HU198711B

HU198711B - Process for producing mevalolacton, derivatives and pyrazol analogues and pharmaceutical composition containing them

Info

Publication number: HU198711B
Application number: HU853053A
Authority: HU
Inventors: James R Wareing
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1984-06-22
Filing date: 1985-06-18
Publication date: 1989-11-28
Also published as: CA1249283A; DK157543C; FI860755A0; PL254121A1; EP0200736B1; WO1986000307A3; ZA854719B; ES8703842A1; EP0200736A1; ES544407A0; DE3582674D1; HUT39178A; NZ212501A; JPS61502467A; AU4546685A; ATE62906T1; DK157543B; PL151016B1; FI860755A; MY101903A

Description

A találmány tárgya eljárás mevalolakton és származékai új pirazol-analógjainak előállítására. A találmány tárgyát képezi továbbá az eljárás a fenti vegyületeket hatóanyagokként tartalmazó, lipoprote incsökkentő és ateroszklerózis elleni gyógysze r készitmé nyék e lőállítására.

A találmány az (1) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik - a képletben

Rj 1 - 5 szénatomos alkilcsoport,

R₂ és Rj egymástól függetlenül hidrogén-, flu- 10 or- vagy klóratom, 1 — 4 szénatomos alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport,

Rj és R₆ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 — 3 szénatomos alkilcsoport;

X -(CH₂)_m- vagy -CH = CH- képletű csoport, 15 és m értéke 1, 2 vagy 3, és

Ζ (11) képletű csoport, azzal az általános feltétellel, hogy az X-Z csoport a pirazolgyűrű 4vagy 5-helyzetében és az Rj csoporthoz ortohelyzetben van. 20

A találmány szerint szabad sav, alkilészter, 5lakton vagy só formájában.

A megfelelő észterek a fiziológiásán elfogadható alkilészterek, elsősorban a fiziológiásán hidrolizálható és elfogadható alkilészterek. 25

A fiziológiásán hidrolizálható és elfogadható alkilészterek kifejezés egy találmány szerinti vegyület olyan alkilészterét jelenti, amelyben a karboxilcsoport - ha jelen van — észterezve van és amely fiziológiás körülmények között hidrolizálható, olyan alkoholt eredményezve, amely maga is eltagadható fiziológiásán, például nemtoxikus a megkívánt dózisszinteken. Előnyös Z 5 észterek (a szabad savval együtt) a (Ila) általános képletű csoportok, a képletben R_u hidrogénatom, 1-4 szénatomnos alkilcsoport, előnyösen hidrogénatom, 1 -3 szénatomos alkil-, n-butil-, izobutil-, terc-butilcsoport.

Ha a (Ila) általános képletű csoport sóformában van, akkor R _t j kationt jelent.

Ha Z laktonformában van, akkor (Hb) képletű í-laktoncsoportot képez. A leírásban a lakton mindig ó-laktont jelent.

A találmány szerint előállított vegyületek, így az (I) általános képletű vegyületek sói elsősorban a gyógyszerészetileg elfogadható sók. Ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sók például az alkálifém-, így nátrium- és káliumsók és az ammóniumsók.

Ha az (I), (II), (Ila) vagy (11b) általános képletű vegyületekre, illetve csoportokra vagy ezek alfajaira hivatkozunk — ha más megjelölés nincs — akkor ezek valamennyi formát magukba foglalják.

A pirazolgyűrű különböző szubsztituenseinek helyzetétől függően, az (I) általános képletű vegyületek a következő négy csoportra oszthatók:

Vegyület- Helyzet a pirazolgyűrűn

csoport..................	................. 1................	...............3.....:.......	............4.............	.............5
IA képletű............	................R...............	..........A gyűrű.......		..........-X-Z
IB képletű............	............B gyűrű .........	..........A gyűrű ......	...........Rt...........	..........-X-Z
IC képletű............	............A gyűrű.........		........-X-Z..........	............R\|
ID képletű............	............A gyűrű.........	..............R............	.........-X-Z..........

HU 198711 Β

Ez a négy csoport további kei két alcsoportra osztható Z jelentésétől függően, amely (11) képletű csoport (más int laktonforma), (ez az a alcsoport) vagy (Ilb) képletű csoport (ez a b alcsoport). Az így kapott nyolc alcsoportot az lAa, IAb, IBa, IBb, ICa, ICb, IDa, illetve IDb képletekkel jelöljük

Amint az a szakember számára nyilvánvaló, valamennyi (I) általános képletű vegyület (és ezek mindegyik alcsoportja és fajtája) legalább két aszimmetria-központtal rendelkezik (például a hidroxiesoportokat tartalmazó két szénatom a (Ha) általános képletű csoportban és a hidroxicsoportot tartalmazó szénatom és a szabad vegyértékkel rendelkező szénatom a (Ilb) képletű csoportban), és ez (két központtal) négy sztereoizomer formához (enanliomerekhez) vezet mindegyik vegyületnél (két racemát vagy diasztereoizomer pár). Az előnyös vegyületekben, amelyek csak két aszimmetria-központtal rendelkeznek, ez a négy sztereoizomer az R,R; R,S; S,R; és S,S enantiomer, és valamennyinek előállítása a találmány oltalmi körébe tartozik. A szubsztituensek jellegétől függően további aszimmetrikus szénatomok lehetnek jelen, és az ilyen izomereknek és ezek keverékeiknek az előállítása ugyancsak a találmány tárgyát képezi.

Előnyösek azok a vegyületek, amelyek csak két aszimmetria-központot tartalmaznak (négy említett sztereoizomer).

Rj előnyösen nem tartalmaz aszimmetriás szénatomot és előnyösen Rf, amely 1-3 szénatomos alkil-, n-butil- vagy izobutil-csoport, még előnyösebben Rf’, amely 1 —3 szénatomos alkilcsoport és legelőnyösebben izopropilcsoport.

R₂ előnyösen hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil-, trifluor-metil-csoport, fluor-, klóratom, és elsősorban Rf, amely hidrogénatom, 1 —3 szénatomos alkil-, trifluor-melilcsoport, fluor- vagy klóratom, még előnyösebben hidrogénatom.

R₃ előnyösen R₃’, amely hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkilcsoport, legelőnyösebben hidrogénatom.

Az R? csoportot tartalmazó fenilcsoport (A gyűrű) előnyösen nincs szubsztituálva.

Rj előnyösen hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil-, trifluor-metil-csoport, fluor-, klóratom, és elsősorban Rj’, amely hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, trifluor-metilcsoport, fluor- vagy klóratom, még előnyösebben R_s”, amely hidrogénatom vagy fluoratom, legelőnyösebben fluoratom.

R_ö előnyösen Rf, amely hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkilcsoport, még előnyösebben Rf’, amely hidrogénatom vagy metilcsoport, legelőnyösebben hidrogénatom.

Az Rj (Rj¹, stb.) és R₆(Rf stb.) csoportok közül előnyösen legalább az egyik a kettő közül, amely más mint hidrogénalom méta- vagy parahclyzetben van, és ezek közül legfeljebb egy lerc-butil- vagy trifluor-metil-csoport; még előnyösebben az a két csoport, amely más mint hidrogénatom, nem áll egymáshoz képest orto-hclyzelben, ha egyikük sem metilcsoport, fluor- vagy klóratom.

Ha Rj (Rj’ stb.) és R₆ (R₆· slb.) mindegyike más mint hidrogénalom, akkor előnyösen mindkettő méta- vagy para-helyzetben van, és közülük legfeljebb egy terc-butil- vagy trifluor-metilcsoporl; még előnyösebben közülük kettő nem áll egymáshoz képest orto-helyzetben, csak ha mindegyik, egymáshoz képest orto-helyzetű szubsztituens-párnak legalább egy tagja metilcsoport, fluor- vagy klóralom.

Az Rj csoportot tartalmazó fenilcsoport (B gyűrű) előnyösen 4-fluor-fenil- vagy 3,5-dimetil-fenil-csoport, előnyösen az előző.

Rn előnyösen Rh’, amely hidrogénalom vagy 1 - 3 szénatomos alkilcsoport, még előnyösebben Rn”, amely hidrogénatom vagy 1 - 2 szénatomos alkilcsoport.

Azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z (II) képletű csoport, legelőnyösebben sóformában vannak. Előnyös sóképző kationok azok, amelyeknek nincs aszimmetria-központja, például a nátrium, kálium vagy ammónium, legelőnyösebb a nátrium. Ezek a kationok lehetnek két- vagy háromvegyértékűek is és ezeket 2 vagy 3 karboxilát-tartalmú anion tartja egyensúlyban.

Bármely CH = CH- tartalmú híd — mint X - előnyösen transz vagyis (E).

X előnyösen X’, amely -CH₂-CH₂- vagy CH =CH-, előnyösebben -CH =CH- és a legelőnyösebben C = C (vagyis (E)-CH = CH-).

Z előnyösen egy (Ila) általános képletű csoport, vagy (Ilb) képletű csoport, előnyösebben egy (Ila) általános képletű csoport, amelyben R_tl jelentése Ru’ vagy egy kation vagy (Ilb) képletű csoport, és legelőnyösebben egy (Ila) általános képletű csoport, amelyben Rh kation, elsősorban nátrium.

Az m előnyösen m’, amelynek jelentése 2 vagy 3, legelőnyösebben 2.

A máskülönben azonos (I) általános képletű vegyületek közül azok, amelyekben Z más formában van mint laktonformában, általában előnyösebbek, mint azok, amelyekben Z (Ub) képletű csoport.

Az IAa, IBa, ICa és IDa vegyületeket és ezek valamennyi alcsoportját tekintve, az eritro izomerek előnyösebbek, mint a treo izomerek. Az eritro és treo a (II) általános képletű csoport 3és 5-helyzetű hidroxiesoportjainak a relatív helyzeteire vonatkozik.

Az IAb, IBb, ICb és IDb vegyületeket és ezek valamennyi alcsoportját tekintve, a transz-laktonok általában előnyösebbek, mint a cisz-laktonok. A cisz és transz a (Ilb) képletű csoport 4és 6-helyzetű hidrogénatomjának relatív helyzetére vonatkozik.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös sztereoizomerjei, amelyek csak két aszimmetriaközponttal rendelkeznek és amelyekben X ₍CH=CH- csoport és Z (11) képletű csoport, a ’^R,5S izomer és a racemát, amelynek összetevője, vagyis a 3R.5S-3S.5R (eritro) racemát.

HU 198711 Β

Az előző kél bekezdésben említett előnyök vonatkoznak azokra az (I) általános képletű vegyületekre is, amelyek kettőnél több aszimmetriaközponttal rendelkeznek és a jelzett helyzetű előnyös konfigurációjúak.

Azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek, amelyek képletében X -CH = CH- csoport és Z (Hb) képletű csoport, az előnyös sztereoizomerjei a 4R,6S és 4R,6R izomerek és a racemál, amelynek mindegyik összetevője, vagyis a 4R,6S —4S,6R (transz-lakton) és 4R.6R —4S,6S (cisz-lakton) racemátok, ezek közül előnyösebb a 4R,6S izomer és az a racemát, amelynek összetevője és a legelőnyösebb a 4R.6S izomer.

Azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek, amelyek képletében X -CH₂-, -CH₂CH₂vagy -CH₂CH₂CH₂- csoport és Z (Ilb) képletű csoport, az előnyös sztereoizomerjei a 4R,6R és 4R,6S izomerek és a racemát, amelynek mindegyik összetevője, vagyis a 4R,6R —4S,6S (transz-lakton) és a 4R.6S —4S,6R (cisz lakion) racemátok, ezek közül előnyösebb a 4R,6R izomer és az a racemát, amelynek összetevője és a legelőnyösebb a 4R,6R izomer.

A fentiekben említett valamennyi előny vonatkozik az IA, IB, IC és ID és ezeken belül az lAa, IAb, IBa, IBb, ICa, ICb, IDa és IDb vegyületcsoportokra és a vegyületeknek a leírásban említett minden más alcsoportjára. Ha bármely előnyös helyzet vagy csoport változót tartalmaz, akkor ennek a változónak az előnyös jelentése vonatkozik a szóbanforgó előnyre, hacsak más megjelölés nincs.

