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Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel
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wonn R1 und RI jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder Trifluormethyl,
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EMI1.3
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! ogen, C'-nylmethyl und
R9 für eine hydrolysierbare Estergruppe stehen.
Diese Verbindungen stellen wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung der antthypercholesterinä- misch wirkenden Tetrazolverbindungen der folgenden allgemeinen Formel I dar :
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wonn R'und R'jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder Tnfluormethyl,
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; JeweilsAlkoxy, tet für
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n für eine ganze Zahl von 0 bis inklusive 2, A für
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EMI2.3
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0 oderworin A eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen-, Trimethylen- oder Vinylengruppe bedeutet und R3.
R4 und R5 verschiedene Substituenten darstellen
Die EP-A-24 348, veröffentlicht am 4 März 1981, beschreibt neue hyperchoiestermarrnsch und hyperlipämisch wirkende Verbindungen mit der Struktur :
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worin A für H oder Methyl steht. E eine direkte Bindung. -CH2-. -(CH2)2-. -(CH2)3- oder -CH=CH- bedeutet
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ren, die durch die hydrolytische Öffnung des Lactonrings entstehen.
Die US-PS 4 375 475, herausgegeben am 1 März 1983 (A K Willard, et al) beschreibt Im wesentlichen die gleichen Strukturen und stimmt mit der oben erwähnten EP-A-24 348 überein
Die EP-A-68 038, veröffentlicht am 5 Jänner 1983. beschreibt und beansprucht das trans-Enantiomer der Struktur
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sowie die entsprechende Dlhydroxysäure oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz derselben und Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Zusammensetzungen derselben
Die internationale Patentanmeldung WO 84/02131, veröffentlicht am 7.
Juni 1984, beschreibt Analoga des Mevalonolactons mit der Struktur
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worin einer der Reste R und Rc für
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steht und der andere einen primären oder sekundären C1-6-Alkyl-.C3-6-Cycloalkyl- oder Phenyl- (CH2),- Rest darstellt : X steht für (CH2) n- oder -CH=CH-. n bedeutet 0, 1, 2 oder 3 ; Z steht für
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und R4, R5, R5a und R6 stellen verschiedene Substituenten dar.
Die Internationale Patentanmeldung WO 84, 02903, veröffentlicht am 2, August 1984 beschreibt Mevalo- nolacton-Analoga mit den Strukturen
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worin X für - (CH2k oder
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n für 0, 1, 2 oder 3 steht und die belden q 0 bedeuten oder eines für 0 und das andere für 1 steht und Z
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darstellt
Die EP-A 142 146, veröffentlicht am 22 Mai 1985. beschreibt Oxo-Analoga von mevinolinartigen antlhypercholestennämlsche Mitteln mit der Struktur
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worin E für -CH2-CH2-. -CH=CH oder -(CH2)3- und Z für
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EMI6.2
undsein können
In J.
Med. Chem, 28. 347-358 (1986) berichten GE Stokker, et al. die Herstellung und Untersuchung einer Reihe 5-substituierter 3.5-Dihydroxypentansäuren und ihrer Denvate.
In J. Med. Chem., 29, 159-169 (1986) beschreiben W. F. Hoffman, et al. die Herstellung und Untersu-
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der bevorzugten Verbindungen dieser Serie hat die Struktur
EMI6.4
In J Med. Chem.. 29, 170-181 (1986) berichten GE Stokker et al über die Synthese einer Reihe von 7- [3.5-disubstituierten(1 1'-Biphenyl)-2-yl]-3.5-dihydroxy-6-heptensäuren und ihren Lactonen Zwei der bevorzugten In dieser Literaturstelle beschriebenen Verbindungen haben die Strukturen
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sooosind und die allgemeine Formel
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haben, In welcher X für (CH2)n- -CH=CH-. -CH=CH-CH2- oder -CH2-CH=CH- steht.
n 0, 1, 2 oder 3 bedeutet und R1, R2, R3, R\ R5, R6, R7 und Z verschiedene Substituenten darstellen.
Keine der genannten Literaturstellen beschreibt die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder legt diese auch nur nahe. Das einzigartige Strukturmerkmal, gemäss welchem eine Tetrazolgrupplerung In den Verbindungen vorgesehen ist, unterscheidet diese Substanzgruppe eindeutig von den Verbindungen des Standes der Technik.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der eingangs genannten allgemeinen Formel XV stellen wertvolle Zwischenverbindungen bei der Herste : ung dieser hypercholesterinämisch wirkenden Verbindungen der allgemeinen Formel I dar. Die neuen Zwischenverbindungen werden ihrerseits erfindungsgemäss aus Verbindungen der allgemeinen Formel XIV
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EMI9.2
! ! t. worm d ! e Symbo ! e R'hs Rslerbare Estergruppe, wie Methyl, Ethyl und t-Butylester steht, aus dem entsprechenden Aldehyd der Formel XIV durch Reaktion mit dem In situ gebildeten Dianion des Acetoacetatesters hergestellt werden Die Reaktion kann In einem Inerten organischen Lösungsmittel, wie z B Tetrahydrofuran, bel nledngen Temperaturen von -78.
