PL151016B1 - A method of pyrazole analogs of mevalonolactone and their derivatives production - Google Patents

A method of pyrazole analogs of mevalonolactone and their derivatives production

Info

Publication number
PL151016B1
PL151016B1 PL1985254121A PL25412185A PL151016B1 PL 151016 B1 PL151016 B1 PL 151016B1 PL 1985254121 A PL1985254121 A PL 1985254121A PL 25412185 A PL25412185 A PL 25412185A PL 151016 B1 PL151016 B1 PL 151016B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
model
opro
coor
Prior art date
Application number
PL1985254121A
Other languages
English (en)
Other versions
PL254121A1 (en
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of PL254121A1 publication Critical patent/PL254121A1/xx
Publication of PL151016B1 publication Critical patent/PL151016B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F13/00—Interconnection of, or transfer of information or other signals between, memories, input/output devices or central processing units
    • G06F13/38—Information transfer, e.g. on bus
    • G06F13/382—Information transfer, e.g. on bus using universal interface adapter
    • G06F13/387—Information transfer, e.g. on bus using universal interface adapter for adaptation of different data processing systems to different peripheral devices, e.g. protocol converters for incompatible systems, open system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F13/00—Interconnection of, or transfer of information or other signals between, memories, input/output devices or central processing units
    • G06F13/38—Information transfer, e.g. on bus
    • G06F13/40—Bus structure
    • G06F13/4004—Coupling between buses
    • G06F13/4009—Coupling between buses with data restructuring
    • G06F13/4018—Coupling between buses with data restructuring with data-width conversion

Landscapes

  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Computer Hardware Design (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

OPIS PATENTOWY
151 016
RZECZPOSPOLITA
POLSKA
Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 85 06 21 (P. 254121)
Int. Cl.5 C07D 231/12 A61K 31/415
Pierwszeństwo: 84 06 22 Stany Zjednoczone Ameryki
C2V .lNIA
URZĄD
PATENTOWY
RP
Zgłoszenie ogłoszono: 88 07 21
Opis patentowy opublikowano: 1990 12 31
Twórca wynalazku:--Uprawniony z patentu: Sandoz AG.,
Bazylea (Szwajcaria)
Sposób wytwarzania nowych pirazolowych analogów mewalonolaktonów i ich pochodnych
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pirazolowych analogów mewalonolaktonów i ich pochodnych, mających zastosowanie jako środki farmaceutyczne, zwłaszcza jako środki hipolipoproteinemiczne i przeciwmiażdżycowe.
W szczególności wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupę alkilową zawierającą 1-6 atomów węgla, każdy z podstawników R2 i Rs niezależnie oznacza atom wodoru, grupę alkilową zawierającą 1-4 atomów węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1-4 atomów węgla z wyjątkiem grupy t-butoksylowej, grupę trifluorometylową, fenylową, fenoksylową, benzyloksylową lub atom chloru lub fluoru, każdy z podstawników R3 i R6 niezależnie oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę alkoksylową, zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę trifluorometylową, fenoksylową lub benzyloksylową i każdy z podstawników R4 i Rz niezależnie oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, grupę alkilową zawierającą 1-2 atomów węgla lub grupę alkoksylową zawierającą 1-2 atomów węgla, z tym ograniczeniem, że w każdym z pierścieni A i B może być tylko jeden podstawnik trifluorometylowy, fenoksylowy lub benzyloksylowy, X oznacza grupę o wzorze -(CH2)2-, -(CH2)3- lub -(CH2)qCH = CH(CH2)q-, w którym oba symbole q mają wartość zero lub jeden ma wartość zet ota drugi 1 i Z oznacza grupę o wzorze ogólnym 2, w którym R1 o oznacza atom wodoru lub grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, z tym ograniczeniem, że grupa -Χ-Ζ jest w pozycji 4- lub 5- pierścienia pirazolowego i jest w pozycji orto w stosunku do grupy R1; w postaci wolnego kwasu, jego estru lub δ-laktonu lub w postaci soli.
Odpowiednimi estrami są fizjologicznie dopuszczalne estry, zwłaszcza fizjologicznie dopuszczalne estry zdolne do hydrolizy.
Przez określenie „fizjologicznie dopuszczalny ester zdolny do hydrolizy należy rozumieć ester związku o wzorze 1, w którym część karboksylowajeżeli jest obecna,jest zestryfikowana i który ulega hydrolizie w warunkach fizjologicznych z wytworzeniem alkoholu, który sam jest fizjologicznie dopuszczalny, to jest w żądanej dawce jest nietoksyczny. Korzystnie estry takie jak Z mogą być przedstawione razem z wolnym kwasem Wzorem 3, w którym R11 oznacza atom wodoru, grupę
151 016 alkilową zawierającą 1-4 atomów węgla lub grupę benzylową, korzystnie atom wodoru, grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę n-butylową, i-butylową, t-butylową lub benzylową a Rio ma wyżej podane znaczenie. Gdy grupa o wzorze 3 jest w postaci soli, wówczas Rn oznacza kation. Gdy grupa Z jest w postaci laktonu, tworzy ó-lakton o wzorze 4 i odnośniki do laktonu w opisie dotyczą ó-laktonów.
Sole związków o wzorze ogólnym 1 obejmują w szczególności ich sole farmaceutycznie dopuszczalne. Do takich soli farmaceutycznie dopuszczalnych należą na przykład sole z metalami alkalicznymi takie jak sole sodowe i potasowe oraz sole amoniowe.
Jeśli nie podano inaczej, odnośniki do związków o wzorze 1,2, 3 i 4 i ich postaci mają na celu objęcie wszystkich form.
W zależności od pozycji różnych podstawników w pierścieniu pirazolowym, związki o wzorze ogólnym 1 można podzielić na cztery grupy zestawione w tabeli I.
Tabela I
Związek grupa Pozycja w pierścieniu pirazolowym
1 3 4 5
wzór 1A R1 pierścień A pierścień B —X—Z
wzór IB pierścień B pierścień A R1 —X—Z
wzór1C pierścień A pierścień B —X—Z R1
wzór ID pierścień A R1 —X—Z pierścień B
Te cztery grupy można dalej podzielić na dwie podgrupy, każdą w zależności od znaczenia podstawnika Z, który jest albo grupą o wzorze 2 w formie innej niż laktonowa (podgrupa ,,a“) albo grupą o wzorze 4 (podgrupa ,,b“). Te osiem podgrup oznaczono jako wzory lAa, lAb, lBa, lBb, lCa, lCb, IDa i lDb. .
Oczywiste jest, że każdy związek o wzorze 1 i każda jego podgrupa i postać ma co najmniej dwa centra asymetrii (na przykład dwa atomy węgla niosące grupy hydroksylowe w grupie o wzorze 3 i atom węgla niosący grupę hydroksylową i atom węgla mający wolną wartościowość walencyjną w grupie o wzorze 4) i te prowadzą (na przykład z dwoma centrami) do czterech form stereoizomerycznych (enancjomerów) każdego związku (dwóch racematów lub par diastereoizomerów). W korzystnych związkach mających tylko dwa takie centra asymetrii te cztery stereoizomery mogą być oznaczone jako enancjomery R,R; R,S; S,R; i S,S i wszystkie cztery wchodzą w zakres wynalazku. W zależności od rodzaju podstawników mogą być obecne dalsze asymetryczne atomy węgla i występujące izomery i ich mieszaniny również wchodzą w zakres wynalazku. Korzystne są związki zawierające tylko dwa centra asymetrii (cztery wymienione stereoizomery).
Podstawnik Ri korzystnie nie zawiera asymetrycznego atomu węgla.
Podstawnik R2 korzystnie oznacza atom wodoru, grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę n-butylową, i-butylową, t-butylową, grupę alkoksylową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę n-butoksylową, i-butoksylową, trifluorometylową, atom fluoru, chloru, grupę fenylową, fenoksylową lub benzyloksylową.
Podstawnik R5 korzystnie oznacza atom wodoru, grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę n-butylową, i-butylową, t-butylową, grupę alkoksylową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę n-butoksylową, i-butoksylową, trifluorometylową, atom fluoru lub chloru, grupę fenylową, fenoksylową lub benzyloksylową.
Związki o wzorze ogólnym 1, w którym Z oznacza grupę o wzorze 2 lub 3 są najkorzystniejsze w postaci soli. Korzystnymi kationami tworzącymi sole są kationy nie zawierające centrów asymetrii, zwłaszcza kationy sodu, potasu lub amonu, szczególnie korzystnie sodu. Takie kationy mogą być również dwu- lub trójwartościowe i są równoważone przez aniony zawierające dwie lub trzy grupy karboksylenowe. Mostek zawierający -CH = CH-jako X korzystnie jest w pozycji trans, to jest izomer E.
Podstawnik X korzystnie oznacza grupę X', którą stanowi grupa CH2CH2 lub -CH = CH-, korzystnie grupa -CH = CH- i szczególnie korzystnie grupa o wzorze 5, to jest (E)-CH = CH-.
151 016 3
Spośród identycznych związków o wzorze ogólnym 1, te związki, w których Z jest w postaci innej niż laktonowa są zwykle bardziej korzystne niż te, w których Z oznacza grupę o wzorze 4.
O ile związki grup 1 Aa, lBb, lCa i IDa i każdej ich podgrupy są interesujące, izomery erytro są bardziej korzystne niż izomery treo, a erytro i treo odnoszą się do położenia grup hydroksylowych w pozycji 3- i 5- grupy o wzorze 2.