Az lAa és IAb általános képletű vegyületek előnyös csoportjai a következők:

(i) az IAa csoportban azok, amelyek képletében Ri = Rj’, R₂ = R₂’, R₃ = R₃’, R5 = R5’, R₆ = “Ró’ ésX = X’;

(ii) az (i) csoportból azok, amelyek képletében R₂ = R₂”, R₃ hidrogénatom, R₄ hidrogénatom, R₅ = R₅”, R₆ = R₆”Ri₁ = R_ir vagy kation és X (E)-CH = CH-;

(iii) az (ii) csoportból azok, amelyek képletében Rj “Rf’;

(iv) —(vi) az (i)-(iii) csoportokból azok, amelyek képletében Rjj kation, elsősorban nátrium;

(vii)-(xii) az (i) —(vi) csoportokból azok, amelyek képletében a (Ha) általános képletű csoport 3- és 5-helyzetű hidroxiesoportjai eritrokonfigurációjúak;

(xiii) — (xviii) a (vii) — (xii) vegyületek 3R,5S enantiomerjei, amelyek képletében X CH = CH- és 3R,5R enantiomerjei, amelyek képletében X -CH₂-CH₂-, (xiii) — (xviii) a (cii) — (xii) vegyületek 3R,5Senantiomerjei;

(xix) az IAb csoportnak azok, amelyek képletében Rj — Rj’, R₂ = R₂’, R₃ ^c R3’, Rj “ R5’, R_h=- R₆’ésX“ X·;

(xx) a (xix) csoportból azok, amelyek képletében R₂= R₂’, R₃ hidrogénatom, 1¾ hidrogénalom, R₅ - Rj’, R₆ - RJ és X (E)-CH - CH-;

(xxi) a (xx) csoportból azok, amelyek képletében Ri - Rf;

(xxii) - (xxiv) a (xix) —(xxi) csoportból azok, amelyek képletében a (Ilb) általános képletű csoportban a 4- és 6-helyzetű hidrogénatom egymáshoz viszonyítva transz-helyzetűek, vagyis a transz-laktonok; és (xxv) - (xxvii) a (xxii) - (xxiv) vegyületek 4R,óS-enantiomerjei, amelyek képletében X CH = CH- és 4R,6R enantiomerjei, amelyek képletében X -CH₂-CH₂-.

A (viii) - (xii) csoportok magukba foglalják a 3R,5S-3S,5R racemátot és a 3R,5S és 3S,5R enantiomereket, ezek közül a 3S,5R enantiomer a legkevésbé előnyös.

A (xxiii) és (xxiv) csoportok magukba foglalják a 4R,6S-4S,6R raemátot és a 4R,6S és 4S,6R enantiomereket, ezek közül a 4S,6R enantiomer a legkevésbé előnyös.

Ami az IBa, IBb, ICa, ICb, IDa és IDb csoportokat illeti, az előnyös alcsoportok azok, amelyek az (i) —(xxvii) csoportoknak felelnek meg. Amint az nyilvánvaló, az IBa, ICa és IDa vegyületek előnyös csoportjai azok, amelyek megfelelnek az (k) — (xviii) csoportoknak, vagyis a (xxviii) — (xlv), (Ív) — (lxxii), illetve (btxxii) — (xcix) csoportok, és az IBb, ICb és IDb vegyületek előnyös csoportjai azok, amelyek a (xix)-(lvi), (lxxiii) — (lxxxi), illetve (c) —(eviii) csoportok.

Az (I) általános képletű vegyületek egy speciális csoportját azok a vegyületek képezik, amelyek képletében

Rt aszimmetrikus szénatomot nem tartalmazó 1 — 5 szénatomos alkilcsoport,

Rz és R5 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 — 3 szénatomos alkil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil-, trifluor-metil-csoport, fluor-, klóratom,

R₃ és R₆ egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 — 3 szénatomos alkilcsoport,

X -CH₂-CH₂- vagy -CH = CH- csoport, és

Z egy -CH-CH₂-CH-CH₂-COOR_U’” általános képletű csoport ( OH OH )

- a képletben R_H’” hidrogénatom, R_l2 vagy M, emellett R₁₂ jelentése fiziológiásán elfogadható és hidroiizálható 1 — 4 szénatomos alkil-észtercsoport és M gyógyszérészetileg elfogadható kation- vagy a (Ilb) képletű csoport, azzal a feltétellel, hogy (i) az -X-Z csoport a pirazolggyűrű

4- vagy 5-helyzetében van, és (ii) az Rj csoport és az -X-Z csoport egymáshoz viszonyítva ortohelyzetű.

A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket a következő eljárásokkal állíthatjuk elő. A reakciók képleteikben P_y (lásd az ábrán) az -X-Z-csoporthoz kapcsolódó gyűrűrendszert jelenti, amelyben R_b R₂, R₃, Rj és R₆ jelentése — a feltételeket is beleértve — a fenti.

a) Egy (XX) általános képletű vegyületet - a képletbén R]₃ észterképző csoport és X a fenti jelentésű — redukálunk, és szükséges esetben az Rj3 csoportot eltávolítjuk. A kapott (I) általános képletű vegyület í-laktontól eltérő.

b) Ha X jelentése -CH₂CH₂- vagy -CH = CHés az (I) általános képletű vegyület í-lakton, akkor egy (V) általános képletű vegyület — a kép-41

HU 198711 Β letben X” -CH₂-CH₂- vagy -CH = CH- csoportot és Pro védőcsoportot jelent — védőcsoportját eltávolítjuk;

c) ha X jelentése -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, vagy CH = CH- csoport és a kívánt termék 6-laktontól eltérő, akkor egy (XI) általános képletű vegyületet - a képletben X’” -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, vagyCH =CH- csoport, Rj₃ és Pro a fenti jelentésűek - védőcsoportját, és szükséges esetben az R_J3csoportot is eltávolítjuk, majd kívánt esetben egy észter- vagy laktonformájú (I) általános képletű vegyületet szabad savvá hidroíizálunk;

egy szabad sav-formájú (I) általános képletű vegyületet észterezünk vagy laktonná alakítunk; és ha szabad karboxicsoport van jelen, az előállított vegyületet szabad sav formájában vagy sóformában elkülönítjük.

Az a) és c) eljárásokban R₁₃ előnyösen 1 — 3 szénatomos alkil-, η-butil-, izobutil-, terc-butilvagy benzilcsoport, előnyösebben 1 -3 szénatomos alkilcsoport és elsősorban 1 — 2 szénatomos alkilcsoport.

Az a) eljárás kiváltképpen megfelel azokhoz a vegyületekhez, amelyek képletében X jelentése vagy (E)-CH = CH- és észterformájúak.

A b) eljárás főképpen azokhoz a vegyületekhez felel meg, amelyek képletében X jelentése CH=CH és a lakton 4R,6S konfigurációban van és amelyek képletében X jelentése -CH₂CH₂- és a lakton 4R,6R konfigurációban van.

A c) eljárás főképpen az észterformájú vegyületekhez alkalmas.

Könnyen megérthető, hogy az (I) általános képletű vegyületek különböző formái egymássá átalakíthatók, amint azt az utólagos eljárásoknál említettük.

Az a), b) és c) eljárások szerint előállított vegyületeket hidrolizálhatjuk a szabad savformákká és a szabad savformákat észterezhetjük vagy laktonná alakíthatjuk, s így a kívánt végterméket állíthatjuk elő. A találmány tárgyát képezi tehát az eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, oly módon, hogy egy kapott észtervagy laktonformában lévő (I) általános képletű vegyületet hidroíizálunk vagy egy szabad sav formájában lévő (I) általános képletű vegyületet észterezünk vagy laktonná alakiunk, és ha szabad karboxilcsoport van jelen, az előállított vegyületet szabad sav formájában vagy sóformában elkülönítjük.

Hacsak másképpen nem jelezzük, a reakciókat a szóbanforgó reakciótípusra szokásos körülmények közölt végezzük. A mólarányok és reakcióidők általában hagyományosak és nem kritikusak, és ezeket a szakterületen jól bevált elvek szerint, az alkalmazott reakciók és reakciókörülmények alapján választjuk meg.

Az oldószereket önmagukban vagy mint keverékeket általában úgy választjuk meg, hogy ezek a szóbanforgó reakció alatt inersek és folyékonyak maradjanak.

Iners atmoszféra például a széndioxid és még gyakrabban a nitrogén vagy egy nemes gáz, előnyös a nitrogén. A legtöbb reakciót, beleértve azokat is, amelyeknél iners atmoszféra alkalmazását nem említjük, célszerűen ily módon végezzük.

A 114.027. és 117.228. számú európai szabadalmi leírások - beleértve a példákat — hasonló eljárásokat és további megfelelő reakciókörülményeket ismertetnek.

Az a) eljárás szerinti redukciót előnyösen enyhe redukálószert, így nátrium-bór-hidridet vagy terc-butil-amin és borán komplexét használva végezzük, iners szerves oldószerben, így rövidszénláncú alkanolban, előnyösen etanolban, célszerűen — 10 ’C és 30 ’C közötti hőmérsékleten, iners atmoszférában.

Optikailag tiszta kiindulási anyag alkalmazása az előállított végtermék csupán két optikai izomerjét (diasztereoizomerjél) eredményezi. Ha azonban sztereospecifitásra törekszünk, akkor előnyösebb sztereo-szelektív redukciót alkalmazni abból a célból, hogy maximalizáljuk az eritroszlereoizomerek keverékének (racemát) termelését, amelynek az előnyös sztereoizomer (lásd fent) összetevője. A sztereoszelektív redukciót előnyösen három műveletben végezzük. így például az első műveletben egy (XX) általános képletű keto-észtert tri(primer vagy szekunder C₂^ alkil)-boránnal, előnyösen trietil-boránnal vagy tri-n-butil-boránnal kezelünk, adott esetben levegővel, komplex előállítása céljából. A reakcióhőmérséklet célszerűen 0-50 ’C, előnyösen 0 — 225 ’C. Az első műveletet vízmentes iners szerves oldószerben, előnyösen egy éter oldószerben, így tetrahidrofuránban, dietil-éterben, 1 — 2-dimetoxi-etánban vagy 1,2-dietoxi-etánban, legelőnyösebben tetrahidrofurán oldószerben végezzük. A második műveletben a komplexet redukáljuk nátrium-bórhidriddel, előnyösen az első művelethez használt oldószerben -(100— 40) °C, előnyösen —(90 — 70) °C hőmérsékleten. A harmadik műveletben a második művelet termékét például előnyösen vízmentes metanollal kezeljük 20—60 ’C, előnyösen 20 — 30 ’C hőmérsékleten. A metanol mennyisége nem kritikus. Tipikusan azonban nagy felesleget, például 50 — 500 mólt használunk 1 mól (XX) általános képletű ketoészterre.

A b) eljárás szerinti hidrolízist az ilyen reakcióknál szokásos módon végezzük, például egy szervetlen hidroxidot, így nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot alkalmazva, kívánt esetben ezt követően savanyítással állítva elő a szabad savformát. Megfelelő oldószerek a víz és a vízzel elegyedő oldószerek, így a rövidszénláncú alkanolok, például metanol vagy etanol keverékei. A reakció szokás szerint 0 ’C és a visszafolyatás hőmérséklete közötti hőfokon, előnyösen 0-75 ’C, például 20-70 ’C hőmérsékleten megy végbe. Ha a vegyületet az alkalmazott hidroxid kationjának megfelelő só formájában kívánjuk izolálni, akkor az utóbbinak az ekvivalensnél valamivel kevesebb mennyiségeit alkalmazzuk.

A laktonképzést a szokásos módon végezzük, például a megfelelő savat vízmentes iners szerves oldószerben, például egy szénhidrogénben, így

HtJ 198711 Β benzolban, toluolban vagy xilolban vagy ezek keverékeiben melegítjük, előnyösen 75 ’C és aviszszafolyatás hőmérséklete közötti hőfokon, de előnyösebben nem 150 ’C felett. Előnyösen azonban egy laktonképző szert, például egy karbodiimidet, előnyösen egy vízoldható karbodiimidet, így N-ciklohexil-N’-[2’-(N’’-metil-morfolínium)-etil]-karbodiimid-p-toluol-szulfonátot alkalmazunk vízmentes iners szerves oldószerben, például halogénezett rövidszénláncú alkánban, előnyösen metilén-dikloridban. A reakcíóhőmérséklet tipikusan 10 — 35 ’C, elsősorban 20 — 25 ’C.