C bis etwa û C und vorzugsweise von -78 C bis -40 C durchgeführt werden, bis die Reaktion praktisch vollständig ist. Wenn eine Verbindung der Formel XV aus einer Mischung von Aldehyden der Formel XIV hergestellt werden soll, dann kann die Trennung der Verbindungen der Formel XV, insbesondere worin n für 1 oder 2 steht. vorteilhaft in dieser Stufe durch übliche Verfahren durchgeführt und die Verbindungen getrennt werden.
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wieFormel la reduziert werden. Vorzugsweise wird die Reduktion in stereospezifischer Welse durch ein zweistufiges stereospezifisches Reduktionsverfahren durchgeführt, um die Ausbeute an bevorzugtem erythra-Isomer der Verbindung der Formel I maximal zu gestalten.
Die stereospezifische Reduktion einer
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vorzugsweise Triethylboranydialkylboranen, beispielsweise Methoxydiethylboran oder Ethoxydiethylboran durchgeführt [Tetrahedron Letters, 28, 155 (1987)]. was bel Temperaturen von etwa -70 C bis etwa Raumtemperatur geschieht. Der gewonnene Komplex wird dann mit Natriumborhydrid bei einer Temperatur von etwas-50 * C bis etwa-78 * C in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether und 1, 2-Dimethoxyethan, vorzugsweise Tetrahydrofuran, reduziert. Die Reduktion wird dann durch Zugabe von Methanol vervollständigt.
Die entstehende Verbindung der Formel la, die aus der stereospezifischen Reduktion stammt, enthält zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, die die Hydroxygruppe in erythro-Konfiguration tragen. Somit bewirkt die Reduktion des Ketonrestes unter den hier verwendeten Bedingungen hauptsächlich die Bildung von erythro-Isomeren der Verbindungen der Formel la und nur gennge Mengen der weniger bevorzugten
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verwendeten Verbindung und nach den eingestezten Reaktionsbedingungen Normalerweise wird dieses Verhältnis bei etwa 9 : 1 bis 9, 8. 0, 2 liegen.
Normalerweise wird Jedoch die Verwendung einer nichtspezifischen Reduktion eine 1 1 Mischung von ! someren hervorbringen. Nichtsdestoweniger können die Isomeren Mischungen getrennt und durch übliche Verfahren gereinigt werden, worauf sie in Verbindungen der Formel I auf übliche an sich bekannte Weise umgewandelt werden können.
Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren sind die Verbindungen der Formel
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worin R'- R6, tet und n die oben genannte Bedeutung haben.
Bel einer bevorzugten Ausführungsform haben die Verbindungen der Formel XIV die Struktur
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oder (2-Methoxyethoxy) methyl steht.
Bel einer weiteren bevorzugten Ausführungsform haben die Verbindungen der Formel XIV die Struktur
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worin RI, R3R4.R5 und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy und R7 für C1-4-Alkyl stehen.
Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform steht R7 für Methyl
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weiterenMethyl.
Bevorzugt haben die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel XV die Struktur
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Ct-alkyl oder (2-Methoxyethoxy)methyl steht.
Bel einer bevorzugteren Ausführungsform haben die Verbindungen der Formel XV die Struktur
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Methoxy und R7 für C1-4-Alkyl stehen.
Bel einer besonders bevorzugten Ausführungsform hat R7 die Bedeutung von Methyl.
Beschreibung der speziellen Ausführungsformen In den folgenden Beispielen sind sämtliche Temperaturangaben in. C. Die Schmelzpunkte wurden an einem Thomas-Hoover-Kapillarschmelzpunktgerät bestimmt und die Siedepunkte bel speziellen Drücken (Pa) genessen Belde Temperaturangaben sind nicht korrigiert. Die Protonenmagnetresonanzspektren ('H NMR) wurden an einem der Spektrometer Bruker AM 300, Bruker WM 360 oder Varian T-60 CW aufgenommen. Alle Spektren wurden m CDCts. DMSO-d6 oder D2O bestimmt, wenn nicht anders angegeben.
