトＫ　［）、５　ｖ　／ｎｌのトロ
ンビン５０μｌを加え、血小板の最大凝集時間である１
分間、凝集をモニタリングする。すべての化合物につい
て２回試験をくシ返した。試験はすべて、血小板が最大
生存能を示す６時間以内拠行う。結果は次のように、対
照チー〔（化合物の最大ＯＤ−初期ＯＤ）／（対照の最
大ＯＤ−初期０Ｄ））　Ｘ　１００、チ阻害率−１００
−（対照に対する百分率）で計算する。
試験した化合物およびその活性の結果を、１０−’Ｍに
おけるチ阻害率、工Ｃ３ｏＫよって第１表に示す。ＩＣ
５ｏ　（化合物が５０チ阻害を示した場合）は、用量反
応曲線の線形回帰によって計算した。
例６ 例１で製造した数種のペプチドについてさらに１以上の
標準的プロトコールによυ、多血小板血漿（ＰＲＰ）に
おける血小板結合試験を行った。
１ｎｖｉｖｏヒト血小板のＰＲＰ中凝集少なくとも２週
間は抗血小板薬を服用していない健康な男性または女性
被験者を８時間給食させたのち、バタフライ針とＣ］、
１２９Ｍ緩衝クエン酸リンジす注意深く回転して、クエ
ン酸塩を混合する。多血小板血漿（ＰＲＰ）は、室温、
１００Ｘ、９で１０分間遠心分離し、制動せずに停止す
るまで惰性で回転させて調製する。ＰＲＰは血液からプ
ラスチックぎペットで取シ出し、プラスチックの、栓付
５　Ｑ　ｄ　Ｃｏｒｎｉｎｇコニカル滅菌遠沈管に取る
。遠沈管に栓を付し、室温に置く。寡血小板血漿（ＰＰ
Ｐ）は、残シの血液を２０００）ｌ、室温で１５分間遠
心分離し、制動せずに停止するまで惰性で回転させて調
製する。ＰＲＰはＰＰＰで血小板数が２〜６ｘ　ｌ　Ｑ
８７ｍｌになるように調整する。ＰＲＰ−ｆ″レパレー
シヨン４００μｊ試験化合物または食塩水５０μｌをＰ
ａｙｔｏｎアグレコ９メーター（ＰａｙｔｏｎＳｃｉｅ
ｎｔｉｆｉｃ、■ｎＣ，、Ｂｕｆｆａｌｏ、　ＮＹ　）
中、３７°Ｃで１分間ブレインキュベーションした。キ
ュベツトに７デノシン５′ジホスフエー）　（ＡＤＰ）
　（５（１μＭ）５０μ！を加え、凝集を１分間モニタ
リングした。
化合物はすべて２回反復実験した。血小板が最大生存能
を示す３時間以内に全操作を完了する。最大凝集の測定
には、化合物の代わシに食塩水を使用する。結果は次式
によって計算する。
対照に対する百分率＝〔（化合物の最大ＯＤ　−初期Ｏ
Ｄ）／（対照の最大ＯＤ−初期ＯＤ　）’）　Ｘ　１０
０゜ｔｓ阻害率＝１０［］−（対照に対する百分率）試
験した化合物およびその活性の結果を、１０−’Ｍにお
けるチ阻害率、ＩＣ５０によって第２表に示す。
ＩＣａｏ（化合物が５０チ阻害を示した場合）は、用量
反応曲線の線形回帰によって計算した。
第２表の上述の結果から、化合物４〜１３はｉｎ　ｖｉ
ｔｒｏ多血小板多血小板血漿凝血小板凝集率において、
対照化合物１および２に比べて２〜４倍有効であること
がわかる。化合物３もこの１ｎＶｉｔｒｏ試験で有効で
あったが、以下の例４におけるｉｎ　ｖｉｖｏ試験の効
力は低かった。
例４ 例１で製造した数種のペプチドについてさらに、ラット
におけるｉｎ　ｖｉｖｏコラ−１’７Ｈ発栓球減少に対
する作用を試験した。
ｉｎ　ｖｉｖｏラット栓球減少 雄性ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ、　ＣＲＬ　
：　ＣＤ（ＳＤ）。
４００〜４５０ｇ）を用いた。ラットはペンタパルビタ
ールナトリウＡ　（６５ｍ９／Ｊ　Ｉ　Ｖ’ｅｔ　Ｌａ
ｂｓ。
Ｌｉｍ１　ｔｅｄ　、工ｎｃ、、　Ｌｅｎｓｘ、　ＫＡ
　）で麻酔した。２個所を切開し両頭静脈を露出させた
。注入ポンプ（Ｈａｒｖａｒｄ　Ａｐｐａｒａｔｕｓ、
　５ｏｕｔｈ　Ｎａｔｉｃｋ、　Ｍａｓｓ、　）および
１９ｙバタフライ付き５ｃｃシリンジを用いて、試験化
合物またはビークルを０．３９ｄ／分の速度で６分間、
左頚静脈へ注入した。化合物またはビークル注入２分後
、コラーゲン゛（６０μ９／に９　ｔ　Ｈｅ１ｅｎａ　
Ｌａｂｏｒａ　ｔｏｒ　ｉｅｓ　Ｉ　ＢｅａｕＩｎＯｎ
　ｔ、Ｔ′ｘ）を１ｄシリンジで右頚静脈に注射した。
体腔を開いて、採血用に大静脈を露出させた。コラーゲ
ン注射１分後に化合物の注入を停止し、大静脈から、０
．３■の４．５　％　ＫＤＴＡ／Ｔｒｉｓ　（０，Ｉ　
Ｍ　）　（ｐＨ７，３５）と１５０μＭインドメサシン
を含む３　ｃｃシリンジで３０秒以内に血液を採取した
。多血小板血漿（ＰＲＰ）は血液を１２６）ｌで１０分
間遠心分離して調製した。ＰＲＰ　５μノをコールタ−
カウンターで工５ｏｔａｎ■１２０１１１７中、計数し
た。コラーデン訴発凝集の阻害百分率は、処置動物で計
数された血小板数を、コラーゲンを投与されなかった動
物での数およびビークルとコラーゲンを投与された動物
での数と比較して計算した。効力の強さはコラーゲン誘
発栓球減少に対する阻害に基づいて評価した。
ｉｎ　ｖｉｖｏ血小板凝集阻害饅および最大阻害チを各
試験化合物について第６表に示す。各化合物について４