O ile związki grup 1 Ab, lBb, lCb i lDb i każdej ich podgrupy są interesujące, laktony trans są bardziej korzystne niż laktony cis, cis i trans odnosi się do położenia podstawnika Rio i atomu wodoru w pozycji 6- grupy o wzorze 4.
Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze 1 polega na tym, że ze związku o wzorze ogólnym 10, w którym Pro oznacza grupę zabezpieczającą, taką jak grupa difenylo-tbutylosililowa, triizopropylosililowa, dimetylo-t-butylosililowa, benzylowa, trifenylometylowa, tetrahydrofuran-2-ylowa, tetrahydropiran-2-ylowa, 4-metoksytetrahydrofuran-4-ylowa, C2-e-alkanoilowa, R13 oznacza grupę tworzącą ester, Py oznacza grupę o wzorze ogólnym 6, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie, a X, q i R10 mają wyżej podane znaczenie, usuwa się grupy zabezpieczające w znany sposób, np. przez odszczepienie w łagodnych warunkach i gdy obecna jest wolna grupa karboksylowa odzyskuje się związek otrzymany w postaci wolnego kwasu lub w postaci soli. Szczególnie korzystnymi grupami zabezpieczającymi są trójpodstawione grupy sililowe, zwłaszcza grupa difenylo-t-butylosililowa (oznaczona symbolem Pro').
Usuwanie grupy zabezpieczającej prowadzi się w konwencjonalny sposób, na przykład przez odszczepienie w łagodnych warunkach, stosując na przykład do usuwania grupy difenylo-tbutylosililowej odczynnik fluorkowy, na przykład fluorek tetra-n-butyloamoniowy w bezwodnym, obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w tetrahydrofuranie zawierającym lodowaty kwas octowy, w temperaturze od 20°C do 60°C, zwłaszcza od 20°C do 30°C. Korzystnie stosuje się 1-4 moli fluorku z 1,2-1,8 moli lodowatowego kwasu octowego na każdy mol fluorku.
Związki wyjściowe można wytwarzać następującymi sposobami, przy czym w podanych wzorach symbol Py oznacza grupę o wzorze ogólnym 6, w którym podstawniki R1-R7 mają wyżej podane znaczenie, włączając warunki:
a) gdy R1 o oznacza atom wodoru redukuje się związek o wzorze 7, w którym R13 oznacza grupę tworzącą ester a X ma wyżej podane znaczenie,
b) gdy R10 oznacza grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, hydrolizuje się związek o wzorze ogólnym 8, w którym Rwa oznacza grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, R14 oznacza część grupy tworzącej ester a X i R13 mają wyżej podane znaczenie,
c) gdy X oznacza grupę o wzorze -CH2CH2- lub -CH = CH-, usuwa się grupy zabezpieczające ze związku o wzorze ogólnym 9, w którym X oznacza grupę -CH2CH2- lub -CH=CH-, a Pro oznacza grupę zabezpieczającą zdefiniowaną powyżej.
W wymienionych procesach R13 korzystnie oznacza grupę tworzącą fizjologicznie dopuszczalny i ulegający hydrolizie ester, zwłaszcza alkilowy zawierający 1-2 atomów węgla w szczególności metylowy i R14 korzystnie oznacza grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, zwłaszcza grupę alkilową zawierającą 1-2 atomów węgla, a w szczególności grupę metylową.
Proces a) jest szczególnie dogodny dla związków, w których X oznacza grupę o wzorze -(CH2)2-, -(CH2)3- lub (E)-CH = CH- i w postaci estru.
Proces b) jest szczególnie dogodny dla związków, w których X oznacza grupę o wzorze -(CH2)2-, (CH2)3- lub (E)-CH = CH w postaci soli.
Proces c) jest szczególnie dogodny dla związków, w których X oznacza grupę o wzorze -CH = CH- i lakton jest w konfiguracji 4R, 6S i związków, w których X oznacza grupę o wzorze -CH2-CH2- i lakton jest w konfiguracji 4R, 6R.
Różne postacie związków o wzorze ogólnym 1 można wzajemnie przekształcać w następujących procesach:
e) hydrolizę związku o wzorze ogólnym 1 w postaci estru lub laktonu lub
f) estryfikację lub laktonizację związku o wzorze ogólnym 1 w postaci wolnego kwasu.
W taki sam sposób otrzymane związki można hydrolizować do postaci wolnego kwasu i wolne kwasy można estryfikować lub laktonizować do wytworzenia żądanego produktu końcowego.
Jeśli nie podano inaczej, reakcję prowadzi się w konwencjonalny sposób dla danego typu reakcji. Stosunki molowe i czasy reakcji są zazwyczaj konwencjonalne i nie są krytyczne i są dobierane według ustalonych zasad na podstawie reakcji i stosowanych warunków.
151 016
Rozpuszczalniki same lub jako mieszaniny dobiera się zazwyczaj takie, które pozostają obojętne i ciekłe podczas reakcji.
Jako obojętną atmosferę stosuje się dwutlenek węgla, azot lub gaz szlachetny, korzystnie azot. Większość reakcji włączając te, w których stosowanie obojętnej atmosfery nie jest wymieniane, prowadzi się w takiej atmosferze dla wygody.
W europejskich opisach patentowych nr 114027 i 117 228 włącznie z przykładami ujawniono analogiczne procesy i dalsze odpowiednie warunki reakcji.
Przy wytwarzaniu związków wyjściowych, redukcję według procesu a) korzystnie prowadzi się stosując łagodny środek redukujący taki jak borowodorek sodu lub korzystnie kompleks tbutyloaminy i boranu w obojętnym rozpuszczalniku organicznym takim jak niższy alkanol, korzystnie etanol, dogodnie w temperaturze od -10°C do 30°C w atmosferze obojętnej.
Stosowanie optycznie czystego materiału wyjściowego prowadzi do tylko dwóch izomerów optycznych (diastereoizomerów) otrzymanego produktu końcowego. Jednakże, jeżeli pożądana jest stereospecyfika, korzystne jest wykorzystywanie selektywnej redukcji w celu zwiększenia produkcji mieszaniny stereoizomerów erytro (racematu), której składnikiem jest korzystny stereoizomer (jak podano powyżej). Stereoselektywną redukcję prowadzi się korzystnie w trzech etapach. Na przykład w pierwszym etapie ketoester o wzorze 7 traktuje się tri/pierwszo- lub drugorzędowym alkilo/boranem, w którym część alkilowa zawierają 2-4 atomów węgla, korzystnie trietyloboranem lub tri-n-butyloboranem i powietrzem do utworzenia kompleksu. Temperatura reakcji dogodnie wynosi 0°C do 50°C, korzystnie 0°C do 25°C. Pierwszy etap prowadzi się w bezwodnym, obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w rozpuszczalniku eterowym takim jak tetrahydrofuran, eter etylowy, 1,2-dimetoksyetan lub 1,2-dietoksyetan, z których szczególnie korzystny jest tetrahydrofuran. W drugim etapie na przykład kompleks redukuje się borowodorkiem sodu, korzystnie w takim samym rozpuszczalnikujaki stosowano w pierwszym etapie, w temperaturze od -100°C do -40°C, korzystnie od -90°C do -70°C. W trzecim etapie produkt z drugiego etapu traktuje się na przykład korzystnie bezwodnym metanolem w temperaturze 20°C do 40°C, korzystnie 20°C do 30°C. Ilość metanolu nie jest krytyczna, jednakże zwykle stosuje się duży nadmiar, na przykład 50-500 moli na mol ketoestru o wzorze 7.
Hydrolizę według procesu b) lub e) prowadzi się w sposób konwencjonalny dla takich reakcji, na przykład stosując nieorganiczny wodorotlenek taki jak NaOH lub KOH z, jeżeli jest pożądane, późniejszym zakwaszeniem do otrzymania wolnego kwasu. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są mieszaniny wody i rozpuszczalników mieszających się z wodą takich jak niższe alkanole, na przykład metanol lub etanol, a reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie nie wyższej niż 80°C, na przykład od 20°C do 60°C. Jeżeli pożądane jest odzyskiwanie związku w postaci soli odpowiadającej kationowi stosowanego wodorotlenku, wówczas można stosować nieco mniej niż równoważną ilość tego ostatniego. W procesie b) Rn dogodnie oznacza grupę taką samą jak R13, na przykład grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, zwłaszcza 1-2 atomów węgla, korzystnie grupę metylową.
Laktonizację według procesu c) prowadzi się w konwencjonalny sposób, na przykład przez ogrzewanie odpowiedniego kwasu w bezwodnym, obojętnym rozpuszczalniku organicznym, na przykład w węglowodorze takim jak benzen, toluen, ksylen lub ich mieszanina, korzystnie w temperaturze 75°C do temperatury wrzenia .chociaż szczególnie korzystnie nie wyższej niż 150°C. Korzystnie stosuje się jako środek laktonizujący karbodwuimid, zwłaszcza karbodwuimid rozpuszczalny w wodzie taki jak N-cykloheksyIo-N'-(N-metylomorfolino)etylo/karbodwuimid kwasu p-toluenosulfonowego w bezwodnym, obojętnym rozpuszczalniku organicznym, na przykład w chlorowcowanym niższym alkanie, korzystnie w chlorku metylenu. Temperatura reakcji wynosi zwykle od 10°C do 35°C, zwłaszcza od 20°C do 30°C.