Die chemischen Verschiebungen sind n S-Einheiten in Richtung zum kleineren Feld vom inneren Standard Tetramethylsilan (TMS) und die Interproton-Kopplungskonstanten In Hertz (Hz) angegeben Die
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bezeichnet(v) br (sehr) breiter Peak ; dd Doublett-Doublett. Die kernmagnetischen Kohlenstoff-13-Spektren (13C NMR) wurden an einem Bruker AM 300 oder Bruker WM 360-Spektrometer aufgenommen und wurden BreitbandProtonen-entkoppelt. Alle Spektren wurden, wenn nicht anders angegeben, in CDCl3. DMSO-d6 oder D20 mit internem Deuter ! um ! ock bestimmt und die chemischen Verschiebungen sind in # - Einheiten ab Tetramethylsilan zum kleineren Feld angegeben.
Die Infrarotspektren (IR) wurden an einem Nicolet MX-1 FT-Spektrometer von 4000 cm-1 bis 400 cm-', das auf 1601 cm- Absorption eines Polystyrolfilms geeicht war, aufgenommen und Sind In reziproken Zentimetern (cm-') angegeben. Die relativen Intensitäten sind wie folgt aufgezeigt : s (stark), m (mittel) und w (schwach) Die optischen Rotationen [α]D25 wurden an einem Perkin-Elmer 241 Polarimeter in CHCb bel den angegebenen Konzentrationen bestimmt.
Die Gaschromatographie-Massenspektren (GC-MS) wurden an einem Finnigan 4500 Gaschromatogra- phie-Quadrupol-Massenspektrometer bel einem lonisationspotential von 70 eV bestimmt. Die Massenspektren wurden auch an einem Kratos MS-50-lnstrument unter Verwendung der schnellen Atombeschusstechnik
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254) durchgeführt und unter Verwendung von UV-Lcht Joddämpfen und/oder Färbungen mit einem der folgenden Reagentlen sichtbar gemacht : (a) methanolische Phosphormolybdänsäure (2%) und Erhitzen, (b) Reagenz (a) mit anschliessendem 2% igem Kobaltsulfat in 5M H2SO4 und Erhitzen.
Die Säulenchromatographie, die e. die auch als Flash-Säulenchromatographiebezeichnet wird. wurde mit einer Glassäule unter Verwendung von feinverteiltem Silikagel (32-63 m auf Silikagel-H) unter Drücken knapp oberhalb des Atmosphärendrucks mit den angegebenen Lösungsmitteln durchgeführt. Die Ozonolysereaktionen wurden unter Verwendung eines Welsbach-Ozonators vom Typ T-23 durchgeführt. Alle Lösungsmittelabdampfungen erfolgten unter vermindertem Druck. Im Folgenden wird der Ausdruck Hexan als Mischung von Isomeren C6Kohlenwasserstoffen nach der Spezifikation durch die Amencan Chemical Soclety und der Ausdruck "inerte" Atmosphäre als Argon- oder Stickstoffatmosphäre verstanden, wenn nicht anders angegeben
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Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Enndung.
Beispiel 1
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Zu einer gekühlten Suspension (0 C. Eis-Wasserbad) von NaH (0, 64 g, 16, 0 mMol) (60% ig In Mineralöl) in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 2,04ml Ethylacetoacetat (16,0 mMol) in vier gleichen Portionen zugesetzt. Die homogene klare Lösung wurde 30 min bel 0 C gerührt und anschliessend mit 6, 4 ml 0.5-molarem n-BuLi (16.0 mMol) während eines Zeitraums von 15 min tropfenweise versetzt. Die orangefarbene Dlanlon-Lösung wurde eine weitere Stunde bei 0OC gerührt.
Das Eiswasserbad wurde durch ein Bad aus Aceton-Trockeneis mit -78'C ersetzt und das Dlanion wurde mit Hilfe eines Rohrs In eine Tetrahydrofuranlösung (20 mi) mit einem Gehalt an 2.82 g (8,01 mMol) 5,5-Bis(4-fluorophenyl)-4-(1-methyl-
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(2 x 50 mi) extrahiert Die organischen Schichten wurden vereinigt, über MgS04 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das gewünschte Produkt wurde durch Flash-Silikagel-Säulenchromatographie mit Elution mit 20%lgem EtOAc In Hexan (viv) gereinigt und ergab 2,26 g (58,5%) der Titelverbindung.
MS (C !) : m/e = 483 für (M + H)-.