Amint az a szakember számára nyilvánvaló, ep» racém treo-3,5-dihidroxi-karbonsav racém cisz-laktont (két sztereoizomert) és egy racém eritro-3,5-dihidroxi-karbonsav racém transz-laktont (két sztereoizomert) eredményez. Hasonlóképpen, ha a 3,5-dihidroxi-karbonsav egyetlen enantiomerjét alkalmazzuk, akkor a lakton egyetlen enantiomerjét kapjuk. így például egy 3R,5S-eritro-dihidroxi-karbonsav laktonná alakítása egy 4R,6S-laktont eredményez.

Az észterezés hagyományos, például egy (1-4 szénatomos alkil)-OH általános képletű vegyület nagy feleslegét alkalmazva, 0 — 70 ’C, például 20 — 40 ’C hőmérsékleten, katalitikus mennyiségű sav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében. Ha metilésztereket kívánunk előállítani, akkor ezeket előállíthatjuk úgy is, hogy például diazometánt használunk vízmentes iners éter oldószerben, így tetrahidrofuránban, 1,2-dimetoxi-etánban vagy 1,2-dietoxi-etánban és elsősorban dietil-éterben, például 0-30 °C, előnyösen 20 — 30 ’C hőmérsékleten.

Az észterezést azonban előnyösen úgy végezzük, hogy először a megfelelő laktont képezzük és ezt reagáltatjuk egy M₂ ⁺ O-(l-4 szénatomos alkil) (M₂+= Na⁺ vagy K ⁺ ) általános képletű vegyülettel, 0 — 70 ’C, előnyösen 20 — 25 ’C hőmérsékleten, iners szerves oldószerben, például egy éterben, így tetrahidrofuránban vagy — ha folyadék — egy (1 — 4 szénatomos alkil)OH általános képletű alkoholban.

A b) és c) reakcióknál alkalmazható védöcsoportok például a difenil-terc-butil-szilil-, triizopropil-szilil-, dimetil-terc-butil-szilil-, benzil-, trifenil-metil-, tetrahidrofurán-2-il-, tetrahidropiran-2-ϋ-, 4-metoxi-tetrahidrofurán-4-il-, 2—6 szénatomos n-alkanoilcsoport. Elsősorban előnyösek a triszubsztituált szililcsoportok, főképpen a difenil-terc-butil-szililcsoport (- Pro’).

A védőcsoportok eltávolítását a szokásos módon végezzük, például a védőcsoport enyhe körülmények között végzett lehasításával. így például egy difenil-lerc-butil-szilil-csoportot eltávolítására fluorid-reagenst, például tetra-n-butilammónium-fluoridot alkalmazunk, vízmentes iners szerves közegben, előnyösen jégecetet tartalmazó tetrahidrofuránban, 20 - 60 ’C, elsősorbán 20 - 25 ’C hőmérsékleten. Előnyösen 1 mólra 1 -4 mól fluoridot és minden egyes mól fluoridra 1,2—1,5 mól jégecetet használunk.

A szükséges kiindulási anyagok előállithatók például a következő reakcióvázlatok szerint vagy a példákban leírt eljárásokkal.

További megfelelő reakciókörülményeket ismertetnek például a 114.027. és 117.228. számú európai szabadalmi leírások, beleértve ezek példáit is.

A leírásban alkalmazott rövidítések jelentése a következő:

AIO vízmentes inért szerves oldószer,

ES éter oldószer, például dietil-éter, 1,2-dietoxi-etán, 1,2-dimetoxi-etán, tetrahidrofurán vagy ezek keverékei,

HC szénhidrogén oldószer, például benzol, toluol, xilol vagy ezek keverékei,

HLA halogénezett rövidszénláncú alkán oldószer, például széntetraklorid, kloroform, 1,1-diklór-etán, 1,2-diklór-etán, metilén-diklorid, 1,1,2-tríklór-etán,

IO inért szerves oldószer,

THF tetrahidrofurán,

DMSO dimetil-szulfoxid,

LDA lítium-diizopropil-amid, nBuLi n-butil-lítium,

DMF dimetil-formamid,

D1BAH diizobutil-alumínium-hidrid.

Eddig nem definiált változók:

az Rj5 szimbólumok egymástól függetlenül — 3 szénatomos aikilcsoportot, előnyösen 1—3 szénatomos, elsősorban 1-2 szénatomos n-alkilcsoportot jelentenek,

Xi -CH₂- vagy -(CH₂)₂- csoport,

X₂ közvetlen kötés vagy -CH₂- csoport,

X₃ -CH = CH-, előnyösen (E)-CH = CH-,

X4 -(CH₂)₂- vagy -(CH₂)₃-, elsősorban (CH₂)₂- csoport,

X₅ -<C^H2)m- vagy (E)-CH=CH- csoport (m= 1,2 vagy 3),

Y klór-, bróm- vagy jódatom,

Y' klór- vagy brómatom,

A az ábra szerinti csoport,

B az ábra szerinti csoport,

Lac az ábra szerinti csoport; on« -OCH₃(LaCj) -OH (LaC₂);

Pro’ difenil-terc-butil-szililcsoport,

R₁₃’ 1 — 3 szénatomos alkil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil- vagy benzilcsoport.

A találmány szerinti eljárások kiindulási anyagai előállítása az [I] -[VI] reakcióvázlatok szemléltetik/ A [III] reakcióvázlat szerint előállított aldehidek és ezek analógjai alkalmazhatók a (XX) általános képletű kiindulási vegyületek szintéziséhez (v. ö. például 117.228. számú európai szabadalmi leírás).

A következő táblázatban a ’C helyett csak * szerepel.

α u

.SP a

a

Ό

X θ' <ο í

ύ

r*

Ο *·

m.

I £

cn

fc s +

4S V) rj X - y _J

U ω üh <*> 9 ex a

Példák az alkalmazott reakciókörülményekre

Μ u

*Ea υ

rn 48 it.

Q43 +

•e

HU 198711 Β

1λ β « Μ. a ta.

Η •a go e|4s o -® m «430

Oldószer loers ·*'

Megjegyzések Hőmérséklet mo&zfér*

CQ <

<'3 sí a í t

X <

ú '<n a

X <

I υ

<

.9 a

a u

ac ac a

íj oo a

u

OC a

u .SP ΰ γ !ZÍ Έ ω «u,

TJ X CL O £ ogö β

»6 3 « Ύ czí-Έ ω .y — 3 ex β

2< < o

Ο fl w k- <n t>

'3 8 X

Sjss a a ό a mJ 'V a

I

CQ u

£ (L>

á s>

S «,

I» S I l 8 «Π c‘ *o a v

-H

Γ§ ac u y ο' Θ

5?

:O a

oo <υ ε

ο ο Λί V) V)

I I &)

ΜΊ Ifj (M

CQ

U ', előnyösen jégecet vagy D MSO © <n

-9HU 198711 Β «Ο

I

Q e β <

O <

i/5 mO

Q

U a

Ö □

<

yj •lí

Q

U *m a

• «Μ a

<

Q w

β

6*3 xn a

I <

Q a

s ^3 a

I <

a

B

B □

<

a w

a

S

LÜ

Q a

lí

OO

LU

X

H a

υ s

>

a i>

</J :O a

*o s, •<d >o

X<2

U r=

J

0. >s

ΧΞ

Ό fli ac

Ul a

lí oc

Um

X

H ® lí lí > yj X :O v >a b ^E J i-H o °

I Vi V>

I esi

T~* V>

I I »é Ts v°?X gS^cX 5 ⁺ κ •o -a „

111 J3 á'fS o

rí ►í¹ a Si > *8“ 5! 4- -=· *?

PU O G ^8 ϊ Λ '8 Ö Β u ®

ÖÖ’S lí . . g nt a E a .2 _tN δ

u.

“2

J3 □

Q

3-Sá a

rS u

a yj lí □

MM . X a

u o 03 ág c o lí u.

N Jd y) «

-*

- 3 U .J3 O C?2

SX á O *í

B g 2 « a . 'U Γ3 <3 S &

Λ isib

MQ *ri —. —

J2~

B⁵* 3 8 s ? t. ? «

1-* O > tí :O

5»s a

*o

B -s • X jj 2? £ j?

7λ

Já U

J? o O js a

UJ

J

Ul

-101

HU 198711 Β a

d>

&D a

υ op ű

di ,2P o

N s

'S

u.

MU

E *O

X 'V

N u

•sa

MS» ct <

Ű β

• s

'S <

Q fi ·§ tu s

Q a

υ

B ,y >

'ej ú

ω .s

B

B <

Q a

s ri

Irt

MU

u.

X „H + ω ; + a > u ^S3 οι τ· l&

re o.

rt 23 á-SÍ^U al S< S-o .·§ B ΕΫ «

G.S 9 τί p g. y já

C -ο Ό β N •r ° - '3 -s I X ja 44 O Buja fi <U

1Λ £

Q

Ό

Q β 1» s-el ^:£o &

B J3 u £2 E « ii _o ~ ©

CM _o I &Ί oo ¹ £ ¹ ' ΓΜ . I <M β '2 &-ai ' rj G X?

> G 'li

Q ·— -a =

H J '2 = a®

- β 2 « •S Ό ^ϋ -Ό -Λ ’λ’Χ 9 -° Sál a .a n *2χ ea 2 ΟΛ ϊ® + Z > ri

G

G <>

G s

G

O

-C '3 a

di

7} :© >» c

*o li

0*0 o

CC CM

I I © © rí cm fi o

G *© >s

G

O

Ί) fi j

ω

B © θ' &

i7 ι;

I r*3 I !

G di <

G *O fT © 0Ί rr cm © © CM CM

Se > 3 •g > .£ ©

B - ts > 2c« •*f o ö’^u

Β θ o -o S 'a S ? il ττΕ “á u u p a Ό Q. &J2 S B ,X

SJ z

Ό

S

CM aj + V 4i π a *- X li © :O Q CU C X Zq B Θ o

.*§ *o oX át $

O -3

I u G CM Öm .9

2? *2 c + «'3 ι N ?a o U ajs Utü ri is -3 « h . u- di fT di CL bfi •g é £

-111

HU 198711 Β &

*o h' »o 'S ó

u* α

u .SP α

M.

.SP a

O •SP «

Q ·§ a

υ .SP 'S

I c

rt a

u *8

Ό

X a

κ &

·&

SS I I SS

I I o o

CM CM «

α

Ó

b.

c a

'ü *o 6 _w =» o 3 δ ΐ <λ rt 'rt aj .2 9 ? I s« α

«ο

8^,2

Mhlb

£.3 $ *5.11 ° ' v idilli _r . 3 -f- ML> W X> _— ^3 *3 C ·*2 q

Z > kg í *3 -° *7* -3 x □ ? V H <L S

S^o-o z S Μ Μ Ν i£'a ι ι ι μί °o Γ4 r->

□ b,

UJ □

'T α

a' χ

I»Η υ

υ (X

Ο

W ο

υ

I

X υ

X

Ό υ

α JO

ÖC

b.

□

X ο

υ «Λ & L C 11 ο r UX S ' £0 .3 s %áa oS +

5« π

Οζ, Ö (J -Μ Ή + Η 0

X <

• ·· Q £ is

S '* ·—«

-Sí

b) mint CD-nél b) mint CD-nél b)mintCD-nél *gen

Έ •3

-121

HU 198711 Β

A fentiekben megadott reakciókörülmények széles körben használatosak az ilyen reakciókhoz, és a speciális köztitermékeknek és végtermékeknek megfelelően a szokásos módokon változtathatók. Ez vonatkozik például a mólarányokra, hőmérsékletre, reakcióidőkre és hasonlókra, amelyeket az alkalmazott reagensek és reakciókörülmények alapján a szakterületen jól bevált elvek alapján választunk meg.

Azok a köztitermékek, amelyek előállítását nem ismertetjük, ismertek vagy ismert vagy azokhoz hasonló eljárásokkal előállíthatók, például a 114.027. és 117.228. számú európai szabadalmi leírásokban - ezek példáit is beleértve leírt módon.