Oczywiste jest, że racemiczny kwas treo 3,5-di-hydroksykarboksylowy tworzy racemiczny cis lakton i racemiczny kwas erytro 3,5-dihydroksykarboksylowy tworzy racemiczny trans lakton (wszystkie cztery możliwe diastereoizomery). Podobnie, jeżeli stosuje się pojedynczy enancjomer kwasu 3,5-dihydroksykarboksylowego, otrzymuje się pojedynczy enancjomer laktonu. Na przykład laktonizacja kwasu 3R, 5S erytro dihydroksykarboksylowego prowadzi do otrzymania 4R, 6S laktonu.
151 016
Estryfikację prowadzi się w konwencjonalny sposób stosując na przykład duży nadmiar związku o wzorze R13OH, w którym R13 ma wyżej podane znaczenie, w temperaturze 0-70°C, na przykład 20°C do 40°C w obecności katalitycznych ilości kwasu takiego jak kwas p-toluenosulfonowy. Gdy pożądane są estry metylowe, można je otrzymać stosując na przykład diazometan w bezwodnym, obojętnym rozpuszczalniku eterowym takim jak tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan lub 1,2-dietoksyetan a zwłaszcza eter etylowy, w temperaturze 0-30°C, korzystnie 20-30°C. Korzystnie estryfikację prowadzi się otrzymując najpierw odpowiedni lakton, a następnie poddając go reakcji z Ml2± ORi3(Me2+=Ną+ lub K+) w temperaturze 0-70°C, w rozpuszczalniku organicznym, na przykład w eterze takim jak tetrahydrofuran lub alkohol o wzorze RiaOH.
Żądane materiały wyjściowe można wytwarzać na przykład sposobami przedstawionymi na schematach 1-6 lub w przykładach wykonania.
Dalsze dogodne warunki reakcji są ujawnione na przykład w europejskich opisach patentowych nr nr 114027 i 117 228 i w zawartych w nich przykładach.
Skróty stosowane w schematach i tabeli II:
AIO - bezwodny, obojętny rozpuszczalnik organiczny
ES - rozpuszczalnik eterowy, na przykład eter etylowy, 1,2-dietoksyetan, 1,2-dimetoksyetan, THF lub ich mieszaniny HC - rozpuszczalnik węglowodorowy, na przykład benzen, toluen, ksylen lub ich mieszaniny
HLA - chlorowcowany niższy alkan, na przykład CCU, CHCI3, 1,1-dichloroetan, 1,2-dichloroetan, chlorek metylenu, 1,1,2-trichloroetan
- obojętny rozpuszczalnik organiczny
THF - tetrahydrofuran
DMSO - dimetylosulfotlenek
LDA - diizopropyloamid litu nBuLi - n-butylolit
DMF - dimetyloformamid
DIBAH - diizobutyloglinowodorek
Wartości nie określone wcześniej: każdy podstawnik R15 niezależnie oznacza grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, korzystnie grupę n-alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, zwłaszcza grupę alkilową zawierającą 1-2 atomów węgla, Χ1 oznacza grupę o wzorze -CH2- lub -(CHaJte-, Χ2 oznacza wiązanie bezpośrednie lub grupę o wzorze -CH2-, Χ3 oznacza grupę o wzorze -CH = CH-, -CH = CH-CHz- lub -CH2-CH = CH-, korzystnie (E) -CH = CH-, (E>CH = CH-CH2- lub -CH2-CH = CH-, zwłaszcza (E>CH = CH-, X< oznacza grupę o wzorze -(CH2)2- lub -(CH2)3-, zwłaszcza -(CH2)2-, Χ5 oznacza grupę o wzorze -(CH2)m- lub (E)-CH = CH-, w którym m ma wartość 0,1, 2 lub 3, Y oznacza atom chloru, bromu lub jodu, Y' oznacza atom chloru lub bromu, A oznacza grupę o wzorze 11, B oznacza grupę o wzorze 12, Lac oznacza grupę o wzorze 13, przy czym gdy podstawnik on oznacza grupę OCHa jest to grupa Laci, gdy oznacza grupę OH jest to grupa Lac2 i gdy podstawnik 0 jest to grupa Lac3, Pro' oznacza grupę o wzorze 14, R13 oznacza rodnik Ci-3-alkilowy, n-butylowy, izobutylowy, III-rz. butylowy lub benzylowy.
Aldehydy otrzymywane zgodnie ze schematem 3 oraz analogii można stosować do wytwarzania związków o wzorze 7 i 8.
Przykłady warunków reakcji podane są w tabeli II.
T a b e 1 a II
Reakcja/typ Uwagi Temperatura Rozpuszczalnik Atmosf. oboj.
1 2 3 4 5
A i analogicznie dla GK stosując (CeHs^P 60°C do temp, wrzenia korzystnie ^150°C, zwłaszcza 75-90°C AIO korzystnie HC tak
B (Wittig) i analog, dla F 1. mocna zasada np. NaH, nBuLi 2. dodaje się Lac3CHO (szczeg. odpowiednie dla związku o wzorze 15) 1. -40°C do 5°C, korzystnie -30°C do -5°C 2. -55°C do 25°C, korzystnie -35°C do -5°C AIO korzystnie HC, np. benzen, toluen lub korzynie ES np. THF tak
D (uwodornienie) i analog, dla H H2 przy podwyższ, ciśń. (np. 30-60 psi) PtO2 jako katalizator (Produkt z B otrzymany przy użyciu zw. 0 wzorze 16) 20do25°C niższy alkanol np. C2H5OH
AA (Grignard + hydroliza) 1. zw. 0 wzorze 17 +Mg 2. dodaje się zw. 0 wzorze 18 3. nadmiar wodnego kwasu nieorg. np. 10% HCl 1. 10°C do wrz. korzystnie 3O-38°C 2. 10°C do wrz. korzystnie 20-40°C zwł. 20-25°C 3.0-25°C U Bezw. ES, zwł. (CaHsfeO lub THF 3. Obój. wodn. org. np. jak 1,2 + HaO tak
AB Ri-NHNHa zw. 0 wzorze 19 + CHaCOOH jako katalizator 60-100°C korzyst. 70-90°C IO ewent. + ca 10°C H2O np. niższy alkanol taki jak CH3OH, C2H5OH, np. 95°C C2H9OH
151 OK
1 2 3 4 5
AC (acylowanie) CH3COCI +zasada np. III. rzęd. amina taka jak trietyloamina 0-5°C wzrastająca do 0-25°C jakB -
AD (cyklizacja) OH np. wodorotlenek taki jak NaOH hibKOH 5O-9O°C korzyst 70-80°C AIO np. wyżej wrzący ES, kórz. bis(2-metoksyetylo)łub bis(2-etoksyetylo> eter tak
AE Pb(OAc)< 20-80°C lodowaty CHsCOOH lub benzen tak
AF (hydroliza) jak AD 20-JO-C oboj. wodn. org. np. HsO . +niższy alkanol kórz. HsO+CHsOH lub zwt CbHsOH
AG (chlorowcowa- SOY2' lub PY>' (Y w produkcie=Y) nie) i analog, dla CEiGJ -1G°C-8O°C AIO kórz. ES np. eter etylowy lub THF lub HLA nn. chlorek metylenu lub HC np. benzen
AH (chlorowcowa- N-Br- lub N-Cl lub N-I-sukcynimid+ nie) org. nadtlenek np. nadtlenek dibenzo- ilu jako katalizator 50-100°C korzyst 70-90°C AIO kórz. HLA zwł. CCL tak
BA CH3COOH jako katalizator jak AB jak AB -
BB-BG jak AC-AH jakAc-H jak AC-AH jak AC-AH
CA (acylowanie) Ill-rz- amina np. trietyloamina * -10-0°C wzrastaj, do 20-25°C AIO np. ES kórz, eter etylowy lub THF! -
CB PCU 30-40°C kórz. 35°C AIO np. ES kórz, eter etyIowy tak
CD (redukcja) + zasada np. LiAUU -5 do 20°C kórz. -5 do 5°C rosnąca do 20-25°C jakCB tak
DA 1. mocna zasada np. NaH 2. R1-CO-CI 1. -5°C do 5°C 2. -5°C do 5°C rosn. do 20-25°C AIO kórz. ES zwł. THF tak
CC zasada np. NaOCzHe + R1-COCH2COOR15 20-25°C bezw. niższy alkanol np. abs. CaHeOH tak
DB (cyklizacja) - ' . 2O-4O°C kórz. 20 do 25°C lodowaty CHsCOOH lub DMSO tak
DC i DD jak CD i AG jak CD i AG jak CD i AG jak CD i AG
DE jak DA jak DA jak DA jak DA
El (Wittig) 1. (CeHs)sP = CH2 (otrzymany z bromku tńfenylofosfoniowego lub korzyst. jodek + n-BuLi 2. dodaje się zw. LaciCHO -30 do 25°C kórz. -5°C do 5°C -10 do 10°C kórz. -5do5°C rosnąca do 20 — 25°C bezw. THF bezw. THF tak tak
EJ (hydroliza) 60°C do 70°C lodowaty CHsCOOH + THF + H2O kórz. 3:2:2 w dużym molowym nadmiarze np. 40-60 moli CHsCOOH
EK (utlenianie) Łagodny środek utleniający np. chlorochromian pirydyniowy 20°C do 25°C bezw. chlorek metylenu -
EL (ozonoliza) Os w nadmiarze przerywana (CHsjaS lub (CeH5)sP -80°C do 70°C kórz. -78°C Alkanol Ci-s zwł. CHsOH lub HLA zwł. chlorek metylenu lub etylooctan
FA 1. mocna zasada np. LDA lub NaH następnie n-BuLi do wytworzenia dianionu lub CHsC-CH2COOR,3 2. dodaje się CH2 = CH-CHO 1. -50°C do 10°C kórz. -10°C do 10°C 2. -80°Cdo0°C kórz.-40°C do -20°C zwł. -35°C do -30°C rosn. do 20-25°C . jak DA jak DA tak tak
FB (redukcja) (Analogicznie do procesu a) , . . . >
FC (sililowanie) 2-8 moli kórz. 4 mole Pro'Cl na mol zw. 0 wzorze 20 + 2 mole imidazolu na mol Pro cl 20°C do 30°C kórz. 20°C do 25°C bezw. DMF tak