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at
Die Silikagel säule aus der obigen Stufe A wurde weiter eluiert und ergab das Produkt in der geringeren Ausbeute (R = = 0.2) Wiederholte Flash-Silikagel-Chromatographie mit 20% EtOAc In Hexan als Elulerlö- sungsmittel ergab die Titelverbindung
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Das allgemeine Verfahren von Beispiel 1, Stufe A, wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass das 5, 5- Bis(4-fluorophenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2.4-pentadienal durch 0, 66 g (1, 87 mMol) 5, 5-Bis (4-fluoro- phenyl)-4-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal ersetzt wurde, wobei 0, 53 g (59%) der Titelverbindung nach Silikagelchromatographie erhalten wurden.
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9-b) S (4-f) uoropheny !)-5-hydroxy-8- [1- (1-methy) ethy))-1H-tetrazo)-5-y)]-3-oxo-6, 8-nonadienoatbel Raumtemperatur 24 ml trockenes Benzol zugesetzt. Die blass-bräunliche Suspension wurde heftig gerührt und auf einem Ölbad auf etwa 120 C erhitzt. Die Mischung wurde rasch erhitzt und weiter über Nacht (ca. 16 h) unter Rückfluss gekocht Die analytische TLC der bräunlichen Lösung mit fünfmaliger Elution mit 20%igem EtOAc In Hexan (v v) zeigte nur einen Fleck mit RI=0, 26, es wurden keine Spuren des Ausgangsaldehyds festgestellt. Die rohe Reaktionsmischung wurde auf einer Silikagelsäule chromatographiert und mit etwa 1 ! 25%igem EtOAc In Hexan (v/v) eluiert.
Die geeigneten Fraktionen ergaben 0, 54 g (99%) einer Mischung der Titelverbindungen, die in der TLC
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undecatrienoat
Das Dianion von Ethylacetoacetat (0,36 ml. 2,8 mMol) in Tetrahydrofuran (2, 5 ml) wurde nach der Beschreibung von Beispiel 1 unter Verwendung von NaH (0,11 g, 2,8 mMol) (60%ig in Mineralöl) und 2, 5M
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Kühlung auf -78'C über ein Rohr In eine Tetrahydrofuranlösung (5 ml) von -78'C mit einem Gehalt von 0, 52 g (1, 4 In Mol) der Dlenal- und Trienalverblndungen aus der Stufe A übertragen. Die Reaktionsmischung wurde unter Argon 15 min bei -78 C gerührt. Die analytische TLC mit zweimaliger Elution mit 50%igem EtOAc In Hexan zeigte hauptsächlich einen Fleck mit Rf=0.41 gemeinsam mit einer Verbindung In geringerem Ausmass mit Rf=0,47.
Die blass-bräunliche Reaktionsmischung wurde mit 5 ml 2M H2SO4 verdünnt und mit EtOAc (2 x 40 mi) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über MgSO getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Die Produkte wurden gereinigt und Isoliert durch
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v) als Elulerlösungs-Hz), 5.27 (1H, dd, J=5.64, 15.5 Hz), 4.62 (1H br q. J=5.7 Hz), 4 29 (1H, Heptett, J=6.6 Hz), 4 17 (2H, q.
J =9 1 Hz), 346 (2H, br s), 2. 72 (2H, d, J =6. 0 Hz), 1 26 (3H, t, J=9.1 Hz), 1.3-12 (6H. br Buckel) ppm Die geeigneten Fraktionen mit Rf=0, 47 wurden vereinigt und eingedampft und ergaben 0, 13 g (17.4%) der TItelverbindung Ethyl-11 11-bls (4-fluorophenyl) -5-hydroxy-1 0- (1- (1-methylethyl) -1 H-tetrazol-5-ylj-3-oxo- 6. 8.10-undecatrienoat.
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22 (2H, m), 7. 20-7. 10 (2H. m), 691-680 (4H, m), 6. 59 (1H, d, J=154 Hz),2 75-2.69 (2H, m), 1.26 (3H. t, J=7.0 Hz), 1. 38-1 05 (6H, br Buckel, Rotationsbehinderung an der Isopropylgruppe)
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<tb>
<tb> 9-bis <SEP> (4-fluorophenyl)-5-hydroxy-8- <SEP> [2- <SEP> (1-methylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6, <SEP> 8-nonadienoatAnal.
<SEP> Ber <SEP> für <SEP> C27 <SEP> H28 <SEP> F2 <SEP> N40t <SEP> H2O. <SEP>
<tb>
C, <SEP> 61. <SEP> 36, <SEP> H, <SEP> 572, <SEP> N. <SEP> 10. <SEP> 60 <SEP>
<tb> Gef.: <SEP> C. <SEP> 62.47; <SEP> H. <SEP> 5.59; <SEP> N, <SEP> 8. <SEP> 23 <SEP>
<tb>
Beispiel 7
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9-bi S (4-fluorophenyl)-5-hydroxy-8- (1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6, 8-nonadienoatEthylacetoacetat-Dianion (beschrieben in Beispiel 1) zugesetzt Die Lösung wurde 30 min bei-50 * C gerührt und dann während der nächsten 30 min auf -10 C anwärmen gelassen Die Lösung wurde mit 1N HCI abgeschreckt und mit Methylenchlond extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und Im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt. wobei mit Chloroform eluiert wurde und 0,4 g der titelverbindung in Form eines Öls erhalten wurden.