匹の動物で試験を行ったデータである。
第３表の上記結果から、本発明の好ましい化合物（／１
６５〜１０）は、ｉｎ　ｖｉｖｏ血小板凝集ｓｐｖ率に
おいて、対照化合物置１〜３に比べ約２〜４倍有効であ
ることがわかる。化合物４は中間の効力を示した。
例５ テトラペプチド誘導体Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（０−
メチルチロシン）−アミドについてはさらに１ラツト頚
動脈血栓に対する活性を以下のように試験した。
ラット頚動脈血栓 雄性スゾラーグドーレーラット（６００〜４５０Ｉｌ）
をペンタパルビタールナトリウム３０７Ｖ／に！？の腹
腔内投与によって麻酔する。頚部に正中線切開を行い、
ここから気管、頚静脈および頚動脈を露出させ、単離す
る。気管にカニユーレを挿入し、動物に酸素を補充した
室内空気を呼吸させる。頚静脈には静脈内注入用のカニ
ユーレを挿入する。
頚動脈は１．５〜２．０ｃＩＩＬにわたって鞘と迷走神
経線維すべてをはがし、その近位端に適当な大きさとし
たＣａｒｏｌｉｎａ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｌｅｃｔｒｏ
ｎｉｃｓ電磁流量プローベを装着する。血流量の記録は
ＣａｒｏｌｉｎａＭｅｄｉｃａｌ　Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉ
ｃｓ流量計を介してＧｏｕｌｄレコーダーに行う。機械
的流量０は流号ゾローペの遠位で動脈を瞬間的に狭んで
測定する。流号ゾローベから数ｎ遠位の動脈上に双極電
極を置き、大動脈だけにしか触れないようにする。
外科的処置後安定のために１５分間装いて、所望用量の
ペプチドの頚静脈への注入を開始しく　Ｈａｒｖａｒｄ
注入ポンプを使用）、５分間続けたのち、この時点で流
量計のスイッチを切り％　　２．５ｍＡの電流を動脈の
外壁に５分間適用する（　Ｇｒａｓｓステイミュレータ
−と定電流ユニット）。ペプチドの注入は６０分の試験
期間を通して続ける。
電気を切ったのち直ちに流量計のスイッチを入れ、血流
の振幅を測定する。収縮期流量が２０％低下した時点で
血栓の形成が始まシ、電流の切断から２０％流量低下ま
での時間を記録する。これが「血栓形成開始時間（分）
」である。流量が予め定めた０流量にまで低下したとき
、血栓の形成からの時間（分）を記録し、この時間を［
血栓形成開始から０流量までの時間（分）」と呼ぶ。こ
れらの時間の和を、［傷害から０流量までの時間とする
。ｖＳ験化合物についてこの時間（または閉塞までの時
間）を既知のインヒビター、　Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−８ｅｒの場合と比較して以下の第４表に示す。
第　　４　　表 ペプチド　　　　　　　　　　　　　　　　閉塞までの
（注入用り　　　　　　　　動物数　　　　時間（分）
食塩水　　　　　　　　　６　　８．９±０．８ＧＤＳ （０，０５１９／ｋｇ／分）　　　　　６　　　　１３
±１（１、Ｏｒｎ９／に！？　／分）　　　　　６　　
　　１２±２ＲＧＤ　（０−メチルＴｙｒ）−ＮＨ２（
１，０ダ／に９／分）　　　　　　４　　　　１５（２
動物）ａｏ＊（２動物） ＊注入停止後３０分しても閉塞は起こらなかった。
本発明の新規なテトラペプチドは慣用手段によシ、好ま
しくは医薬的に許容された希釈剤または担体との処方と
してヒトに投与するために使用できる。
血小板凝集インヒビターとしての好ましい投与経路は非
経口、とくに静脈内投与である。たとえば、テトラペプ
チド誘導体を正常生理食塩水、ヒトアルブミンおよび他
の希釈剤および担体との溶液として静脈内注入用できる
。活性なテトラペプチド誘導体を医薬的に許容された希
釈剤または担体中に治療用剤型とした他の適当な処方は
、製薬分野における一般的テキスト、たとえばＲｅｍｉ
ｎｇｔｏｄ　５ｐｒ１Ｂｘｒｒｖ！Ｌｃｅｕｔｉｃａｌ
　５ｃｉｅｎｃｅｓ、　Ａｒｔｈｕｒ　０ｓｏ１編、１
６版。
１９８０年、　　Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎ、ｇ　
Ｃｏ、、　Ｅａｓｔｏｎ。
Ｐｅｎｎ５ｙｌｖａｎｉａ　　を参考に製造できる。
以上、本明細書の記載によシ、本技術分野の熟練者には
、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、他の
様々の実施例が自明であろう。このような実施例はすべ
て、本特許請求の範囲に包含することを意図するもので
ある。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）式 Ｘ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｙ 〔式中、Ｘは ▲数式、化学式、表等があります▼ またはＡｃ−Ａｒｇであり、ＺはＨ、ＮＨ＿２またはＮ