FD (Gringard) RioaMgY, przerywa się po zakończeniu np. NH4CI -70°C do 25°C kórz. -50°C do0°C jak DA tak
FE jak FC jak FC jak FC jak FC
FF jak EL jak EL jak EL jak EL
FG (Wittig) 1. (CeHs)3P*-CH2OCHsCr +mocna zasada np. NaH, fenylolit lub n-BuLi 2. dodaje się CH2=CH-CHO 3. hydroliza: nadmiar mocnego kwasu np. 70% kwas nadchlorowy 1. -40-0°C kórz. -35-2O°C 2. -30-0°C kórz. -20-0°C 3.0°C do 30°C 1,2 jak DA 3. wodn. kwas + ES zwł. kwas nadchlorowy + THF tak tak
151 016
1 2 3 4 5
GA (utlenianie) chlorochromian pirydyniowy lub dichromian pirydyniowy lub trójtlenek chromu lub dwutlenek manganu 20°C do 30°C kórz. 20°C do 25°C HLA np. chlorek metylenu hib ES np. eter etylowy zgodnie z czynnikiem utleniającym tak
GB 1. dodaje się związek o wzorze 21 otrzymany np. z cis-l-etoksy-2-tri-nbutylocynoetylenu i n-BuLi -80-40°C kórz. -80°Cdo -60°C jakDA tak
2. hydroliza z wodą i np. kwasem p-to- 20°Cjdo 40°C kórz. 20-25°C ES + HaOzwł.THF
luenosulfonowym jako katalizatorem + H«O
GC-GE jak FG jak FG jakFG jakFG
GF(Wittig) alt. a) dodaje się (C*Hs)sP= CHCOORie . 80°C do wrzenia źwł. wrz. toluenu AIO kórz. HC zwł. toluen tak
alt. b) 1. (RisOfePO-CHs-COORu + mocna zasada np. NaH. -20°C do 25°C kórz.-20°C do0°C jakDA tak
2. PyCHaOH + produkt z 1. -20°Cdo25°C jakDA tak
GG (redukcja). 1. LiAIHą, DiBaH 2. przerywa się np. NH4CI lub NaaSO< 0°C do 25°C kórz. 0-10°C jakDA tak
GI (redukcja) a) jak .a/* a) jak.a/“ a) jak „a/“ -
b) jak CD b) jak CD b) jak DC tak
Podane w tabeli II warunki są w dużym stopniu konwencjonalne dla takich reakcji i mogą zmieniać się w zależności od szczególnych związków pośrednich i produktów końcowych. Dotyczy to na przykład stosunków molowych, temperatury, czasu reakcji i podobnych warunków, które dobiera się według znanych zasad na podstawie reagentów i stosowanych warunków.
Związki pośrednie, których wytwarzanie nie jest opisane powyżej, są znane lub mogą być otrzymane zgodnie z lub analogicznie do znanych sposobów, na przykład opisanych w europejskich opisach patentowych nr nr 114 027 i 117 228.
Produkty reakcji, zarówno produkty pośrednie jak i końcowe, można wyodrębniać na przykład z mieszaniny związków lub z mieszaniny reakcyjnej i oczyszczać w konwencjonalny sposób, a związki pośrednie można, gdy są odpowiednie stosować bezpośrednio w następnej reakcji.
Mieszaniny stereoizomerów (cis, trans i izomerów optycznych) można rozdzielać konwencjonalnymi środkami, w odpowiednim etapie syntezy. Do takich metod należą krystalizacja, chromatografia, tworzenie estrów z optycznie czystymi kwasami i alkoholami lub amidami i solami (zobacz również Sommer i in., J. A. C. S. 80, 3271 /1958/) z następną ponowną przemianą przy zachowaniu optycznej czystości. Na przykład diasteroizomeryczne pochodne (-)-ff-naftylofenylometylosililowe laktonu typu produktu końcowego o wzorze ogólnym 1 można rozdzielać konwencjonalnymi sposobami.
Sole można wytwarzać w konwencjonalny sposób z wolnych kwasów, laktonów i estrów i odwrotnie. Chociaż wszystkie sole są objęte wynalazkiem, korzystne są sole farmaceutycznie dopuszczalne zwłaszcza sole sodowe, potasowe i amonowe, a w szczególności sole sodowe.
Różne formy związków o wzorze ogólnym 1 przez zdolność ich wzajemnego przekształcania są użyteczne jako związki pośrednie.
W zakres wynalazku wchodzą również związki pośrednie o wzorze 8,9,22,24,25,29,30,31, 32, 33 gdy Rio oznacza grupę Rioa.
Związki o wzorze ogólnym 1 wykazują aktywność farmakologiczną, w szczególności jako konkurencyjne inhibitory reduktazy koenzymu A (HMG-CoA) 3-hydroksy-3-metylo-glutarylowego i w konsekwencji jako inhibitory biosyntezy cholesterolu, jak przedstawiono w następujących testach.
Test A: Mikrosomatyczna próba in vitro hamowania reduktazy HMG-CoA opisana w europejskim opisie patentowym nr 114 027.
Test B: Hamowanie biosyntezy cholesterolu in vivo opisane w europejskim opisie patentowym nr 114027.
Związki są więc wskazane do stosowania jako środki hipolipoproteinemiczne i przeciwmiażdżycowe.
Odpowiednia dzienna dawka stosowana w leczeniu hiperlipoproteinemii i miażdżycy wynosi od około 0,1 do 2000 mg, korzystnie 0,1 do 150 mg, dogodnie podawana w podzielonych dawkach jeden do czterech razy dziennie lub w postaci o przedłużonym działaniu.
Związki o wzorze ogólnym 1 można podawać w podobny sposób jak znane związki proponowane do stosowania w takich przypadkach, na przykład Compactin. Odpowiednia dawka dzienna dla szczególnego związku będzie zależała od wielu czynników takich jak względna siła działania.
151 016
Oznacza się na przykład korzystne związki (związki z przykładu III i XIV), uzyskane IC50 0,06, 0,02//moli w teście A, które porównano z 0,77//moli Compactinu. Wskazuje to, że związki można podawać w podobnych lub znacząco mniejszych dawkach niż konwencjonalnie proponowane dla Compactinu.
Związki mogą być podawane w postaci wolnego kwasu lub w postaci fizjologicznie dopuszczalnych estrów, na przykład takich, które są również fizjologicznie zdolne do hydrolizy lub w postaci ieh laktonów lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Związki o wzorze ogólnym 1 w postaci wolnego kwasu lub w postaci fizjologicznie dopuszczalnego i ulegającego hydrolizie estru lub jego laktonu lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znajdują zastosowanie w leczeniu hiperlipoproteinemii i miażdżycy.
Związki mogą być podawane same lub w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem i ewentualnie innymi zarobkami i podawane doustnie w takiej postaci jak tabletki, eliksiry, kapsułki lub zawiesiny albo pozajelitowo w takiej postaci jak roztwory lub zawiesiny do iniekcji.
Korzystnymi farmaceutycznymi kompozycjami z punktu widzenia łatwego wytwarzania i podawania są stałe kompozycje, zwłaszcza tabletki i kapsułki napełnione substancją stałą lub ciekłą. Takie kompozycje także wchodzą w zakres wynalazku.
Przedmiot wynalazku ilustrują następujące przykłady wykonania, w których wszystkie temperatury podane są w °C.
Przykład I. Sposób wytwarzania (E)-trans-6S-/2'-[4-(4f^-fluorofenyloj-l- (l’*-metyloetylo)-3-fenylo-lH-pirazol-5-ilo]- etenylo/-4R-hydroksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran-2-onu (związek nr 1 o wzorze lAb, izomer trans: 4R, 6S /R1 =i-C3ll7, Rs = p-F, R2 - R4, R6, R7 = H, R1 o = Η, X = (E)-CH = CH/, reakcja c).
16,2//1 (0,28 mmola) lodowatego kwasu octowego wkrapla się strzykawką do roztworu
36,6 mg (0,056 mmola) związku o wzorze 28 w 2,8 ml tetrahydrofuranu mieszanego w temperaturze 20-25° w atmosferze azotu. Dodaje się 224//1 IM roztworu fluorku tetra-n-butyloamoniowego/tetrahydrofuranu (0,224 mmola) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 20-25° w atmosferze azotu przez 3,75 godziny i wylewa do 20 ml wody chłodzonej lodem. Mieszaninę ekstrahuje się czterokrotnie eterem etylowym i łączy się ekstrakty eterowe, przemywa nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemywa się mieszaniną 50% eteru etylowego/eteru naftowego do otrzymania produktu w postaci białej, stałej substancji o temperaturze topnienia 216°, która żółknie i kurczy się w temperaturze 214°. |/x]d25 — -6,86° (CH3COCH3, c = 0,35).