A reakciólermékek, mind a köztitermékek, mind a végtermékek izolálhatók (például vegyületkeverékekből vagy reakciókeverékekből) és a szokásos eljárásokkal tisztíthatók, emellett a köztitermékek — ahol célszerű — közvetlenül alkalmazhatók egy következő reakcióban.

A sztereoizomerek keverékei (cisz, transz és optikai) a szokásos eljárásokkal szétválasztható! és a szintézis bármely megfelelő fázisában. Ilyen eljárások az átkristályosítás, kromatográfia, észterek képzése optikailag tiszta savakkal és alkoholokkal vagy amidok és sók képzése, majd ezt követő rekonverzió az optikai tisztaság megtartásával. így például egy lakion típusú (I) általános képletű végtermék diasztereoizomer (-)-£»naftil-fenil-metil-szililszármazékai a szokásos eljárásokkal szétválaszthatók.

A sók a szokásos eljárásokkal előállíthatók a szabad savakból, laktonokból és észterekből és viszont. A találmány valamennyi bázikus só előállítását magába foglalja, előnyösek a gyógyszerészetileg elfogadható sók, elsősorban a nátrium-, kálium- és ammónium-, kiváltképpen a nátriumsók.

Az (I) általános képletű vegyületek különböző formái egymássá való átalakíthatóságuk alapján az alábbiak mellett mint köztitermékek is felhasználhatók.

Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatással rendelkeznek, elsősorban mint a

3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A (HMGCoA) reduktáz versenyképes inhibitorai, és ennek következtében inhibitorai a koleszterin-bioszintézisnek, amint azt az alábbi kísérletek igazolják.

A Kísérlet: a HMG —CoA reduktáz gátló hatásának in vitro mikroszomális meghatározása, ahogyan azt a 114.027. számú európai szabadalmi leírás ismerteti.

*B Kísérlet: koleszterin bioszintézis gátlása in vivő, ahogyan azt a 114.027. számú európai szabadalmi leírás ismerteti.

A találmány szerinti vegyületek így mint lipoproteincsőkkentő és ateroszklerózis elleni szerek használhatók.

Javasolt megfelelő napi dózis hiperlipoprotcinémia és ateroszklerózis kezelésére körülbelül 0,1 — 2000 mg, előnyösen 0,1 —150 mg, célszerűen osztott dózisokban, 1-4-szer naponta vagy késleltetett formában beadva. A tipikus dózisegység orális beadásra 0,025 — 500 mg.

Az (1) általános képletű vegyületek hasonló módon adhatók be, mint az ilyen indikációknál használatra javasolt ismert vegyületek, például a Compactin vagy Mevinolin. Egy bizonyos vegyület megfelelő napi dózisa számos faktortól függ, így relatív hatáspotenciáljától. Megállapítottuk például, hogy az előnyös vegyületek (a 3. és 14. példák szerinti vegyületek) ED5Q-értéke 0,05, illetve 0,013 mg/kg a B kísérletben, összehasonlítva a Compactin 3,5 mg/kg és a Mevinolin 0,41 mg/kg értékeivel. Ezért javallt, hogy a találmány szerinti vegyületeket hasonló vagy jelentősen kisebb dózisokban adjuk be, mint azt a Compactin vagy a Mevinolin esetében javasolták.

A találmány szerinti vegyületek beadhatók szabad sav formájában vagy fiziológiásán elfogadható alkilészter formájában, például ami egyúttal fiziológiásán hidrolizálható is; vagy ennek egy laktonja vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója formájában.

A vegyületek beadhatók magukban vagy gyógyszerészetileg elfogadható hígító- vagy hordozóanyagokkal és adott esetben más kötőanyagokkal keverve, és beadhatók orálisan, tabletták, elixírek, kapszulák vagy szuszpenziók alakjában vagy perenterálisan, injektálható oldatok vagy szuszpenziók alakjában.

Az elkészítés és beadás egyszerűsége szempontjából az előnyös gyógyszerészeti készítmények a szilárd készítmények, elsősorban a tabletták és a szilárd anyaggal vagy folyadékkal töltött kapszulák.

Ezeknek a készítményeknek az előállítása ugyancsak a találmány tárgyát képezi.

A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik.

1. példa (E)-transz-6S-(2’-[4”-(4”'-Fluor-fenil)-l”-(l”’-metil-etil)-3”-fenil-lH-pirazol-5”-ill-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on (IAb képletű 1. vegyület, transz izomer: 4R.6S forma) (R|= izopropil, R₃ = p-fluor, R₂, R₃, R₆,R₇= H,X= (E)-CH = CH-)

1. Művelet (AA reakció) t»-(4-Fluor-fenil)-acetofenon (XXXIIIa vegyület) (XXXIII típus; R_s= p-F, R₂, R₃, R₆ = H).

5,27 ml (42 mmól) 4-fluor-benzil-bromidot keverés közben, nitrogénatmoszférában, lassan, 45 perc alatt, olyan ütemben, hogy a reakciókeverék enyhe visszafolyatás alatt legyen, 928 mg (38 mmól) magnéziumforgácshoz adunk 38 ml vízmentes dietil-éterben. A reakciókeveréket hagyjuk 20-25 ’C-ra lehűlni, 5 perc alatt 5 ml vízmentes dietil-éterben 2,96 ml (29 mmól) benzonitrilt adunk hozzá, és a reakcióelegyet 3 órán át 20 - 25 ’C-on keverjük, miközben azt végig nitrogénatmoszférában tartjuk. Ezután a reakciókeveréket lassan jéghidet 10%-os sósavba öntjük és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist dietil-éterrel ötször és etil-acetáttal kétszer extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, egyszer

-131

HU 198711 Β telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatlal és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 450 ml forró petroléterben feloldjuk, az oldatot szűrjük és lehűtjük, így kapjuk a terméket mint piszkosfehér szilárd anyagot, olvadáspontja 109-110’C.

2. Művelet (AR reakció) l-f2^,-(4^,’-Fluor-fenil)-l’-fenil-etilidénl-2-(r-metil-etil)-hidrazin (XXXVa vegyület) (XXXV típus; R₅ = p - F, 1^2» ^3« Rj ~ Í'C₃H₇) g (14,0 mmól) XXXIIIa) képletű vegyület,

2,45 ml (28 mmól) izopropil-hidrazin és 0,5 ml ecetsav keverékét 23 ml 95%-os etanolban 80 ’Con 1,4 órán át keverjük. A reakciókeveréket lehűtjük, az oldószer legnagyobb részét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékhoz metilén-dikloridot adunk. A metilén-dikloridos oldatot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz toluolt adunk és a keveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így kapjuk a terméket, mint kissé opálos sárga folyadékot.

Az izopropil-hidrazint a következőképpen szintetizáljuk: 9,39 ml (0,1 mól) 2-bróm-propánt lassan, 2 óra alatt, keverés közben, nitrogénatmoszférában, 20 — 25 ’C-on 48,4 ml (1 mól) hidrazin-hidráthoz adunk. Az adagolás alatt a hőmérséklet 40 ’C-ra emelkedik. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 60 °C-on 3, 25 órán át keverjük, majd 20 — 25 ’C-ra lehűtjük és díetil-éterrel 20 órán át folyamatosan extraháljuk. A dietil-étert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, így kapjuk a nyersterméket, amit úgy, ahogy van használunk fel. Forráspont: 106-107 7987 mbar.

4, Művelet (AD reakció)

4- (4’-Fluor-fenil)-5-metil-l-(r-metil-etil)-3-fenil-lH-pirazol (XXXVIIa képletű vegyület) (XXXVII típus; R$ = P ~ F, R₂, R₃, R₆, « H, Rj - i-C₃H₇)

1,6 g (5,1 mmól) (XXXVIa) képletű vegyület és 0,656 g (10,2 mmól) kálium-hidroxid keverékét 51 ml bisz(2-metoxi-etil)-éterben 80 ’C-on nitrogénalmoszférában 2 órán át keverjük, majd további 0,75 g kálium-hidroxidot adunk hozzá, a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 80 ’C-on 2 órán át és 20-25 ’C-on 16 órán át keverjük, majd 300 ml desztillált vízbe öntjük. A keveréket 3x150 ml dietil-éterrel és 1x200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 500 ml jéghideg 3%-os sósavval és kétszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot néhány percig 90—100 “C-on tartjuk, majd kevés kloroformot és n-hexánt adunk hozzá és az oldatot zárt edényben -78 ’C-ra lehűljük, így kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 139-140 ’C.

5. Művelet (AH reakció)

5- Bróm-metil-4-(4’-fluor-fenil)-1-( l’-metil-etil)-3-fenil-lH-pirazol (XLIVa képletű vegyület) (XLVI típus; R₃ = p-F, R₂, R₃, R₆= H,R,= í-C₃H₇,Y= Br)

0,9 g (3,06 mmól) (XXXVIIa) képletű vegyület, 654 mg (3,67 mmól) N-bróm-szukcinimid és 37 mg 5 mól%-os dibenzoil-peroxid keverékét

61,2 ml széntetrakloridban 45 percig 80 ’C-on nitrogénalmoszférában keverjük. A reakciókeveréket 20-25 ’C-ra lehűtjük, megszűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így kapjuk a nyersterméket mint halvány sárga olajat. A termékhez petrolétert adva, az részben kikristályosodik. Egy analitikai minta olvadáspontja petroléterből végzett átkristályosítás után 93 - 95 ’C.

3. Művelet (AC reakció) l-Acetil-2-f2’-(4”-fluor-fenil)-r-fenil-etilidénl-l-( l'-metil-etil)-hidrazin (XXXVIa képletű vegyület) (XXXVI típus;

R₅ = p — F, R₂, R₃, R₆ = H, R, = i-C₃H₇).

3,97 g (< 14 mmól) nyers (XXXVa) képletű vegyület 140 ml toluollal készített oldatához 3,9 ml (28 mmól) trietil-amint adunk, a keveréket 0 — 5 ’C-ra IchűtjtÁ, 1,24 ml (17,5 mmól) acetilkloridot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük, amely fokozatosan felmelegszik 20-25 ’C-ra. Ezután 500 ml dietil-étert adunk a reakcióké véré khez, az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ezután toluolt adunk a maradékhoz és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 160 g kovasavgélen kromatografáljuk, eluensként 75% dietil-étert tartalmazó n-hexánt használva. A terméket tartalmazó frakciókat (vékonyréteg-kromatográfiával megállapítva) egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, az így kapott termék sárga olaj.

6. Művelet (A reakció)

4-(4’-fluor-fcnil)-l-(l’-metil-etil)-3-fenil-5-trifenil-foszfónium-metil-lH-pirazol-bromid (Illa képletű vegyület) (III típus; Py= PyA, Rj = -i-C₃H₇, R5 = p-F, R₂, R₃, R₆ = Η, Y » Br)

0,6 g (1,77 mmól) (XLIVa) képletű vegyület (az előző művelet szerinti olajos termék) és 0,58 g (2,21 mmól) trifenil-foszfin keverékét 42 ml toluolban 45 percig 80 ’C-on nitrogénatmoszférában keverjük. Ezután a reakciókeveréket hagyjuk lehűlni 20-25 ’C-ra, a szilárd fehér terméket kiszűrjük és dietil-éterrel mossuk.

7. Művelet (EL és B reakció) (E)-transz-4R-( Γ, l’-Dimetil-etil-difenil-szililoxi)-6S-(2’-f4”-(4^,”-fluor-fenil)-l”-(l”^,-metil-etil)-3”-fenil-lH-pirazol-5’^>-ill-etenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on (Va képletű vegyület) és (2) izomerje (Vb képletű vegyület) (V típus; Py = PyA, Rj» iC₃H₇, R_s- p-F, R₂, R₃, R₆- H, Pro» Pro’,

-141

HU 198711 Β

X”- (E)-CH=CH vagy (Z)-CH-CH-, transz izomer; 4R.6S forma) (a) lransz-4R-(r, Γ-dimetÍl-elil-difenil-szilil-oxi)-6S-formil-2H-pirán-2-on (IVa képletű vegyület) (IV típus, transz izomer; 4R.6S forma)

200 mg (0,526 mmól) (a) transz-4R-(r,l’-dimelil-etil-difenil-szilil-oxi)-6S-vinil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on (XCIIa képletű vegyület; XCII típus transz izomer; 4R,6S forma) 26 ml metilén-dikloriddal készített oldalánózont buborékoltatunk át, miközben —78 ’C-on keverjük, amíg az oldat kék színű lesz (körülbelül 5 perc) és fecskendővel 0,5 ml dimetil-szulfidot hozzáadva a reakciót leállítjuk. A reakciókeveréket 20 — 25 ’C-ra felmelegítjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és az esetleg viszszamaradó oldószert nagyvákuumban elpároljuk, így kapjuk a terméket mini olajat.