    Ｈ−アシル、ｎ＝１〜４であり、Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼、Ｔｙｒ−ＮＨ＿２
    または Ｐｈｅ−ＮＨ＿２であり、Ｒ＿１はＨ、アルキル、フェ
    ニルまたはフェニルアルキルであり、Ｒ＿２はＨ、ＣＯ
    ＯＨ、ＣＯＮＨ＿２、ＣＯＣＨ＿３、ＣＨ＿２ＯＨ、Ｃ
    Ｈ＿２ＮＨ＿２、Ｃ（ＮＨ）ＣＨ＿３またはＣ（ＮＨ）
    ＮＨ＿２であり、Ｒ＿３はそれぞれ１〜３個のアルキル
    もしくはアルコキシ基で置換されたフェニル、ビフエニ
    ルもしくはナフチル、または非置換ナフチルもしくはピ
    リジル基であり、ｍは０〜２であり、アルキルおよびア
    ルコキシ基はそれぞれ１〜４個の炭素原子を有する、た
    だし、ＹがＴｙｒ−ＮＨ＿２またはＰｈｅ−ＮＨ＿２で
    ある場合はＸはＡｃ−Ａｒｇであり、さらにＺがＮＨ＿
    ２またはＮＨ−アシルである場合はＸはＤ−もしくはＬ
    −アミノ酸立体配置である）で示される群から選ばれる
    血小板凝集に対する阻害活性を有するテトラペプチド誘
    導体（２）配列 Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（Ｏ−メチルチロシン）−ア
    ミド を有する特許請求の範囲第１項のテトラペプチド誘導体 （３）配列 Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（Ｏ−エチルチロシン）−ア
    ミド を有する特許請求の範囲第１項のテトラペプチド誘導体 （４）配列 アセチル−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（Ｏ−メチルチロ
    シン）−アミド を有する特許請求の範囲第１項のテトラペプチド誘導体 （５）配列 アセチル−（Ｏ−Ａｒｇ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（Ｏ−メ
    チルチロシン）−アミド を有する特許請求の範囲第１項のテトラペプチド誘導体 （６）配列 Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（４−メトキシ−１−ナフチ
    ルアラニン）−アミド を有する特許請求の範囲第１項のテトラペプチド誘導体 （７）配列 Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（２，６−ジメチル−Ｏ−メ
    チルチロシン）−アミド を有する特許請求の範囲第１項のテトラペプチド誘導体 （８）配列 ヂスアミノ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（Ｏ−メチルチ
    ロシン）−アミド を有する特許請求の範囲第１項のテトラペプチド誘導体 （９）配列 ヂスアミノ−（ホモアルギニン）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（
    Ｏ−メチルチロシン）−アミド を有する特許請求の範囲第１項のテトラペプチド誘導体 （１０）配列 Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ｐ−フェニル−フェニルア
    ラニン）−アミド を有する特許請求の範囲第１項のテトラペプチド誘導体 （１１）配列 アセチル−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−アミドを
    有する特許請求の範囲第１項のテトラペプチド誘導体 （１２）医薬的に許容される担体中、特許請求の範囲第
    １項のテトラペプチド誘導体の有効量を温血哺乳動物に
    投与することからなる上記動物の血小板凝集を阻害する
    方法 （１３）テトラペプチド誘導体は配列 Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（Ｏ−メチルチロシン）−ア
    ミドを有する特許請求の範囲第１２項の方法 （１４）医薬的に許容される担体中、特許請求の範囲第
    １項のテトラペプチド誘導体の有効量を温血哺乳動物に
    投与することからなる上記動物の血栓を阻害する方法 （１５）テトラペプチド誘導体は配列 Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（Ｏ−メチルチロシン）−ア
    ミドを有する特許請求の範囲第１４項の方法 （１６）医薬的に許容される担体中に配合した特許請求
    の範囲第１項のテトラペプチド誘導体
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