Przykład II. Sposób wytwarzania (Z)-trans-6S-/2'-[4-(4*-fluorofenylo)-l- (r^metyloetylo)-3-fenylo-lH-pirazol-5-ilo]- etenylo/-4R-hydroksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran-2-onu (związek nr 2 o wzorze 1 Ab), (podstawniki jak w związku nr 1, z tą różnicą, że X = (Z)-CH = CH).
Produkt otrzymuje się z 34 mg (0,052 mmola) związku 9b w sposób opisany w przykładzie I stosując 15,0//1 (0,26 mmola) lodowatego kwasu octowego, 208//1 IM roztworu fluorku tetra-nbutyloamoniowego/tetrahydrofuranu (0,208 mmola) i jako rozpuszczalnik 26 ml tetrahydrofuranu, z tą różnicą, że czas reakcji wynosi 24-28 godzin. Produkt ma temperaturę topnienia 190°, [a]g? = + 171,37° (CH2CI2, c = 0,51).
Przykład III. Sposób wytwarzania soli sodowej estru kwasu.erytro-(E)-3R, 5S-dihydroksy7-(4'-(4-fluorofenylo)-1'-(1 -metyloetylo)-3Vfenylo-1 H-pirazol-5'--ilo/hekseno-6-karboksylowego (związek nr 3 o wzorze lAa w postaci soli sodowej; izomer erytro; 3R, 5S) (podstawniki jak w związku nr 1, reakcja e)).
50,16//1 0,5 N roztworu wodorotlenku sodu (0,025 mmola) dodaje się do roztworu 11,1 mg (0,0264 mmola) związku nr 1 w 2 ml metanolu mieszanego w temperaturze 20°C i mieszaninę reakcyjną miesza się w atmosferze azotu w tej temperaturze przez 3 godziny. Metanol odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszcza się w 2 ml wody. Wodny roztwór ostrożnie ekstrahuje się eterem etylowym i ostatnie ślady eteru usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Wodny roztwór chłodzi się do temperatury -78°C i sublimuje w wysokiej próżni do otrzymania produktu w postaci łatwo płynącej jasnożółtej pianki, która zaczyna ciemnieć w temperaturze 166°C, a zwęglenie jest zakończone w temperaturze 215°.
151 016
NMR(CDC13 + CD3OD): l,53/d(J = 6,5Hz),6H/, l,5(m,2H),2,3(m,2H),4,l(bm, 1H),4,3 (bm, 1H), 4,65 (m J = 6,5 Hz, 1H), 5,62 /dd (Ji = 16Hz, J2 = 5Hz), 1H/, 6,48 /d (J = 16Hz), 1H/, 6,9-7,4 (m, 9H).
Przykład IV. Sposób wytwarzania soli sodowej kwasu erytro-(Z)-3R, 5S-dihydroksy-7-[4’(4-fluorofenylo)- P- (1 -metyloetylo)-3*-fenylo-1 H-pirazol-5 -ilo]hekseno-6-karboksylowego (związek nr 4 o wzorze lAa w postaci soli sodowej; izomer erytro; 3R, 5S) (podstawniki jak w związku nr 2) (reakcja e)).
Sposób prowadzi się analogicznie do opisanego w przykładzie III wychodząc ze związku nr 2.
PrzykładVi VI. Sposób wytwarzania estru metylowego kwasu erytro-(E)-3,5-dihydroksy7-[4’-(4-fluorofenylo)-l*- (^'-metyloetyloj-S^-fenylo-l H-pirazol-5?-ilo]hekseno-6karboksylowego (związek nr 5 o wzorze lAa w postaci estru metylowego; izomer erytro).
Sposób wytwarzania (E)-trans-6-[2 *-(4-(4'-fluorofenylo)-l- (l-metyloetylo)-3-fenylolH-pirazol-5-ilo]etenylo)-4-hydroksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piranonu (związek nr 6 o wzorze 1 Aa; izomer trans) (Ri = 1-C3H7, R5 — p-F, R2-R4, R6, R7 = H, R10 = Η, X = (E)-CH = CH).
Etap 1 (reakcja F). Ester metylowy kwasu erytro-(E)-3,5-di-(r,l'-dimetyloetylo-difenylosililoksy)(-7-)4’-(4-fluorofenylo)-1’- (1 -metyloetyloj-SMenylo-1 H-pirazol-5’-ilo/heksen-6-karboksylowego (związek o wzorze lOa; izomer erytro) (Py = PyA, X = (E)-CH = CH, R5 = p-F, R2-R4, R6, R7 = H, R1 o = H, R1 = 1-C3H7, Pro = Pro *). Produkt otrzymuje się z 0,7 g (1,1 mmola) związku o wzorze PyCH2-P-(C6Hs)3Y, 0,7 g (1,1 mmoli) estru metylowego kwasu erytro-3,5-di-(l ,1 dimetyloetylo-difenylosililoksy)-6-ketopentanokarboksylowego, 1,4 ml 1,6 M roztworu n-butylolitu/n-heksanu (2,2 mmoli) i 25 ml suchego tetrahydrofuranu jako rozpuszczalnika, zasadniczo według części (b) i (c) etapu 7 przykładu I.
Etap 2 (reakcja d)). Ester metylowy kwasu erytro-(E)-3,5-dihydroksy-7-/4'-(4-fluorofenylo)1 - (r^metyloetyloj-SMenylo-lH-pirazol-óMlo/hekseno-ó-karboksylowego (związek nr 5) i (E)trans-6-[2'-(4-(4' -fluorofenylo)-1- (1 ’ -metyloetylo)-3-fenylo-1 H-pirazol-5-ilo]etenylo)-4-hydroksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran-2-on (związek nr 6).
a) 3,6ml IM roztworu fluorku tetra-n-butyloamoniowego/tetrahydrofuranu (3,6 mmoli) dodaje się do mieszaniny 0,83 g (0,9 mmola) surowego związku o wzorze lOa, 0,42 ml (7,2 mmola) lodowatego kwasu octowego i 20 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 20-25° przez 24 godziny i wylewa do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Mieszaninę ekstrahuje się eterem etylowym, ekstrakt eterowy suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezu i eter etylowy odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym stosując kolumnę 2,5 cm X 20,3 cm i układ eter metylowot-butylowy(n-heksan)aceton w stosunku 7:2:1 jako eluent. Frakcje zawierające pierwszy składnik głównego produktu (co określono za pomocą chromatografii cienkowarstwowej) łączy się i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek nr 5 w postaci oleju.
NMR(CDCls): 1,46-1,58 (m, 2H), 1,58 (d, 6H), 2,46 (d, 2H), 3,10-3,70 (bm, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,20 (m, lH),4,42(m, 1H),4,65 (rn, lH),5,60(dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 7,00 (t,2H), 7,12-7,25 (m,5H), 7,35-7,40 (m, 2H).
Produkt jest racematem, który może być rozdzielony z wytworzeniem enancjomerów 3R, 5S i 3S, 5R.
b) Frakcje zawierające drugi składnik produktu głównego (patrz część (a)) łączy się i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek nr 6 w postaci krystalicznych igiełek.
Produkt jest racematem, który może być rozdzielony z wytworzeniem enancjomerów 4R, 6S i 4S, 6R.
Przykład VII. Sposób wytwarzania soli sodowej estru kwasu erytro-(E)-3,5-dihydroksy-7[4’(4-fluorofenylo)-1 ’- (1 -metyloetylo)-3'-fenylo-1 H-pirazol-5-ilo]hekseno-6-karboksylo wego (reakcja e)) (związek nr 7, jak związek nr 5,lecz w postaci soli sodowej).
Mieszaninę 11 mg (0,026 mmola) związku nr 6,0,05 ml 0,5 N wodorotlenku sodu (0,25 mmola) i 5 ml 95% etanolu miesza się w temperaturze 20-25°C przez 2 godziny i odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w około 3 ml wody i roztwór przemywa się dwa razy eterem etylowym i suszy sublimacyjnie otrzymując produkt w postaci stałej.
NMR(CDC13 + CD3OD): 1,4-1,5 (m, 2H), 1,58 (d, 6H), 2 ,18-2,5 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 5,65 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,92-7,05 (m, 2H).
151 016
Produkt jest racematem, który może być rozdzielony z wytworzeniem enancjomerów 3R, 5S i 3S, 5R.
Przykład VIII. Sposób wytwarzania estru etylowego kwasu erytro-(E)-3,5-dihydroksy-7[3’-(4-fluorofenylo)-5’- (l-metyloetylo)-r-fenylo-lH-pirazol-4?-ilo]hekseno-6-karboksylowego (związek nr 8 o wzorze 1 Ca w postaci estru etylowego) (Ri — 1-C3H7, Rs = p-F, R2-R4, Re, R7 — H, R10 = Η, X = (E)-CH = CH).
Proces prowadzono w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie V i VI (etap 2).