(b) 501 mg (0,789 mmól) (Hla) képletű vegyületet nagyvákuumban 2 órán át szárítunk (a jelenlévő oldószernyomok eltávolítása céljából) és 7,89 ml száraz tetrahidrofuránban feloldjuk. Az oldatot —30 ’C-on nitrogénatmoszférában keverjük és fecskendővel 570 μΐ 1,7 mólos nhexános n-butil-lítiumot (0,969 mól) adunk hozzá. így ilid-oldatot kapunk (Illa képletű vegyület, amely -O-^P + ÍQHsjjBr csoport helyett CH = P(C₆H₅)₃ csoportot tartalmaz).

(c) A (b) rész szerinti ilid-oldatot keverés közben — 30 °C-on nitrogénatmoszférában fecskendővel hozzáadjuk a (IVa) képletű vegyület (a) lépés) 5,26 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához, és a reakcióelegyet a fenti körülmények között 1 órán át keverjük, majd a reakciót 5 ml telített ammónium-klorid-oldattal leállítjuk. A keveréket 150 ml dietil-éterrel extraháljuk, a dietil-éteres extraktumot kétszer mossuk telített nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így nyers terméket kapunk barna hab alakjában.

(d) A (c) szerinti barna habot 50%-os dietil-éter —n-hexán keverékkel háromszor eldörzsöljük, a dietil-éter —n-hexános oldatokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így olajat kapunk. Az olajat 40 g kovasavgélen kromatografáljuk, eluensként 50 —50%-os dietil-éter —n-hexán keverékét használva. Az egyes termékeket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így kapjuk az (E) olefint (Va képletű vegyület) és a (Z) olefint (Vb képletű vegyület) olaj alakjában. Az (E) olefint előbb eluálják, mint a (Z) olefint.

8. Művelet (b) reakció) (E)-transz-6S-(2’-[4^,’-(4^,”-fluor-fentl)-r*-(r”-metil-etil)-3^,,-fenil-lH-pirazol-5^,’-ill-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on (1. vegyület)

36,6 mg (0,056 mmól) (Va) képletű vegyület 2,8 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, 20 — 25 “C-on, nitrogénatmoszférában fecskendővel 16,2 μΐ (0,28 mmól) jégecetet csepegtetünk. Ezután fecskendővel 16,2 μΐ 1 mólos tetrahidrofurános tetra-n-butil-ammónium-fluoridol (0,224 mmól) adunk a reakciókeverékhez, és 20 — 25 ’C-on hidrogénatmoszférában

3,75 órán át keverjük, majd 20 ml jéghideg vízbe öntjük. A keveréket dietil-éterrel négyszer extraháljuk, a dietil-éteres extraktumokat egyesítjük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50%-os dietil-éter —petroléter keverékkel mossuk, így kapjuk a terméket mint fehér szilárd anyagot. Olvadáspont; 216 ’C (214 ’C-on sárgul és zsugorodik); [aj^o - —6,86° (CH₃COOH₃, c = 0,35).

2. példa (Z)-transz-6S-(2^,-14^,,-(4”’-nuor-fenil)-l”-(r”-mctil-etil)-3”-fenil-lH-pirazol-5”-il1-etenil)-4R-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on (IAb képletű 2. vegyület) (szubsztituensek mint az 1. vegyületnél, kivéve X= (Z)CH = CH)

A terméket 34 mg (0,052 mmól) (Vb) képletű vegyületből állítjuk elő az 1. példa 8. művelete szerinti eljárással, 15,0 μΐ (0,26 mmól) jégecetet, 208 /il I mólos tetrahidrofurános letra-n-butilammónium-fluoridot és oldószerként 26 ml tetrahirofuránt használva. A reakcióidő 24 — 28 óra. Olvadáspont: 190 ’; [a]²⁵^ = +171,37°, (c= 0,51, metilén-diklorid).

3. példa

Eritro-(E)-3R,5S-Dihidroxi-7-[4’-(4”-fluor-fenil)-r-(l”-metil-etil)-3’-fenil-lH-pirazol-5’-iH-hept-6-enoát-nátriumsó (IAa képletű 3. vegyület nátriumsó formájában, eritro izomer, 3R,5S forma) (a szubsztituensek mint az 1. vegyületnél)

11,1 mg (0,0264 mmól) 1. vegyület 2 ml metanollal készített oldatához keverés közben 20 — 25 ’C-on fecskendővel 50,16 μΐ 0,5 n nátrium-hidroxid-oldatot (0,0251 mmól) adunk, és a reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 3 órán át nitrogénatmoszférában keverjük.

A metanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot 2 ml vízben feloldjuk. A vizes oldatot dietil-éterrel elővigyázatosan extraháljuk és a dietil-éter utolsó nyomait csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A vizes oldatot — 78 ’Cra lehűtjük és nagyvákuumban liofilizáljuk, így kapjuk a terméket mint szabadon folyó halványsárga habot, amely 166 ’C-on sötétedni kezd és 215 ’C-on csaknem teljesen fekete szén lesz.

NMR spektrum (CDC1₃ + CD₃OD): 1,53 (d, J = 6,5Hz), 1,5 (m,2H), 2,3 (m,2H), 4,1 (bm,lH),

4,3 (bm,lH), 4,65 (m,J = 6,5Hz, IH), 5,62 (dd, J^lóHz, J₂ = 5Hz, IH), 6,48 (d,J = 16Hz, IH),

6,9-7,4 (m,9H).

4. példa

Eritro-(E)-3R,5S-Dihidroxi-7-[4’-(4^,,-nuor-fenilbr-fr’-metil-etiQ-S’-fenil-lH-pirazol-ő’-ill-hept-6-enoát-nátriumsó (IAa képletű 4. vegyület nátriumsó formájában, eritro izomer, 3R,5S forma) (szubsztituensek mint a 2. vegyületnél).

-151

HU 198711 Β

A 3. példában leírtakhoz hasonlóan járunk el, a 2. vegyületből kiindulva.

5. és 6. példa

Metil-eritro-(E)-3₍5-dihidroxi-7-f4’-(4”-fluor-fenilj-l'-í r’-mettl-etil)-3’-fenil-lH-pirazol-5'-ill-hept-6-enoát (lAa képletű 5. vegyület metilészter formájában, eritro izomer) (E)-transz-6-(2’-[4”-(4’'’-fluor-fenil)-r^>-(l”’-metil-etil)-3”-fenil-lH-pirazol-5’^>-ill-etenil)-4-hidroxi-3A5-6-tetrahidro-2H-pirán-on (lAb képletű 6. vegyület, transz izomer) (Rj = Í-C3H7, Rs= p-F, Rí, R3, R₄, R₆, R₇ = H, R₁₀= H,X= (E)-CH = CH ).

1. Művelet (F) reakció

Metil-eritro-(E)-3,5-[di-(r,r-dimetil-etil-difenil-szilil-oxi)l-7-f4’-(4”-fluor-fenil)-r-(l”-metil-etilj-S’-fenil-lH-pírazol-S’-ilj-hept-ó-enoát (Xla képletű vegyület, eritro izomer) (Py = Pya, X’”= (E)-CH=CH-, R_s = p-F, ^R2.^R3,^r6 = ^H> ^Rl= ‘ C3H7, Pro= Pro’, R₁₃ = ch₃)

A terméket 0,7 g (1,1 mmól) (Illa) képletű vegyületből, 0,7 g (1,1 mmól) metil-eritro-3,5-di-(r,r-dimetil-etiI-difenil-szíli-oxi)-6-oxo-hexanoátból, 1,4 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítiumból (2,2 mmól) és 25 ml száraz tetrahidrofuránból, mint oldószerből, lényegileg az 1. példa 7. művelet (b) és (c) részei szerint állítjuk elő.

2. Művelet

Metíl-eritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-[4'-(4”-fluor-fenil)-l’-(l”-mtil-etil)-3'-fenil-lH-pirazol-5’-ilf-hept-6-enoát (5. vegyület) és (E)-transz-6-(2’-(4^,’-(4”^,-íluor-fenil) 1”-(1’”-metil-ettl)-3^,’-fenil-lH-pirazol-5’^>-ill-etenil)-4-hidroxi-3,4,5-tetrahidro-2H-pirán-2-on (6. vegyület) (a) 0,83 g (0,9 mmól) nyers (Xla) képletű vegyület, 0,42 ml (7,2 mmól) jégecet és 20 ml tetrahidrofurán keverékéhez (3,6 mmól) adunk, és a reakcióelegyet 24 órán át 20 - 25 ’C-on keverjük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A keveréket dietil-éterrel extraháijuk, a díetil-éteres extraktumot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és a dietil-étert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon (2,5 cm x 20,3 cm) kromatografáljuk, eluensként metil-terc-butiléter-n-hexán-aceton (7:2:1) keverékét használva. A főtermék első komponensét tartalmazó frakciókat (vékonyréteg-kromatográfiával megállapítva) egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így kapjuk az

5. vegyületet mint olajat.

NMR spektrum (CDC1₃): 1,46-1,58 (m, 2H), 1,58 (2, 6H, 2,46 (d, 2H), 3,10-3,70 (bm, 2H), 3,72 (s, 3H). 4,20 (m, IH), 4,42 (m, IH),

4,65 (m, IH), 5,60 (dd, IH), 6,52 (d, IH), 7,00 (t, 2H), 7,12-7,25 (m, 5H), 7,35 - 740 (m, 2H).

A termék racemát, amit rezolválva a 3R,5S és 3S.5R cnantíomereket kapjuk.

(v) A főtermék második komponenséi tartalmazó frakciókat (lásd az a) lépést) egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így kapjuk a

6. vegyületet kristályos tűk alakjában. A termék racemát, amit rezolválva a 4R,6S és 4S,6R enantiomereket kapjuk.

7. példa

Eritro-(E)-3,5-Dihidroxi-7-f4'-(4^>>-fluor-fenil) r-(l”-metil-elil)-3’-fenil-lH-pirazol-5-ill-hept-6-enoát-nátriumsó (7. vegyület, mint az 5. vegyület, de nem metilészter, hanem nátriumsó alakjában) mg (0,026 mmól) 6. vegyület, 0,05 ml 0,5 n nátrium-hidroxid (0,25 mmól) és 5 ml 95%-os etanol keverékét 2 órán át 20 — 25 ’C-on keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot körülbelül 3 ml vízben feloldjuk, az oldatot dietil-éterrel kétszer mossuk és liofilizáljuk. fgy kapjuk a terméket szilárd hab alakjában.

NMR spektrum (CDCI3 + CD3OD):

1,4-1,5 (m, 2H), 1,58 (d, 6H), 2,18-2,5 (m, 2H), 4,1 (m, IH), 4,36 (m, IH), 4,68 (m, IH),

5,65 (dd, IH), 6,51 (d, IH), 6,92-7,05 (m, 2H),

7,10-7,40 (m, 7H).

A termék racemát, amit rezolválva a 3R,5S és 3S,5R enantiomereket kapjuk.