MS (cet) : mule = 497 für (M + H) + ; 'H NMR (CDCI3) ó : 729-7. 11 (4H, m), 6.87-6.83 (4H, m), 6.72 (1H, d), 524 (1H, dd). 4.62 (1H, m). 4.16
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44 (2H, s), 3. 306775, 61. 51, 49. 87. 49. 14, 42. 55, 1427, 14. 09 ppm.
Beispiel 8 Ethyl-9.9-bis (4-fluorophenyl)-5-hydroxy-8-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat
Zu einer Lösung von 5.5-Bis(4-fluorophenyl)-4-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-2.4-pentadienal (2,0 g) in 20 ml Tetrahydrofuran bel -40'C wurden 6, 9 ml 0, 8M (5, 5 mMol) frisch bereiteter Lösung von EthylacetoacetatDianion (In Beispiel 1 beschrieben zugesetzt. Die Lösung wurde 30 min bel -40 C gerührt und dann auf
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C135 21. 132 42. 132.25. 131 71. 131 53 128.90. 115.54. 115 10, 114 93. 114 48, 91.31. 68.11. 61 44, 49. 93, 4936,4828,1462.1410ppm ; Beispiel 9 Ethyl-9,9-bis (2,4-dimethylphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat
Die allgemeine Vorschnft nach Beispiel 6 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass das dort verwendete 5 5-Bis(4-fluoro-3-methylphenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2.4-pentadiena durch 5 9 g (16.0 mMol) 5. 5Bis(2.4-dimethylphenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2.4-pentadienal ersetzt wurde Das dabei gewonnene Rohmatenal wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt. wobei mit 1% (v v) Methanol in
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t) ppm ; "C NMR (CDCI3) : 202 15. 166.59. 153 39. 149 71. 138.17, 136 15. 135 98. 135 81. 135 32. 134 96.
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<tb>
<tb>
63, <SEP> 13142, <SEP> 130. <SEP> 34, <SEP> 13004, <SEP> 12822, <SEP> 126. <SEP> 36, <SEP> 12621, <SEP> 12203, <SEP> 67. <SEP> 91, <SEP> 61. <SEP> 34, <SEP> 49. <SEP> 79, <SEP> 49. <SEP> 24, <SEP> 33. <SEP> 76, <SEP> 21. <SEP> 06,Anal <SEP> Ber. <SEP> für <SEP> C29H34N4O4.
<tb>
C, <SEP> 69. <SEP> 31 <SEP> ; <SEP> H, <SEP> 6. <SEP> 82 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 11. <SEP> 15. <SEP>
<tb>
Gef <SEP> : <SEP> C. <SEP> 68.29; <SEP> H. <SEP> 6.91. <SEP> N. <SEP> 10.88.
<tb>
Beispiel 10 Ethyl-9, 9-bis (4-fluorophenyl)-5-hydroxy-8- [1- (2-methoxyethoxy) methy1-1H-tetrazo1-5-yl]-3-oxo-6, 8- nonadienoat
Ethylacetoacetat-Dianion (2, 6 ml einer frisch bereiteten 1 M Lösung nach der Beschreibung von Beispiel 1) wurde zu einer Lösung von 5,5-Bis(4-fluorophenyl)-4-[1-(2-methoxyethoxy)methyl-1H-tetrazol-5-yl]-2,4pentadienal (1, 1 g. 2, 6 mMoi) In 15 ml Tetrahydrufuran bel -40'C zugesetzt. Nach einer Rührzeit von 2 h zeigte die analytische TLC bel Elution mit 25% (v v) Ethylacetat in Hexan noch Ausgangsaldehyd und daher wurden weitere 1, 2 ml Dianionlösung zugesetzt.
Die Reaktionsmischung wurde auf O'C anwärmen gelassen und dann mit 1N HCl abgestoppt.Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. getrocknet (MgSOt) und Im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt, wobei mit 1% (v v) und, Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde, um 0, 9 g der Titelverbindung als Öl zu erhalten.