Produkt jest mieszaniną około 4:1 racematów (E)-erytro i (E)-treo, który można rozdzielić w konwencjonalny sposób. Mieszaninę można rozdzielić do wytworzenia enancjomerów 3R, 5S i 3S, 5R i ten ostatni można rozdzielić do otrzymania enancjomerów 3R, 5R i 3S, 5S.
Przykłady ΙΧ-ΧΙ. Sposób wytwarzania (E)-trans-6-2’-[3-(4’-fluorofenylo)-5-(r-fenylo1 H-pirazol-4-ilo]etenylo-4-hydroksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran-2-onu (reakcje e) i f)), (związek nr 11 o wzorze lCb, izomer trans), (Ri=i-C3H7, Rs = p-F, R2-R4, R6, R7 —H, Rio = H, X = (E)-CH = CH).
a) Mieszaninę 65 mg (0,14 mmoli) związku nr 8, 0,32 ml 0,5 N roztworu wodorotlenku sodu (0,16 mmoli) i 10 ml etanolu miesza się w temperaturze 20-25° przez 2 godziny i odparowuje prawie do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się mieszaninę około 4 :1 racematów erytro i treo związków nr 9 ( = związek nr 8 w postaci soli sodowej).
b) Produkt z części (a) rozpuszcza się w wodzie i zakwasza 10% kwasem solnym, roztwór ekstrahuje się eterem etylowym i ekstrakt eterowy suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem do otrzymania oleju, który stanowi mieszaninę racematów erytro i treo związku nr 10 ( = związek nr 9 w postaci wolnego kwasu).
c) Produkt z części (b) rozpuszcza się w 10 ml chlorku metylenu, dodaje się 100 mg ptoluenosulfonianu N-cykloheksylo-N -/2 -/N-metylomorfolinio/etylo/karbodiimidu, mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 20-25° przez 3 godziny i wylewa do roztworu chlorku sodu. Mieszaninę ekstrahuje się mieszaniną 1 : 1 eteru etylowego i tetrahydrofuranu, ekstrakt suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje do żółtego oleju pod zmniejszonym ciśnieniem. Olej poddaje się chromatografii równowagowej na kolumnie 1,25 cm X 20,3 cm wypełnionej żelem krzemionkowym stosując układ eter metylowo-t-butylowy/n-heksan/aceton w stosunku 7:2:1 jako eluent i otrzymując związek nr 11.
* NMR(CDC13): 1,23 (d,6H), 1,50-2,0 (m, 2H), 2,21 (s, 1H), 2,42-2,74 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 5,50 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,00 (t, 2H), 7,31-7,58 (m, 7H). Produkt jest racematem, który może być rozdzielony z wytworzeniem enancjomerów 4R, 6S i 4S, 6R.
Przykład XII. Sposób wytwarzania soli sodowej kwasu erytro-(E)-3,5-dihydroksy-7-[3’(4-fluorofenylo)-5’- (1 -metyloetylo)-1 ’-fenylo-1 H-pirazol-4 -ilo]hekseno-6-karboksylowego (reakcja e)), (związek nr 12 = związek nr 9,lecz jako izomer erytro).
Produkt otrzymuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie VII. Produkt jest racematem, który może być rozdzielony z wytworzeniem enancjomerów 3R, 5S i 3S, 5R.
Przykład XIII. Sposób wytwarzania estru etylowego kwasu (+)-erytro-(E)-3,5-dihydroksy7-[5 ’-(4-fluorofenylo)-3 - (1 -metyloetylo)-1 ’-fenylo-1 H-pirazol-4 -ilo]hekseno-6-karboksylowego (związek nr 13 o wzorze 1 Da w postaci estru etylowego, izomer erytro), (R1 — 1-C3H7, Rs = p-F, R2-R4, Rs, R7 = H, R10 = Η, X = (E)-CH = CH), (reakcja a)).
23,34 ml 1,0 M roztworu tri-n-butyloboranu/tetrahydrofuranu (23,34 mmoli) dodaje się do roztworu 5,42 g (11,67 mmoli) związku tytułowego z etapu 8 estru etylowego kwasu (+)(- )(E)-7[5 -(4-fluorofenylo)-3 - (1 -metyloetylo)-1 '-fenylo-1 H-pirazol-4 -ilo]-5-hydroksy-3-ketohekseno6-karboksylowego w 100 ml suchego tetrahydrofuranu mieszanego w temperaturze 20-25°, przez mieszaninę reakcyjną przepuszcza się powietrze przez 2 minuty mieszając, mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 20-25° przez 1 godzinę i chłodzi do 78°, dodaje się 2,21 g (58,35 mmoli) borowodorku sodu, mieszaninę miesza się w temperaturze -55° przez 16 godzin i w temperaturze 0° przez godzinę, jeżeli chromatografia cienkowarstwowa ujawnia obecność niewielkiej ilości materiału wyjściowego, mieszaninę reakcyjną chłodzi się do -55°, dodaje dodatkowo 1,1 g (29,1 mmoli) borowodorku sodu i mieszaninę miesza się w temperaturze -55° przez 16 godzin i ogrzewa do 0°, po czym miesza się w atmosferze azotu.
Mieszaninę hartuje się przez dodanie w temperaturze 0° 10% kwasu solnego (aż do zaprzestania wydzielania się pęcherzyków), ogrzewa się do temperatury 20-25° i rozdziela między eter
151 016 etylowy i wodę. Fazę wodną ekstrahuje się eterem etylowym i ekstrakt eterowy łączy się z fazą eterową, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem do jasnego oleju. Olej rozpuszcza się w 10 ml izopropanolu i roztwór odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, proces powtarza się do otrzymania jasnozielonego wosku, który rozpuszcza się w minimalnej ilości gorącego izopropanolu i roztwór pozostawia się do ochłodzenia do temperatury 20-25° i utrzymuje w temperaturze -30° przez 64 godziny. Otrzymaną stałą woskowatą substancję zbiera się przez filtrację i suszy pod próżnią otrzymując biały proszek (erytro : treo = 9 : 1). Proszek krystalizuje się z izopropanolu otrzymując stałą woskowatą substancję, którą suszy się pod próżnią otrzymując biały proszek (erytro: treo = 19:1). Biały proszek ogrzewa się w metanolu w temperaturze 40-60° przez 2 minuty, odparowuje się metanol pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ogrzewa się w metanolu w temperaturze 40-60°C przez 2 minuty i odparowuje się metanol pod zmniejszonym ciśnieniem i proces powtarza się jeszcze raz do otrzymania białej pianki, którą krystalizuje się z mieszaniny benzen/heksan otrzymując produkt w postaci białej stałej substancji o temperaturze topnienia 101-104°.
Przykład XIV. Sposób wytwarzania soli sodowej kwasu erytro-(±)(—)(E)-3,5-dihydroksy7-[5 ’-(4-fluorofenylo)-3 - (1 -metyloetylo)-1 -fenylo-1 -pirazol-4 -ilo]-hekseno-6-karboksylo wego (reakcja e)), (związek nr 14 o wzorze IDa w postaci soli sodowej; izomer erytro), (Ri =i-C3H7, Rs = p-F, R2-R4, Re, R? = H, Rio = H, X = (E)-CH = CH), o temperaturze topnienia 205-210° z rozkładem.
Przykład XV. Sposób wytwarzania estru etylowego kwasu (±)—erytro-(E)-3,5-dihydroksy-7-[5i(3,5-dimetylofenylo)-3Ł(l-metyloetylo)-l -fenylo-lH-pirazol-4 -ilo]hekseno-6-karboksylowego (związek nr 15 o wzorze IDa w postaci estru etylowego; izomer erytro), (R1 = 1-C3H7, Rs = p-F, R2 = R4, Re, R7 = H, R10 = Η, X = (E)-CH=CH), o temperaturze topnienia 205-210° z rozkładem.
Produkt można otrzymać w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XIII (etap 2-9) z estru etylowego kwasu 2-/3f,57-dimetylobenzoilo-4-metylo-3-ketobutanokarboksylowego. Związki te otrzymuje się z estru etylowego kwasu 4-metylo-3-ketobutanokarboksylowego i chlorku 3,5-dimetylobenzoilu w reakcji DE prowadzonej w sposób analogiczny do opisanego w etapie 1 przykładu XIII.
NMR: (CDCI3): 1,28 (t (J = 7,5 Hz), 3H), 1,4 (d (J = 1,6 Hz), 6H), 1,68 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,46 (m, 2H), 2,98 (bs, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,74 (d (J = 2,5 Hz), 1H), 4,16 (q (J = 7,5 Hz), 2H), 4,22 (m, 1H), 4,39 (m, 1H),5,69 (dd, (J, = 17,5 Hz, (J2 = 7,5 Hz), 1H), 6,38 (d (J= 17,5 Hz), 1H), 6,79 (bs, 2H), 6,95 (bs, 1H), 7,22 (m, 5H).
Przykład XVI. Sposób wytwarzania soli sodowej kwasu (±)—erytro-(E)-3,5-dihydroksy-7[5 -(3,5-dimetylofenylo)-3 - (l-metyloetylo)-l'-fenylo-1 H-pirazol-4-ilo]hekseno-6-karboksylowego (związek nr 16 = związek nr 15 w postaci soli sodowej).
Produkt można otrzymać ze związku nr 15 w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XIV. Temperatura topnienia 203-210° z rozkładem.
Następujące związki można wytworzyć sposobem analogicznym do opisanych w przykładach lub inaczej niż opisano powyżej.