8. példa

Etil-(E)-3,5-dihidroxi-7-f3’-(4”-fluor-fenil)-5'-(l”-metil-etil)-l^,-fenil-lH-pirazol-4^,-il]-hept-6-enoát (ICa képletű 8. vegyüld, etilészter alakjában) (Rj = i-C₃H₇, R_s= p-F, R₂, R₃, R₆= H, X = (E)-CH = CH-)

1. Művelet (CA reakció)

N-(4-Fluor-benzoil-N^,-fenil-hidrazin (LXHIa képletű vegyület) (LXIII típus; Rj = p-F, ^R2> ^r3> ^r6^{= h}) ml (0,25 mól) fenil-hidrazin és 35 ml (0,25 mól) trietil-amin keverékéhez 500 ml vízmentes dietil-éterben keverés közben —10 ’C-on nitrogénatmoszférában 30 perc alatt 30 ml (0,25 mól)

4-fluor-benzoil-kloridot csepegtetünk. A reakciókeveréket hagyjuk 20 — 25 ’C-ra melegedni és 3 órán át nitrogénatmoszférában keverjük. Az így kapott szilárd terméket kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és körülbelül 600 ml metilén-dikloridban feloldjuk. A metilén-dikloridos oldatot szűrjük és csökkentett nyomáson csaknem szárazra pároljuk, majd n-hexánt adunk a maradékhoz, így kapjuk a nyers szilárd terméket. A nyersterméket tetrahidrofuránban feloldjuk, a trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott terméket acetonból átkristályosítjuk, olvadáspontja 181 — 186 ’C.

2, Művelet (CB reakció)

4-Fluor-benzoilklorid-N-fenil-hidrazon (LXIVa képletű vegyület) LX1V típus; Rs = p-F,R₂,R₃,R₆= H)

8,6 g (41 mmól) foszfor-pentaklorid, 8,0 g (35 mmól) (LXllla) képletű vegyület és 60 ml vízmentes dietil-éter keverékét 16 órán át nitrogénatmoszférában visszafolyatással melegítjük, majd 20-25 ’C-ra lehűljük, hozzáadunk 15 g fenol 20

-161

HU 198711 Β ml dietil-éterrel készített oldatát, a reakcióelegyet 5 percig keverjük, nagyon lassan (a reakció exoterm) 15 ml metanolt adunk hozzá, és a keveréket 70 — 75 ’C-on bepároljuk, majd hűtőszekrényben 16 órán át hidegen tartjuk. így kristályos terméket kapunk, amit 5% vizet tartalmazó hideg acetonnal mosunk. A termék olvadáspontja 118-121 ’C.

3. Művelet (CC reakció)

Etil-3-(4’-fluor-fenil)-5-(l’-metÍl-etil)-l-fenil-lH-pirazol-4-karboxilát (LXVIa képletű vegyület) LXVI típus; Py = PyC, Rj- -Í-C3H7, R₅ = p - F, R₂, R₃, R₆ - H, R₁₅= -C₂H₅).

0,28 g (12,0 mmól) nátriumot 20 — 25 °C-on keverés közben feloldunk 40 ml vízmentes etanolban, keverés közben 20-25 ’C-on hozzácsepegtetünk 2,0 ml (12,0 mmól) izobutiril-ecetsavetilésztert, az elegyet 20 — 25 ’C-on 15 percig keverjük, részletekben 3,0 g (12,0 mmól) (LXIVa) képletű vegyületet adunk hozzá szilárd alakban (a hőmérséklet 35 ’C-ra emelkedik) és a reakciókeveréket 20-25 ’C-on 4 órán át keverjük, miközben a reakciókeveréket végig nitrogénatmoszférában tartjuk. A reakciót 10 ml 10%-os sósavval leállítjuk, és a keveréket csökkentett nyomáson bepároljuk (aminek eredménye egy köztitermék dehidratálása). A maradékot dietiléterrel extraháljuk, a dietil-éteres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon (2,5 cm x 20,3 cm) flashkromatográfiának alávetjük, eluensként kloroformot használva, a kloroformot csökkentett nyomáson lepároljuk, így kapjuk a nyersterméket mint vörös olajat.

4. Művelet (CD reakció)

S-d'-Fluor-feniU-S-d’-metil-etilj-l-fenil-lH-pirazol-4-metanol (LXVIIla képletű vegyület) (LXVII1 típus; Pv= PyC, Rj= i-C₃H₇, R₂, R_3> R₆ = H, R_s = p-F)

3,0 g (8,5 mmól) (LXVIa) képletű vegyület 20 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatát keverés közben, 0 — 5 ’C-on, nitrogénatmoszférában 0,65 g (17,1 mmól) lítium-alumínium-hidrid 30 ml vízmentes dietil-éterrel készített szuszpenziójához adjuk, és a reakcióelegyet a fenti körülmények között 3 órán át keverjük. A reakciót körülbelül 5 ml etil-acetáttal leállítjuk és 10 ml 10%-os sósavat adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároijuk. A szilárd maradékot n-hexán-kloroform (5:1) keverékéből átkristályosítjuk, így 144-147 ’C olvadáspontú kristályos terméket kapunk.

5. Művelet (CE reakció)

4-Klór-metil-3-(4^>-fluor-fenil)-5-d^,-mctil-etil)-l-fenil-lH-pirazol (LXXa képletű vegyület) (LXX típus; Py~ PyC, R) = i-C₃H₇, Rj= p-F, R₂, R₃, R₆= H, Y’= Cl)

2,0 g (6,5 mmól) (LXVIIla) képletű vegyület, 0,6 ml (8,2 mmól) tionil-klorid és 20 ml benzol (reagens minőségű) keverékét nitrogénatmoszférában 4 órán át visszafolyatással melegítjük, majd 16 órán át 20 — 25 ’C-on nitrogénatmoszférában keverjük. A feleslegben lévő tionil-kloridot és a benzolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, még benzolt adunk hozzá és a keveréket csökkentett nyomáson kétszer bepároljuk, s a maradékot nagyvákuumban szárítjuk. A terméket petroléter hozzáadásával kristályosítjuk, olvadáspontja 124—128 ’C.

6. Művelet (A reakció)

3-(4^,-Fluor-fenil)-5-(l’-metil-etil)-l-fenil-4-trifenil-foszfónium-metil-lH-pirazol-klorid (Illb képletű vegyület) (III típus; Py=> PyC, Rj« i-C₃H₇, R₅ = p-F, R₂, R₃, R₆= Η, Y » Cl)

Az 1. példa 6. műveletéhez hasonlóan végezzük.

7. Művelet (F reakció)

Etil-3,5-di-()r,r-dimetil-etil-difenil-szilil-oxi)-7-[3’-(4”-fluor-fenil)-5-’-(l-metil-etil)-r-fenil-lH-pirazol-4’-il|-hept-6-enoát (Xlb képletű vegyület)

Az eljárást az 5. és 6. példa 1. művelete szerint végezzük. A kiindulási vegyület, a 3,5-di-(r,r-dimetil-elil-difenil-szilil-oxi)-6-oxo-hexanoát az eritro és treo körülbelül 4:1 arányú keveréke. A terméket szilárd hab alakjában kapjuk.

A termék az (E)-eritro, (E)-treo, (Z)-eritro és (Z)-treo racemátok keveréke, amelyben az (E) izomerek és (Z) izomerek aránya körülbelül 2:1 és az eritro izomerek és treo izomerek aránya körülbelül 4:1. A négy izomer a szokásos eljárásokkal szétválasztható. Mindegyik eritro racemát rezolválható a 3R,5S és 3S,5R enantiomerekre és mindegyik treo racemát rezolválható a 3R,5R és 3S,5S enantiomerekre.

8. Művelet (c) reakció)

Etil-(E)-3,5-dihidroxi-7-[3^,-(4”-fIuor-fenil)-5’-(l”-metil-etil)-r-fenil-lH-pirazol-4-’-ilj-hept-6-enoát (8. vegyület)

Az eljárást az 5. és 6. példa 2. művelete szerint végezzük (20 — 25 ’C, 72 órán át, 40 ’C 24 órán át). A termék az (E)-eritro és (E)-treo racemátok körülbelül 4:1 arányú keveréke, amelyek a szokásos eljárásokkal szétválaszthatók. Az elsőt rezolválva kapjuk a 3R,5S és 3S,5R enantiomereket és a másodikat rezolválva kapjuk a 3R,5R és 3S,5S enantiomereket.

9-11. példa (E)-transz-6-(2^,-f3’^,-(4^,,,-fluor-fcnil)-5^,,-(l”’-metil-etÍl)-l”-fenil-lH-pirazol-4^,,-ill-etenil)-4-hidro«-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on (ICb képletű 11. vegyület, transz izomer) (Rj - i-C₃H₇, R₃ ^w p-F, R₂, R₃, H, X« (E)-CH»CH-)

-171

HU 198711 Β (a) 65 mg (0,14 mmól) 8. vegyület, 0,32 ml 0,5 d nátrium-hidroxid-oldat (0,16 mmól) és 10 ml etanol keverékét 20 — 25 “C-on 2 órán át keverjük, majd a keveréket csökkentett nyomáson csaknem szárazra pároljuk. Az így kapott 9. vegyület (- 8. vegyülettel nem etilészter, hanem nátriumsó formájában) az eritro és treo racemátok körülbelül 4:1 arányú keveréke.

(b) Az (a) lépés szerinti terméket vízben feloldjuk és 10%-os sósavval megsavanyítjuk, az oldatot dietil-éterrel extraháljuk, a dietil-éteres extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így olajat kapunk, ami a 10. vegyület (9. vegyülettel nem nátriumsó, hanem szabad sav formájában) eritro és treo racemátjainak körülbelül 4:1 arányú keveréke.

(c) A (b) lépés szerinti terméket feloldjuk 10 ml metilén-dikloridban (reagens minőségű), hozzáadunk 100 mg N-ciklohexil-N’-[2’-(N”-metil-morfolínium)-etil]-karbodiimid-p-toluolszulfonátot, és a reakcióelegyet 20 — 25 °C-on 3 órán át keverjük, majd nátrium-klorid-oldatba öntjük. A keveréket dietil-éter és tetrahidrofurán 1:1 arányú keverékével extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Sárga olajat kapunk, az olajat kovasavgél-oszlopon (1,25 cmx

20,3 cm) flash-kromatográfiának alávetjük, eluensként metil-terc-butil-éter — n-hexán - aceton (7:2:1) keverékét használva, így kapjuk a 11. vegyületet.

NMR spektrum (CDC1₃): 1,23 (d, 6H), 1,50-2,0 (m, 2H), 2,21 (s, IH), 2,42-2,74 (m, 2H), 3,08 (m, IH), 4,28 (m, IH), 5,15 (m, IH), 5,50 (dd, IH), 6,68 (d, IH), 7,00 (t, 2H), 7,31-7,58 (tn, 7H).

A termék racemát, amit rezolválva a 4R,6S és 4S,6R enantiomerek állíthatók elő.

12. példa

Eritro-(E)-3,5-Dihidroxi-7-f3’-(4”-fluor-feniI)-5^,-(l”-metil-etil)-l’-fenil-lH-pirazol-4^,-ill-hept-6-enoát-nátriumsó (12. vegyület = 9. vegyülettel, de mint eritroizomer)

A terméket a 7. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő. A termék racemát, amely rezolválható a 3R,5S és 3S,5R enantiomerekké.

13. példa

Etil-( í )-eritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-[5’-(4'’-fluor-fenil)-3’-(l”-metil-etil)-l’-fenil-lH-pirazol-4’-ill-hept-6-enoát (IDa képletű 13. vegyület, etil-észter formájában, eritro izomer) (Rl “ i-C₃H7, Rj «= p-F, R₂, R₃, R₆ » Η, X (E)-CH = CH)

1. Művelet (DA reakció)

Etil-2-(4’-fluor-benzoil)-4 metil-3-oxo-pentanoát (LXXIIIa képletű vegyület) (LXXIII típus:

Rj - í-C₃H₇, Rí - p-Ft, R₆ - H, Rjj - C₂H₅₎

21,0 g (524 mmól) 60%-os ásványolajos nátrium-hidridet hexánnal kétszer átmosunk, a hexánt dekantáljuk, a nátrium-hidridet nitrogénáramban szárítjuk és 500 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk. A szuszpenziót 0 ’C-ra lehűtjük, 50,0 g (238 mmól) etil-3-(4’-fluor-fenil)-3-oxopropanoátot csepegtetünk 0 °C-on 20 perc alatt hozzá, a reakciókeveréket hagyjuk 20 — 25 ’C-ra melegedni, ezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 0 ’C-ra lehűtjük. Ezután a reakciókeverékhez 38,0 g (357 mmól) izobutiril-kloridot csepegtetünk keverés közben 0 ’C-on, a reakciókeveréket hagyjuk 20 — 25 ’C-ra melegedni, ezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 0 ’C-ra lehűtjük, végig nitrogénatmoszférában keverve. A reakciót 0 ’C-on vízzel leállítjuk, elegendő vizet adva hozzá, hogy homogén keveréket alkosson, a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson lepároljuk, a vizes oldatot pH = 1-re 10%-os sósavval megsavanyítjuk és 2x200 ml dietil-éterrel extraháljuk. A dietil-éteres extraktumokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így kapjuk a nyersterméket mint narancsszínű olajat.