MS (CI). me = 557 für (M + H)+:
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7. 5-6. 6(3H, s), 2. 72 (2H, d), 1. 22 (3H, t) ppm Beispiel 11 Ethyl-9, 9-bis (4-fluorophenyl)-5-hydroxy-8- [2- (2-methoxyethoxy) methyl-2H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6, 8- nonadienoat
Ethylacetoacetatdianion (2.1 ml frisch bereitete 1M Lösung nach der Beschreibung von Beispiel 1) wurde zu einer Lösung von 5.5-Bis(4-fluorophenyl)-4-[2-(2-methoxyethoxy) methyl-2H-tetrazol-5-yl]-2.4pentadienal (0, 9 g, 2. 0 mMol) In 15 ml Tetrahydrofuran bei -50 C zugesetzt Nach einer Rührzeit von 1 h wurde ein weiterer ml Dianionlösung zugesetzt und die Mischung zusätzliche 30 min gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N Hel abgeschreckt und dann mit Methylenchlond extrahiert Die organi- schen Extrakte wurden getrocknet (MgS04) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch
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gereinigt. wobei mit 1 % (v. v) Methanol In Methylenchlond eluiertBeispiel 12 tert-Butyl 9,9-bis(4-fluoro-2-methylphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat
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5-Bls (4-fluoro-2-methylphenyl)-4- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2. 4-pentadlenal (1. 0Lösung, 2.5 mMol) hergesteltt durch Zusatz von t-Butylacetoacetat (4, 0 g, 25, 0 mMol) In Tetrahydrofuran (4 ml) zu einer Suspension von Natriumhydrid (1. 0 g einer 60%igen Dispersion.
25.0 mMol) in Tetrahydrofuran bei -5 C und anschliessende Abkühlung auf -30'C sowie Zusatz von Butyllithium (11.4 ml einer 2.2M Lösung, 25 mMol) zugesetzt Nach einer Rührzeit von 1, 5 h zeigte die analytische TLC den Ausgangsaldehyd und weitere 0 5 ml der Diamonlösung wurden zugesetzt Die Lösung wurde weitere 0, 5 h gerührt und mit 1 N Chlorwasserstoffsäure abgeschreckt Die Mischung wurde mit Methylenchlond extrahiert Die
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EMI18.1
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<tb>
<tb> Methanol <SEP> In <SEP> Methylenchlond <SEP> eluiertAnal. <SEP> Ber. <SEP> für <SEP> C22H32F2N4O4:
<tb> C, <SEP> 64. <SEP> 68 <SEP> ; <SEP> H. <SEP> 5 <SEP> 99; <SEP> N, <SEP> 10 <SEP> 41.
<tb>
Gef. <SEP> : <SEP> C. <SEP> 64.50; <SEP> H. <SEP> 5.98; <SEP> N. <SEP> 10 <SEP> 16
<tb>
Beispiel 13 tert-Butyl 9,9-bis(2-fluoro-4-methylphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat
EMI18.3
5-Bls (2-fluoro-4-methylphenyl)-4- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2, 4-pentadienal (1, 311 L Lösung, 3, 4 mMol) zugesetzt. Nach einer Rührzeit von 2h wurden weitere o, 7 der Dlanionlösung zugesetzt und die Lösung eine weitere Stunde gerührt Die Reaktion wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure abgeschreckt und die Mischung mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Extrakte wurden getrocknet (Mg SO.)
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gereinigt, wobei mit 1 %bs), 2.69 (2H. d). 2.39 (3H, s). 2.33 (2H, s). 1 45 (9H, s)
EMI18.5
<tb>
<tb> Anal. <SEP> Ber. <SEP> für <SEP> C29H32F2N4O4:
<tb> C, <SEP> 64 <SEP> 68; <SEP> H. <SEP> 5.99: <SEP> N. <SEP> 10.41
<tb> Gef,. <SEP> (korrfür0 <SEP> 21% <SEP> H20). <SEP> C. <SEP> 64.33, <SEP> H, <SEP> 6 <SEP> 07; <SEP> N. <SEP> 10 <SEP> 21.
<tb>
Beispiel 14
EMI18.6
Eine Lösung von Diisopropylamin (5.33 ml; 3.85g; 38.1 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) wurde auf 0 C gekühlt und mit Butyllithium (15, 2 ml einer 2, 5M Lösung In Hexan, 38 mMol) versetzt und die Mischung bel 15 min auf 23'C anwärmen gelassen Die Lösung wurde auf -78 C abgekühlt und zu einer Suspension von (S)-(-)-1.2.2-Triphenyl-2-hydroxyethyl-acetat (5.07 g. 19.2 mMol) [hergestellt nach dem In Tetrahedron Letters, 5031-5034 (1984) beschriebenen Verfahren] in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) bel -78'C zugesetzt.