Ester etylowy kwasu (±)-erytro-(E)-3,5-dihydroksy-7-[l5 -difenylo)-3 - (Γ'-metyloetylo)-1'lH-pirazol-4-ilo]hekseno-6-karboksylowego (związek nr 17 o wzorze IDa w postaci estru etylowego, izomer erytro), (R1 =i-C3H7, R2-R7 = H, Rio = H, X = (E)-CH = CH).
NMR(CDC13): 1,26 (t, 3H), 1,41 (d, 6H), 2,49 (m, 2H), 2,96 (bs, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,69 (bs, 1H), 4,18 (q, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 5,68 (dd, 1H), 6,4 (d, 1H), 7,24 (m, 1OH).
Sól sodowa kwasu (+)-erytro-(E)-3,5-dihydroksy-7-[l',5 -difenylo-3 - (1 -metyloetylo)-1Hpirazol-4'-ilo]heksen-Fkarboksylowego (związek nr 18 /jak związek nr 17/, z tą różnicą, że w postaci sodowej a nie estru etylowego), temperatura topnienia 206-210°.
Sól sodowa kwasu (±)-erytro--3,5-dihydroksy-7-[5’-(4-fluorofenylo)-3 - (1 -metyloetylo)-Pfenylo-lH-pirazol-4-ilojheksenokarboksylowego (związek nr 19 o wzorze IDa w postaci soli sodowej, izomer erytro), (R1 = 1-C3H7, R5 = p-F, R2-R4, R6, R7 — H, R10 = Η, X = (CH2)2), temperatura topnienia 198-210°.
151 016
Widma magnetycznych rezonansów jądrowych sporządzono w temperaturze otoczenia na spektrometrze 200 MHz. Wszystkie przesunięcia chemiczne podane są w ppm (<5) względem tetrametylosilanu i gdy wartość sygnału jest podana dla każdego innego niż ostry singlet, jest to jego punkt centralny. W danych NMR bm - szeroki multiplet, bs - szeroki singlet, d - dublet, dd - dublet dubletu, m - multiplet, q - kwartet, s - singlet, t - triplet.
W danych skręcalności optycznej stężenia (c) podane są w g/100 ml.

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych pirazolowych analogów mewalonolaktonów i ich pochodnych o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupę alkilową zawierającą 1-6 atomów węgla, każdy z podstawników R2 i Rs niezależnie oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, grupę alkilową zawierającą 1-4 atomów węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1-4 atomów węgla z wyjątkiem grupy t-butoksylowej, grupę trifluorometylową, fenylową, fenoksylową lub benzyloksylową, każdy z podstawników R3 i R6 niezależnie oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę trifluorometylową, fenoksylową lub benzyloksylową, każdy z podstawników R4 i R7 niezależnie oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, grupę alkilową zawierającą 1-2 atomów węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1-2 atomów węgla, z tym ograniczeniem, że w każdym z pierścieni A i B może być tylko jeden podstawnik trifluorometylowy, fenoksylowy lub benzyloksylowy, X oznacza grupę o wzorze - (CH2)2-, -(CH2)3- lub -(CH2)qCH = CH(CH2)q-, w którym oba symbole q mają wartość zero lub jeden ma wartość zero a drugi 1 i Z oznacza grupę o wzorze ogólnym 2, w którym R10 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, z tym ograniczeniem, że grupa -Χ-Z jest w pozycji 4- lub 5-pierścienia pirazolowego i jest w położeniu orto w stosunku do grupy R1 , w postaci wolnego kwasu, jego estru lub laktonu lub w postaci soli, znamienny tym, że ze związku o wzorze ogólnym 10, w którym Pro oznacza grupę zabezpieczającą, taką jak grupa difenylo-t-butylosililowa, triizopropylosililowa, dimetylo-t-butylosililowa, benzylowa, trifenylometylowa, tetrahydrofuran-2-ylowa, tetrahydropiran-2-ylowa, 4-metoksytetrahydrofuran-4-ylowa, C2-6alkanoilowa, R13 oznacza grupę tworzącą ester, Py oznacza grupę o wzorze ogólnym 6, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie, a X, q i R10 mają wyżej podane znaczenie, usuwa się grupy zabezpieczające w znany sposób, np. przez odszczepienie w łagodnych warunkach i gdy obecna jest wolna grupa karboksylowa odzyskuje się otrzymany związek w postaci wolnego kwasu lub w postaci soli.
    «3 *2
    WZÓR 3
    WZÓR 5
    WZÓR l o
    WZÓR 4
    WZ0R 6
    WZÓR 2
    151 016
    Py - X - CH - CI+-C- CH?- COORn I Z II z b OH O R10
    WZÓR 7
    Py-X -CH - CH2- C-CH2COORb O Pro OPro lOa
    Py-x-cH -oyc-ciyoooRB
    OH
    O
    I
    C=O
    I r14
    WZÓR 9
    WZÓR 13 C6h5
    Pro’ =-Si-t-C4Hg C6H5
    WZÓR 14
    WZÓR 12
    Η H \ / c=c
    Li 0C2H5
    H
    OHC'
    H OPro’ .^O^O
    WZÓR 21
    WZÓR 6
    PyACH?OH lub
    PyBCH2OH
    151 016
    PyA-CH2Y lub
    PyB-CH2Y
    Ó
    PyA-CH2OCCH3 lub
    PyB-Ch^OCCH3 ® -CH2Y +@-CN WZÓR 17 J(g)WZÓRl8 ®-ch7-c-@ 2 II 0 ó)
    N
    H R] /Nx
    WZÓR PyA-CH3 PyB-CH3 podstawnik z wolną wartościowością ch3 C^ typPy IA (PyA) IB (PyB)
    / N 0 -Ń>
    CH3-C R1
    SCHEMAT 1(1) (strona lewa) ®-c-ch2-r, ®S-CH2R1 © H ® C=0 @ ch3 ®-c-ch2r, + (b)-nhnh2 o
    SCHEMAT 1(2) (strona lewa)
    PyCCH2OH β) PyCCH2Y’ lub
    PyDCH2OH ^PyDCH2Y’
    (WZÓR PyC-C00Ri5 PyC-COOR^ ;podstaw! nik z woli ną wartoiściowością COOR15 coor15 i typ Py IC (PyC ) ID (PyD)
    Rj-COC^COOF^-CCl
    R^OCO-CH^C®
    Ro-C-CH-C-©
    I II II o
    II o
    C00R« ®- NHNHSCHEMAT 1 (3) (strona prawa)
    -C=N-NH-®
    I
    Cl (CB) (B)-C-NHNH®
    O ® - C- Cl ♦ (S)- NHNHSCHEMAT 1(4) (strona prawa)
    CH3C-CH2COORq
    CH^ CH-CH-CI^-C-CI^-COOR^
    CH^CH-C-CH^C -CH2CCXDR’3. OH OH ch2=ch-cho
    CH^CH-CH -Ch^-CH -CH2COOR'3 OH OH
    WZÓR 20
    WZÓR 31
    FE
    Rio
    CH^CH -CH-CH2- C - Cl·^ - COOR'3
    O Pro’ OPro’
    I WZÓR 32
    SCHEMAT 2(1)
    HC -CH-CHL-C - CH-COOR' i z , z 13
    I Ł I OPro’ OPro’
    WZÓR 33 <10
    HC - CH?- CH - CH,- C - CH^COOR.' z I 2 | 2 13
    OPro’ OPro’
    WZÓR 22(=wzór 23 gdy CH?)
    SCHEMAT 2 (2)
    Η.
    CHO
    C = C
    Py/ \H WZÓR 30
    PyCH2CHO
    PyCHO
    GC.
    H.
    PyCH2OH coor15
    PyCH2CH2CHO (GE)
    PyCH2CH2OH
    C = C P< ^H
    WZÓR 24
    PyCH2CH2CH2CHO
    PyCH2CH2Y’
    PyCH2CH2P(C6H5)3Y’
    H.
    SCHEMAT 3
    C = C
    Py ^H ch2oh ^H
    WZÓR 25 /CHO fl fu >
    hc-x2-ch - ch2-c-ch2coor13
    OPro’ OPro’ © © WZ ÓR 23
    PyX1P(C5H5)3Y ©
    *10
    PyX3- CH -CHr C - Ch^COOR^
    OPro’ OPro’
    WZÓR 26(=WZOR 10 w którym X =(CH2)q@ CH=CH(CH2)q„ *K)
    Py~X4-CH - CH2 CH - CH2COOR13
    OPro’ OPro’
    WZÓR 27 (=wzór 10 w którym
    X = (CH2)2 lub (CH2)3 )
    SCHEMAT 4
    PyCH2Y © Θ
    PyCH2-P-(C6H5)3Y (5)
    PyCH=CH Lac3 — PyCH 2CHp-^ Lac3
    WZÓR 28 (Ξ wzór 9 w którym WZÓR 29 (=wzór 9 w którym X”=-CH = CH-) X=CH2CH2)
    SCHEMAT 5
    La^CHO -- Lac1CH=CH2 ► Lac2CH = CH2 !9
    Lac3CH=CH2 -^=<— Lac3CH0
    SCHEMAT 6
    Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.