2. Művelet (DB reakció)

Etil-5-(4’-fluor-fenil)-3-(l’-metil-etil)-l-fenil-lH-pirazol-4-karboxilát (LXXIVa képletű vegyület) (LXXIV típus; Py= PyD, Rj = i-C₃H7, Rj = p-Ft, R₂, R₃, Rg = H, Rj₅= C₂H₅)

72,99 g (< 238 mmól) nyers (LXXIIIa) képletű vegyület 300 ml jégecettel készített oldatához keverés közben, 20—25 ’C-on, nitrogénatmoszférában 38,6 g (357 mmól) fenil-hidrazint adunk részletekben (az adagolás kissé exoterm), és a reakciókeveréket 20 — 25 ’C-on nitrogénatmoszférában 16 órán át keverjük, majd 700 ml vízbe öntjük. A keveréket 2x200 ml dietil-éterrel extraháljuk, a dietil-éteres extraktumokat egyesítjük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk (amíg a vizes fázis lúgos marad), telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így narancsszínű kocsonyás anyagot kapunk. Ezt petroléterrel eldörzsöljük, így kapjuk a terméket sárga por alakjában, olvadáspontja 91,5 — 93 ’C.

3. Művelet (DC reakció)

5-(4’-Fluor-fenil)-3-(r-metil-etil)-l-fenil-lH-pírazol-4-metanol (LXXVIa képletű vegyület) (LXXVI típus; Py = PyD, R, - i-C₃H₇, R₅ = p-F, R₂,. R₃, R₆ H).

Az eljárást a 8. példa 4. művelete szerint végezzük. A nyersterméket sárgásbarna por alakjában kapjuk.

4. Művelet (GA reakció)

5-(4’-Fluor-fenil)-3-(r-metil-etil)-l-fenil-lH-pirazol-4-karbaldehi5 (CHa képletű vegyület) (CCII típus; TyPyD, Rj» i-C₃H7, Rj ·= p—F, R₂, R₃, R$ » H)

33,95 g (< 109 mmól) nyers (LXXVIa) képletű vegyület 250 ml metilén-dikloriddal készített

-181

HU 198711 Β oldatát keverés közben 20 — 25 “C-on gyorsan 70— 75 g (328 mmól) piridinium-klór-kromát 350 ml metilén-dikloriddal készített oldatához csepegtetjük, és a reakcióelegyet 4 órán át 20 — 25 ’C-on keverjük. Ezután 2,5 liter dietil-étert adunk a keverékhez, 12,7 cm-es kovasavrétegen szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Barna színű szilárd anagot kapunk, amit dietiléterből átkristályosítunk. így kapjuk a terméket mint fehér szilárd anyagot, olvadáspontja 110-112’C.

5. Művelet (GF reakció) Etil-(E)-3-[5’-(4”fluor-fenil)-3’-r^,-metil-etil)-r-fenÍl-lH-pirazol-4-il]-propenoát

761 mg (19 mmól) 60%-os ásványolajos nátrium-hidridet hexánnal kétszer átmosunk, a hexánt dekantáljuk, a nátrium-hidridet nitrogénáramban szárítjuk és 50 ml száraz tetrahidrofuránban szuszpendáljuk. A szuszpenziót —15 ’Cra lehűtjük, keverés közben —15 ’C-on 4,06 g (18 mmól) trietil-foszfono-acetátot csepegtetünk hozzá, a reakcióelegyet —15 ’C-on 45 percig keverjük, majd keverés közben —15 ’C-on hozzácsepegtetjük 5,59 g (18 mmól)) (CCIIa) képletü vegyület 50 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát, a reakcióelegyet —15 ’C-on 45 percig keverjük, majd hagyjuk 20 — 25 ’C-ra melegedni, a reakcióelegyet mindvégig nitrogénatmoszférában keverve. A reakciót 20 — 25 ’C-on telített ammónium-klorid-oldat becsepegtetésével leállítjuk, a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a szilárd maradékot etilacetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így kapjuk a nyersterméket mint sárga szilárd anyagot.

6. Művelet (GG reakció) (E)-3-)5’-(4”-Fluor-fenil)-3’-(l”-metil-etil)-r-fenil-lH-pirazol-4’-il1-prop-2-én-l-ol (CCXIIa képletü vegyület) (CCXII típus; Py = PyD, R)= i-C₃H7, Rs= p — F, R₂₎ R₃, = H)

6,59 g (< 17 mmól) nyers (CCXIa) képletü vegyület 150 ml száraz tetrahirofuránnal készített oldatához keverés közben 0 “C-on nitrogénatmoszférában 46,4 ml 1,5 mólos toluolos diizobutil-alumínium-hidridet (69,6 mmól) csepegtetünk, a reakcióelegyet 45 percig 1 ’C-on nitrogénatmoszférában keverjük, 0 ’C-on a reakciót telített nátrium-szulfát-oldat becsepegtetésével leállítjuk, az elegyet hagyjuk 20 — 25 ’C-ra melegedni, és az így kapott kocsonyás anyag feloldásához elegendő 11%-os sósavat adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist dietiléterrel extraháljuk, a szerves fázist és a dietiléteres extraktumot egyesítjük, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így kapjuk a nyersterméket sárga hab alakjában.

7. Művelet (GH reakció) (E)-3-[5^,-(4^,’-Flor-fenil)-3^,-(r^,-metil-etíl)-rfenil-lH-pirazol-4*-ill-propenal (CCIVa képletü vegyület) (CCIV típus; Py« PyD, Rl - -ÍC3H7, R5 = p-F, R2, R3, R6 = H)

36,8 g (423 mmól) aktíváit mangán-dioxid és 150 ml dietil-éterben oldott 6,13 g (< 17 mmól) nyers (CCXIIa) képletü vegyület keverékét 20— 25 ’C-on 16 órán át keverjük, majd 5,1 cm-es celite szűrőréteg segítségével megszűrjük. A celitet etil-acetáttal mossuk, az etil-acetátos mosófolyadékokat és a dietil-éteres szűrletet egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így sárga szilárd anyagot kapunk, amit dietil-éterből átkristályosítunk. így kapjuk a terméket sárga szilárd anyag alakjában. Olvadáspont: 146 —150’C.

8. Művelet

Etil-( + )-(E)-7-|5’-(4”-fluor-fenil)-3’-(l”-metil-etil)-r-fenil-lH-pirazol-4’-ill-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát

1,355 g (33,88 mmól) 60%-os ásványolajos nátrium-hidridet hexánnal átmosunk, a hexánt dekantáljuk, a nátrium-hidridet 100 ml száraz tetrahidrofuránban szuszpendáljuk, a szuszpenziót -15 ’C-ra lehűtjük, keverés közben —15 ’C-on 4,01 g (30,8 mmól) etil-acetátot csepegtetünk hozzá, a reakcióelegyet 30 percig —15 ’Con keverjük, keverés közben —15 ’C-on 20,1 ml

1,6 móllos hexán n-butil-lítiumot (32,3 mmól) csepegtetünk hozzá és a reakcióelegyet -15 ’Con 50 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 5,14 g (15,4 mmól) (CCIVa) képletü vegyületet csepegtetünk, és a reakciókeveréket —15 ’C-on 1 órán át keverjük, mindvégig nitrogénatmoszférában tartva. A reakciót -15 ’C-on telített ammóniumklorid-oldattal leállítjuk, majd az elegyet 20 — 25 ’C-ra melegítjük, a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot dietil-éter és víz között elosztjuk. A vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk, a dietil-éteres extraktumot és a dietil-éteres fázist egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így sárga habot kapunk, amit 350 g kovasavgél-oszlopon kromatografálunk, eluensként dietil-éter és hexán (1:1) keverékét használva. így kapjuk a terméket mint sárga olajat. A termék racemát, amely az R és S enantiomerekre rezolválható.

9. Művelet (a) reakció)

Etil-( l )-eritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-f5’-(4”-fluor-fenil)-3’-(l”-metil-etil)-r-fenil-lH-pirazol-4-ill-hept-6-enoát (13. vegyület)

5,42 g (11,67 mmól) 8, művelet szerinti vegyület 100 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 20 — 25 i-on fecskendővel 23,34 ml 1,0 mólos tetrahidrofurános tri-n-butil-boránt (23,34 mmól) adunk, a reakciókeveréken 2 percig keverés közben levegőt buborékoltatunk át, majd a reakciókeveréket 1 órán át 20 - 25 i-on keverjük, -78 i-ra lehűtjük, 2,21 g (58,35 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk hozzá, és az elegyet - 55 ’C-on 16 órán át és 0 ’C19

-191

HU 198711 Β on 1 órán át keverjük. Ha a vékonyréteg-kromatográfia még kiindulási anyag jelenlétére utal, akkor a reakcíókeveréket —55 ’C-ra lehűtjük és még 1,1 g (29,1 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk hozzá és a reakcióelegyet —55 ’C-on 16 órán át keverjük, majd 0 ’C-ra melegítjük, az elegyet mindvégig nítrogénatmoszférában keverve. A reakciót 0 ’C-on 10%-os sósav hozzáadásával leállítjuk (amíg a buborékolás megszűnik), a reakciókeveréket 20-25 ’C-ra melegítjük és dietil-éter és víz között megosztjuk. A vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk, a dietil-éteres extraktumot és a dietil-éteres fázist egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így tiszta olajat kapunk. Ezt az olajat 10 ml izopropanolban feloldjuk, az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, ezt az eljárást megismételjük, fgy halványzöld viaszos anyagot kapunk, a viaszt feloldjuk minimális mennyiségű forró izopropanolban, az oldatot hagyjuk 20 — 25 ’C-ra lehűlni és 64 órán át —30 ’C-on tartjuk. Az így kapott viaszos szilárd anyagot kiszűrjük és vákuumban szárítjuk. Fehér port kapunk (eritro-treo= körülbelül 9:1). A port izopropanolból átkristályositjuk, így viaszos szilárd anyagot kapunk, amit vákuumban szárítunk, így fehér port kapunk (eritro:treokörülelül 19:1). A fehér port 40 — 60 ’C hőmér sékletű metanolban 2 percig melegítjük, a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 40 — 60 °C hőmérsékletű metanolban 2 percig melegítjük, és a metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. Ezt a műveletet mégegyszer megismételve fehér habot kapunk, amit benzol-hexán keverékből átkristályosítunk, így kapjuk a terméket mint fehér szilárd anyagot, olvadáspontja 101 —104 ’C.

A termék az eritro és treo racemátok keveréke, amelyben az előbbi aránya az utóbbihoz körülbelül 9:1 és amely kívánt esetben a szokásos módon szétválasztható és így a tiszta eritro és treo racemátok állíthatók elő. Az elsőt rezolválva kapjuk a 3R,5S és 3S,5R enantiomereket, ezek közül az 3R,5S az előnyösebb és az utóbbit rezolválva kapjuk a 3R,5R és 3S,5S enantiomereket. Nem sztereoszelektív redukció alkalmazása, mind a négy enantiomer keverékét eredményezi, amelyben az eritro izomerek aránya a treo izomerekhez 3:2-2:3.

14. példa

Eritro-(í )-(E)-3,5-Dihidrtixi-7-[5’-(4”-fluor-fenil)-3^,-(r*-metil-etil)-l^,-fenil-lH-pirazol-4’-ill-hept-6-enoát nátriumsó (IDa képletű 14. vegyület nátriumsó alakjában, eritro izomer) (Rl· Í-C3H7, Rj=“ p-F, R₂, Rj, Rö¹ H, X- (E)-CH-CH-)

1,02 g (2,2 mmól) 13. vegyület 25 ml 95%-os etanollal készített oldatához 4,2 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldatot (2,1 mmól) adunk, az elegyet nitrogénatmoszférában 20 - 25 ’C-on 5 órán át keverjük, az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot dietil-éter és víz között megosztjuk. A vizes fázist dietil-éterrel kétszer mossuk és —78 ’C-on 16 órán át liofilizáljuk. A maradékot 20 — 25 ’C-ra melegítjük és még 16 órán át —78 ’C-on liofilizáljuk, így kapjuk a terméket mint pelyhes fehér szilárd anyagot. Az olvadáspont bomlás közben 205 - 210 ’C.