Die Mischung wurde 15 min auf 0 C anwärmen gelassen Die reultlerende
EMI18.7
-78'C gekühltmethyl-1H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal (8g. 22.73 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) versetzt Nach einer Rührzeit von 20 mln bel -78'C wurde die Reaktion mit 2N HCI (80 ml) abgeschreckt und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 30% (v v) Ethylacetat-Hexan als Elulermlttel verwendet wurden Es ergaben sich 94g (90% basierend auf dem chiralen Acetat) der Titelverbindung [α]D = - 41.1 (c = 1 16.
CH2Cl2) 'H NMR (DMSO-d6) # 7 45#6 80 (m, 23H), 6 54 (s, 1H). 6.50 (d. J=16 0 Hz, 1H). 6 05 (s. 1H). 5 15 (dd.
J=156HzJ'+52Hz,1H).502 (d.J=5.3Hz,1H),433(m,1H),370(s.03HNeben-Diasteroisomer),
<Desc/Clms Page number 19>
3. 65 (s, 2.7H Haupt-Diastereoisomer), 2.29 (m. 2H).
13C NMR (DMSO-d6) # 194.01, 170.16, 169.32, 163.64, 163.16, 160.36, 159 90. 153.00, 147 77, 145.95.
EMI19.1
B. Methyl (3S)-7,7-bis(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-6-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)hepta-4,6-dienoat
Eine Lösung des in Stufe A hergestellten Triphenylesters (9,4 g, 13,74 mMol) in trockenem Methanol (40 ml) wurde zu einer Lösung von Natnummetall (2, 1 g, 91 mMol) in trockenem Methanol (300 ml) zugesetzt und die entstehende Mischung 30 min bei 23 C gerührt. Die Reaktion wurde mit 2N HCl (100 ml) abgebrochen und das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3x70 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSOt) und eingedampft.
Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 40% (v/v) Ethylacetat-Hexan als Eluiermittel verwendet wurde Es wurden 4,08 g (70%) der Titelverbindung erhalten ICIID = + 28 94 (c = 0 85. CH2Cl2).
IR (Film) #max 3400 (br). 1735. 1500, 1220 cm-1.
'H NMR (CDCl3) # 7.30-6.60 (m. 8H). 6.725 (dd. J = 15.8 Hz. J' = 1 4 Hz. 1H). 6 34 (dd. J = 15 9Hz./
EMI19.2
noat
Eine Lösung von Diisopropylamin (2,77 ml; 2g, 19,8 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) wurde auf 0 C abgekühlt und mit Butyllithlum (8, 1 ml einer 2, 5M Lösung in Hexan. 20,25 mol) behandelt Die resultierende Mischung wurde auf 23 C während 15 min anwärmen gelassen Die Lösung wurde auf OIC abgekühlt und mit t-Butylacetat (2.55ml, 2,2 g, 18,9 mMol) versetzt und 15 min bei0 C gerührt Nach dem Abkühlen auf -78'C wurde eine Lösung des in Stufe B hergestellten Methylesters (2 g, 4.79 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) bel -78'C zugesetzt.
Die entstehende Lösung wurde während 30 min auf 230 C anwärmen gelassen und mit 2N HCI (20 ml) unterbrochen Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Wasser (30 ml) verdünnt Nach der Extraktion mit Ethylacetat (3 x 30 ml) wurden die vereinigten organischen Schichten getrocknet (MgS04), Im Vakuum eingedampft und der Rückstand über Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt. wobei 35% (v v) Ethylacetat-Hexan als Eluiermittel verwendet wurden. Es wurden 1, 858g (78%) der Titelverbindung erhalten [α]D25 = + 19 44 (c = 1 08. CH2Cl2).
EMI19.3
(Film) Vmax :2799. Beispiel 15
EMI19.4
erhitzt Nach dem Abschalten der Wärmequelle stieg die Temperatur auf 620 C an. Nach 20 min musste wieder erwärmt werden und eine Temperatur von 60 0 C wurde 30 min lang beibehalten. Die analytische TLC (50% Ethylacetat In Hexan) zeigte, dass die Reaktion vollständig war Lithiumbromid (128 g. 147 Mol) wurde zugesetzt und die Mischung lh bei 60'C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wurde in 900 ml siedendem absolutem
<Desc/Clms Page number 20>
Alkohol gelöst. Zu dieser Lösung wurden langsam 900 ml Hexan zugesetzt.