    Cena 1500 zł
PL1985254121A 1984-06-22 1985-06-21 A method of pyrazole analogs of mevalonolactone and their derivatives production PL151016B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62339384A 1984-06-22 1984-06-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL254121A1 PL254121A1 (en) 1988-07-21
PL151016B1 true PL151016B1 (en) 1990-07-31

Family

ID=24497918

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985254121A PL151016B1 (en) 1984-06-22 1985-06-21 A method of pyrazole analogs of mevalonolactone and their derivatives production

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0200736B1 (pl)
JP (1) JPS61502467A (pl)
KR (1) KR890001651B1 (pl)
AT (1) ATE62906T1 (pl)
AU (1) AU573368B2 (pl)
CA (1) CA1249283A (pl)
DE (1) DE3582674D1 (pl)
DK (1) DK157543C (pl)
ES (1) ES8703842A1 (pl)
FI (1) FI860755A (pl)
GR (1) GR851510B (pl)
HU (1) HU198711B (pl)
IL (1) IL75583A (pl)
MY (1) MY101903A (pl)
NZ (1) NZ212501A (pl)
PL (1) PL151016B1 (pl)
PT (1) PT80674B (pl)
WO (1) WO1986000307A2 (pl)
ZA (1) ZA854719B (pl)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4668794A (en) * 1985-05-22 1987-05-26 Sandoz Pharm. Corp. Intermediate imidazole acrolein analogs
KR900001212B1 (ko) * 1985-10-25 1990-02-28 산도즈 파마슈티칼스 코오포레이숀 메바로노락톤 및 그것의 유도체의 헤테로사이클릭 유사체 및 그것의 생산방법 및 약학적인 그것의 용도
EP0244364A3 (en) * 1986-04-30 1992-04-01 Sandoz Ag Preparation of olefinic compounds
US4808621A (en) * 1986-07-07 1989-02-28 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(N-heteroaryl-3,5-disubstituted)pyrazol-4-yl)-ethyl]- or ethenyl]tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4751235A (en) * 1986-12-23 1988-06-14 Sandoz Pharm. Corp. Anti-atherosclerotic indolizine derivatives
NZ221717A (en) * 1986-09-10 1990-08-28 Sandoz Ltd Azaindole and indolizine derivatives and pharmaceutical compositions
US4735958A (en) * 1986-12-22 1988-04-05 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-[2-(substituted-phenyl)-3- (or 4-) heteroaryl-5-substituted-1H-pyrrol-1-yl]-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4897490A (en) * 1987-02-25 1990-01-30 Bristol-Meyers Company Antihypercholesterolemic tetrazole compounds
US4898949A (en) * 1987-02-25 1990-02-06 Bristol-Myers Company Intermediates for the preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds
AT401518B (de) * 1987-02-25 1996-09-25 Bristol Myers Squibb Co Neue tetrazol-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
CA1336714C (en) * 1987-08-20 1995-08-15 Yoshihiro Fujikawa Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis
JP2569746B2 (ja) * 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
US4906624A (en) * 1987-09-08 1990-03-06 Warner-Lambert Company 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4997837A (en) * 1987-09-08 1991-03-05 Warner-Lambert Company 6-(((substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
DE3800785A1 (de) * 1988-01-09 1989-07-20 Hoechst Ag Substituierte 7-(pyridazin-5-yl)-3,5-dihydroxyheptan(en)- saeuren, ihre entsprechenden (delta)-lactone bzw. derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
US4822799A (en) * 1988-01-27 1989-04-18 Sandoz Pharm. Corp. Pyrazolopyridine analogs of mevalonolactone and derivatives thereof useful for inhibiting cholesterol biosynthesis in mammals
NO890522L (no) * 1988-02-25 1989-08-28 Bayer Ag Substituerte imidazolinoner og imidazolinthioner.
US5024999A (en) * 1988-04-26 1991-06-18 Nissan Chemical Industries Ltd. Pyrazolopyridine type mevalonolactones useful as pharmaeuticals
JP2890448B2 (ja) * 1988-04-26 1999-05-17 日産化学工業株式会社 ピラゾロピリジン系メバロノラクトン類
MY105067A (en) * 1988-10-13 1994-07-30 Novartis Ag Process for the preparation of 7-substituted-hept-6-enoic and -heptanoic acids and derivatives and intermediates thereof.
JPH04270285A (ja) * 1988-11-14 1992-09-25 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾロピリミジン系メバロノラクトン類
IT1237793B (it) * 1989-12-21 1993-06-17 Zambon Spa Composti attivi come inibitori dell'enzima hmg-coa reduttasi
US5134155A (en) * 1991-08-08 1992-07-28 Ortho Pharmaceutical Corporation Tetrahydroindazole, tetrahydrocyclopentapyrazole, and hexahydrocycloheptapyrazole compounds and their use as HMG-coA reductase inhibitors
CA2118795A1 (en) * 1991-09-20 1993-04-01 John Crosby Pyranones
US5335293A (en) * 1992-06-16 1994-08-02 Key Technology, Inc. Product inspection method and apparatus
PE20040609A1 (es) 2002-11-01 2004-10-29 Takeda Pharmaceutical Compuestos heterociclicos aromaticos como promotores de un factor neurotrofico
AP2007003979A0 (en) 2004-11-23 2007-06-30 Warner Lambert Co 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for thetreatment of lipidemia
WO2006087630A2 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Warner-Lambert Company Llc OXYPYRAZOLE HMG Co-A REDUCTASE INHIBITORS
EP1775299A1 (en) * 2005-10-05 2007-04-18 LEK Pharmaceuticals D.D. Process for the synthesis of HMG-CoA reductase inhibitors
WO2007081019A1 (ja) * 2006-01-16 2007-07-19 Sankyo Agro Company, Limited （３－硫黄原子置換フェニル）ピラゾール誘導体

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1261124B (de) * 1961-09-22 1968-02-15 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Pyrazolen
DE2920933A1 (de) * 1979-05-23 1980-12-04 Basf Ag 3-aryl-5-methyl-pyrazol-4-carbonsaeureester enthaltende herbizide
US4245106A (en) * 1979-07-05 1981-01-13 Monsanto Company Process for the preparation of 1-alkyl-3-aryl-4-pyrazolecarboxylates

Also Published As

Publication number Publication date
CA1249283A (en) 1989-01-24
DK157543C (da) 1990-06-11
FI860755A0 (fi) 1986-02-20
PL254121A1 (en) 1988-07-21
EP0200736B1 (en) 1991-04-24
WO1986000307A3 (en) 1986-04-10
ZA854719B (en) 1987-02-25
ES8703842A1 (es) 1987-03-01
EP0200736A1 (en) 1986-11-12
ES544407A0 (es) 1987-03-01
DE3582674D1 (de) 1991-05-29
HUT39178A (en) 1986-08-28
NZ212501A (en) 1988-06-30
JPS61502467A (ja) 1986-10-30
AU4546685A (en) 1986-01-24
ATE62906T1 (de) 1991-05-15
DK157543B (da) 1990-01-22
HU198711B (en) 1989-11-28
FI860755A (fi) 1986-02-20
MY101903A (en) 1992-02-15
IL75583A0 (en) 1985-10-31
AU573368B2 (en) 1988-06-02
GR851510B (pl) 1985-11-25
KR860700253A (ko) 1986-08-01
IL75583A (en) 1989-09-10
DK83886A (da) 1986-02-21
KR890001651B1 (ko) 1989-05-12
WO1986000307A2 (en) 1986-01-16
PT80674A (en) 1985-07-01
PT80674B (en) 1987-03-17
DK83886D0 (da) 1986-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL151016B1 (en) A method of pyrazole analogs of mevalonolactone and their derivatives production
KR910003427B1 (ko) 메발로노락톤의 인덴동족체 및 이들의 유도체의 제법
KR900001212B1 (ko) 메바로노락톤 및 그것의 유도체의 헤테로사이클릭 유사체 및 그것의 생산방법 및 약학적인 그것의 용도
CA1327360C (en) Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents
AU642127B2 (en) Substituted pyridines
JP2573819B2 (ja) アルデヒドおよびその製法
JPH04230381A (ja) 置換されたピロロ−ピリジン類
HU210056B (en) Process for producing substituted 2-pyridone derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
EP0312269B1 (en) 3,5-dihydroxy-6,8-nonadienoic acids and derivatives as hypocholesterolemic agents
US4654363A (en) Synthetic analogs of mevinolin
WO1990003973A1 (en) Pyrimidinyl-substituted hydroxyacids, lactones and esters and pharmaceutical compositions containing them
US4829081A (en) Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US5137881A (en) Substituted pyrido-oxazine inhibitors of hmg-coa reductase
IE63491B1 (en) New 6-fluoro-3,5-dihydroxy carboxylic acids and derivatives thereof, a process for the preparation thereof, the use thereof as medicinal agents, pharmaceutical products and intermediates
US4611081A (en) Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors intermediates
AU637632B2 (en) Substituted amino-pyridines
JP2603284B2 (ja) 抗高コレステロール血性テトラゾール化合物の中間体
US4792614A (en) Substituted furans as inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coa reductase
IE63205B1 (en) 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituted 3,5-dihydroxyheptanoic acids, their corresponding Delta-lactones and salts, processes for their preparation, their use as medicaments, pharmaceutical products and intermediates
JPH0419223B2 (pl)
PT94881A (pt) Processo para a preparacao de piridinas imino-substituidas
US5393780A (en) 4-fluorobiphenyl derivatives
JPH0283361A (ja) 抗過コレステロール血症ニトリル化合物
EP0617000A2 (en) 4-Fluorobiphenyl derivatives
USRE33033E (en) Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors intermediates