A termék az eritro és treo racemátok keveréke, amelyben az előbbi aránya az utóbbihoz körülbelül 19:1 és amely kívánt esetben a szokásos eljárásokkal szétválasztható, így a tiszta eritro és treo racemátokat kapjuk. Az elsőt rezolválva kapjuk a 3R,5S és 3S,5R enantiomereket, ezek közül a 3R,5S az előnyös, az utóbbi rezolválva kapjuk a 3R,5R és 4S,5S enantiomereket. A 13. példa 10 műveletében nem-sztereoszelektív redukció alkalmazásával kapott kiindulási anyag használata mind a négy enantiomer keverékét eredményezi, amelyben az eritro izomerek és treo izomerek aránya 3:2-2:3.

15. példa

Etil-(±)-eritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-[5^,-(3”,5”-dimetil-fenil)-3’-(l”-metil-etil)-r-fenil~lH-pirazol-A'-ill-hept-é-enoát (IDa képletű 15. vegyület mint etilészter, eritro izomer) (Rj = í-Cjh7> R5 = m-CH₃, R₆= mCH₃, R₂, R₃ = Η, X = (E)-CH = CH-)

A terméket mint szilárd habot etil-2-(3’,5’-dimetil-benzoil)-4-metil-3-oxo-pentanoátból a 13. példa 2 — 9. műveletei szerint állítjuk elő. A kiindulási vegyületet etil-4-metil-3-oxo-pentanoátból és 3,5-dimetil-benzoil-kloridból a DE reakcióval, a 13. példa 1. művelete szerint szintetizáljuk.

NMR spektrum (CDC1₃): 1,28 (t, J = 7,5Hz, 3H), 1,4 (d, J = 7,5Hz, 6H), 1,68 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,46 (m, 2H), 2,98 (bs, IH), 3,22 (m, IH),

3,74 (d, J = 2,5Hz, IH), 4,16 (q, J = 7,5Hz, 2H)

4,22 (m, IH), 4,39 (m, IH), 5,69 (dd, J, = 17,5Hz, J₂ = 7,5Hz, IH), 6,38 (d, J - 17,5Hz, IH, 6,79 (bs, 2H), 6,95 (bs, IH), 7,2 (m, 5H).

A termék az eritro és treo racemátok keveréke, amelyben az előbbi aránya az utóbbihoz körülbelül 9:1 és amely kívánt esetben a szokásos eljárásokkal szétválasztható a tiszta eritro és treo racemátokra. Az elsőt rezolválva kapjuk a 3R,5S és 3S,5R enantiomereket, és ezek közül az előbbi az előnyös, a másodikat rezolválva kapjuk a 3R,5R és 3S,5S enantiomereket. Nem-sztereoszelektív redukció alkalmazása mind a négy enantiomer keverékét eredményezi, amelyben az eritro izomerek aránya a treo izomerekhez 3:2— 2:3..

16. példa ( t )-eritro-(E)-3,5-Dihidroxi-7-[5’-(3^>,,5”-dimetil-fenil)-3'-(l”-metil-etil)-r-fenil-lH-pirazol-4’-ill-hept-6-enoát-nátriums6 (16. vegyület = 15. vegyülettel nem etilészter, hanem nátriumsó formájában).

A terméket a 15. vegyületből a 14. példa szerint állítjuk elő. Olvadáspont bomlás közben 203 - 210’C.

A termék az eritro és treo racemátok keveréke, amelyben az előbbi aránya az utóbbihoz körülbelül 9:1 és amely kívánt esetben a szokásos

-201

HU 198711 Β eljárásokkal szétválasztható a tiszta eritro és treo racemátokra. Az elsőt rezolválva kapjuk a 3R,5S és 3S,5R enantiomereket, és ezek közül az előbbi az előnyös, a másodikat rezolválva kapjuk a 3R,5R és 3S,5S enantiomereket. A 15. példa szerint előállított kiindulási anyagot használva, ahol azonban az utolsó művelet nem-sztereoszelektív redukció, mind a négy enantiomer keverékét eredményezi, amelyben az eritro izomerek aránya a treo izomerekhez 3:2-2:3.

A példákban vagy az egyébként leírtak szerint állíthatók elő a következő vegyületek is:

etil-(±)-eritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-[l^,,5’-difenil-3’-(l”-metil-etil)-lH-pirazol-4’-il]-hept-6-enoát (IDa képletű 17. vegyület, etilészter formájában, eritro izomer) (Rj= í-C₃H₇, R₂R₃R₅R₆ = H, X = (E)CH=CH)

NMR spektrum (CDC1₃): 1,16 (t, 3H), 1,41 (d, 6H), 1,72 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,96 (bs, IH), 3,25 (m, IH), 3,69 (bs, IH), 4,18 (q, 2H),

4,25 (m, IH), 4,42 (m, IH), 5,68 (dd, IH), 6,4 (d, IH), 7,24 (m, 10H);

(±)-eritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-[l’,5’-difenil-3’-(l”-metil-etil)-lH-pirazol-4’-il]-hept-6-enoát-nátriumsó (18. vegyület = 17. vegyület, de nem etilészter, hanem nátriumsó alakjában), olvadáspont bomlás közben 206 — 210 °C;

(±)-eritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-[5'-(4”-fluor-feniI)-3’-(l”-metil-etil)-l’-fenil-lH-pirazol-4’-il]-heptanoát-nátriumsó (IDa képletű 19. vegyület nátriumsó formájában, eritro izomer) (R₃= í-C₃H₇, R₅ = p-F, r₂, r₃, R₆ = H, X= -(CH₂)₂-), olvadáspont bomlás közben 198-210 °C;

NMR spektrum (CD₃OD): 1,36 (d, 6H), 1,55 (m, 4H), 2,3 (m, 4H), 3,66 (m, ÍH), 4,08 (m, IH), 7,2 (m, 9H).

transz-6-{2’-|l”,5”-di(4”’-fluor-fenil)-3”-(l”’-metil-etil)-lH-pírazol-4”-il]-etil}-4-hidroxÍ-3,4,5,6-telrahidro-2H-pirán-2-on, op.: 138 — 142 ’C (szabad savból).

A példákban előforduló valamennyi magmágneses rezonancia spektrumot szobahőmérsékleten 200 MHz-es spektrométerrel vettük fel. A kémiai eltolódások ppm-ben (¢) vannak megadva tetramelil-szilánra vonatkoztatva, és ahol egyetlen értéket adunk meg az éles szinguletten kívül, akkor ez ennek a középpontját jelenti. Az NMR spektrumokban használt rövidítések jelentése a következő:

bm = széles multiplett, d » dublet, m = multiplet, s = szinguiet, bs = széles szingulett, dd = a dublett dublettja, q- quartett, t- triplett.

Az optikai forgatóképesség adatainál a koncentrációkat g/100 mi ben adtuk meg.

A példákban a csökkentett nyomás kifejezés szívóhatással előidézett nyomásra vonatkozik. Ahol egy oldattal kapcsolatban az oldószert nem nevezzük meg, ott az oldószer víz, és valamennyi oldószerkeverék térfogatban értendő. Ha egy reakciót nítrogénatmoszférában végzünk, akkor a vízmentes körülmények fenntartása céljából száraz nitrogént használunk (kivéve, ha a reakcióközeg vizet tartalmaz).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben

Rt 1 — 5 szénatomos alkilcsoport,

R₂ és R5 egymástól függetlenül hidrogén-, fluor- vagy klóratom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport,

R₃ és R_b egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 — 3 szénatomos alkilcsoport;

X -(CH₂)_m- vagy -CH = CH- képletű csoport, és m értéke 1, 2 vagy 3, és

Z (II) képletű csoport, azzal az általános feltétellel, hogy az X —Z csoport a pirazolgyűrű 4vagy 5-helyzetében és az Rj csoporthoz ortohelyzetben van — előállítására szabad sav, ennek 1 — 4 szénatomos alkilésztere vagy á-laktonja alakjában vagy bázissal alkotott só formájában, azzal jellemezve, hogy

a) a í-laktontól eltérő formájú (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (XX) általános képletű vegyületet — a képletben R₁₃ észterképző csoport, előnyösen 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, X az 1. igénypont szerinti jelentésű és Py az ábra szerinti (Py) képletű csoport — redukálunk, és szükséges esetben az R₁₃ csoportot eltávolítjuk, vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X -CH₂CH₂- vagy -CH = CH- csoport és amelyek 5-lakton formájúak egy (V) általános képletű vegyület — a képletben X” -CH₂CH₂- vagy -CH = CH- csoport, Pro védőcsoport és Py az a) eljárásnál megadott — védőcsoportját eltávolítjuk; vagy

c) olyan a í-lakton formától eltérő (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃- vagy CH = CH- csoport, egy (XI) általános képletű vegyület - a képletben X’” -(CH₂)₂-, (CH₂)₃vagy -CH = CH-csoport, Rj₃ és Py az a) eljárásnál megadott jelentésű és Pro védőcsoport — védőcsoportját eltávolítjuk, és szükséges esetben az Rj₃ csoportot is eltávolítjuk; majd kívánt esetben egy kapott 1-4 szénatomos alkilészter- vagy ó-laktonformájú (I) általános képletű vegyületet szabad savvá hidrolizálunk;

egy kapott szabad savformájú (I) általános képletű vegyületet - a képletben Py jelentése az ábra szerinti (Py) csoport és ebben R_b R₂, R₃, R5 és R₆ az 1. igénypont szerinti jelentésűek —

1-4 szénatomos alkilészterré vagy laktonná alakítunk, és ha szabad karboxicsoport van jelen, akkor az előállított vegyületet szabad sav formájában vagy bázisos sóformában elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1985.06.18.)

-21HU 198711 Β
2. Az 1. igénypont szerinti b) vagy c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

Rj 1 - 5 szénatomos, aszimmetrikus szénatomot nem tartalmazó alkilcsoport,

R₂ és R5 egymástól függetlenül hidrogén-, fluor- vagy klóratom, 1 — 3 szénatomos alkil-, n-butil-, izobutil-, terc-butil- vagy trifluor-metil-csoporr,

Rj és R₆ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

X -CH₂CH₂- vagy -CH = CH- képletű csoport és

Z jelentése -CH-CH₂-CH-CH₂-COORu”’ általános képletű OH OH csoport — a képletben Rn’” hidrogénatom, 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, vagy gyógyszerészerészetileg elfogadható kation vagy (Ilb) képletű csoport, azzal a feltétellel, hogy az -X-Z csoport a pirazolgyűrű 4vagy 5-helyzetében van és az Rj csoport és az -XZ csoport egymáshoz viszonyítva orto-helyzetben van, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1984. 06.22.)
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás eritro-(E)-3R,5S-dihidroxi-7-[4’-(4”-fluor-fenil)-r-(l”-metil-etíI)-3’-feníI-lH-pirazoI-5’-íl]-hept-6-enoát vagy eritro-(±)-(E)-3,5-dihidroxi-7-[5’-(4”-fluor-fenil)-3’-(l”-metil-etil)-l’-fenil-l-pÍrazol-4’-il]-hept-6-enoát előállítására, szabad sav vagy bázissal alkotott só formájában, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1985. 06.18.)
4. A 3. igénypont szerinti eljárás a 3. igénypont szerinti vegyületek nátriumsó formájában való előállítására, azzal jellemezve, hogy a szabad savat nátriumsóvá alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1985. 06. 18.)
5. Eljárás egy vagy több (1) általános képletű vegyületet - R_b R₂, R₃, R₅, R₆, X és Z a fenti — szabad sav formájában, ennek 1 — 4 szénatomos alkilésztere vagy ó-lakxonja formájában vagy gyógyszerészetileg elfogadható bázikus só formájában hatóanyagként tartalmazó, koleszterinbioszintézis gátlására és ateroszklerózis kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1 — 4. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaiul együtt elkészítjük.