Nach 16h bel Raumtemperatur und 2h bel Tiefkühltemperatur wurde die Mischung filtnert und ergab 418g (86, 6%) der Titelverbindung ; Schmp. 161-165. C
EMI20.1
<tb>
<tb> Anal. <SEP> für <SEP> C13H14N4F2O:
<tb> C, <SEP> 64. <SEP> 77, <SEP> H, <SEP> 4. <SEP> 00 <SEP> ; <SEP> N. <SEP> 15. <SEP> 90 <SEP>
<tb> Gef.. <SEP> C, <SEP> 64. <SEP> 94, <SEP> H, <SEP> 3. <SEP> 97; <SEP> N, <SEP> 15.82
<tb>
EMI20.2
9-bis (4-f) uoropheny))-5-hydroxy-8- (1-methy)-1H-tetrazot-5-y))-3-oxo-6, 8-nonadienoatwobei die Temperatur auf 20 C stieg. Nach einer Rührzeit von 1 h In einem Eis-Wasserbad wurden 1200 ml
10%iger wässeriger Chlorwasserstoffsäure während 1 h zugesetzt.
Die organische Schicht wurde mit 2x300ml Wasser und 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsul- fat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und ergab die Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Beispiel 16 tert-Butyt 9, 9-bis (4-f) uoropheny))-5-hydroxy-3-oxo-8- [2- (tripheny) methy))-2H-tetrazot-5-y)]-6, 8-nona- dienoat
Eine Lösung des Dianions von tert-Butylacetoacetat (1.2 ml einer 0.5N-Lösung. 0.6 mMol) hergestellt nach der Beschreibung von Beispiel 12, wurde zu einer Lösung von 5.5-Bis(4-fluorophenyl-4-[2-[triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl]-2,4-pentadienal in Tetrahydrofuran bei -70 C zugesetzt Nach einer Rührzeit von 2, 5h bel -70. C wurde die Reaktion mit einer gesättigten Ammoniumchloridiösung abgebrochen. Die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert, die ethensche Lösung getrocknet (MgS04) und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als Öl zu erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet werden konnte. MS : m e = 738 für (M+).
Beispiel 17 Ethyl- (E), (E)-9- (4-fluorophenyl)-5-hydroxy-8- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-9-phenyl-3-oxonona-6, 8- dienoat
Eine Suspension von Natriumhydrid (175 mg, 80%ige Dispersion, 5.83 mMol) in trockenem THF (10 ml) wurde auf 0 C abgekühlt und mit Ethylacetoacetat (725 l. 740 mg, 569 mMol) behandelt.
Nach einer Rührzeit von 10 min bei 0 C wurde Butyllithium (2.3 ml einer 2, 5M Lösung, 5, 75 mMol) zugesetzt und die
EMI20.3
-5- (4-Fluorphenyl) -4- (1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl) -5-phenyl-2.4-pentadienal (860 mg, 257 mMol) in trockenem THF (10 ml) wurde zugesetzt und die Mischung 15 min bei 0 C gerührt Die Reaktion wurde durch Zusatz von 2N HCl (30 mi) abgebrochen und das organische Lösungsmittel abgedampft Der Rückstand wurde mit ETOAc extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte getrocknet (MgSO) und abgedampft.
Der Rückstand wurde durch Chromatographie
EMI20.4
<Desc/Clms Page number 21>
!). m. eBeispiel 18 Ethyl- (E)-9, 9-bis (4-methoxyphenyl)-5-hydroxy-8- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxonona-6, 8-dienoat
Ethylacetoacetat (825 ul, 842 mg, 6, 48 mMol) wurde zu einer Suspension von NaH (206 mg, 80% ! ge Dispersion. 6, 86 mMol) In trockenem THF (20 ml) bei 0 C zugesetzt und die entstehende Mischung 10 min bei 0 C gerührt. Eine Lösung von n-Butyllithlum (2, 7 ml einer 2, 5 M Lösung in Hexan, 6.75 mMol) wurde zugesetzt und die Mischung 10 min bei 0*C gerührt.
Eine Lösung von 5, 5-Bis- (4-methoxyphenyl) -2- (1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)-penta-2.4-dienal (1.3 g. 3.46 mMol) in trockenem THF (20 ml) wurde zugesetzt und die Mischung 15 mm bel 0 C gerührt. Nach Zusatz von 2N HCI zur Abbrechung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (30 ml) verdünnt, mit EtOAc (2x20 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten getrocknet (MgS04) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromographie gereinigt, wobei 40% EtOAc-Hexan als Eluiermittel verwendet wurden. Die Titelverbindung wurde als gelber Schaum erhalten (1, 165 g, 66%).
EMI21.1
J = 6. 0 Hz, 3H) ppm ; '3C NMR # : 202.48. 160.09, 159 70, 154.16, 149.40, 134.16, 132.57, 132.14, 131 99, 131 22. 129.08.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.